KR20100052470A - 정량 흡입기 액추에이터 - Google Patents

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KR20100052470A
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가에타노 브람빌라
타냐 캐슬린 처치
다비드 앤드류 루이스
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

액화된 추진체 기체에 적어도 하나의 약물 제제를 함유하고 있는 가압된 에어로졸용 정량 흡입기 액추에이터. 상기 액추에이터(2)는, 밸브 몸통(7)을 수용하는 보어(11)를 구비한 노즐 블록(5)과; 보어(11)에 연결되고 추진체 제제가 흡입기 작동시에 팽창하는 섬프(8)와; 섬프(8)로부터 나가고 마우스피스(4)와 정렬되는 노즐 채널(6)로서, 챔버 및/또는 노즐 채널로 투여하는 중에 투여되는 용량의 감소와 흡입기의 막힘 발생을 증가시킬 수 있는 약물의 적층을 피하기 위하여 섬프가 2 mm3 내지 12 mm3 사이의 내부 부피를 가지는 것을 특징으로 하는 노즐 채널을 포함한다. 본 발명의 액추에이터는, 제제의 활성 성분(들)의 농도가 매우 높고 적어도 도스당 100 ㎍, 바람직하게는 도스당 적어도 200 ㎍, 보다 바람직하게는 도스당 적어도 400 ㎍를 투여하기에 특히 적합한, 용액 및/또는 현탁 상태에 있는 가압된 정량 흡입기 제제의 투여에 특히 유용하다.

Description

정량 흡입기 액추에이터{METERED DOSE INHALER ACTUATOR}
본 발명은 액화된 추진체 기체에 적어도 하나의 약물 제제를 함유한 가압화된 에어로졸용 정량 흡입기 액추에이터에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 액화된 기체 추진체에 용액 또는 현탁물 상태에 있는 약물 제제들의 배출 특성을 최적화하기 위하여 상기 정량 흡입기를 사용하는 것에 관한 것이다.
폐에 약제를 투입하기 위한 다수의 기구 중에서, 정량 흡입기(metered dose inhaler:MDI)가 널리 사용된다.
정량 흡입기는 압축된 낮은 비등점이 액상 기체 추진체로 제제된 약물을 투여하기 위하여 고안된 에어로졸 전달 시스템이다. 정량흡입기는 (용액)에 완전히 용해되거나 또는 제제로 미소화되고 현탁물화된 약물의 소정 양을 측정하고 흡입가능한 에어로졸 클라우드(aerosol cloud)로서 그 용량을 투여하기 위하여 고안된다.
널리 상업적으로 입수 가능한 정량 흡입기가 도 1에 도시되어 있는데, 그 정량 흡입기는 캐니스터가 안에 위치한 액추에이터(2)를 포함하고 있다. 상기 캐니스터(1)에는 약물이 낮은 비등점 추진체와 함께 용액 또는 현탁 상태에 있는 액상 제제(10)가 들어 있다. 캐니스터(1)는 약물 제제의 정확한 용량을 측정하기 위한 측정 밸브(3)가 통상 마련된다.
측정 밸브(3)는 액추에이터(2)에서 노즐 블록(5) 내의 보어에 설치된다. 노즐 블록(5)은 보어와 연결된 섬프(sump)(8)를 포함하는데, 여기에서 측정된 용량을 투여하기 위하여 흡입기와 노즐 채널(6)을 가동 시 추진체 제제가 팽창하게 된다.
종래의 가압된 정량 흡입기 액추에이터들은 직경이 0.25 mm 내지 0.45 mm이고, 길이가 0.30 mm 내지 1.7 mm인 다양한 노즐 채널(6)과 부피가 19 mm3 내지 45 mm3 범위에서 변화되는 섬프를 구비한다.
공지의 정량 흡입기의 문제점은 노즐 채널 길이와 직경의 치수가 특정 약물 제제와 캐리어 추진체에 충분하게 적합하도록 하는 것과 관련된다. 서로 다른 약물들은 (구체적으로 약물 입자가 제제에 분산되는 현탁 상태와 약물이 제제에 완전히 용해되는 용액 상태에서) 상이한 흐름 및 분산 특성을 가지며, 플룸(plume) 형상, 전체 용량 부피 및 플룸 기간 사이에서 최적의 균형을 맞추는 것은 일반적으로 난해하다.
HFA로 압축된 에어로졸의 용액 제제를 투여하기 위한 상업적으로 입수 가능한 액추에이터를 사용하는 경우 노즐 채널 직경을 0.42 mm에서 0.25 mm로 감소시키면 생성된 에어로졸의 미세 입자 용량(FPD)이 바람직하게 증가된다는 것이 루이스 디.에이.(Lewis D.A.) 등의 "Respiratory Drug Delivery VI, 363-364, 1998"에 개시되어 있다.
대체적으로 작은 노즐 채널 직경들에서 FPD가 증가하지만, 상기 작은 노즐 채널 직경들은 여러 잠재적 문제점들을 야기할 수 있다. 작은 오리피스(orifice)는 흐름을 제한할 수 있어서 종래 기구들의 노즐 채널 또는 섬프의 표면에서 제제의 비휘발성 요소들로부터 침착 물질을 종종 증가시킨다. 또한, 제제의 비휘발성 요소 또는 뭉쳐 있는 약제(aggregated drug)가 축적 또는 이탈되면 잠재적으로는 환자에 투여되는 용량을 감소시키거나 또는 이를 차단하여 노즐 채널을 막을 수 있다.
또한 작은 오리피스들은 플룸의 분사각을 증가시킬 수 있어서 플룸 분사를 증가시키고 따라서 기기 내면(섬프, 노즐 채널 및 마우스피스)과 환자 입에 약물 침착을 증가시킨다. 이와 같은 의도하지 않은 침착은 폐에 투여되는 약물의 양을 감소시키고 섭취되는 양을 증가시키며 잠재적으로는 부작용을 야기하는 것에 기여하는 경향이 있다.
위와 같은 의도하지 않은 침착 문제는 제제의 활성 성분(들)의 농도가 높고 도스(dose) 당 적어도 100 ㎍를 투여하기에 특히 적합한 경우에 특히 중요해진다.
위의 문제점들을 해결하기 위하여 종래 기술에서 다수의 대안이 제시되어 왔다.
예를 들어, 유럽특허 제373753호에서는 노즐에 뭉쳐진 약제가 축적되는 것을 방지하기 위하여 방출구(spout)를 포함하는 방출 오리피스(exit orifice)를 재설계하는 것을 고안하고 있다.
또한 섬프와 노즐 채널 형상과 액추에이터 내부 형상이 액추에이터 막힘 위험을 감소시키는 데 중요하다는 점이 알려져 있다. 구체적으로, PCT 국제공개공보 제03/002169호는, 내부 표면을 매끄럽고 둥글게 하고 분사 오리피스로의 유동 경로의 연속성이 강화하여 약물 투여의 연속성을 증진시키고 액추에이터 차단을 감소시키는 내부 팽창실(섬프) 형태를 제안하였다.
국제공개공보 제01/58508호는 팽창실(expansion chamber) 부피를 더 작게 함으로써 노즐 블록내의 축적을 감소시킬 수 있다는 것을 개시하고 있다. 그러나, 팽창실 부피는 밸브 몸통 도관의 내부 빈공간(void)과 액추에이터의 내실 부피의 합으로 정의된다. 더욱이 그와 같은 부피 감소는 챔버의 흡입구로부터 배출구로 완만하게 굽어져서 내실의 유체 저항을 감소시킴으로써 침착을 감소시키는 관형의 매끄러운 면의 형태를 가져야만 하는 내실의 복잡한 형상과 관련된다.
국제공개공보 제2004/041326호는 FPM을 잠재적으로 증가시킬 수 있게 하면서 시스템과 환자의 구강인두부 내에서의 과도한 약물 침착을 최소화하기 위하여 용기의 측정 조립체와 연통하는 형상으로 구성된 흡입구와 약물이 환자로 향하게 하기 위한 배출구가 마련된 관형 노즐을 구비한 시스템을 개시하고 있다.
섬프와 노즐 채널이 마련된 종래의 노즐 블록 대신에 사용되는 관형 노즐은 소정의 길이를 가지며, 또한 관형 노즐의 소정의 길이에 걸쳐서 곡형인 종축을 구비하고 있다.
그러한 기구의 문제점은 각 구성요소가 치수, 곡률 및 형상에서 최적화되어야만 한다는 점이다.
정량 흡입기 액추에이터의 노즐 블록 내의 섬프 부피를 감소시킴으로써, 높은 미세 입자 분율을 생성하기 위하여 노즐 채널 직경이 표준보다 작은 경우에도, 활성 성분의 침착 및/또는 기구 내의 제제에 존재하는 낮은 휘발성 요소의 침착을 감소시키고 막힘으로 인한 기구 파손을 방지하는 것이 가능하다는 것이 밟혀졌다.
본 발명은 정량 흡입기용 액추에이터(2)에 관한 것으로서,
- 밸브 몸통(7)을 수용하기에 적합한 보어(11)가 마련된 노즐 블록(5),
- 사용 시에 추진체 제제가 상기 정량 흡입기의 가동 시 팽창하는 보어(11)와 연결된 섬프(8), 및
- 섬프(8)의 내부 부피가 2 mm3 초과 12 mm3 미만인 것을 특징으로 하는 섬프(8)로부터 나가고 마우스피스(4)와 정렬되는 노즐 채널(6)을 포함하는 것을 특징으로 하는 정량 흡립기용 액추에이터(2)를 제공한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 섬프(8)의 부피는 3 mm3 초과 9 mm3 미만이며, 바람직하게는 5 mm3 초과 7 mm3 미만이며, 보다 바람직하게는 약 6 mm3이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 보어(11)는 15 mm3 내지 150 mm3 사이, 바람직하게는 25 mm3 내지 100 mm3 사이, 보다 바람직하게는 50 mm3 내지 90 mm3 사이, 가장 바람직하게는 70 mm3 내지 75 mm3 사이의 내부 부피를 가지는 밸브 몸통(7)을 수용하기에 적합한 크기를 가진다.
본 발명의 실시예에 따르면, 노즐 채널은 직경이 0.25 mm 미만이고, 채널 길이는 0.4 mm 내지 0.7 mm 사이이며, 바람직하게는 직경은 0.22 mm이고, 채널 길이는 0.65 mm 또는 0.45 mm이다.
또한, 본 발명은,
- 밸브 몸통(7)을 수용하기에 적합한 보어(11)가 마련된 노즐 블록(5), 보어(11)와 연결된 섬프(8), 섬프(8)로부터 나가고 마우스피스(4)와 정렬된 노즐 채널(6)을 포함하는 액추에이터(2),
- 밀폐된 캐니스터(1), 및
- 액추에이터(2)의 노즐 블록(5) 내의 보어(11)에 설치된 밸브 몸통(7)이 마련된 측정 밸브를 포함하는 정량 흡입기로서,
섬프(8) 내부 부피가 2 mm3 초과 12 mm3 미만인 것을 특징으로 하는 정량 흡입기를 제공한다.
바람직하게는, 정량 흡입기의 캐니스터(1)에는 적어도 하나의 활성 성분, 공용매, HFA 추진체를 포함하는 에어로졸 제제가 충전된다. 보다 바람직하게는, 상기 제제의 적어도 하나의 활성 성분의 전체 농도는 도스당 적어도 100㎍, 바람직하게는 도스당 적어도 200㎍, 보다 바람직하게는 도스당 적어도 400㎍를 투여하는 데 적합하다.
바람직하게는 측정 밸브는 100 ㎕, 63㎕, 50㎕의 측정실, 바람직하게는 63㎕의 측정실이 구비되어 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 에어로졸 제제는 부데소나이드를 포함하며, 바람직하게는 부데소나이드(budesonide)와 카르모테롤(carmoterol)를 포함한다.
또한, 본 발명은 에어로졸 제제로 충전된 정량 흡입기에 사용 시에 액추에이터의 막힘을 방지하기 위하여 2 mm3 초과 12 mm3 미만의 내실이 마련된 섬프(8)를 포함하는 액추에이터의 사용법을 제공한다.
도 1은 통상적으로 사용되는 정량 흡입기를 도시한 도면.
도 2는 본 발명의 액추에이터의 바람직한 형상을 도시한 도면.
도 3은 본 발명의 바람직한 형상의 액추에이터 내의 노즐 블록을 확대한 도면.
도 4 내지 도 7은 서로 다른 액추에이터 형상 A 내지 D를 사용한 환자 모의시험 샷 중량 데이터를 도해한 도면.
도 8 및 도 9는 액추에이터 형상 A 및 C에서 내부 부피가 15 mm3인 밸브 몸통이 마련된 밸브들에 있어서 환자 모의시험 샷 중량 데이터를 도해한 도면.
도 1에 도시되어 있는 일반적으로 상업적으로 입수 가능한 정량 흡입기는, 캐니스터(1)가 선택적으로 지지 수단(18)(도 2에만 도시)에 위치되는 액추에이터(2)를 포함한다. 캐니스터(1)는, 약물이 낮은 비등점의 추진체, 선택적으로는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가물 및/또는 부형제와 함께 용액 및/또는 현탁 상태에 있는 액상 제제(10)를 함유하고 있다.
캐니스터에는 일반적으로 작동시마다 약물 제제 유체의 정밀한 용량을 측정하기 위한 측정 밸브(3)가 구비되어 있다. 측정 밸브는 액추에이터(2)의 노즐 블록(5) 내의 보어(11)에 설치되는 측정실(9)과 밸브 몸통(7)을 포함한다.
액추에이터(2)는, 측정된 용량을 투여하기 위한 도관으로서 역할하는 밸브 몸통(7)을 수용하기에 적합한 보어(11)가 마련된 노즐 블록(5)과, 상기 보어(11)와 연결되고 사용 시에 추진체 제제가 흡입기의 작동 시에 팽창하는 섬프(8)와, 마우스피스(4)와 정렬되고 섬프(8)로부터 나가는 노즐 채널(6)을 포함한다.
정량 흡입기를 통하여 약물을 투여하기 위하여, 환자가 마우스피스(4)를 본인의 입술에 대향하게 위치시키고 캐니스터를 액추에이터 내로 눌러서 정량 흡입기를 작동시킨다. 정량 흡입기를 작동시키면 밸브에 의해 측정된 측정 용량이 밸브 몸통으로부터 방출된다. 방출된 용량은 노즐 블록(5)의 내부 팽창실(8)을 통과하고 노즐 채널(6)로부터 나간다. 환자는 흡입기를 작동시킨 다음에 측정된 용량이 배출될 때 마우스피스를 통해서 흡입을 시작한다.
종래의 가압된 정량 흡입기 액추에이터는 직경이 0.25 mm 내지 0.42 mm이고 길이가 0.30 mm 내지 1.7 mm인 다양한 노즐 채널과 부피가 19 mm3 내지 45 mm3의 범위에 있는 섬프를 구비하고 있다.
섬프 부피를 감소시킴으로써, 높은 미세 입자 분율을 생성하기 위하여 노즐 채널 직경이 0.25 mm 미만이고 길이가 0.7 mm 미만인 경우에도, 기구의 제제에 존재하는 활성 성분(들)의 침착 및/또는 기구 내의 제제에 존재하는 낮은 휘발성 요소들의 침착을 감소시키고 막힘으로 인한 기구 파손을 방지하는 것이 가능하다는 것이 밟혀졌다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 액추에이터(2)의 바람직한 형상을 도시한 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 바람직한 형상의 액추에이터(2) 내의 노즐 블록(5)를 확대한 도면이다.
노즐 블록(5)은 캐니스터의 밸브 몸통(도시되지 않음)(7)을 수용하기에 적합한 보어(11)를 구비하고 있다. 보어(11) 저부에는 밸브 몸통이 존재하는 경우 이를 지지하기 위한 단(12)이 마련되어 있다.
다른 실시예에 따르면 보어(11)에는 밸브 몸통(7)을 지지하기 위한 두 개 이상의 단(12)이 마련되어 있으며, 또 다른 실시예에 따르면 단(12)은 보어(11)의 저면 둘레 전체에서 연장된다.
일반적으로, 보어(11)에는 밸브가 설치될 때 밸브 몸통(7)을 정확한 위치에 지지할 수 있는 수단(12)이 마련되어야 한다. 당업자라면 그러한 수단(12)의 형상이 다양할 수 있고 특정의 정량 흡입기에 적합하게 할 수 있다는 점을 인식할 것이다.
보어(11)의 치수는 밸브 몸통(7)의 치수에 따라 달라질 수 있다. 밸브 몸통은 정량 흡입기 규격에 호환될 수 있는 임의의 내부 부피를 가질 수 있다. 사실은 투여된 약물의 미세 입자 용량은 밸브 몸통의 내부 부피와는 무관하다는 점이 밟혀졌다.
그러나 바람직하게는 밸브 몸통(7)은 15 mm3 내지 150 mm3 사이, 보다 바람직하게는 25 mm3 내지 100 mm3 사이, 더욱 바람직하게는 50 mm3 내지 90 mm3 사이, 가장 바람직하게는 70 mm3 내지 75 mm3 사이의 내부 부피를 가진다.
바람직하게는 측정 밸브는 100 ㎕, 63 ㎕, 50 ㎕의 측정실, 바람직하게는 63㎕의 측정실이 구비되어 있다.
도 3은 보어(11)에 연결된, 사용 시 추진체 제제가 흡입기 작동시 팽창하는 섬프(8)를 도시하고 있다. 섬프(8)의 형상은 각진 부분과 모서리가 있는 종래의 형상이다.
종래의 섬프(8)를 사용하는 것이 보다 편리하긴 하지만, 다른 실시예에 따르면 섬프(8)는 둥근 모서리의 자유로운 형상을 가지도록 재설계될 수 있으며, 예를 들어 U자 형상을 가질 수 있다.
본 발명에 따르면, 섬프(8) 부피는 2 mm3 초과 12 mm3 미만이다. 바람직하게는 섬프 부피는 3 mm3 초과 9 mm3 미만이다. 보다 바람직하게는 섬프 부피는 5 mm3 초과 7 mm3 미만이다. 본 발명의 다른 실시예에 따르면 섬프 부피는 약 6 mm3이다. 또 다른 실시예에 따르면, 섬프 부피는 약 5 mm3이다. 또 다른 실시예에 따르면, 섬프 부피는 약 7 mm3이다.
본 명세서에 사용되는 "약"이란 용어는 기재된 치수로부터 2 % 미만의 편차가 있는 치수들을 포함한다.
섬프(8)는 제제가 팽창된 이후에 마우스피스(4)에 도달하기 위하여 유동하는 노즐 채널(6)에 연결된다.
노즐 채널(6)의 단부는, 평행면 부분(15)과 원뿔대형 기부(16)가 마련된 실린더형 오목부(14)에 위치한 개구(13)게 종착한다.
노즐 채널은 0.15 mm 내지 0.4 mm 범위의 직경을 가질 수 있고, 0.3 mm 내지 1.7 mm의 길이를 가질 수 있다.
그러나 미세 입자 용량을 증가시키기 위하여 채널 직경은 바람직하게는 0.25 mm 미만이고, 0.4 mm 내지 0.7 mm 사이의 길이를 가진다. 보다 바람직하게는 채널 직경은 0.22 mm이고 채널 길이는 0.65 mm 또는 0.45 mm 또는 상기 값 사이의 임의의 값이다.
특정 제제에 있어서는 0.10 mm 내지 0.22 mm의 범위의 직경, 구체적으로는 국제공개공보 제03/053501호에 개시된 것과 같이 0.12 mm 내지 0.18 mm의 직경을 가지는 레이저로 드릴링한 액추에이터 오리피스를 사용하는 것이 유용하다.
종래의 노즐 채널과 개구 형상들을 사용하는 것이 더 편리하지만, 다른 실시예에 따르면 다른 형상을 가지도록 재설계될 수 있다. 다른 실시예에 따르면 1 개 이상의 노즐 채널(6) 및/또는 개구(13)가 존재할 수 있다.
환자가 스프레이 방출을 위해 정확한 방향에서 마우스피스(4)를 삽입하면서 동시에 편리한 각도로 액추에이터와 캐니스터(1)의 몸체 부분(17)을 붙잡기 위하여, 마우스피스(4)의 종축은 바람직하게는 도 2에 도시된 것과 같이 노즐 블록(5)과 액추에이터(2)의 몸체 부분(17)의 종축에 대하여 약 105°로 경사진다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 본 발명의 액추에이터와, 측정 밸브의 수단에 의해 닫히는 캐니스터를 포함하고, 상기 캐니스터는 액화 기체 추진체에 에어로졸 제제가 충전되는 정량 흡입기가 제공된다.
약제 에어로졸 제조 분야의 당업자에게 잘 알려진 종래의 벌크 제조 기법 및 기계가 충전된 캐니스터들의 상업적 생산을 위한 대형 배치(batch)들을 제작하는 데 채용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 한 벌트 제조 기법에서 측정 밸브는 빈 캐니스터를 형성하는 캔으로 크림핑(crimping)된다. 에어로졸 제제는 측정 밸브를 통해서 캐니스터로 가압 충전된다.
다른 공정에서는, 제제가 기화하지 않게 충분히 저온인 환경에서 에어로졸 제제가 빈 캐니스터에 가해지고나서 측정 밸브가 캐니스터로 크림핑된다.
다른 공정에서는, 용해제에 용해된 약물이 빈 캐니스터에 주입되고, 측정 밸브가 캐니스터에 크림핑되고나서 추진체가 밸브를 통해서 캐니스터로 충전된다. 바람직하게는, 그러한 공정들은 공기중의 습기 흡수를 방지하기 위하여 불활성 대기에서, 예를 들어 질소를 흡입함으로써 수행된다.
각각의 충전된 캐니스터는, 작동 시 약물이 충전된 캐니스터로부터 측정 밸브를 통해서 환자의 입으로 투여될 수 있도록 하는 본 발명의 액추에이터에 손쉽게 설치된다.
대체로, 적합한 캐니스터들은 추진체의 증기압에 저항할 수 있다. 캐니스터는 유리, 플라스틱 또는 플라스틱 코팅한 유리 또는 바람직하게는 금속과 같은 임의의 재료로 구성될 수 있다.
보다 바람직하게는, 전체 내부 표면들 중 일부가 알루미늄, 양극 산화 알루미늄(anodized aluminium) 및 스테인레스 스틸로 제작된 캐니스터에 제제가 충전된다. 화학적 및/또는 물리적 안정성 문제 때문에 제제가 그러할 필요가 있다면, 캐니스터, 바람직하게는 알루미늄 캐니스터가 불활성 유기 코팅으로 라이닝(lining)될 수 있다. 바람직한 코팅의 예들은 에폭시-페놀 수지, 퍼플루오로알콕시알칸(perfluoroalkoxyalkane) 및 퍼플루오로알콕시알킬렌(perfluoroalkoxyalkylene)과 같은 퍼플루오로 중합체(perfluorinated polymer), 폴리-테트라플루오로에틸렌(poly-tetrafluoroethylene)과 같은 퍼플루오로알킬렌(perfluoroalkylene), 플루오로-에틸렌-프로필렌(fluorinated-ethylene-propylene, FEP), 폴리에테르 술폰(polyether sulfone, PES) 및/또는 이들의 혼합물이다. 다른 적합한 코팅은 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리아미드이미드, 폴리페닐렌 설파이드 또는 이들의 조합물이다.
측정 밸브는 측정실을 포함하고 작동 시마다 측정된 제제 용량을 투여하도록 설계되며 밸브를 통한 추진체 누출을 방지하기 위한 밸브 실(seal)들을 포함한다. 밸브 실들은 바람직하게는 제제에 불활성인 재료로 제작된다. 밸브 실들은, 예를 들어 저밀도 폴리에틸렌, 클로로부틸(chlorobutyl), 흑백 부타디엔-아크릴로니트릴 고무(butadiene-acrylonitrile rubber), 부틸 고무 및 네오프렌과 같은 임의의 적절한 탄성중합체 재료로 구성될 수 있다.
국제공개공보 제92/11190호에 기술되어 있는 열가소성 탄성중합체 밸브들과 EPDM 고무를 포함하는 밸브들이 특히 적절하다. 에어로졸 업계에서 잘 알려진 제조업체들, 예를 들어서 프랑스의 Valois사(예를 들어 DF10, DF30, DF31, DF60), 영국의 Bespak plc사(예를 들어 BK300, BK356, BK357) 및 영국의 3M-Neotechnic Ltd.사(예를 들어, SpraymiserTM)로부터 적합한 밸브들 구입할 수 있다.
바람직하게는, 밸브, 특히 측정실은 제제에 불활성인 재료로 제작된다. 측정실 제조에 사용하기에 특히 적합한 재료들에는 폴리에스테르, 예를 들어 폴리부틸렌테레프탈레이트(polybutyleneterephthalate, PBT)과 아세탈이 있으며, 특히 PBT가 바람직하다.
바람직하게는, 측정실 및/또는 밸브 몸통을 제작하기 위한 재료들은 플루오로화되거나 또는 부분적으로 플루오로화되거나 또는 약물 침착에 저항하기 위한 물질을 함유한 플루오로가 주입될 수 있다.
제제는 액화된 기체 추진체 내에 적어도 하나의 적절한 약물이 있는 용액 또는 현탁물일 수 있다. 에어로졸 용액 제제는 추진체 수단 또는 이것과 적절한 공용매들과의 혼합물에서 완전히 용해되는 활성 성분이 되는 동질성을 가지게 되는 이점을 가져온다. 또한 용액 제제들은 현탁물 제제들과 관련된 물리적 안정성 문제점들을 제거하고, 따라서 재생가능한 용량(reproducible dosage)을 확보한다.
바람직하게는, 추진체는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227) 또는 이들의 혼합물이다. 선택적으로, 이산화탄소와 같은 추진체 또는 실온의 표준 대기압에서 기체상인 물질이 사용될 수 있다.
바람직한 공용매들은 저알킬(C1-C4) 알콜, 폴리올, 폴리알킬렌 글리콜 및 이들의 조합물이다. 예를 들어서, 공용매들은 에탄올, 프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 및/또는 이들의 혼합물일 수 있다. 에탄올이 특히 바람직하다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 액추에이터에 사용될 수 있는 에어로졸 제제는 약물, HFA 추진체, 최대 30% w/w, 바람직하게는 최대 20% w/w, 보다 바람직하게는 최대 15% w/w의 에탄올로 구성된다.
선택적으로 저휘발성 성분이 제제에 부가될 수 있다. 바람직하게는 저휘발성 성분은 25℃에서 0.1 kPa 미만, 보다 바람직하게는 0.05 kPa 미만의 증기압을 가진다. 적절한 저휘발성 성분의 예로는 글리콜, 특히 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤, 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 이소프로필 미리스테이트 및 토코페롤 에스테르들과 같은 에스테르이다.
제제는 상기 저휘발성 요소들을 0.2 % w/w 내지 10% w/w, 바람직하게는 0.5 % w/w 내지 2.0 % w/w를 함유할 수 있다.
에어로졸 제제는 공용매보다 극성이 큰 추가 공용매를 추가적으로 포함할 수 있어서 공용매 양을 감소시키고 이로써 생성된 에어로졸 액적들의 입자 크기를 조정할 수 있게 된다.
공용매가 에탄올이라면, 높은 극성의 추가 공용매들은 저알킬(C1-C4) 알콜, 폴리올, 또는 폴리알킬렌 글리콜일 수 있다.
바람직한 폴리올들은 프로필렌 글리콜과 글리세롤을 포함하고 바람직한 폴리알킬렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜이다.
에탄올보다 큰 극성을 가지는 공용매 중에서는 물이 포함되는 것을 생각해볼 수 있다.
바람직하게는 추가 공용매는 0.2% w/w 내지 10 % w/w, 바람직하게는 0.5 % w/w 내지 10 % w/w, 보다 바람직하게는 0.5 % w/w 내지 6 % w/w, 더욱 바람직하게는 1 % w/w 내지 2 % w/w의 양이 부가된다.
공용매와 추가 공용매 사이의 비율은 효과적인 에어로졸적용(aerosolization)을 위한 중요한 요소이다. 상기 비율은 관련 활성 성분들의 물리-화학적 특성을 기초로 하여 당업자에 의하여 임의의 방식으로 선택될 수 있다.
바람직하게는, 유기질 또는 무기질의 산이 용액에 부가될 수 있다. 바람직하게는 산은 무기산(mineral acid)이고, 보다 바람직하게는 산은 염산, 질산 또는 인산과 같은 강력한 무기산이다.
특정 경우에는, 제제가 계면활성제 또는 방부제, 완충제, 항산화제, 라디컬 제거제(radical quencher), 감미제 및 미-차폐제(taste masking agent)와 같은 다른 첨가물들 등의 추가 요소 소량을 선택적으로 함유할 수 있다.
에어로졸 제제에 사용될 수 있는 활성 성분들은 포르모테롤(formoterol), 살메테롤(salmeterol), 카르모테롤 인다카테롤(carmoterol indacaterol), 입체 이성질체(stereoisomer),이들의 염 및 용매 화합물(solvate)들과 같은 지속성 β2-아드레날린성 작용체(long acting β2-adrenergic agonist, LABA)이다.
활성 성분은 이하에 도해된 것과 같은 화학식에 속하는 지속성 β2-작용체일 수 있다.
여기에서, R은 보다 바람직하게는, 1-포밀라미노-2-하이드록시-펜-5-일(포르모테롤) 또는 8-하이드록시-2(1H)-퀴놀리논-5-일 (카르모테롤) 또는 이들의 상응하는 입체 이성칠체 또는 염 중의 하나이다.
또한 활성 성분은 부데소나이드(budesonide)와 이것의 22R-에피머, 베클로메타손 디프로피오네이트(beclometasone dipropionate, BDP), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 플루티카손 푸로에이트(fluticasone furoate), 플루니솔라이드(flunisolide), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 로플레포나이드(rofleponide), 시슬레소나이드(ciclesonide)와 같은 스테로이드가 될 수 있다.
선택적으로, 활성 성분은 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide), 옥시트로피움 브로마이드(oxytropium bromide), 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide), 글리코피롤레이트 브로마이드(glycopyrrolate bromide), 레바트로페이트(revatropate) 또는 국제공개공보 제03/053966호에 개사된 화합물과 같은 항무스카린성 또는 항콜린성 아트로핀형 유도체일 수 있다.
선택적으로 활성 성분은 메틸산틴, 항류코트리엔 및 포스포디에스테라제 억제제 (phosphodiesterase inhibitors, PDE 억제제) 및 특히 로풀루밀라스트 또는 실로밀라스트와 같은 PDE4 억제제와 같은 호흡기 질환의 관리에 유용한 어떠한 약물일 수 있다.
또한 활성 성분은 상기의 활성 성분의 임의의 조합일 수 있다. 바람직한 조합들에는 카르모테롤-부데소나이드, 포르모테롤-BDP 및 일반적으로 β2-작용체를 포함하는 조합이 있다.
HFA 제제의 활성 성분의 농도는 바람직하게는 1회 작동 또는 2회 작동시 투여되는 약물 양에 따라 다르다.
일반적으로, 본 발명의 액추에이터는, 용액 및/또는 현탁물 상태의 가압된 정량 흡입기 제제들을 투여하는데 특히 유용한데, 여기서 상기 제제의 적어도 한 활성 성분의 전체 농도는 적어도 도스당 100 ㎍, 바람직하게는 도스당 적어도 200 ㎍, 보다 바람직하게는 도스당 적어도 400 ㎍를 투여하는 데 적합하다.
측정실 부피를 변화시킴으로써 동일한 용량을 투여하는데 있어 활성 성분의 농도가 따라서 변화되어야 한다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 에어로졸 제제는 부데소나이드로 구성되고, 바람직하게는 부데소나이드와 카르모테롤로 구성된다.
에어로졸 제제는 경미하거나 중간 수준 또는 중증의 급성 또는 만성 증상, 또는 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 호흡기 질환의 예방적 처치를 위해 처방될 수 있다. 또한, 만성 폐쇄성 세기관지염(bronchiolitis)과 만성 기관지염(bronchitis)와 같은 염증으로 인하거나 점액의 존재로 인한 말초 기도의 폐쇄를 특징으로 하는 다른 호흡기 질환들은 이와 같은 종류의 제제를 사용하면 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상술한 바와 같은 에어로졸 제제로 충전된 정량 흡입기에 사용 시에, 액추에이터의 막힘을 방지하기 위하여 2 mm3 초과 12 mm3 미만의 내부 부피를 가지는 섬프(8)를 포함하는 액추에이터를 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 이하의 예를 통해서 보다 잘 설명될 수 있다.
예 1
환자를 대상으로 한 모의 실험이 부데소나이드-카르모테롤 HFA MDI 용액 제제에 대하여 수행되었다. 0.22 mm의 방출 오리피스를 구비한 표준 액추에이터를 사용한 수명 시험(through life testing)을 통해서 일정한 약물 투여 성능이 확인되었다.
환자 모의시험 중의 약물 투여 성능은 네 개의 선택적 액추에이터 형상에 대하여 평가되었다. 약물 투여 성능은 부데소나이드에 대해서만 제시된다.
액추에이터들은 적어도 4 시간의 투여 간격으로 하루에 두 번씩 작동되었다.
각 pMDI의 공기역학적 입자 크기 분포와 투여된 용량은 "European Pharmacopoeia 2nd edition, 1995, part V.5.9.1"의 15 내지 17 페이지에 기술된 절차에 따라서 안데르슨 카스카테 임팩터(Andersen Cascade Impactor, ACI)를 사용하여 수명의 시점과 종점에서 측정된다.
샷 중량(shot weight)과 투여된 용량 및 이들의 변화는 "European Pharmacopoeia 3rd edition, Supplement 2000"의 페이지 1351 내지 1354에 기술된 것과 같은 투약 단위 샘플링 기구(Dosage Unit Sampling Apparatus, DUSA)를 사용하여 측정된다. 샷 중량들은 각 pMDI의 수명 측정 성능(through life metering performance)을 평가하는 시험 전체에 걸쳐서 기록되었다.
각각의 ACI 플레이트로의 부데소나이드의 침착은 고성능 액상 크로마토그라피(HPLC)에 의해서 결정된다.
일련의 4 개의 뭉쳐있는 도즈(cumulative dose)가 각 측정마다 ACI로 가해졌고 모든 샷 중량들이 기록되었다.
부데소나이드-카르모테롤 HFA MDI 용액
HFA 134 a의 부데소나이드-카르모테롤 MDI 용액 제제들은 63 ㎕ 밸브들이 설치된 FEP-PES 코팅된 알루미늄 용기(can)들에 존재하는 15% w/w의 에탄올과 0.002% w/w의 인산(15M)을 함유한다.
각 MDI는 60 (+ 40 초과) 도즈를 함유하며 퍼프(puff) 당 카르모테롤 1 ㎍와 200 ㎍의 부데소나이드를 투여한다.
액추에이터들
본 예는 액추에이터의 4 개의 형상, 즉 형상 A, B, C 및 D에 대한 데이터를 제공한다. 각 형상의 세부사항은 표 1에 요약되어 있다. 액추에이터 A는 오리피스 직경은 0.22 mm, 오리피스 길이는 0.65 mm, 섬프 부피는 19.66 mm3이다. 액추에이터 A와 비교할 때, 액추에이터 B, C 및 D는 섬프 형태가 축소되었다. 액추에이터 C와 액추에이터 D는 섬프 부피가 6.07mm3이도록 설계되었다. 또한, 액추에이터 D는 액추에이터 A, B 및 C의 방출 오리피스 길이(0.65 mm)에 비할 때, 감소된 방출 오리피스 길이(0.45 mm)를 가진다.
본 시험 전에, 마모된 도구의 영향이 액추에이터 형상들 각각의 성능 값을 왜곡하지 않도록 모든 액추에이터들의 표면 마감이 현미경 검사를 통해서 평가되었다.
액추에이터 형상 A, B, C 및 D의 세부사항 요약

액추에이터 식별부호
방출 오리피스(mm)

직경
길이
섬프 부피(mm3)

A

0.22
0.65		 19.66

B		 12.37

C
6.07

D
0.45
투여된 용량(delivered dose)
표 2는 액추에이터 형상 A, B, C 및 D에 대한 용기(can) 수명 초기의 투여된 용량 데이터를 보여주고 있다. 액추에이터 형상 A, B, C 및 D에 있어서 획득된 투여된 평균 용량(± SD)은 각각 173 ± 7 ㎎, 173 ± 10 ㎎, 167 ± 8 ㎎ 및 174 ± 7 ㎎ 이다. 평균 샷 중량은 70 ㎎ 내지 73 ㎎ 범위에 있었다.
액추에이터 형상 A, B, C 및 D의 용기 수명 초기의 투여된 용량 데이터
액추에이터 형상
A
B
C
D

일 작동 시 부데소나이드 침착 (㎍)
캔
식별부호
1
2
1
2
1
2
1
2



178 166 175 158 154 161 164 175
164 167 180 164 173 177 180 183
180 178 182 165 173 169 177 177
180 173 186 173 170 160 168 166

평균
173
173
167
174

표준
편차
7
10
8
7

샷 중량 (㎎)

평균
71.8
70.6
73.0
69.5
69.6
72.2
71.0
69.9

표준
편차
1.6
1.2
0.2
0.8
0.6
0.2
0.4
0.3
입자 크기 특성: ACI 데이터
표 3은 용기 수명 초기의 ACI 침착 및 용량의 정리 자료를 제공한다. 일정한 측정 용량(199 ± 4.7 ㎍), 투여된 용량(183 ± 3.4 ㎍), 질량 평균 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)(1.6 ㎛) 및 기하학적 표준 편차(geometric standard deviation, GSD)(2.0 - 2.4)가 모든 측정에서 관찰되었다.
평균 (n=2) 미세 입자 용량(fine particle dose, FPD)(≤5 ㎛ 공기역학적 직경)은 액추에이터 형상 A 내지 D에 있어서 각각 97, 98, 90 및 90 ㎍인 것으로 결정되었다.
용량 정리 데이터-액추에이터 형상 A, B, C 및 D

액추에이터 형상
A
B
C
D

용량 정리

측정치(㎍)
209
202
196
199
196
195
196
198

투여치(㎍)
191
184
181
182
180
183
182
183

FPD≤5㎛(㎍)
101
93
96
100
88
92
87
92

MMAD(㎛)
1.6
1.6
1.6
1.6
1.6
1.6
1.6
1.6

GSD
2.1
2.2
2.1
2.0
2.1
2.2
2.4
2.3
용기의 수명에 걸친 샷 중량 측정
환자 모의 수명 시험의 샷 중량 데이터가 액추에이터 형상 A 내지 D에 대하여 각기 도 4 내지 도 7에서 제시되어 있다. 환자 모의시험이 진행됨에 따라서, 샷 중량의 요동이 액추에이터 형상 A(용기 4 & 5, 도 4 참조) 및 액추에이터 형상 B(용기 8 & 9, 도 5 참조)에서 관찰되었다. 용기 4 및 5 (형상 A)에서 33 내지 40 ㎎의 샷 중량들과 용기 8 및 9 (형상 B)에서 9 내지 11 ㎎의 샷 중량들은 액추에이터 막힘 문제점들을 나타낸다.
용기의 수명에서 일정한 환자 모의시험 샷 중량 데이터는 액추에이터 형상 C 및 D(도 6 및 도 7)에서 관찰되었다. 형상 A 및 B에 대한 평균 샷 중량(±표준 편차)은 각각 69.7 ± 7.5 mg와 63.9 ± 19.1 ㎎이다. 가장 낮게 관찰된 샷 중량은 형상 C(64.5 - 68.6 ㎎, n=4)와 형상 D(66.0 - 68.6 ㎎, n=4)에 대해서 일정했으며 이는 오리피스 직경에 대한 경향은 나타내지 않는다.
입자 크기 특성: ACI 데이터
환자 모의시험 ACI 데이터의 끝은 투여된 용량 데이터와는 다른 의도하지 않은 막힘 문제 때문에 액추에이터 형상 A 및 B에 대해서는 정리되지 않았다.
환자 모의시험 종단의 ACI 용량 정리 데이터-액추에이터 형상 C & D

액추에이터 형상
C
D

용량 정리

투여치(㎍)
181
174
177
174
177
177
171
183

FPD≤5㎛(㎍)
87
86
90
82
87
89
87
91

MMAD(㎛)
1.7
1.7
1.7
1.7
1.6
1.5
1.6
1.7

GSD
2.3
2.3
2.2
2.3
2.3
2.2
2.2
2.4
결론적으로, 6.07 mm3 섬프 부피의 형상 C 및 D의 액추에이터의 경우에는 액추에이터의 막힘 발생이 관찰되지 않았다. 두 액추에이터 모두에 대한 환자 모의시험 전체에 걸쳐서 일정한 샷 중량이 기록되었다. 환자 모의시험 종단의 투여된 도즈 값은 185 ± 7 ㎍ (섬프 부피 6.07 mm3, 방출 오리피스 길이=0.65 mm)이고 181 ± 3 ㎍ (섬프 부피 6.07 mm3 , 방출 오리피스 길이=0.45 mm)이며, 용기 사용 연한의 초기에서 얻어진 값들(각기, 167 ± 8㎍ 및 174 ± 7 ㎍)에 비교될 수 있다. 6.07 mm3 섬프 형상들에 대한 환자 모의시험 종단에서 얻어진 ACI 데이터는 용기 수명 초기에 얻어진 데이터와 비교된다. 두 개의 각각의 액추에이터(방출 오리피스 길이=0.65 및 0.45 mm)들에 대해서 얻어진 평균(±SD) 결과들은 투여된 용량이 178 ± 4 ㎍ 및 180 ± 3 ㎍이고, FPD가 88 ± 3 ㎍ 및 89 ± 2 ㎍이고, MMAD가 1.7 ± 0.1 ㎛ 및 1.6 ± 0.1 ㎛이며, GSD가 2.2 ± 0.1 및 2.3 ± 0.1이다.
앞선 시험들은 내부 부피가 72 mm3인 밸브 몸통(7)을 구비한 63 ㎕의 밸브들이 설치된 용기(can)들에 대하여 수행되었다. 대응하는 시험들은 약물의 일정 투여가 밸브 몸통의 내부 부피와 독립적인지 그리고 막힘으로 인한 기구 파괴가 주로 섬프의 부피에 주로 의존하는지 여부를 확인하게 위하여 15 mm3의 내부 부피를 가지는 밸브 몸통(7)이 구비된 밸브들에 대하여 수행되었다.
수명 환자 모의시험(through life patient simulation)의 샷 중량 데이터가 액추에이터 형상 A 및 C에 대하여 각기 도 8 및 도 9에 제공되고 있다.
환자 모의시험이 진행됨에 따라서, 샷 중량의 요동이 액추에이터 형상 A에 있어서 관찰되었다. 형상 A의 대한 작동(40, 57)에 대하여 70 내지 20 ㎎의 샷 중량들은 액추에이터 막힘 문제점을 가리킨다.
액추에이터 막힘은 6.07 mm3의 섬프 부피의 형상 C의 액추에이터에 대해서는 관찰되지 않았다. 액추에이터 C에 대한 환자 모의시험 전체에 걸쳐서 일정한 샷 중량들이 기록되었다.
액추에이터 형상 C에 대한 투여된 용량 자료와는 구별되는 내부 부피 15 mm3의 밸브 몸통이 구비된 밸브들에 대한 환자 모의시험 종단에서의 ACI 자료가 표 5에 기록되어 있다. 액추에이터 형상 A에p 대한 대응하는 자료는 의도하지 않은 막힘 문제 때문에 수거되지 않았다.
환자 모의시험 종단의 ACI 용량 정리 데이터-액추에이터 형상 C(샷 57 내지 60)

액추에이터 형상
 C

투여치(㎍)
232
220
218
210

FPD≤5㎛(㎍)
114
104
108
110

MMAD(㎛)
2.1
1.8
1.9
1.9

GSD
2.7
2.6
2.7
2.6
2: 액추에이터 4: 마우스피스
5: 노즐 블록 6: 노즐 채널
7: 밸브 몸통 8: 섬프
11: 보어

Claims (16)

  1. 정량 흡입기용 액추에이터(2)로서,
    밸브 몸통(7)을 수용하기에 적합한 보어(11)를 구비한 노즐 블록(5)과,
    사용 시에 추진체 제제가 정량 흡입기 작동시 팽창하는 보어에 연결된 섬프(8)와,
    2 mm3 초과 12 mm3 미만의 내부 부피를 가지도록 형성되는 점이 특징인 섬프(8)로부터 나가고 마우스피스(4)와 정렬되는 노즐 채널(6)을 포함하는 것을 특징으로 하는 정량 흡입기용 액추에이터.
  2. 제1항에 있어서,
    섬프(8)는 3 mm3 초과 9 mm3 미만의 부피를 가지는 것을 특징으로 하는 액추에이터.
  3. 제2항에 있어서,
    섬프(8)는 5 mm3 내지 7 mm3 사이의 부피를 가지는 것을 특징으로 하는 액추에이터.
  4. 제3항에 있어서,
    섬프(8)는 약 6 mm3의 부피를 가지는 것을 특징으로 하는 액추에이터.
  5. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    보어(11)는 15 mm3 내지 150 mm3 사이의 내부 부피를 가지는 밸브 몸통(7)을 수용하기에 적합한 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 액추에이터.
  6. 제5항에 있어서,
    보어는 25 mm3 내지 100 mm3 사이의 내부 부피를 가지는 밸브 몸통(7)을 수용하기에 적합한 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 액추에이터.
  7. 제5항에 있어서,
    보어는 70 mm3 내지 75 mm3 사이의 내부 부피를 가지는 밸브 몸통(7)을 수용하기에 적합한 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 액추에이터.
  8. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    노즐 채널은 채널 길이가 0.4 mm 내지 0.7 mm 사이이고, 직경이 0.25 mm 미만인 것을 특징으로 하는 액추에이터.
  9. 제8항에 있어서,
    노즐 채널은 그 직경이 0.22 mm이고, 채널 길이가 0.65 mm와 0.45 mm인 것을 특징으로 하는 액추에이터.
  10. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 따른 액추에이터(2)와,
    밀폐된 캐니스터(1)와,
    액추에이터(2)의 노즐 블록(5) 내의 보어(11)에 설치된 밸브 몸통(7)이 마련된 측정 밸브를 포함하는 것을 특징으로 하는 정량 흡입기.
  11. 제10항에 있어서,
    캐니스터는 적어도 하나의 활성 성분, 공용매 및 HFA 추진체를 포함하는 에어로졸 제제가 충전되는 것을 특징으로 하는 정량 흡입기.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 제제의 적어도 하나의 활성 성분보다 높은 제제의 적어도 하나의 활성 성분의 전체 농도는 적어도 도스당 100 ㎍, 바람직하게느 도스당 적어도 200 ㎍, 보다 바람직하게는 적어도 도스당 400 ㎍를 투여하는데 적합한 것을 특징으로 하는 정량 흡입기.
  13. 제12항에 있어서,
    측정 밸브는 63 ㎕의 측정실이 마련되는 것을 특징으로 하는 정량 흡입기.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    에어로졸 제제는 부데소나이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 정량 흡입기.
  15. 제14항에 있어서,
    에어로졸 제제는 부데소나이드와 카르모테롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 정량 흡입기.
  16. 제1항 내지 제9항에 따른 액추에이터의 사용법으로서,
    에어로졸 제제로 충전된 정량 흡입기와 함께 사용할 때 액추에이터의 막힘을 방지하기 위하여 제1항 내지 제9항에 따른 액추에이터의 사용법.
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