EA006036B1 - Фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения повреждений, связанных с дефицитом артериального кровотока - Google Patents
Фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения повреждений, связанных с дефицитом артериального кровотока Download PDFInfo
- Publication number
- EA006036B1 EA006036B1 EA200200850A EA200200850A EA006036B1 EA 006036 B1 EA006036 B1 EA 006036B1 EA 200200850 A EA200200850 A EA 200200850A EA 200200850 A EA200200850 A EA 200200850A EA 006036 B1 EA006036 B1 EA 006036B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ischemia
- combination
- pharmaceutical combination
- organs
- combination according
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 8
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 title claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 title abstract description 33
- 230000006735 deficit Effects 0.000 title description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 80
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 29
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims abstract description 10
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims abstract description 9
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims abstract description 9
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 claims abstract 6
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 claims abstract 3
- 206010040560 shock Diseases 0.000 claims abstract 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract 2
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims abstract 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 48
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 35
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 17
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 10
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 claims description 10
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 9
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 6
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 5
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000037112 Intestinal Failure Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims 2
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 claims 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 206010006707 Burn oesophageal Diseases 0.000 claims 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims 1
- 206010017866 Gastritis haemorrhagic Diseases 0.000 claims 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010022653 Intestinal haemorrhages Diseases 0.000 claims 1
- 208000020858 L1 syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 201000002961 MASA syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 claims 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 claims 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims 1
- 206010043626 Thrombosis mesenteric vessel Diseases 0.000 claims 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 claims 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 claims 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 claims 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 claims 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 claims 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 2
- 241000894007 species Species 0.000 abstract description 2
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 abstract 1
- 101710111255 Appetite-regulating hormone Proteins 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 abstract 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 35
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 29
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 6
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 5
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 5
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 4
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 4
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000001607 nephroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- VQGWUEFARIAFPF-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-7-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-10-(3-methylbut-2-enyl)pyrano[3,2-g]chromen-6-one Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(C(C1=C2O)=O)=COC1=C(CC=C(C)C)C1=C2C=CC(C)(C)O1 VQGWUEFARIAFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 102100025851 Acyl-coenzyme A thioesterase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101150005267 Add1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 101100235549 Caenorhabditis elegans lin-53 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010014523 Embolism and thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000795424 Epia Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000720371 Homo sapiens Acyl-coenzyme A thioesterase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010059017 Intestinal mass Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000357437 Mola Species 0.000 description 1
- 206010061298 Mucosal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100217298 Mus musculus Aspm gene Proteins 0.000 description 1
- 206010030302 Oliguria Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- FQXZITIIHQHGBC-UHFFFAOYSA-N UNPD773 Natural products CC(C)=CCC1=CC(C(=O)OCC2C3CCCN3CC2)=CC(CC=C(C)C)=C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FQXZITIIHQHGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 108700042971 cyanomethemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002828 effect on organs or tissue Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000010520 ghee Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000001363 mesenteric artery superior Anatomy 0.000 description 1
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000001531 micro-dissection Methods 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000004796 pathophysiological change Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009719 regenerative response Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1841—Transforming growth factor [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к медицине, и особенно к фармацевтической комбинации эпидермального фактора роста (EGF) и гексапептида, усиливающего секрецию гормона роста (GHRP), которая является пригодной для профилактики повреждения тканей, вызванного подавлением кровотока, а также для усиления регенерации тканей после ишемических повреждений. Упомянутую выше комбинацию можно применять в качестве единой фармацевтической композиции. Альтернативно, пациент может также получать как EGF, так и GHRP по отдельности, но в рамках единой терапевтической схемы, для повышения выживания клеток, когда органы лишаются кровотока на критический период времени. Указанная комбинация ослабляет образование реакционных видов кислорода (ROS) и связанную с ним цитотоксичность. Она является пригодной для того, чтобы способствовать выживанию клеток, когда ткани или органы подвергаются воздействию продолжительных периодов ишемии. Указанную комбинацию можно использовать в качестве профилактического агента у пациентов, склонных к полиорганной недостаточности (MOF), таких как ожоговые пациенты, пациенты с множественными травмами, новорожденные в состоянии гипоксии, пациенты с острым респираторным дистресс-синдромом и пациенты с некротизирующим энтероколитом.
Description
Настоящее изобретение относится к медицине, и особенно к фармацевтической комбинации эпидермального фактора роста (ЕСР) и гексапептида, усиливающего секрецию гормона роста (СНВР), которая является пригодной для профилактики повреждения тканей, вызванного подавлением кровотока, а также для усиления регенерации тканей после ишемических повреждений.
Все органы в организме животного являются чувствительными к летальным необратимым повреждениям тканей после частичного и полного прекращения артериального кровотока, или вызванным недостаточностью венозного оттока. В указанных случаях гибель клеток является следствием прогрессирующего каскада патофизиологических изменений, которые в конечном итоге могут грозить нарушением функции множества органов и гибелью организма. Повышение выработки ВО8 представляет собой главное патологическое следствие бесчисленного множества процессов, связанных с тканевой гипоперфузией, ишемией/реперфузией и воспалением (перитонитом, панкреатитом и т.п.). Тканевая гипоперфузия и чрезмерная выработка ВО8 связаны также с большими хирургическими вмешательствами, хирургическими вмешательствами с целью восстановления сосудистой сети, обширными ожогами и множественными травмами. Реакции перекисного окисления липидов в мембранах, вызванные атакой ВО8, являются причиной гибели клеток при многих патологических состояниях (Τ.Ό. Ьисак аиб 1.Ь. 8х\геба. Сагб1ас герегГикюи 1П)игу. Адшд, 1ϊρϊ6 регох1ба!юи апб тйосйоибпа1 букГиисбои. Ргос. №111. Асаб. 8сЕ И8А 1998, 95 (2): 510-514).
Истощение запасов АТФ в клетке представляет собой наиболее острое и угрожающее следствие ишемии (Витк Т.А., Эау1ек ΚΌ., МсЬагеи РА., Сегиибо1о Ь., Могпк РР., Ридд1е ν.8. АрорЮбк ίη 1ксйеш1а/ герегГикюи ш)шу оГ Питаи геиа1 а11одгаР!к. Т|жр1а111а1ю11. 1998, 66 (7): 872-876). Во время ишемического процесса запасы АТФ разлагаются до гипоксантина и ксантина, которые служат субстратом для фермента ксантиноксидазы (ХО). Большая доступность поступающего молекулярного кислорода во время периода реперфузии приводит к окислению пуринов через активацию ХО, в результате чего вырабатывается супероксид-анион и пероксид водорода (Ра11ег М.8., Но1ба11 РВ., Ретк РЕ. Охудеи Ггее габ1са1к т 1кс11аепис аси!е геиа1 Гайиге ш !йе га!. 1. С1ш. 1иуек!. 1994, 74: 1156-1164). Во время периодов ишемии/реперфузии выработка К.О 8 и недостаточность микроциркуляции объединяются, образуя порочный круг, в котором активированные эндотелиальные клетки и рекрутмент/адгезия циркулирующих лейкоцитов еще более увеличивают местную перфузию тканей и, следовательно, гипоксию клеток (Веб1 Н., На11к1гот 8., 8сй1ад С. Вабюа1 ге1а!еб се11 щ)шу. В книге Ра!йоЬю1оду оГ кПоск, керк1к аиб огдаи Гайиге. С. 8сй1ад, Н. Веб1, ебйогк. 8ргшдег-Уег1ад, Не1бе1Ьегд, Сегтаиу 1993, 92-110); ЬебеЬиг Н. С., Рагкк Т.Р. Тгаикспр!юиа1 геди1айои оГ !Пе т!егсе11и1аг абйекюи то1еси1е 1 деие Ьу тПаттаЮгу су!окшек ш Питан еибо!йе11а1 се11к: еккеийа1 го1ек оГ а хапан! ΝΡ-кВ кйе аиб р65 йотоб1тегк. 1. Вю1. СПет. 1995, 270: 933-943).
ΚΌ8 могут активировать ΝΡ-кВ в тканях, инфильтрированных клетками воспаления (Соииег Е.М., Вгаиб 8Т, Эау1к 1.М., Каид Ό.Υ., Спкйат М.В. Во1е оГ геасйуе те!аЬо1йек оГ охудеи аиб ийгодеи т тГ1атта!огу Ьо\хе1 б1кеаке: !охшк, теб1а!огк, аиб тоби1а!огк оГ деие ехргеккюи. ШПатт. Во\хе1 Όίκ. 1996, 2: 133-147), в то время как ферментная система миелопероксидазы (МРО) активируется в полиморфноядерных клетках, инфильтрирующих ткани в состоянии гипоксии, что еще более усиливает каскад повреждения тканей (Кигоке I., АгдеиЬпдй! Ь.№., №о1Г В., Ыаих1 Ь., Сгаибег Ό.Ν. 1ксйет1а/герегГик1оишбисеб т1сгоуакси1аг букГцисйои: го1е оГ ох1баи!к аиб 11р1б теб1а!огк. Ат. 1. Рйукю1. 1997, 272: Н2976Н2982). В указанном враждебном окружении местные тромбогенные механизмы активируются, что приводит к капиллярному тромбозу и территориальной экспансии гипоксии. Как следствие указанного каскада, наступает гибель клеток в результате некроза и/или апоптоза, что может повредить жизнеспособности органа (Тгебдег М.1. 1ксйет1а-герег£ик1ои щиту оГ !Пе йуег: 1геа1теи1 т !йеогу аиб ргасйсе. ВюГас!огк 1998, 8 (1-2): 161-164). Реактивность эндотелиальных клеток/клеток воспаления обеспечивается большим количеством химических растворимых медиаторов, таких как оксид азота, провоспалительные цитокины, прокоагулянты и вазоактивные агенты, которые могут запускать синдром системного воспалительного ответа (81В8), если организм не способен противостоять своему иммунному диссонансу (Ко\ха1Уеги А., МсС111 V., СашеШ В.Ь. 1ксйетю иесгойс Ьо\хе1 б1кеаке т !йегта1 1и)шу. АгсЫуек оГ 8шдегу 1997, 132 (4): 440-443).
Обширные ожоги представляют собой неотложные состояния в медицине, которые требуют интенсивных и многокомпонентных усилий для спасения жизни пациента. У обожженных пациентов гипоперфузия/ишемия кишечника, как представляется, играет главную роль в запуске 8В18 (№аид Р., Ва Ζ.Ρ., СюГй №.С., В1аиб К.1., аиб Сйаибгу 1.Н. 1к ди! !Пе то!ог Гог ргобисшд Пера!осе11и1аг букГиисйои айег !гаита аиб йетоггйадю кПоск? 1оита1 оГ 8игдюа1 Векеагсй 1998, 74: 141-148). Недостаточность кишечного барьера имеет первостепенное клиническое значение, поскольку эпителий кишечника действует как преграда между септическим/токсичным просветом и стерильной внутренней средой (811епбаг1 В.Ь., Вуаи С.М., Υίπ Ь.М., Ниг1еу Ь., Тошрктк В.С. Оеа!й т !Пе Ьиги иш!. 8!еп1е ти1йр1е огдаи Гайиге. Витк 1998, 24(4): 307-311).
В данном вопросе экспериментальные и клинические данные сходятся, что свидетельствует о важности адекватной перфузии кишечника во время системного стресса для сохранения целостности барьера (ТаЬа!а Т., бе 8еггек 8., Меуег А.А. ОгЕГегеисек т 1дМ куи!йек1к !о ди! Ьас!епа1 рерйбод1усаи ро1укассйапбе аГ!ег Ьиги тдшу аиб ди! 1ксйет1а. 1оита1 оГ Вит Саге аиб ВейаЬййайои 1996, 17 (3): 231-236). Кроме того,
- 1 006036 недавно полученные данные также указывают, что ткань кишечника действует как источник образования провоспалительных цитокинов, когда связанная с кишечником лимфоидная ткань активируется ишемией. ПОН (МОЕ) представляет собой главную причину смерти пациентов в условиях отделений интенсивной терапии, и она является наиболее частым осложнением у ожоговых пациентов, которое поражает до 70% пациентов высокоспециализированных ожоговых стационаров.
Для того чтобы смягчить последствия процесса ишемии/реперфузии в определенных органах, большой ряд синтетических или натуральных соединений прошел доклинические или клинические испытания. В случае ишемии кишечника экспериментально оценивали ингибиторы ангиотензина II (Табгок Т., ТаЬег О.Ь.. Неддегк ЕР., Негпбоп Ό.Ν. Апдю!епкш II шЫЬйог ЭиР753 а!!епиа!ек йиги апб епбо!охб1шбисеб ди! 1ксйет1а, 1ϊρϊ6 регох1ба!юп, тисока1 регтеаЬбйу апб Ьас!епа1 !гапк1осабоп. Апп. 8игд. 2000; 231: 566-576). Также изучались ингибиторы фактора активации тромбоцитов (8ип Ζ., Аапд X., Эепд X., Ьаккоп А., Зойекх V., Воцеккоп А., Апбегккоп В. ВепеПс1а1 еГГес!к оГ кХраЕай, а РАЕ ап!адошк! оп ди! Ьаглег букГипсбоп саикеб Ьу ш!ек!ша1 1ксйет1а апб герегГикюп ш га!к. Эф. 8игд. 2000; 17: 57-65) и усилители высвобождения оксида азота (Аагб Ό.Τ., Ьаккоп 8.А., Оайадйег С.М., Соппег А.С., 8йеа-Попойие Ό.Τ. 8ик!атеб пйпс ох1бе ргобисбоп У1а Ь-агдште абт^и^к!^а!^оп атейога!ек еГГес!к оГ т!екбпа1 1ксйепиа-герегй.1кюп. I. 8шд. Век. 2000; 89: 13-19). Другие подходы включают антиоксидантную терапию, такую как аллопуринол в отдельности или в комбинации с витаминами С и Е (Кастах М., Οΐ/игк Н.8., Кагааууах М., Оиуеп С., Этак I. Еп/утабс ап!юх1бап! беГепке тесйашкт т га! т!ек!ша1 бккие 1к сйапдеб аГ!ег 1ксйет1агерегГикюп. ЕГГес!к оГ а11ориппо1 р1ик ап!юх|бап! сотЬшабоп. Сап. I. 8игд. 1999; 42: 427-431).
Несмотря на это, попытки, направленные на стимуляцию естественных защитных механизмов клеток, предпринимаются редко (Р1а1й 8.В., Нштп С.Е., ЬициеЦе Μ.Ν., №\\1ск| Р.Т., Векпег О.Е. Нерапп-Ьтбшд ер1бегта1 дго^!й Гас!ог-йке дго^!й Гас!ог рго!ес!к га! 1п!ек!1пе Ггот 1ксйепиа/гереГпкюп щиту. I. 8шд. Век. 1999; 87: 225-231). Гибель почек после ишемии/реперфузии побудила к поиску нефропротективных агентов, включая генерацию так называемых лазароидов, которые, как было показано, обеспечивают глобальную защиту ишемизированной почке (Эе Vессй^ Е., ЬиЬа!!! Ь., Веге!!а С., Ееггего 8., Вта1б1 Р., ОаШ К.М., Тга/ζί В., Рагош В. Рго!ес!юп Ггот гепа1 1ксйепиа-герегГикюп т_)шу Ьу !йе 2-те!йу1атйюсйготап И83836. К1бпеу Ы!. 1998; 54: 857-863). В других исследованиях показаны благоприятные эффекты теофиллина для защиты почек, главным образом, как антагониста аденозиновых рецепторов (1етк А.О., Оепаш 1.М., 6огеп8!еш А., Ват^^еζ 1.А., Vа^п Ν., Агтабапк М., Ееггапк ЕВ. Ваибот^ζеб, боиЬ1е-Ь1тб, р1асеЬосоп!го11еб !па1 оГ !йе еГГес! оГ !йеорйу1йпе оп гепа1 Гипсбоп ш !егт пеопа!ек νί!6 регша!а1 акрйух1а. Реб1а!пск 2000; 105: Е45).
Введение предсердного натрий-уретического пептида (аурикулин) не показало снижения смертности у пациентов с острой почечной недостаточностью. Осложнения со стороны отдаленных органов также не уменьшались (АеюЬегд Ь.8., А11дгеп В.Ь., Сеп!ег Е.С., Кигтк В.В. Сайке оГ аси!е !иЬи1аг песгоХк аГГес!к йк ргодпоХк. Тйе Аипсийп Апапббе Аси!е Вепа1 Еабиге 8!ибу Огоир. Агсй. Шет. Меб. 1997; 157: 1833-1839). Свойство защиты почек приписывают ферменту супероксиддисмутазе (8ΟΌ) при его инъецировании в высоких дозах пациентам, подвергающимся пересадке почки ^сйпееЬегдег Н., 8сй1е1Ьпег 8., Шпег Α.Ό., Мекктег К., Ьапб А. Тйе 1трас! оГ Ггее-габ1са1 теб1а!еб герегГикюп щ)шу оп аси!е апб сйгошс гщесбоп еуеп!к ГоНоххтд сабауепс гепа1 !гапкр1ап!а!юп. Сйп. Тгапкр1. 1993; 219-232).
Благоприятное действие ЕОЕ и ТОЕ-альфа на улучшение состояния при токсической и ишемической острой почечной недостаточности показано в патенте США № И8 5 360 790. Несмотря на то, что парентеральное введение некоторых факторов роста, демонстрирующих нефропротективные эффекты, оказалось эффективным на экспериментальных моделях, клинические результаты до сих пор обескураживают. Контролируемое многоцентровое клиническое испытание не показало ожидавшегося благоприятного действия ЮЕП у пациентов с острой почечной недостаточностью по сравнению с группой плацебо (НпксйЬегд В., Корр1е I., Ырке!! Р., Вещают Е., Мте1 I., А1Ьег!коп Т., Мипдег М., Μеζ!1е^ М., Ζη^-ι О., Миггау М., Ьо^гу 8., е! а1. Ми1бсеп!ег с1биса1 !па1 оГ гесотЫпап! йитап ткиНп-Нке дго\\!й Гас!ог I ш рабеп!к \νί!1ι аси!е гепа1 Гайиге. К1бпеу Ш 1999; 55:2423-2432). Еще в одном клиническом испытании, в котором при острой почечной недостаточности использовали ЮЕП, отсутствие эффекта подтвердилось (Корр1е Ι.Ό., НпксйЬегд В., Ои1ег Н.Р., Р1ке М., апб Сйлоп 8!ибу Огоир: 1аск оГ еГГес! оГ гесотЫпап! йитап тки1т-йке дго\\!й Гас!ог-1 (ЮЕ-1) т рабеп!к \νί!1ι аси!е гепа1 Габиге (АВЕ). I. Ат. 8ос. №рйго1. 1996; 7: 1375).
Скудный прогресс в технологии сохранения органов, который был достигнут к настоящему времени, остается наиболее важным ограничением доступности новых органов для трансплантации. Кроме того, ех-У1уо сохраняющие агенты дают противоречивые эффекты (8сй1итрГ В.; Сапбшак Ό.; АеЬег М.; Во!ййп М.; Ьагд1абег Е. Ргекегуабоп оГ к1бпеу !гапкр1ап!к \νί!1ι а тобгбеб ИА ко1ибоп 1шба1 с1биса1 геки1!к. 8\\'1кк-8игд. 1995(4): 175-80; обсуждение 180-1); а биохимическое и функциональное повреждение органов после имплантации реципиенту остается главной причиной неиммунного отторжения (ВагЬег Е., Μепепбеζ 8., Ьеоп Ο.8., ВагЬег М.О., Мебпо Ν., Са1ипда 1.Б., Επιζ Е., апб Восс1 V. Ргеуепбоп оГ гепа1 ш)шу айег шбисбоп оГ оζопе !о1егапсе ш га!к киЬт1!!еб !о пагт 1ксйет1а. Меб1а!огк оГ [пПаттабоп 1999; 8: 37-41). Неблагоприятный эффект некоторых сохраняющих агентов, о котором имеются сообщения, представляет собой его вмешательство в механизм агрегации тромбоцитов, что приводит к профузному кровотечению (8а1а! А., Мие11ег М.В., Воейт Ό., 8!апд1 Р., Ри1ак1 8., Ьаепд1е Е. Миетее оГ ИА ко1ибоп оп ш уйго р1а!е1е! аддгедаЬбйу.
- 2 006036
Тгап8р1-1п1. 1996; 9 8ирр1. 1: 8429-431). Вазоспазм и тромбоз в постреперфузионном органе представляют собой неудобства, среди прочих, о которых сообщается (1епд Ь.В.; Ып Р.Т; Уао Р.С.; Сйеп М.Р.; Тка К.Т.; Сйапд С.Н. 1трапеб епбо1йе1шт-берепбеп1 ге1аха1юп оГ Ьитап йерайс аПепек айег ргекегуайоп \νίΐ1ι !йе Ишуегайу оГ ХУЬеошт 8о1и1юп. Агсй-8игд. 1997 1ап; 132(1): 7-12). Медицинское сообщество все еще ожидает появления более эффективных и менее дорогостоящих растворов для сохранения органов (ВеШксй М., Рок! 8., Ра1та Р., Сопха1ех А.Р., Мепдег Μ.Ό., Мекктег К. 1п1гауйа1 81иб1е8 оп Ьепейс1а1 еГГесЬ оГ \\'агт Втдег'к 1ас1а1е ппке ш йуег 1гап8р1ап1айоп. Тгапкрк 1и1. 1996; 9(5): 461-7). Неспособность ЮР-1 обеспечить эффективное нефропротективное действие в клинической практике породила точку зрения о том, что терапия только фактором роста является недостаточной для стимуляции выживания клеток во время ишемии/реперфузии и что коктейли из факторов роста будут более эффективными (Р1ауГогб В.1. Рерйбек апб дак1гот1ек1та1 тисока йИедгйу. Си! 1995, 37: 595-597).
Благоприятное действие эпидермального фактора роста (ЕСР) в отношении защиты органов от повреждения во время эпизодов ишемии/реперфузии было заявлено в европейском патенте ЕР 0 357 240 В1. Однако церебральная защита достигается только при очень высоких концентрациях ЕСР (1 мг/кг). Более низкая доза 0,1 мг/кг показала только скромный защитный эффект, несмотря на то, что доза все еще оставалась высокой для такого вещества как фактор роста. Данные факты ограничивают указанное изобретение; первое ограничение касается высокой стоимости лечения, поскольку для достижения эффекта у животного требуются повторные инъекции (от 4 до 5). Например, человеку с массой тела 70 кг потребуется 70 мг ЕСР для одной инъекции, которая должна будет периодически повторяться, чтобы гарантировать клинический эффект. Вторым ограничением является фармакология. Примеры, приведенные в патенте, предполагают очень узкий терапевтический интервал, что препятствует возможности определения эффективной дозы 50 (ЕБ50) и кривой доза-ответ. Третье ограничение касается высоких доз ЕСР. Имеются сообщения, которые показывают, что у крыс и обезьян ЕСР может подавлять минутный сердечный выброс и артериальное давление (Ке1кег 1.А., Вуап N.1. Нетобупапис еГГес! оГ ЕСР т сопксюик га!к апб топкеук. РNА8 И8А 1996; 93(10): 4957-4961). Нормальный ход клеточного цикла также может нарушаться высокими концентрациями ЕСР (Веппе! КТ., 8сйи11х С.8. СгоМй Гас!огк апб \уоипб йеайпд: Вюсйет1са1 ргорегйек оГ дгоМй Гас!огк апб 1йе1г гесерЮгк. Ат. 1. 8игд. 1993, 165:728-737). Потенциальные преимущества вмешательства ЕСР с целью защиты печени и кишечника от ишемии/реперфузии, как представляется, еще ожидают своего освещения. Все возрастающее количество данных указывает на то, что парентеральное введение ЕСР, как представляется, обеспечивает защиту различным эпителиальным внутренним органам после острого подавления кровотока. В условиях эксперимента на животных, на которых действовали химическим агентом, который блокирует синтез АТФ или повышает скорость выработки ЕВО, вмешательство ЕСР оказалось полезным, так как оно уменьшало повреждения органов. Кроме того, повторные введения ЕСР помогают усилению регенерации, адаптации и функционирования тканей. Все указанные преимущества лечения с помощью ЕСР могут достигаться только в случае режимов повторного введения и высоких концентраций полипептида. Часто указанные преимущества являются умеренными, что еще более усиливает ту точку зрения, что комбинированная терапия факторами роста является гораздо более предпочтительной.
В контексте ишемии, ЕСР, как представляется, смягчает повреждение тканей, если время ишемии составляет менее 60 мин. При более продолжительных периодах ишемии терапия с помощью ЕСР бесполезна. Это является очевидным ограничением терапии с помощью ЕСР, поскольку в хирургической практике требуется защита для более продолжительных периодов ишемии.
Несмотря на то, что длительное время подчеркивалась необходимость комбинации факторов роста, на вооружении врачей до сих пор нет подобной комбинации.
Новизну настоящей фармацевтической композиции придает фармакологический синергизм, который обеспечивается комбинацией эпидермального фактора роста (ЕСР) и пептида (из шести аминокислот), усиливающего секрецию гормона роста (СНВР-6). Указанная комбинация повышает жизнеспособность клеток в органах или тканях, в которых частично или полностью отсутствует кровоток в течение периода времени от минут до часов. Указанная комбинация сокращает или предотвращает выработку ЕВО, как и других токсичных метаболитов в гипоксических или аноксических органах, что стимулирует выживание клеток во время периодов ишемии. Комбинация указанных двух пептидов обладает мощной синергической активностью в отношении усиления адаптации органов, т. е. адаптации кишечника после обширных травм и процесса восстановления.
Посредством профилактического упреждающего вмешательства комбинация данных пептидов активирует механизмы клеточной самозащиты, повышая, таким образом, устойчивость клеток к цитотоксическим агентам или стрессовым условиям. Таким образом, путем упреждающего воздействия на клетки указанная комбинация превращает в несмертельное то, что в обычных условиях было бы смертельным. Это позволяет применять указанную комбинацию для органов или организмов, которые подвергаются воздействию критических или угрожающих условий, таких как ишемия, состояния сниженного кровотока, шок, гемодинамическая недостаточность и т. п. Помимо защитных эффектов, данная комбинация усиливает восстановление, регенерацию и функциональную адаптацию тканей после травм. Субъекты с обширными ожоговыми поражениями, множественными травмами, шоком должны получать ука
- 3 006036 занную комбинацию как можно раньше, чтобы ослабить продолжающийся каскад повреждений внутренних органов, т.е. предотвратить или отсрочить наступление полиорганной недостаточности. Субъекты, которым предстоит обширное или длительное хирургическое вмешательство, экстракорпоральная циркуляторная аппаратная поддержка и т.п., должны получать настоящую комбинацию, чтобы уменьшить риски повреждений паренхиматозных и других внутренних органов, например смягчить синдром системного воспалительного ответа. Указанную комбинацию можно применять также для того, чтобы уменьшить повреждения органов/тканей, связанные с тромбозом и эмболией, после подбора соответствующей тромболитической терапии.
В силу синергического эффекта указанных пептидов в отношении трофического/регенеративного действия, указанная комбинация является пригодной для ускорения адаптации кишечника у пациентов с коротким кишечником. Указанная комбинация может стимулировать также регенерацию массы печени и тубулярной системы почки.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция объединяет ЕСР СНКР-6 в одном продукте, который обладает мощным цитопротективным действием на ткани и органы, подвергшиеся гипоксическим или аноксическим событиям. Указанная комбинация обеспечивает защиту клеток с помощью различных механизмов, положительно регулируемых однократным упреждающим дозированием. Указанную комбинацию можно сочетать с любой из стандартных антиоксидантных терапевтических схем.
С другой стороны, терапевтическое введение комбинации, ориентированное на стимуляцию регенерации тканей, требует повторных введений. Упоминающийся ЕСР включает таковой природного, синтетического или рекомбинантного происхождения. Упоминающийся пептид, усиливающий секрецию, представляет собой гексапептид, имеющий следующую аминокислотную последовательность: Нщ-ЭТгр-А1а-Тгр-О-Рйе-Еу8-НН2. Его называют СНКР-6, сокращенно от релизинг-пептида гормона роста.
Комбинация касается также независимого введения обоих пептидов отдельному индивидууму, но в рамках одной терапевтической схемы.
В случае, когда указанную комбинацию применяют профилактически, для предупреждения ишемического повреждения тканей, концентрация ЕСР в фармацевтической комбинации составляет от 0,5 до 50 мкг/мл, независимо от того, в каком виде, лиофилизованной соли или раствора, она представлена. Концентрация СНКР-6 может варьировать от 2 до 100 мкг/мл в том же носителе. Для профилактических целей рекомендуются пределы доз от 0,5 до 1 мкг/кг, как для ЕСР, так и для СНКР-6.
Комбинацию нужно вводить в виде болюса. Пути введения могут включать периферические или глубокие вены, внутриартериальный и/или интраперитонеальный пути. Носители, которые следует использовать для введения, включают физиологический раствор, раствор Рингера с лактатом, человеческую плазму, раствор человеческого альбумина, 5% декстрозу или их смеси.
Для того чтобы гарантировать наиболее высокую эффективность терапии, первое введение следует осуществлять как можно быстрее, когда ишемия диагностирована, подозревается или будет создана хирургическим путем. Для пациентов с обширными ожогами, множественными травмами, шоком и т.п. лечение должно быть начато, несмотря на отсутствие каких бы то ни было клинических или дополнительных указаний на ишемию внутренних органов, в качестве профилактического вмешательства. Пациенты с несептическим панкреатитом также нуждаются в описанном выше лечении.
Схема профилактического введения может изменяться в зависимости от тяжести клинической картины и/или силы агрессивного воздействия, которые оцениваются специалистом. Болюсное введение можно повторять каждые 6 ч, чтобы выполнить четыре введения за сутки. Между введениями необходимо поддерживать лаг-фазу продолжительностью 6 ч. Комбинацию пептидов можно вводить с использованием устройств для медленного высвобождения. Если комбинация продуктов лиофилизована, ее перед применением нужно ресуспендировать.
Как описывалось ранее, в случае, когда комбинацию применяют в терапевтических целях, что означает направленность ее использования на стимуляцию регенерации и адаптации, введение, предпочтительно, следует осуществлять посредством систем замедленного высвобождения или альтернативными средствами, чтобы гарантировать двухфазное равновесие. Болюсные инфузии не эффективны для стимуляции регенерации тканей. Если используются внутривенные катетеры, период введения можно продлить приблизительно до 4 ч. За период 24 ч можно осуществлять более двух введений, если период клиренса по меньшей мере 8 ч попадает на интервал между введениями. Рекомендуемые дозы обоих пептидов для регенерации составляют до 0,01 до 5 мкг/кг/ч. Указанное введение и схемы дозирования позволяют восстановить повреждения тканей, вызванные ишемией, в которых участвует некроз и/или апоптоз. Когда ткани подвергаются кратковременным периодам ишемии, введение комбинации прерывает дальнейшие осложнения. Применение комбинации рекомендуется после трансплантации для усиления заживления анастомоза, регенерации тканей и реадаптации имплантированного органа.
Повторные введения комбинации рекомендуются также для лечения синдрома короткого кишечника и острой кишечной недостаточности после обширных хирургических вмешательств на кишечнике.
- 4 006036
Примеры
Пример 1. Цитопротективный эффект гексапептида, усиливающего секрецию ОН (ОНКР-6) на модели острого стрессогенного повреждения желудка у животных.
Взрослым самцам мыши ОЕ-1 (20-23 г), отобранным в произвольном порядке, вводили ОНКР-6 (0,1 мкг на животное) или 0,9% физиологического раствора (оба и/п). Через 10-30 мин после этого животных принуждали плавать в холодной воде в течение 30 мин и далее изолировали еще на 20 мин при 4°С. Животным затем проводили наркоз и умерщвляли для проверки слизистой оболочки желудка. Образцы фиксировали в 10% формалине с буфером и Н&Е и окрашивали РА8 для микроскопического исследования. Эрозия, кровотечение и изъязвление были главными критериями патологии, которые рассматривались в эксперименте (Р1ау£огб К. Г Рерйбез апб дазйю1^езЕпа1 тисоза т1е§гйу. Ои1 1995; 37: 595-597). Микроскопическое изъязвление учитывалось, только если оно было глубже первой трети железистой слизистой оболочки. Кровотечение в просвет изучали измерением гемоглобина с помощью методики цианометагемоглобина (КеасЕуоз 8ршгеас1, Барселона). Данные выражали в г/дл. Все измерения проводили вслепую, с использованием маскирующего кода.
Как показано в табл. 1, ОНКР-6 достоверно снижал интенсивность повреждения слизистой оболочки, а также количество язв на кислотопродуцирующей слизистой оболочке.
Таблица 1
Гастропротективный эффект ОНКР-6 при системном введении
| Повреждение | Контроли (0,9%) Физиологический раствор | СНКР-6 |
| Эпителиальная эрозия | 20(100%) | 6(30%)* |
| Кровоизлияние на слизистой оболочке | 16(80%) | 0(0%)* |
| Кровотечение в просвет | 12(60%) | 0(0%)* |
| Гемоглобин в просвете | 4,3 | 0* |
| Общее количество язв | 68 | 3* |
В каждой группе использовали по 20 мышей.
* р<0,01 устанавливали для двустороннего ΐ-критерия. Уровень достоверности р<0,05.
Данный эксперимент показывает цитопротективный эффект ОНКР-6, который проявлялся на слизистой оболочке желудка животных, подвергнутых тяжелому системному стрессу. В патофизиологии данной модели острого повреждения участвовала ишемия/реперфузия слизистой оболочки желудка.
Пример 2. Защитный эффект профилактического введения ЕОЕ и ОНКР-6 на модели почечной ишемии/реперфузии у животных.
Схема эксперимента.
Потенциальный нефропротективный эффект каждого из пептидов по отдельности или в комбинации изучали на модели двусторонней ишемии/реперфузии у крыс. В первой фазе испытания устанавливали период ишемии 1 ч, после чего следовал период реперфузии 3 ч. Самок крысы А1з(аг (200-220 г) рандомизировали на следующие экспериментальные группы (N=10):
Группа I: имитация ишемии
Группа II: ишемия и 0,9% физиологический раствор
Группа III: ишемия и ЕОЕ по 20 мкг на крысу
Группа IV: ишемия и ОНКР-6 по 50 мкг на крысу
Группа V: комбинация ЕОЕ (5 мкг) и ОНКР-6 (10 мкг)
Все воздействия проводили интраперитонеально за 30 мин до ишемии.
Модель ишемии.
Почечные артерии пережимали микрососудистыми зажимами (Мола, Е1пе 8с1епсе Тоо1з, США) на 60 мин. После 3 ч реперфузии за животными следили в течение 30 мин для оценки функции почек.
Функция почек.
Скорость клубочковой фильтрации (ОЕК) и почечный ток плазмы (КРЕ) изучали с помощью таких маркеров молекулярной массы, как инулин и п-аминогиппуровая кислота. Коэффициент клиренса определяли следующим образом:
С=Цу(т)х[РМ]и/[РМ]р
Цу(т)=максимальный объем мочи за минуту [РМ]и и [РМ]р представляют концентрации каждого маркера в плазме крови и моче.
Данные представлены как мл/мин/г бе резо.
Объем диуреза.
- 5 006036
В мочевом пузыре закрепляли катетер и пережимали уретру. Свободный конец катетера вставляли в градуированную пробирку и объем мочи собирали в течение 10 мин.
Биохимические определения.
Образцы почечной ткани гомогенизировали в буфере КС1/гистидин (рН 7,3) и использовали надосадочную жидкость для измерения активности ферментов РБА2, каталазы, как реакционного метаболита ΜΌΑ.
Гистологические определения.
Образцы почечной ткани фиксировались в 10% формалине с буфером, заливались в парафин, окрашивались Н&Е и изучались независимыми патологоанатомами с использованием следующих критериев: количество спавшихся клубочков, кровоизлияние в корковый слой, кровоизлияние в мозговой слой, сильное повреждение трубочек и сильное повреждение интерстиция.
Как показано в табл. 2, эпизод ишемии/реперфузии провоцировал выраженное нарушение способности почек образовывать мочу. Вмешательство БОГ смягчало олигурию по сравнению с контролями, получавшими физиологический раствор. Вмешательство ОНКР-6 повышало образование мочи в 4 раза по сравнению с животными, получавшими физиологический раствор, что свидетельствует в пользу защиты почечной функции. Комбинированное введение ЕОГ/ОНКР-6 показало полное предотвращение почечной недостаточности, таким образом, что диурез был таким же как в стандартной не подвергавшейся ишемии группе. Эти данные подтверждают синергический эфоект настоящей комбинации пептидов.
Таблица 2
Диурез во время периода реперфузии
| Контроль | Ишемия/ Физраствор 0,9- | Ишемия/ ЕСЕ (20 мкг) | Ишемия/ СНПР (50 мкг) | Комбинация |
| 311 ± 14** | 51 ± 40 | 114 ± 51 | 208 ± 47* | 382 ± 19** |
Данные выражены как среднее и СО.
** Означает разницу р<0,01 по сравнению с животными, подвергнутыми ишемии, которые получали 0,9% физиологический раствор.
* Означает разницу р<0,05 по сравнению с животными, подвергнутыми ишемии, которые получали 0,9% физиологический раствор. И-критерий Манна-Уитни.
Микроскопическое исследование показало, что ишемия повлияла на три основные структуры почки: клубочки, систему трубочек и интерстициальную ткань. Повреждения были тяжелыми у животных, получавших физиологический раствор. И ЕОГ, и ОНКР-6, как оказалось, обеспечивали защиту почек у животных, получавших каждый из независимых видов лечения. С общей и качественной точки зрения, ОНКР-6, как представляется, обеспечивает более выраженную защиту паренхимы почек, чем только ЕОГ. Комбинация обоих пептидов устойчиво лучше по сравнению с каждым агентом по отдельности. Данные представлены в табл. 3.
Таблица 3 Процентная доля животных в группе, у которых выявлено повреждение почечной ткани
| Группы | Поврежденные клубочки | Кровоизлияние в кор- | Кровоизлияние в мозговой слой | Повреждение трубочек | Повреждение Интерстиция | |
| ковый | СЛОЙ | |||||
| Контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Ишемия/ Физраствор | 100 | 97 | 100 | 100 | 98 | |
| Ишемия/ ЕСЕ | 59А | 68А | 63 А | 53 А | 75А | |
| Ишемия/ СНКР-6 | 49а | 17А | 25А | 25А | 22А | |
| Комбинация | 5*** | 0**А | 2**А | 0** А | 0** А |
** Означает разницу р<0,01 по сравнению с группами, подвергнутыми ишемии, которые получали физиологический раствор.
А Означает разницу р<0,05 по сравнению с группами, подвергнутыми ишемии, которые получали физиологический раствор.
А Означает разницу р<0,01 между группами, получавшими ЕОГ и ОНКР-6, по сравнению с группой, леченной комбинацией пептидов. Сравнения с помощью одностороннего ΑΝΟνΑ и множественного рангового критерия Дункана.
- 6 006036
Гистологические данные подтверждали почечными функциональными пробами с клиренсом обоих плазменных маркеров. ЕОЕ и ОНКР-6 частично смягчали почечную недостаточность при независимом введении. Комбинация снова, как оказалось, обеспечивает тотальную защиту почек. Эти данные представлены в табл. 4.
Таблица 4
Функция почек
| Группы | Почечный ток плазмы (мл/мин/100 г) | Скорость клубочковой фильтрации (мл/мин/100 г) |
| Контроль | 2,53 ± 0,4 | 0,71 ± 0,12 |
| Ишемия/физраствор | 0,66 ± 0,2 | 0,22 ± 0,11 |
| Ишемия/ЕОЕ | 1,2 ± 0,61 | 0,3 ± 0,15 |
| Ишемия/ОНКР-6 | 1,88 ± 0,8# | 0,46 ± 0,23# |
| Комбинация | 2,67 ± 0,66** | 0,73 ± 0,1** |
* Разница между группой, получавшей комбинацию пептидов, и группой, получавшей физиологический раствор (р<0,01).
♦ Разница между группой, получавшей комбинацию пептидов, и группами, получавшими каждый пептид по отдельности (р<0,05).
# р<0,05 между группой, получавшей ОНКР-6, и группой, получавшей физиологический раствор. Сравнения с помощью одностороннего ΑΝΘΥΆ и множественного рангового критерия Дункана.
Во время второй фазы исследования период ишемии был более продолжительным, что позволило изучить эффект пептида на более практической модели с точки зрения клинической практики. Почки подвергали 3-часовой ишемии и такому же периоду реперфузии. Как показано в табл. 5, через 3 ч периода ишемии отмечалась выраженная почечная недостаточность. Объем мочи, собранной у животных, получавших физиологический раствор и ЕОЕ, был пренебрежимо мал и содержал гемоглобин. Частичная защита почек наблюдалась у животных, леченных ОНКР-6, таким образом, что диурез был достоверно выше по сравнению с группами, получавшими физиологический раствор и ЕОЕ Он был ниже, чем в стандартной группе, которая не подвергалась ишемии. Комбинация ЕОЕ/ОНКР-6 обеспечивала защиту почек, о которой судили по сходности величин диуреза с контрольной группой, которая не подвергалась ишемии.
Таблица 5
Диурез во время периода реперфузии
| Контроль | Ишемия/ Физраствор 0, 9% | Ишемия/ ЕСЕ (2 0 мкг) | Ишемия/ СНКР (50 мкг) | Комбинация |
| 395 ± 43 | 28 ± 10 | 83 ± 21 | 168 ± 33* | 282 ± 32*# |
Данные выражены как среднее и СО.
* Разница (р<0,05) между группой, получавшей ОНКР-6, и группой, получавшей физиологический раствор.
♦ Разница между группой, получавшей комбинацию пептидов, ЕОЕ и ишемическим контролем, получавшим физиологический раствор (р<0,05).
# Разница между группой, получавшей комбинацию, и группой, получавшей только ОНКР-6. Сравнения с помощью одностороннего ΑΝΟνΑ и множественного рангового критерия Дункана.
С гистологической точки зрения, повреждения почек были массивными и тяжелыми у большинства животных. Защиту в качественном выражении определяли следующим образом: комбинация пептидов/СНКР-6/ЕОЕ. У животных, которые получали не комбинацию пептидов, а независимо друг от друга ЕОЕ и ОНКР-6, защита была пренебрежимо малой. В табл. 6 показаны данные, демонстрирующие защиту, обеспеченную комбинацией пептидов.
- 7 006036
Таблица 6
Процентная доля животных в группе, у которых выявлено повреждение почечной ткани
| Группы | Поврежденные клубочки | Кровоизлияние в корковый слой | Кровоизлияние в мозговой слой | Повреждение трубочек | Повреждение интерстиция |
| Контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Ишемия/ Физраствор | 100 | 100 | 100 | 100 | 90 |
| Ишемия/ ЕСЕ | 80 | 70 | 80 | 90 | 780 |
| Ишемия/ СНРР-6 | 60* | 40* | 80 | 50** | 30* |
| Комбинация | 10* | 0* | 10* | 10* | 0* |
♦ Разница между группой, получавшей СНЙР-6. и ишемической контрольной группой, получавшей физиологический раствор (р<0,05).
* Означает разницу между группой, получавшей комбинацию пептидов, и остальными группами, подвергавшимися ишемии, независимо от лечения (р<0,05/р<0,01). Уровень значимости для р<0,05. Сравнения с помощью одностороннего ΆΝΟΥΆ и множественного рангового критерия Дункана.
Анализ функции почек снова показал, что комбинация пептидов гарантирует должные скорости клубочкового кровотока и тубулярной фильтрации. Даже в условиях имеющейся ишемии указанные функциональные маркеры находились в пределах нормальных значений, установленных для контрольных животных. Данные представлены в табл. 7.
Таблица 7
Функция почек
| Группы | Почечный ток плазмы (мл/мин/100 г) | Скорость клубочковой фильтрации (мл/мин/100 г) |
| Контроль | 2,75 ± 0,7 | 0,82 ± 0,1 |
| Ишемия/физраствор | 0,02 ± 0,01 | 0 |
| Ишемия/ЕСЕ | 0,6 ± 0,05 | 0,24 ± 0,15 |
| Ишемия/СНПР-б | 1,07 ± 0,8* | 0,38 ± 0,2* |
| Комбинация | 2,15 ± 0,36* | 0,78 ± 0,01* |
* Разница между группой, получавшей комбинацию пептидов, и остальными ишемическими группами (р<0,01).
* Разница между группой, получавшей СНРР-6, и группой, получавшей 0,9% физиологический раствор. Уровень значимости для р<0,05. Сравнения с помощью одностороннего ΑΝΟΥΑ и множественного рангового критерия Дункана.
Указанное исследование подтвердило превосходство комбинации пептидов для предотвращения повреждений почечных структур и функциональной гибели при длительных периодах ишемии/реперфузии.
Пример 3. Защитный эффект ЕОЕ/ОНКР-6 на модели ишемии/реперфузии кишечника.
Самцов крысы 8ргадие-Оам'1еу (220-250 г) рандомизировали в следующие экспериментальные группы:
I: ишемия/физиологический раствор
II: ишемия/ЕОЕ 500 мкг на крысу
III: ишемия/ОНКР-6 100 мкг на крысу
IV: ишемия/комбинация ЕОЕ (5 мкг)/ОНКР-6 (2 мкг)на крысу
Все воздействия проводили интраперитонеально за 30 мин до начала периода ишемии. Экспериментальная модель.
Под наркозом метоксифлюраном и с использованием подогреваемого одеяла осторожно выполняли лапаротомию для обнажения ветви первого порядка верхней брыжеечной артерии. Артерию пережимали
- 8 006036 на 2, что провоцировало тяжелую ишемию тощего и подвздошного отделов тонкого кишечника. Реперфузию проводили в течение 3 ч. Крыс умерщвляли и проводили полное вскрытие. Тонкий кишечник резецировали и регистрировали длину слизистой оболочки с кровоизлияниями и/или повреждения просвета. Содержимое кишечника вымывали стандартным объемом физиологического раствора, чтобы определить содержание гемоглобина. Слизистую оболочку кишечника промывали теплым физиологическим раствором, взвешивали и фрагменты использовали для определения содержания общего белка с помощью методики Лоури. Другие фрагменты использовали для определения содержания общей ДНК и микроскопического исследования. Ворсинки/повреждение слизистой оболочки изучали микроскопически, как описано СЫи. Данная шкала принимает за балл 0 интактную слизистую оболочку, далее, повышения до балла 5, представляющего собой денудацию на полную толщину.
Для того чтобы полностью прояснить защитный эффект комбинированного лечения на указанной модели ишемии/реперфузии кишечника, проводили мониторинг выживания до 96 ч реперфузии.
На животных, получавших физиологический раствор, серьезно повлиял период ишемии/реперфузии, который осуществляли в настоящем исследовании; наблюдались трансмуральные язвы с тотальной денудацией и профузным кровотечением. Как показано в табл. 8, большинство сегментов кишечника, изученных в данной группе, имело повреждения, оцененные в 5 баллов. Лечение ЕОР обеспечивало минимальную защиту, которая для клинической практики представляется не имеющей значения. Вмешательство ЕОР обеспечивало минимальный эффект. Частичная защита наблюдалась у животных, получавших ОНКР-6; повреждения слизистой оболочки были более поверхностными и более ограниченными. И снова, комбинация пептидов достоверно уменьшала повреждения слизистой оболочки (табл. 8). Все критерии, которые использовались в исследовании, подтверждают, что комбинация пептидов обеспечивает замечательный цитопротективный эффект во время эпизода ишемии/реперфузии.
Таблица 8
Параметры повреждения кишечника
| Экспериментальные группы | % повреж- дения кишечника | Вес слизистой оболочки (г) | Содержание белков (мг/см) | Гемоглобин в просвете (г/дл) | Содержание ДНК (мкг/см) | Индекс Повреждения 0-5) |
| Ишемия/ Физраст- вор | 96,3±1,1 | 8,53±2,18 | 0,72±0,4 | б,44±1,37 | 0,25±0,13 | 5 |
| ЕСЕ 500 мкг | 78,7±2,8 | 10,7±4 | 1,08±0,6 | 3,5+1,02 | 0,4±0,11 | 4,2 |
| СНКР-б 100 мкг | 63±14,5* | 11,3±1,б* | 1,88±0,75* | 1,23±0,82* | 0,58±0,24* | 3, 88* |
| Комбинация ЕСЕ + СНКР-б | 11,5±б,4* | 14,5±1,2* | 2,85±0,бб* | 0* | 0,79±0,03* | 1,27* |
Данные выражены как среднее и СО.
* Означает разницу между группой, получавшей комбинацию пептидов, и ишемической группой, получавшей физиологический раствор (р<0,01).
* Означает разницу между группой, получавшей ОНКР-6, и группой, получавшей физиологический раствор (р<0,05). Сравнения с помощью одностороннего ΑΝΟνΑ и множественного рангового критерия Дункана.
Микроскопическое исследование главных внутренних органов показало тесное соответствие между размерами повреждения кишечника и изменениями вне кишечника, обнаруженными в отдаленных органах. Главными повреждениями, которые были смягчены у животных, леченных комбинацией, были следующие: (I) нейтрофильная инфильтрация легочной паренхимы, (II) предотвращение набухания гепатоцитов, (III) предотвращение спадения клубочков и изменений трубочек.
Второй, и независимый, эксперимент был осуществлен с целью узнать, способствует ли комбинация выживанию животных. Методика эксперимента была той же, которая описана выше. Все крысы получали интраперитонеальную инъекцию раствора Рингера с лактатом после закрытия раны. За животными наблюдали в течение 96 ч от начала реперфузии. 100% крыс, получавших комбинацию, выживало в течение 96 ч и более (табл. 9).
- 9 006036
Таблица 9
Выживание в группе
| Экспериментальные группы (N=10) | Выживание (%) |
| Ишемия/физиологический раствор | 0 |
| ЕСЕ (500 мкг) | 20 |
| СНПР-6 (100 мкг) | 40 |
| ЕСЕ (5 мкг) + СНКР-6 (2 мкг) | 100 |
Патологоанотомическое исследование животных подтвердило предыдущие открытия, касающиеся того, что комбинация пептидов не только обеспечивала устойчивую защиту путем сокращения некротических изменений. Кроме того, повреждения в легких и почках, как отдаленных органов-мишеней, затронутых рекруитментом нейтрофилов, также были смягчены. Указанные открытия подтвердили системную и полиорганную защиту, запускаемую комбинацией ЕОР/ОНКР-6.
Пример 4. Эффект терапевтического введения ЕОР/ОНКР-6 на экспериментальной модели множественного повреждения органов вследствие обширного ожога.
Мышам Ва1Ъ/с (22-25 г) выбривали область спины и вызывали на ней гиподермальный ожог, вовлекающий 25% площади поверхности тела, путем погружения в равновесную влагу при 95-97°С на 5 с. Немедленно после этого все мыши получали 1,5 мг физиологического раствора в качестве жидкостной реанимации. Указанная экспериментальная модель на животных была ранее разработана и стандартизована в лаборатории заявителя, и она является пригодной для поставленных целей, поскольку обширные внутренние изменения устойчиво воспроизводятся. В течение последующих 24 ч выживших мышей рандомизировали в следующие группы.
Стандарт. Мыши с имитацией ожога, получавшие 0,9% физиологический раствор (N=5).
Обожженные, получавшие только 0,9% физиологический раствор (N=7).
Обожженные и леченные ЕОР (N=10; 0,1 мкг ЕОР на животное).
Обожженные и леченные ОНКР-6 (N=9; 0,1 мкг ОНКР-6 на животное).
Обожженные, леченные комбинацией пептидов (N=10). ЕОР (0,01 мкг) и ОНКР-6 (0,01 мкг).
Введения осуществляли дважды в день и до 10-го дня после ожога. По окончании лечения животных снова взвешивали и умерщвляли для вскрытия и микроскопического исследования. За 6 ч до смерти каждая мышь получали инъекцию винкристина (1 мг/кг) для остановки клеток в метафазе. Кишечник резецировали, промывали и взвешивали. Собирали фрагменты для определения общего содержания ДНК и белка. Другие фрагменты фиксировали в формалине и использовали для обычного исследования или для микродиссекции ворсинок и крипт. Морфометрические процедуры на предметных стеклах получали из системы О1О1РАТ ίιηаде ргосеззтд.
В настоящем исследовании рассматривали следующие параметры:
вес животного;
вес кишечника, содержание белка и ДНК;
количество клеток в метафазе на крипту;
количество ветвящихся крипт;
высота ворсинок;
глубина крипт.
Все мыши, получавшие ЕОТ, ОНКР-6 по отдельности или в комбинации, показали достоверное увеличение веса тела в конце эксперимента. Разница была даже больше у животных, получавших оба пептида. Эти данные представлены в табл. 10. Это открытие указывает на трофическое действие, оказанное комбинацией на слизистую оболочку кишечника.
Таблица 10
Вес тела в течение эксперимента
| Группы | Исходный вес | Конечный вес | % увеличения |
| Ожог - 0,9% физраствор | 23,8 ± 1,2 | 25,3 ± 3,6 | 6 |
| Ожог - ЕСЕ (0,01 мкг) | 22,1 + 2,2 | 28,2 ± 3,3* | 27 |
| Ожог - СНВР-б (0,01 мкг) | 23,3 ± 1,6 | 28,4 ± 1,8* | 23 |
| Ожог - комбинация ЕСЕ + СНКР-б | 23,5 + 1,7 | 31,7 ± 4,О*# | 34 |
Конечный вес регистрировали на 10 день после ожога и через 20 введений. Данные выражены как среднее и СО.
* Означает разницу между исходным и конечным весом тела р<0,05.
# Разница между группой, получавшей комбинацию, и остальными группами. Односторонний ΑNΟVΑ и Дункан.
- 10 006036
Как показано в табл. 11, лечение каждым из пептидов по отдельности оказывало трофическое/ регенеративное действие на слизистую оболочку кишечника по сравнению с введением физиологического раствора. Наиболее важные эффекты были обнаружены, разумеется, в группе, получавшей комбинацию пептидов.
Таблица 11
Регенерационный ответ кишечника
| Группы | Вес кишечника (г) | Общий белок (мг/см) | Общая ДНК (мкг/см) |
| Интактный стандарт | 1,53 ± 0,25 | 2,6 ± 0,81 | 0,66 ± 0,05 |
| Ожог - 0,9б физраствор | 0,84 ± 0,16 | 1,04 ± 0,62 | 0,41 ± 0,11 |
| Ожог - ЕСЕ (0,01 мкг) | 1,49 ± 0,21* | 2,22 ± 0,48* | 0,61 ± 0,08* |
| Ожог - СНРР-6 (0,01 мкг) | 1,33 ± 0,15* | 2,05 ± 0,33* | 0,59 ± 0,01* |
| Ожог - комбинация ЕСЕ + СНРР-б | 1,96 ± 0,1* | 3,04 ± 0,2* | 0,88 ± 0,03* |
Данные выражены как среднее и СО.
* Означает разницу между группой, получавшей комбинацию пептидов, и группой, получавшей физиологический раствор (р<0,01).
* Означает разницу между группами, получавшими каждый пептид по отдельности, и группой, получавшей физиологический раствор (р<0,05). Односторонний ΑΝΟνΑ и пост-критерий Дункана.
Наиболее релевантным свидетельством настоящего эксперимента является демонстрация того факта, что комбинация пептидов ускоряет рост и адаптацию кишечника, что выражается в стимуляции процесса деления в криптах тонкого и толстого кишечника. Крипта представляет собой ростовую и пролиферативную единицу слизистой оболочки кишечника, а также морфологическое доказательство адаптации массы кишечника. Табл. 12 показывает данные, относящиеся к морфологическому восстановлению кишечника. Увеличение ворсинок и крипт находится в соответствии с регенерацией тканей и всасыванием питательных веществ.
Таблица 12
Восстановление слизистой оболочки кишечника
| Группы | № метафаз на крипту (х 200) | № делящих- ся крипт (х 200) | Высота ворсинок (мкм) | Глубина крипт (мкм) |
| Ожог - 0,9% физраствор | 41 ± 16 | 12 ± 10 | 96,3 ± 26 | 33,6 ± 7 |
| Ожог - ЕСЕ (0,01 мкг) | 101 + 35» | 25 + 8 | 118,7+ 19» | 48 + 9 |
| Ожог - ЕНКР-6 (0,01 мкг) | 59 ± 12 | 19 ± 6 | 99,2 ± 10 | 40,8 ± 13 |
| Ожог - комбинация ЕСЕ + СНВР-б | 168 ±± 22* | 77 ± 18* | 215 ± 21* | 67,5 ± 7* |
Данные выражены как среднее и СО.
* Означает разницу между группой, получавшей комбинацию пептидов, и остальными группами (р<0,05).
V Означает разницу между группой, получавшей ЕОЕ, и группой, получавшей 0,9% физиологический раствор (р<0,05). Односторонний ΑΝΟνΑ и критерии Дункана.
Настоящее изобретение имеет следующие преимущества.
1. Комбинация может оказывать профилактическое и/или терапевтическое действие, которое может зависеть от того, что необходимо для лечения данного патологического состояния. Эффекты специалист легко модулирует схемой введения.
2. Способ индуцировать защиту клеток основан на стимуляции механизма самозащиты в каждой клетке организма. Механизмы, подлежащие активации, различны, но функционально дублируют друг друга. Многие предыдущие решения по защите клеток включали инородные химические структуры (ксенобиотики).
3. Для индукции ожидаемого терапевтического ответа достаточно малых доз, при отсутствии риска токсичности. Пептиды оказались безопасными в очень высоких дозах для различных видов млекопитающих. Ранее существовавшие вмешательства требовали более высоких доз для достижения умеренного эффекта.
- 11 006036
4. Биологический ответ быстро активируется путем взаимодействия как ЕСЕ, так и СНКР-6 со специфичным клеточным рецептором. Это устраняет потребность в пролонгированном воздействии пептидами, снижая риск токсичности.
5. Комбинация пептидов не имеет противопоказаний и может применяться для любого субъекта без всякого риска. Нежелательного лекарственного взаимодействия не наблюдается.
6. Указанный способ следует применять для широкого ряда распространенных клинических состояний и сопутствующих заболеваний, многие из которых до сих пор не имеют доступного терапевтического выбора.
7. Указанный способ показан по ряду патологических состояний, включая пациентов, получающих трансплантацию органов.
8. Цитопротективные эффекты настоящего изобретения имеют широкий терапевтический интервал с точки зрения времени защиты от ишемии/реперфузии. Время защиты отвечает современным клиническим нуждам для трансплантации, реваскуляризации, диагностических маневров, организационных процедур и т.п.
9. С механистической точки зрения, комбинация может противодействовать каскаду повреждений, связанных с ишемией/реперфузией, по различных критическим пунктам, что делает ее фармакологические механизмы поливалентными и, следовательно, эффективными.
10. Применение настоящей комбинации является уникальным в качестве применения трофического/регенерирующего агента для многих эпителиальных органов, таких как кишечник, печень, поджелудочная железа и почка.
11. Настоящая комбинация оказалась пригодной для коррекции синдрома короткого кишечника/адаптации кишечника. В современной клинической практике указанный процесс не имеет никакого альтернативного выбора.
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая комбинация, содержащая пептид, обладающий активностью эпидермального фактора роста, и гексапептид, усиливающий секрецию гормона роста (ОНКР-6), для профилактики и лечения повреждений тканей, вызванных дефицитом артериального кровотока и его последствиями, в организме животных и человека.
- 2. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой пептид, обладающий активностью эпидермального фактора роста, представляет собой эпидермальный фактор роста (ЕСЕ), трансформирующий фактор роста типа альфа (ТСЕ-α) или связывающийся с гепарином ЕСЕ-подобный фактор роста (НВ-ЕСЕ).
- 3. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой пептид, обладающий активностью эпидермального фактора роста, и гексапептид, усиливающий секрецию гормона роста СНКР-6, представляют собой компоненты единой фармацевтической композиции, дополнительно содержащей подходящий наполнитель.
- 4. Способ профилактики и лечения повреждений тканей, вызванных дефицитом артериального кровотока и его последствиями, в организме животных и человека, предусматривающий введение пациенту компонентов комбинации по п.1, вместе или по отдельности в рамках единой схемы лечения.
- 5. Фармацевтическая комбинация по пп.1-3, в которой пептид, обладающий активностью эпидермального фактора роста, имеет концентрацию 0,5-50 мкг/мл, в случае, когда она изготовлена в форме раствора или в лиофилизированной форме.
- 6. Фармацевтическая комбинация по пп.1-3, в которой гексапептид, усиливающий секрецию гормона роста (СНКР-6), имеет концентрацию 2-100 мкг/мл, в случае, когда она изготовлена в форме раствора или в лиофилизированной форме.
- 7. Фармацевтическая комбинация по пп.1-3, 5 или 6, которую нужно вводить парентерально, в виде болюса, для оказания профилактического действия, которое индуцируется в пределах доз 0,5-1 мкг каждого активного пептида на кг массы тела.
- 8. Фармацевтическая комбинация по пп.1-3, 5 или 6, которую нужно вводить в виде продолжительной инфузии для оказания трофического/регенерирующего действия, в пределах доз 0,01-5 мкг каждого активного пептида на кг массы тела пациента.
- 9. Применение фармацевтической комбинации по пп.1-3, 5-8 для профилактики повреждений, летальных или нет, тканей и/или органов, пораженных тотальной ишемией без возобновления кровообращения, состояниями низкого кровотока или ишемией/реперфузией.
- 10. Применение по п.9 для смягчения и коррекции в качестве вспомогательной терапии респираторного дистресс-синдрома взрослых (АКЭБ).
- 11. Применение по п.9 для профилактики и коррекции синдрома полиорганной недостаточности и связанных с ним процессов, которые требуют проведения мероприятий интенсивной терапии.
- 12. Применение по п.11 для лечения ожоговых больных, пациентов с множественной травмой, пациентов, подвергающихся обширным хирургическим вмешательствам, реципиентов трансплантатов, пациентов, подвергающихся хирургическим вмешательствам по восстановлению сосудистого русла, пациентов, подсоединенных к аппарату искусственного кровообращения, пациентов, получающих тромбо- 12 006036 литические и/или фибринолитические лекарственные средства и достигших реперфузии, пациентов с краш-синдромами, пациентов с гиповолемией, гиповолемическим шоком или кардиогенным шоком, низким минутным сердечным выбросом.
- 13. Применение фармацевтической комбинации по пп.1-3, 5-8 в качестве вспомогательной терапии при кровотечениях, неправильном распределении жидкости, гиповолемическом шоке или кардиогенном шоке и ишемии/реперфузии внутренних органов.
- 14. Применение фармацевтической комбинации по пп.1-3, 5-8 в качестве агента для предварительного улучшения состояния при операциях по пересадке органов, длительной ишемии, связанной с хирургическим вмешательством, и любом другом состоянии, приводящем к развитию ишемии внутренних органов, синдрому системного воспалительного ответа и полиорганной недостаточности.
- 15. Применение по п.14 для сохранения гомеостаза внутренних органов и тканей во время оперативных вмешательств по восстановлению сосудистого русла и для повышения выживания любого трансплантата после пересадки органов, таких как почки, печень, поджелудочная железа, кишечник, легкие, сердце и кожные лоскуты.
- 16. Применение фармацевтической комбинации по пп.1-3, 5-8 для восстановления морфофункциональной пластичности тканей/органов после любого ишемического эпизода, который впоследствии приводит к некрозу и/или апоптозу.
- 17. Применение фармацевтической комбинации по пп.1-3, 5-8 для ускорения процесса адаптации кишечника после резекции тонкой кишки, при синдроме короткого кишечника, кишечной недостаточности и других состояниях, связанных или нет с общим парентеральным питанием, таких как тяжелые ожоги, полиорганная недостаточность, черепная травма, экстенсивное гастроинтестинальное или другие типы инвазивных и пролонгированных хирургических вмешательств, некротический энтероколит, некротический энтерит, тромбоз брыжеечных сосудов, септический шок, различные типы дисфункции или расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как хирургия пищевода, ожог пищевода, геморрагический гастрит, атрофия кишечных ворсинок, тяжелое кишечное кровотечение, воспалительная болезнь кишечника, язвенный колит и болезнь Крона, синдром мальабсорбции.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CU20010005A CU23157A1 (es) | 2001-01-03 | 2001-01-03 | COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL |
| PCT/CU2001/000013 WO2002053167A2 (es) | 2001-01-03 | 2001-12-17 | Combinacion farmaceutica para el tratamiento del dano tisular debido a falta de irrigacion sanguinea arterial |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200200850A1 EA200200850A1 (ru) | 2003-02-27 |
| EA006036B1 true EA006036B1 (ru) | 2005-08-25 |
Family
ID=40091523
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500646A EA007466B1 (ru) | 2001-01-03 | 2001-12-17 | Фармацевтическая композиция для лечения повреждения тканей, вызванного недостаточностью артериального кровотока |
| EA200200850A EA006036B1 (ru) | 2001-01-03 | 2001-12-17 | Фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения повреждений, связанных с дефицитом артериального кровотока |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500646A EA007466B1 (ru) | 2001-01-03 | 2001-12-17 | Фармацевтическая композиция для лечения повреждения тканей, вызванного недостаточностью артериального кровотока |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7361638B2 (ru) |
| EP (1) | EP1354597B1 (ru) |
| JP (2) | JP4181875B2 (ru) |
| KR (1) | KR100839857B1 (ru) |
| CN (1) | CN1247256C (ru) |
| AR (1) | AR032217A1 (ru) |
| AT (1) | ATE302017T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002216897A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0108882B8 (ru) |
| CA (2) | CA2789161C (ru) |
| CU (1) | CU23157A1 (ru) |
| DE (1) | DE60112807T2 (ru) |
| DK (1) | DK1354597T3 (ru) |
| EA (2) | EA007466B1 (ru) |
| ES (1) | ES2248229T3 (ru) |
| HK (1) | HK1053428A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA02008667A (ru) |
| MY (1) | MY129079A (ru) |
| SI (1) | SI1354597T1 (ru) |
| WO (1) | WO2002053167A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200206954B (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1688696A (zh) * | 2002-09-18 | 2005-10-26 | 蒙特利尔大学医疗中心 | Ghrh类似物 |
| EP1684786A4 (en) * | 2003-10-24 | 2007-12-12 | Merck & Co Inc | IMPROVING THE HORMONAL LEVEL OF GROWTH |
| EP1529533A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-11 | Sahltech I Göteborg AB | Use of GH secretagogues in hypoxic-ischemic brain injury |
| US20070254837A1 (en) * | 2003-12-16 | 2007-11-01 | University Technologies International Inc. | Treatment for Necrotizing Enterocolitis |
| CU23529A1 (es) * | 2005-03-02 | 2010-06-17 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Combinación de egf/ghrp-6 para la neuroregeneración del sistema nervioso central posterior al dano autoinmune |
| CU23389B6 (es) * | 2005-12-29 | 2009-07-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Combinación farmacéutica citoprotectora, útil en la prevención y tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica |
| CU23592A1 (es) * | 2006-02-28 | 2010-11-11 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Método para prevenir y eliminar las fibrosis y otras formas de depósito patológico en los tejidos aplicando el péptido secretagogo ghrp-6 |
| CU23526B6 (es) | 2006-10-03 | 2010-05-19 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Método para la restauración morfofuncional de nervios periféricos en la neuropatía diabética |
| PL2118123T3 (pl) | 2007-01-31 | 2016-06-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Stabilizowane peptydy p53 i ich zastosowania |
| JP5631201B2 (ja) | 2007-03-28 | 2014-11-26 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | ステッチングされたポリペプチド |
| US8093213B2 (en) * | 2007-04-30 | 2012-01-10 | Nationwide Children's Hospital, Inc. | Heparin binding epidermal growth factor (HB-EGF) for use in methods of treating and preventing intestinal injury related to hemorrhagic shock and resuscitation |
| PL3338791T3 (pl) | 2008-07-17 | 2020-04-30 | Acorda Therapeutics, Inc. | Terapeutyczne dawkowanie neureguliny do leczenia lub zapobiegania niewydolności serca |
| KR20130099938A (ko) | 2010-08-13 | 2013-09-06 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 펩티도미메틱 거대고리 |
| CN108929375A (zh) | 2011-10-18 | 2018-12-04 | 爱勒让治疗公司 | 拟肽大环化合物 |
| JP6450192B2 (ja) | 2012-02-15 | 2019-01-09 | エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド | トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物 |
| US8927500B2 (en) | 2012-02-15 | 2015-01-06 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
| US9604919B2 (en) | 2012-11-01 | 2017-03-28 | Aileron Therapeutics, Inc. | Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| EP3197478A4 (en) | 2014-09-24 | 2018-05-30 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
| SG11201707750YA (en) | 2015-03-20 | 2017-10-30 | Aileron Therapeutics Inc | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
| KR20170001567A (ko) | 2015-06-26 | 2017-01-04 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 어류의 정액 또는 정소로부터 분리된 dna 단편 혼합물을 포함하는 허혈성 장염의 예방 또는 치료용 조성물 |
| US11197944B2 (en) | 2015-11-18 | 2021-12-14 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods of mechanically inducing tissue regeneration |
| EP3842056B1 (en) | 2018-08-21 | 2023-05-03 | Centro De Ingeniería Genética Y Biotecnología | Use of ghrp-6 as late cardioprotective and cardiac restoration medicament |
| CU24591B1 (es) * | 2018-08-21 | 2022-04-07 | Ct Ingenieria Genetica Biotecnologia | Kit para la restauración del daño cerebral que comprende el factor de crecimiento epidérmico y el hexapéptido secretagogo de la hormona de crecimiento |
| CN109908331A (zh) * | 2019-04-30 | 2019-06-21 | 青岛大学附属医院 | 海沙瑞林在制备保护肾脏缺血再灌注损伤药物/药物组合物中的应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5057494A (en) * | 1988-08-03 | 1991-10-15 | Ethicon, Inc. | Method for preventing tissue damage after an ischemic episode |
| US5360790A (en) * | 1990-12-11 | 1994-11-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Method and formulations for the therapy of acute renal failure |
| KR970032600A (ko) | 1995-12-30 | 1997-07-22 | 배순훈 | 전기압력보온밥솥용 압력센싱장치의 이상 발생인식방법 |
| SE9703929D0 (sv) | 1996-11-22 | 1997-10-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Therapeutical use and method |
| KR100226985B1 (ko) * | 1997-07-14 | 1999-10-15 | 윤재승 | 신규한 인간성장호르몬방출인자-인간상피세포성장인자 융합유전자, 이의 발현벡터 및 이를 이용한 인간성장호르몬방출인자의 제조방법 |
| US6191109B1 (en) * | 1997-10-31 | 2001-02-20 | Children's Hospital, Inc. | Methods of treating intestinal ischemia using heparin-binding epidermal growth factor |
| US6124263A (en) * | 1998-11-16 | 2000-09-26 | Asta Medica Ag | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists |
| CA2341649A1 (en) | 1998-09-02 | 2000-03-09 | Merck & Co., Inc. | Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue |
| US6194578B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-27 | Pfizer Inc. | Dipeptide derivatives |
| ES2252230T3 (es) | 2000-05-11 | 2006-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Analogos de tetrahidroisoquinolina utiles como secretores de la hormona del crecimiento. |
| CA2380423A1 (en) | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Bionebraska, Inc. | Peptide pharmaceutical formulations |
| DK1289951T3 (da) * | 2000-06-13 | 2005-12-19 | Zentaris Gmbh | Væksthormon sekretionsfremmere |
-
2001
- 2001-01-03 CU CU20010005A patent/CU23157A1/es unknown
- 2001-12-17 SI SI200130436T patent/SI1354597T1/sl unknown
- 2001-12-17 MX MXPA02008667A patent/MXPA02008667A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 US US10/220,750 patent/US7361638B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 KR KR1020027011276A patent/KR100839857B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-17 CA CA 2789161 patent/CA2789161C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 BR BRPI0108882A patent/BRPI0108882B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 AT AT01272599T patent/ATE302017T1/de active
- 2001-12-17 ES ES01272599T patent/ES2248229T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 EP EP01272599A patent/EP1354597B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 JP JP2002554116A patent/JP4181875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-17 CA CA2398983A patent/CA2398983C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 EA EA200500646A patent/EA007466B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 EA EA200200850A patent/EA006036B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 WO PCT/CU2001/000013 patent/WO2002053167A2/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 AU AU2002216897A patent/AU2002216897A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-17 CN CNB018059783A patent/CN1247256C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 DE DE60112807T patent/DE60112807T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 DK DK01272599T patent/DK1354597T3/da active
- 2001-12-19 MY MYPI20015758A patent/MY129079A/en unknown
- 2001-12-28 AR ARP010106097A patent/AR032217A1/es unknown
-
2002
- 2002-08-29 ZA ZA200206954A patent/ZA200206954B/en unknown
-
2003
- 2003-08-14 HK HK03105815A patent/HK1053428A1/xx unknown
-
2008
- 2008-05-30 JP JP2008141792A patent/JP4958844B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA006036B1 (ru) | Фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения повреждений, связанных с дефицитом артериального кровотока | |
| Hansson et al. | Regenerating endothelial cells express insulin-like growth factor-I immunoreactivity after arterial injury | |
| D'Amico et al. | Octreotide compared with placebo in a treatment strategy for early rebleeding in cirrhosis. A double blind, randomized pragmatic trial | |
| BRPI0707197A2 (pt) | método para proteger tecidos ou órgãos de mamìferos dos efeitos prejudiciais da isquemia, e, composição farmacêutica | |
| CA2518550C (en) | Cancer treatment using proanp peptides | |
| WO2017152039A1 (en) | Protection and delivery of multiple therapeutic proteins | |
| JP2014533697A (ja) | デフェリプロンを用いた処置方法 | |
| US9060977B2 (en) | Heparin binding epidermal growth factor (HB-EGF) for use in methods of treating and preventing intestinal injury related to hemorrhagic shock and resuscitation | |
| Takeda | Antiproteases in the treatment of acute necrotizing pancreatitis: continuous regional arterial infusion | |
| JP2006526592A (ja) | 血管由来の欠損に関連する高コレステロール血症または糖尿病の治療のための、線維芽細胞成長因子をコードするプラスミド | |
| Foegh et al. | Angiopeptin: Experimental and clinical studies of inhibition of myointimal proliferation. | |
| WO2020077030A1 (en) | Aggf1 and aggf1-primed cells for treating diseases and conditions | |
| Smith et al. | Nitric oxide and prostaglandins potentiate the liver regeneration cascade | |
| Iwahashi et al. | Immunosuppressive effect of antilymphocyte serum on the canine lung allograft as a single immunosuppressive agent | |
| Ingemansson et al. | 1 Effect of Duodeno-Gastric Reflux on Serum Somatostatin Levels in the Dog IV. EG. Thomas Department of Surgery, Bristol Royal Infirmary, Bristol (UK) Duodeno-gastric reflux causes hypersecretion of gastric acid to pentagastrin [1] and | |
| O'Keefe | Endothelial dysfunction following denervation in bovine coronary arteries | |
| WO2005094841A1 (en) | Use of adenosine for treating complications of surgery | |
| JP2008512397A (ja) | 外傷からの回復のための化合物および方法 | |
| Van Leeuwen et al. | Altering Bowel Contents with Lactulose and other Substances prevents Endotoxemia | |
| Hearts | 106 XXVlth Congress of the European Society for Surgical Research | |
| MG-O | ACKNOWLEDGEMENTS: FUNDING STATEMENT | |
| JP2002161049A (ja) | 血管内膜肥厚抑制剤 | |
| JP2006089505A (ja) | 虚血性疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |