JP4958844B2 - 動脈血流不足による組織損傷処置用医薬組合せ - Google Patents
動脈血流不足による組織損傷処置用医薬組合せ Download PDFInfo
- Publication number
- JP4958844B2 JP4958844B2 JP2008141792A JP2008141792A JP4958844B2 JP 4958844 B2 JP4958844 B2 JP 4958844B2 JP 2008141792 A JP2008141792 A JP 2008141792A JP 2008141792 A JP2008141792 A JP 2008141792A JP 4958844 B2 JP4958844 B2 JP 4958844B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- combination
- egf
- ghrp
- ischemia
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 title claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 28
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 title description 2
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 101710111255 Appetite-regulating hormone Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 claims abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 30
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 abstract description 51
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 abstract description 45
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 abstract description 45
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract description 32
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 23
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 abstract description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 2
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 abstract 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 abstract 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 abstract 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 abstract 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 46
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 44
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 42
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 13
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 10
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 10
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 10
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 9
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 9
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 5
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 4
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 4
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 108700042768 University of Wisconsin-lactobionate solution Proteins 0.000 description 3
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- VQGWUEFARIAFPF-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-7-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-10-(3-methylbut-2-enyl)pyrano[3,2-g]chromen-6-one Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(C(C1=C2O)=O)=COC1=C(CC=C(C)C)C1=C2C=CC(C)(C)O1 VQGWUEFARIAFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 238000010159 Duncan test Methods 0.000 description 2
- 241001505295 Eros Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- 102100025909 Opsin-3 Human genes 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 2
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 2
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- FQXZITIIHQHGBC-UHFFFAOYSA-N UNPD773 Natural products CC(C)=CCC1=CC(C(=O)OCC2C3CCCN3CC2)=CC(CC=C(C)C)=C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FQXZITIIHQHGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000005549 barrier dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- AQRXDPFOYJSPMP-QFIPXVFZSA-N ethyl (2s)-4-methyl-2-[methyl-[4-[(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]phenyl]sulfonylamino]pentanoate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)OCC)=CC=C1CN1C2=CC=NC=C2N=C1C AQRXDPFOYJSPMP-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000010005 growth-factor like effect Effects 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002431 lexipafant Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- CSRUYHPJWRTHKB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(NC)CCC2=C1 CSRUYHPJWRTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 208000003918 Acute Kidney Tubular Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010070545 Bacterial translocation Diseases 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014523 Embolism and thrombosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 206010048992 Spinal cord haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 108010005565 anaritide Proteins 0.000 description 1
- PBSXKCQOTWYLMQ-LWECRCKRSA-N anaritide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 PBSXKCQOTWYLMQ-LWECRCKRSA-N 0.000 description 1
- 229950004772 anaritide Drugs 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007375 bacterial translocation Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011325 biochemical measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010878 colorectal surgery Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002828 effect on organs or tissue Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011327 histological measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 102000044162 human IGF1 Human genes 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000001363 mesenteric artery superior Anatomy 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001531 micro-dissection Methods 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 230000004677 mucosal permeability Effects 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000010503 organ complication Effects 0.000 description 1
- 239000000082 organ preservation Substances 0.000 description 1
- 239000000162 organ preservation solution Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 230000008557 oxygen metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1841—Transforming growth factor [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、ヒトの医薬、特に血液流動抑制による組織損傷の防止および虚血損傷後の組織回復の増強に有用である、表皮成長因子(EGF)および成長ホルモン分泌促進ヘキサペプチド（ＧＨＲＰ）の医薬組合せに関する。
動物身体の臓器の全部は、部分的または完全動脈血流不足後の、または静脈ドレーン不全による致死的な不可逆的組織損傷に対して感受性である。これらの概要において、細胞死は病理学的変化の漸進的カスケードの影響であり、最終的に相当する多臓器機能および個人の生存を脅かすことがある。
病気をますます悪化させるROS発現は、組織灌流低下、虚血／再灌流、および炎症（腹膜炎、膵臓炎など）に直結する無数のプロセスの病理学的結果の鍵である。組織灌流低下およびROS過剰産生はまた、主要な手術、血管再生手術、大規模の火傷および多数の外傷に付随する。ROS攻撃による膜脂質過酸化は、多くの病理学的状態における細胞死に応答することができる（T.D.LucasおよびI.L.Szweda.「心臓再灌流損傷。加令、脂質過酸化およびミトコンドリア機能不全」(Cardiac reperfusion injury. Aging,lipid peroxidation and mitochondrial dysfunction.)，非特許文献１）。
細胞ATP貯蔵の枯渇は、最も急性であり、虚血の最終的結果である（Burns TA,Davies RD,McLaren JA,Cerundolo L,Morris JP,Fuggle VS.「ヒト腎臓同種移植物の虚血／再灌流損傷におけるアポトーシス」(Apoptosis in ischemia/reperfusion injury of human renal allografts)，非特許文献２）。虚血プロセスに従い、ATP貯蔵はハイポキサンチンおよびキサンチンに分解され、これらは両方ともに、酵素キサンチンオキシダーゼ(XO)の基質として作用する。再灌流期間中に導入される分子状酸素の大量利用は、XO活性化を経てプリン酸化を導き、その結果として、スーパーオキシドアニオンおよび過酸化水素発生を導く（Ｐａｌｌｅｒ ＭＳ，Ｈｏｉｄａｌｌ ＪＲ，Ｆｅｒｒｉｓ ＪＥ．「ラットにおける虚血性急性腎臓不全症における酸素フリーラディカル」(Oxigen free radicals in ischaemic acute renal failure in the rat)，非特許文献３）。
虚血／再灌流期間中、ROS発現および微細血管不全は組合されて、悪性循環として作用し、この場合、活性化された内皮細胞および循環白血球漸増／付着がまた、局所的組織灌流を増加させる、すなわち細胞低酸素症を増大させる（Ｒｅｄｌ Ｈ，Ｇａｓｓｅｒ Ｈ，Ｈａｌｌｓｔｒｏｍ Ｓ，Ｓｃｈｌａｇ Ｇ．「ラディカル関連細胞損傷。ショック、敗血症および臓器不全の病理学」(Radical related cell injury.In Pathobiology of Shock,sepsis and organ failure)，非特許文献４）；（Ｌｅｄｅｂｕｒ ＨＣ，Ｐａｒｋｓ ＴＰ．「ヒト内皮細胞における炎症性サイトキニンによる細胞内付着分子１遺伝子の転写調節：種々のNF-ｋB部位およびｐ65ホモダイマーの基本的役割」(Transcriptional regulation of the intercellular adhesion molecule 1 gene by inflammatory cytokines in human endothelial cell:essential roles of a variant NF-kB site and p65 homodimers)，非特許文献５）。
ROSは、炎症細胞により浸潤された組織においてNF-kBを活性化することができる（Ｃｏｎｎｅｒ ＥＭ，Ｂｒａｎｄ ＳＪ，Ｄａｖｉｓ ＪＭ，Ｋａｎｇ ＤＹ，Ｇｒｉｓｈａｍ ＭＢ．「炎症性腸疾病における酸素および窒素の反応性代謝の役割：トキシン、メディエーター、および遺伝子発現のモジュレーター」(Role of reactive metabolites of oxygen and nitrogen in inflammatory bowel disease:toxins,mediators,and modulators of gene expression)，非特許文献６）。他方で、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)酵素系は、組織損傷カスケードをさらに増幅させる、低酸素状態を呈する細胞を犯す多形核細胞で活性化される（Ｋｕｒｏｓｅ Ｉ，Ａｒｇｅｎｂｒｉｇｈｔ ＬＷ，Ｗｏｌｆ Ｒ，Ｌｉａｎｘｉ Ｌ，Ｇｒａｎｇｅｒ ＤＮ．「虚血／再灌流−誘発微細血管機能不全：酸化剤および脂質メディエーターの役割」(Ischemia/reperfusion-induced microvascula dysfunction:role of oxidants and lipid mediators)，非特許文献７）。
この有害な環境において、局所血栓形成メカニズムが活性化され、毛細管の閉塞および低酸素状態領域の膨張が生じる。このカスケードの結果として、細胞死が壊死および／またはアポトーシスにより確実なものとされ、これは臓器生存を減少させることができる（Ｔｒｅｄｇｅｒ ＭＪ．「肝臓の虚血／再灌流損傷：理論および実施における処置」(Ischaemia-reperfusion injury of the liver:treatment in theory and practice.)，非特許文献８）。内皮／炎症細胞反応性は、身体がその免疫不調に対して反対することができない場合、大多数の化学物質を、窒素酸化物、炎症前サイトキン、前−凝固物質および血管作用性物質などの可溶性メディエーターにする。これらの物質は全身性炎症応答症候群(SIRS)の引き金になることがある（Ｋｏｗａｌ−Ｖｅｒｍ Ａ，ＭｃＧｉｌｌ Ｖ，Ｇａｍｅｌｌｉ ＲＬ．「熱損傷における虚血壊死性腸疾病」(Ischemic necrotic bowel disease in thermal injury)，非特許文献９）。
大規模火傷は、患者の生命を救うために集中的で多種の医療行為を要する救急医療対象である。火傷した患者では、消化器官低灌流／虚血が、SRISの編成において臨界的役割を演じるものと見なされる（Ｗａｎｇ Ｐ，Ｂａ ＺＦ，Ｃｉｏｆｆｉ ＷＧ，Ｂｌａｎｄ ＫＩ，およびＣｈａｕｄｒｙ ＩＨ．「消化器官は外傷および出血ショック後の肝細胞機能不全を発症させる原動力であるか？」(Is gut the “motor”for producing hepatocellular dysfunction after trauma and hemorrhagic shock?)，非特許文献１０）。消化器官上皮は敗血／有毒内腔と無菌腸環境との間の開拓者として作用することから、腸障壁不全は最高の臨床的関連性を有する（Ｓｈｅｒｉｄａｎ ＲＬ，Ｒｙａｎ ＣＭ，Ｙｉｎ ＬＭ，Ｈｕｒｌｅｙ Ｊ，Ｔｏｍｐｋｉｎｓ ＲＧ．「火傷単位における死。無菌多臓器不全。」(Death in the burn unit.Sterile multiple organ failure.)，非特許文献１１）。
この点に関して、実験および臨床の両方の発見は、障壁一体性の保持に関して、全身的ストレス状態中における適当な腸灌流の重要性を示すことに集中している（Ｔａｂａｔａ Ｔ，ｄｅ Ｓｅｒｒｅｓ Ｓ，Ｍｅｙｅｒ ＡＡ．「火傷損傷および消化器官虚血後の消化器官細菌性ペプチドグリカンポリサッカライドへのｌｇＭ合成にかかわる差異」(Differences in lgG synthesis to gut bacterial peptidoglycan polysaccharide after burm injury and gut ischemia)，非特許文献１２）。さらにまた、最近の発見は、腸−付随リンパ組織が虚血により活性化された場合、腸組織が炎症前サイトカイン発生源として作用することを示した。MOFは、集中治療状態下にある患者の死の第一原因であり、火傷犠牲者を最も頻繁に複雑化し、これには高度に専門化された火傷処置所における患者の７０％までが含まれる。
或る臓器における虚血／再灌流プロセスの結果を弱めるために、多数の合成または天然化合物が臨床前試験されているか、または臨床試験されている。腸虚血の場合、アンギオテンシンＩＩインヒビターが実験的に評価された（Ｔａｄｔｏｓ Ｔ，Ｔａｂｅｒ ＤＬ，Ｈｅｇｇｅｒｓ ＪＰ，Ｈｅｒｎｄｏｎ ＤＮ．「アンギオテンシンIIインヒビターＤｕＰ７５３は火傷およびエンドトキシン誘発腸虚血、脂質過酸化、粘膜透過および細菌移動を弱める。」(AngiotensinII inhibitor DuP753 attenuates burn and endotoxin-induced gut ischemia,lipid peroxidation,mucosal permeability and bacterial translocation.)，非特許文献１３）。
血小板活性化因子インヒビター（Ｓｕｎ Ｚ，Ｗａｎｇ Ｘ，Ｄｅｎｏ Ｘ，Ｌａｓｓｏｎ Ａ，Ｓｏｌｔｅｓｚ Ｖ，Ｂｏｒｊｅｓｓｏｎ Ａ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ Ｒ．「ラットにおける腸虚血および再灌漑流により引き起こされる消化器官障壁機能不全に対するレキシパファント、PAFアンタゴニストの有益な効果」(Beneficial effects of lexipafant,PAF antagonist on gut barrier dysfunction causewd by intestinal ischemia and reperfusion)，非特許文献１４）、および窒素酸化物放出の増強剤がまた、試験された（Ｗａｒｄ ＤＴ，Ｌａｗｓｏｎ ＳＡ，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ ＣＭ，Ｃｏｎｎｅｒ ＷＣ，Ｓｈｅａ−Ｄｏｎｏｈｕｅ ＤＴ．「Ｌ−アルギニン投与を介する持続的窒素酸化物産生は腸虚血および再灌流作用を改善する」(Sustained nitric oxide production via L-arginine administration ameliorates effects of intestinal ischemia-reperfusion)，非特許文献１５）。
別の研究には、アロブリノールの単独、またはビタミンＣおよびＥとの組合せなどの抗酸化剤治療が包含される（Ｋａｃｍａｚ Ｍ，Ｏｔｚｕｒｋ ＨＳ，Ｋａｅａａｙｖａｚ Ｍ，Ｇｕｖｅｎ Ｃ，Ｄｕｒａｋ Ｉ．「ラット腸組織における酵素酸化防止剤防御メカニズムは、虚血−再灌流後に変えられる。アロプリノールおよび酸化防止剤組合せの効果」(Enzymatic antioxidant defense mechanism in rat intestinal tissue is changed after ischemia-reperfusion.Effects of allopurinol plus antioxidant combination)，非特許文献１６）。
これとは別に、細胞の自然の防御メカニズムを活発にすることに向けられた研究は不十分である（Ｐｉａｌｌｉ ＳＢ，Ｈｉｎｍｉｎ ＣＥ，Ｌｕｑｕｅｔｔｅ ＭＨ，Ｎｏｗｉｃｋｉ ＰＴ，Ｂｅｓｎｅｒ ＧＥ．「ヘパリン結合性上皮成長因子様成長因子は、虚血／再灌流損傷からラット腸を保護する」(Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor protects rat intestine from ischemia/reperfusion injury)，非特許文献１７）。
これとは別に、細胞の自然の防御メカニズムを活発にすることに向けられた研究は不十分である（Ｐｉａｌｌｉ ＳＢ，Ｈｉｎｍｉｎ ＣＥ，Ｌｕｑｕｅｔｔｅ ＭＨ，Ｎｏｗｉｃｋｉ ＰＴ，Ｂｅｓｎｅｒ ＧＥ．「ヘパリン結合性上皮成長因子様成長因子は、虚血／再灌流損傷からラット腸を保護する」(Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor protects rat intestine from ischemia/reperfusion injury)，非特許文献１７）。
虚血／再灌流後の腎臓活動停止は、虚血腎臓に対する広範囲の防護を付与することが示されている通称ラザロイドの産生を包含する腎臓保護剤にかかわる研究を刺激した（ＤｅＶｅｃｃｈｉ Ｅ，Ｌｕｂａｔｔｉ Ｌ，Ｂｅｒｅｔｔａ Ｃ，Ｆｅｒｒｅｒｏ Ｓ，Ｒｉｎａｌｄｉ Ｐ，Ｇａｌｌｉ ＫＭ，Ｔｒａｚｚｉ Ｒ，Ｐａｒｏｒｎｉ Ｒ．「２−メチルアミノクロマンU83836による腎臓虚血−再灌流損傷からの防護」(Protection from renal ischemia-reperfusion injury by the 2-methylaminochroman U38836.)，非特許文献１８）。別の研究は、主としてアデノシンレセプターに対するアンタゴニストとして、腎臓防護におけるテオフィリンの有益な効果を報告している（Ｊｅｎｉｋ ＡＧ，Ｃｅｒｉａｎｉ ＪＭ，Ｇｏｒｅｎｓｔｅｉｎ Ａ，Ｒａｍｉｒｅｚ ＪＡ，Ｖａｉｎ Ｎ，Ａｒｍａｄａｎｓ Ｍ，Ｆｅｒｒａｒｉｓ ＪＲ．「週産期仮死の新生児における腎臓機能に対するテオフィリンの効果の無作為二重ブラインドプラセボ制御試験」(Randomized,double-blind placebo-controlled trial of the effect of theophylline on renal function in term neonates with perinatal asphyxia)，非特許文献１９）。
動脈栄養性ペプチド［オーリクリン(Auriculin)］の投与は、急性腎臓不全を患らう患者における死亡率を減少することは示さなかった。間接的臓器合併症も減少されなかった（Ｗｅｉｓｂｅｒｇ ＬＳ，Ａｌｌｇｒｅｎ ＲＬ，Ｇｅｎｔｅｒ ＦＣ，Ｋｕｒｎｉｋ ＢＲ．「急性細管壊死の発症は、その予後に影響する。オーリクリンアナリチド急性腎臓不全研究グループ」(The Auriculin Anaritide Acute Renal Failure Study Group)，非特許文献２０）。腎臓移植手術を受ける患者に高投与量レベルで注射した場合、腎臓保護は酵素スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)によるものであった（Ｓｃｈｎｅｅｂｅｒｏｅｒ Ｈ，Ｓｃｈｌｅｉｂｎｅｒ Ｓ，Ｉｌｌｎｅｒ ＷＤ，Ｍｅｓｓｍｅｒ Ｋ，Ｌａｎｄ Ｗ．「死体腎臓移植後の急性および慢性拒絶反応に対するフリーラディカル媒介再灌流損傷の衝撃」(The impact of free-radical mediated reperfusion injury on acute and chronic rejection events following cadaveric renal transplantation)，非特許文献２１）。
有毒虚血性急性腎不全の改善におけるEGFおよびTGF−αの効果は、特許文献１に示されている。数種の腎臓保護作用を示す成長因子の非経口投与は実験モデルでは有効であることが証明されているが、臨床結果は、現在まで否定的である。管理されているマルチセンター臨床試験は、プラセボ対抗試験に比較した場合、急性腎不全患者におけるIFG-1の予期される利益を示さなかった（Ｈｉｒｓｃｈｂｅｒｇ Ｒ，Ｋｏｐｐｌｅ Ｊ，Ｌｉｐｓｅｔｔ Ｐ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｅ，Ｍｉｎｅｉ Ｊ，Ａｌｂｅｒｔｓｏｎ Ｔ，Ｍｕｎｇｅｒ Ｍ，Ｍｅｚｔｌｅｒ Ｍ，Ｚａｌｏｇａ Ｇ，Ｍｕｒｒａｙ Ｍ，Ｌｏｗｒｙ Ｓ等．「急性腎不全を患う患者における組換えヒトインスリン様成長因子Ｉのマルチセンター臨床試験」(Multicenter clinical trial of recombinant human insulin-like growth factor I in patients with acute renal failure)，非特許文献２２）。急性腎不全に対してIGF-1を用いるもう一つの臨床試験において、この効果の欠落が確認された（Ｋｏｐｐｌｅ，ＪＤ，Ｈｉｒｓｃｈｂｅｒｇ，Ｒ，Ｇｕｌｅｒ，ＨＰ，Ｐｉｋｅ，ＭおよびＣｈｉｒｏｎ研究グループ：「急性腎不全(ARF)を患う患者における組換えヒトインスリン様成長因子Ｉ(IGF-1)の効果の欠落」(lack of effect of recombinant human insulin-like growth factor-1(IGF-1) in patients with acute renal failure(ARF))，非特許文献２３）。
従って、達成された臓器保存技術における不十分な進歩が移殖に利用できる新しい臓器の最も重要な限界点として未だに残されている。さらにまた、生体外保存剤が両立しない作用をもたらしており（Ｓｃｈｌｕｍｐｆ−Ｒ；Ｃａｎｄｉｎａｓ−Ｄ；Ｗｅｂｅｒ−Ｍ；Ｒｏｔｈｌｉｎ−Ｍ；Ｌａｒｇｉａｄｅｒ−Ｆ．「変性ＵＷ溶液を用いる腎臓移植物の保存の初期臨床結果」(Preservation of kidney transplants with a modified UW solution initial clinical results)，非特許文献２４）、また受容者への移植後の臓器生化学的および機能的劣化が、非免疫拒絶の第一原因として残されている（Ｂａｒｂｅｒ Ｅ，Ｍｅｎｅｎｄｅｚ Ｓ，Ｌｅｏｎ ＯＳ，Ｂａｒｂｅｒ ＭＯ，ｍｅｒｉｎｏ Ｎ，Ｃａｌｕｎｇａ ＪＬ，Ｃｒｕｚ ＥおよびＢｏｃｃｉ，Ｖ．「挑発的虚血状態にされているラットにおけるオゾン耐性誘発後の腎臓損傷の防止」(Prevention of renal injury after induction of ozone tolerance in rats submitted to warm ischemia.)，非特許文献２５）。
数種の保存剤について報告された不適当な効果は、血小板凝集メカニズムにおけるその干渉にある（Ｓａｌａｔ，Ａ，Ｍｕｅｌｌｅｒ，ＭＲ，Ｂｏｅｈｍ，Ｄ，Ｓｔａｎｇｌ，Ｐ，Ｐｕｌａｋｉ，Ｓ，Ｌａｅｎｇｌｅ，Ｆ．「インビトロ血小板凝集性に対するＵＷ溶液の影響」(influence of UW solution on in vitro platelet aggregability)，非特許文献２６）。再灌流後臓器における血管痙攣および血栓形成は報告されている中で最も困難な問題である（Ｊｅｎｇ−ＬＢ；Ｌｉｎ−ＰＪ；Ｙａｏ−ＰＣ；Ｃｈｅｎ−ＭＦ；Ｔｓａｉ−ＫＴ；Ｃｈａｎｇ−ＣＨ．「ウイスコンシン大学の溶液を用いる保存後のヒト肝臓動脈の損傷された内皮依存性弛緩」(Impaired endothelium-dependent relaxation of human hepatic artenes after preservation with the University of Wisconsin solution)，非特許文献２７）。
医薬業界は依然として、さらに有効で、安価な臓器保存溶液を期待している（Ｒｅｎｔｓｃｈ Ｍ，Ｐｏｓｔ Ｓ，Ｐａｌｍａ Ｐ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ ＡＰ，Ｍｅｎｇｅｒ ＭＤ，Ｍｅｓｓｍｅｒ Ｋ．「肝臓移植における温リンゲルのラクテートすすぎ液の有益な効果に対する生体内研究」(Intravital studies on beneficial effects of warm Riner‘s lactate rinse in liver transplantation)，非特許文献２８）。臨床領域における有効腎臓保護効果に影響するIGF-1の不足は、１種のみの成長因子を用いる治療が虚血／再灌流中の細胞生存を刺激するには不十分であること、および成長因子配合物がさらに効果的であるものと見なされるという見解を導入した（Ｐｌａｙｆｏｒｄ ＲＪ．「ペプチドおよび胃腸粘膜完全性」(Peptides and gastrointestinal mucosa integrity)，非特許文献２９）。
虚血／再灌流現象中の臓器損傷の保護における表皮成長因子(EGF)の有益な効果は、特許文献２により特許請求されている。しかしながら、脳保護は、非常に高濃度のEGF（１ｍｇ／ｋｇ）を用いて得られるだけである。０．１ｍｇ／ｋｇの低用量では、中程度の保護効果を示すのみであり、成長因子のような物質の用量は依然として多い。これらの事実は、この発明に制限を負わせる、すなわち第一の制限は処置が高価格であることに関連し、動物における効果の達成には反復する注射（４〜５回）を要する。一例として、７０ｋｇの体重のヒトは、一回の注射に７０ｍｇのEGFを必要とし、臨床効果の確保には、これを周期的に反復しなければならない。第二の制限は、薬理学的である。特許に示されている例は、有効用量５０(ED50)および用量−応答曲線の確立の可能性を妨害する非常に狭い治療ウインドが存在することを示唆している。
第三の制限は、高EGF用量に付随する限界にある。ラットおよびサルにおいて、EGFが心臓拍出および動脈圧を抑制することがあることを証明する報告書が存在する（Ｋｅｉｓｅｒ ＪＡ，Ｒｙａｎ ＮＪ．「覚醒ラットおよびサルにおけるEGFの血流力学的作用」(Hemodynamic effect of EGF in conscious rats and monkeys)，非特許文献３０）。正常細胞周期の進行はまた、高濃度のEGFにより混乱させられることがある（Ｂｅｎｎｅｔｔ ＮＴ，Ｓｃｈｕｌｉｔｚ ＧＳ．「成長因子および傷の治癒：成長因子およびそれらのレセプターの生化学的性質」(Growth factors and wound healing:Biochemical properties of growth factors and their receptors)，非特許文献３１）。
米国特許番号ＵＳ５，３６０，７９０
ヨーロッパ特許ＥＰ０３５７２４０Ｂ１
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９８，９５（２）：５１０−５１４
Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１９９８，６６（７）：８７２−８７６
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９４，７４：１１５６−１１６４
Ｇ．Ｓｃｈｌａｇ，Ｈ．Ｒｅｄｌ，編集、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９３，９２−１１０
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０：９３３−９４３
Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．１９９６，２：１３３−１４７）
Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７，２７２：Ｈ２９７６−Ｈ２９８２
Ｂｉｏｆａｃｔｏｒｓ，１９９８，８（１−２）：１６１−１６４
Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９７，１３２（４）：４４０−４４３
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９８，７４：１４１−１４８
Ｂｕｒｎｓ，１９９８，２４（４）：３０７−３１１
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｕｒｍ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ，１９９６，１７（３）：２３１−２３６
Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．２０００：２３１：５６６−５７
Ｄｉｇ Ｓｕｒｇ，２０００，１７，５７−６５
Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．２０００，８９，１３−１９
Ｃａｎ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．１９９９，４２，４２７−４３１
Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．１９９９，８７，２２５−２３１
Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．１９９８，５４，８５７−８６３
Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ２０００，１０５：Ｅ４６
Ａｒｃｈ ｉｎｔｅｒｍ Ｍｅｄ．１９９７；１５７：１８３３−１８３９
Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｐｌ．１９９３，２１９−２３２
Ｋｉｄｎｅｖ．Ｉｎｔ．１９９９；５５：２４２３−２４３２
Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１９９６；７：１３７５
Ｓｗｉｓｓ−Ｓｕｒｇ．１９９５（４）：１７５−８０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ １８０−１
Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９９；８：３７−４１
Ｔｒａｎｓｐｌ−Ｉｎｔ．１９９６；９，Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ４２９−４３１
Ａｒｃｈ−Ｓｕｒｇ．１９９７，Ｊａｎ；１３２（１）：７−１２
Ｔｒａｂｓｐｌ．Ｉｎｔ．１９９６；９（５）：４６１−７
Ｇｕｔ．１９９５，３７：５９５−５９７）
ＰＮＡＳ ＵＳＡ，１９９６；９３（１０）：４９
Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．１９９３，１６５：７２８−７３７
肝臓および腸を虚血／再灌流に対して保護するためのEGF介入による強力な効果は、解説を予期させる。増加する証拠は、EGFの非経口投与が急性血流低下後の種々の内部上皮臓器に対する保護をもたらすものと見なされることを示している。ATP合成またはERO類産生速度の増加を妨害する化学物質に動物をさらす実験条件において、EGF介入は臓器損傷を減少させることによって有用であることが証明された。さらにまた、反復EGF投与は、組織再生、適応および機能の増大を助長する。これらのEGF治療の利益は全部が、反復投与計画および高濃度のポリペプチドの下でのみ得ることができる。多くの場合、これらの効果は、中程度であり、成長因子の組合せ治療がさらに好ましいという見解を強化する。
虚血の概念から、虚血時間が６０分よりも短い場合、EGFは組織損傷を改善するものと見なされる。より長い虚血期間の場合、EGF治療は価値がない。これは、実際の手術に要求される長い虚血期間にわたる保護としてのEGF治療の明白な限界点である。
虚血の概念から、虚血時間が６０分よりも短い場合、EGFは組織損傷を改善するものと見なされる。より長い虚血期間の場合、EGF治療は価値がない。これは、実際の手術に要求される長い虚血期間にわたる保護としてのEGF治療の明白な限界点である。
成長因子組合せの必要性は、長期間にわたり断固として主張されているが、臨床戦略として利用可能な組合せは存在していない。
本発明による医薬組成物の新規性は、表皮成長因子(EGF)および成長ホルモン分泌促進ペプチド（６）(GHRP-6)の組合せによる上記薬理学的相乗性によって証明される。この組合せは、臓器または組織における細胞生存を増強する。すなわち、数分から数時間にわたる血液供給の完全抑制を部分的に変化させる。この組合せは、低酸素または無酸素臓器における別種の有毒代謝物であるERO類の産生を減少または防止し、これにより虚血期間中の細胞生存を刺激する。これら２種のペプチドの組合せは、臓器適応、すなわち広範囲の外傷および修復プロセス後の腸適応を強化する点で強力な相乗活性を発揮する。
本発明による医薬組成物の新規性は、表皮成長因子(EGF)および成長ホルモン分泌促進ペプチド（６）(GHRP-6)の組合せによる上記薬理学的相乗性によって証明される。この組合せは、臓器または組織における細胞生存を増強する。すなわち、数分から数時間にわたる血液供給の完全抑制を部分的に変化させる。この組合せは、低酸素または無酸素臓器における別種の有毒代謝物であるERO類の産生を減少または防止し、これにより虚血期間中の細胞生存を刺激する。これら２種のペプチドの組合せは、臓器適応、すなわち広範囲の外傷および修復プロセス後の腸適応を強化する点で強力な相乗活性を発揮する。
予防的前コンディショニングの介入によって、これらのペプチドの組合せは、細胞の自己防御メカニズムの活性化を可能にし、これにより細胞毒性剤またはストレスの多い状態に対する細胞耐性が増大される。すなわち、細胞の前コンディショニングによって、この組合せは、別段では通常の条件下に致死的である状態を非致死的に戻す。これは、虚血、低流量状態、ショック、血流力学的不全などの臨床および治療状態にある臓器または生物に対するこの組合せの適用を可能にする。
この組合せの保護効果に加えて、この組合せは、外傷後の組織修復、再生および機能適応を強化する。広範囲の火傷損傷、多種外傷、ショックを示す対象は、できるだけ速く当該組合せを摂取すべき対象であり、これにより多臓器不全の発現を防止または遅延させ、内臓損傷のカスケードの進行が減低される。主要または延長された期間にわたる手術、体外循環装置支持などに選ばれた対象は、内臓およびその他の内部臓器損傷にかかわる危険性を改善し、全身性炎症応答症候群を軽減するために、本発明の組合せを摂取すべきである。この組合せは、適当な血栓溶解治療が確立された時点で、血栓症および塞栓症に付随する臓器／組織損傷の軽減に良好に適用することができる。
栄養／再生作用に関連するペプチドの相乗効果によって、この組合せは、短腸患者における腸適応の促進に有用である。肝臓実質および腎臓管系の再生をまた、この組合わせによって刺激することができる。
本発明の好適態様において、医薬組成物は単一製品中に、EGFおよびGHRP-6を組合せて含有し、これらは低酸素または無酸素事象にさらされた組織および臓器に対する強力な細胞保護作用を発揮する。この組合せは、単一のプレコンディショニングドフィシケーシヨン(pre-conditioning dosification)後に上向きに調整される種々のメカニズムによって細胞保護を提供する。この組合せは、標準的酸化防止治療様相のいずれかを補助することができる。
本発明の好適態様において、医薬組成物は単一製品中に、EGFおよびGHRP-6を組合せて含有し、これらは低酸素または無酸素事象にさらされた組織および臓器に対する強力な細胞保護作用を発揮する。この組合せは、単一のプレコンディショニングドフィシケーシヨン(pre-conditioning dosification)後に上向きに調整される種々のメカニズムによって細胞保護を提供する。この組合せは、標準的酸化防止治療様相のいずれかを補助することができる。
他方で、組織再生の刺激に向けられた場合、この組合せの治療的投与は反復投与を要する。EGFの用語は、天然、合成または組換え起源のものを包含する。分泌促進ペプチドの用語は、次のアミノ酸配列を有するヘキサペプチドである：Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2。GHRP-6の用語は、成長ホルモン放出ペプチドの略語として用いられる。
この組合せはまた、各対象に対するが、単一の治療計画範囲内で、両方のペプチドを独立して投与することを意味する。
この組合せを虚血組織損傷の防止に予防的に適用する場合、医薬組合せ中のEGF濃度は、凍結乾燥した塩として、または溶液としてなどのその形態に関係なく、０．５〜５０μｇ／ｍｌである。GHRP-6濃度は、同一媒質中で２〜１００μｇ／ｍｌの範囲であることができる。予防目的の場合、０．５〜１μｇ／ｍｌの用量範囲は、EGFおよびGHRP-6の両方について推奨される。
この組合せはまた、各対象に対するが、単一の治療計画範囲内で、両方のペプチドを独立して投与することを意味する。
この組合せを虚血組織損傷の防止に予防的に適用する場合、医薬組合せ中のEGF濃度は、凍結乾燥した塩として、または溶液としてなどのその形態に関係なく、０．５〜５０μｇ／ｍｌである。GHRP-6濃度は、同一媒質中で２〜１００μｇ／ｍｌの範囲であることができる。予防目的の場合、０．５〜１μｇ／ｍｌの用量範囲は、EGFおよびGHRP-6の両方について推奨される。
この組合せは、ボールスとして投与されるべきである。投与経路は末梢または深部静脈、動脈内および／または腹腔内を包含することができる。投与に用いられる媒質は、標準塩類溶液、ラクテート化リンゲル溶液、ヒト血漿、ヒトアルブミン溶液、５％デキストロース、またはその混合物を包含する。
最高の治療効果を確保するために、最初の投与は、虚血が診断されるか、予測されるか、または手術により作り出される場合、できるだけ早くなされるべきである。広範囲の火傷、多種の外傷、ショックなどを有する患者の場合、この処置は、内臓虚血の臨床的兆候または合併症の兆候が存在していなくても、予防的介入として開始されるべきである。
最高の治療効果を確保するために、最初の投与は、虚血が診断されるか、予測されるか、または手術により作り出される場合、できるだけ早くなされるべきである。広範囲の火傷、多種の外傷、ショックなどを有する患者の場合、この処置は、内臓虚血の臨床的兆候または合併症の兆候が存在していなくても、予防的介入として開始されるべきである。
予防的投与計画は、臨床上の様相の重篤度および／または侵害の大きさに従い変動することがあり、これは熟練した専門家の裁量事項である。ボールス投与は、６時間毎に反復し、一日四回の投与で完了することができる。各投与間に６時間の沈滞期間を保持する必要がある。本ペプチドの組合せは、徐放技術用デバイスを用いて投与することができる。凍結乾燥されている場合、組合せ製剤は使用に先立ち再懸濁しなければならない。
前記したように、この組合せが治療を目的とするものである場合、すなわち再生および適応の刺激を目的とする場合、処置は好ましくは、徐放出系または別の手段によって投与し、相の二分画平衡(bi-compartimental equilibrium of phases)が確保されるようにすべきである。ボールス灌流は、組織再生の刺激には有効ではない。静脈経路が用いられる場合、投与期間は約４時間毎に休止されるように計算されなければならない。少なくとも８時間のクリアランス時間が処置間に存在する場合、２４時間の間に２回以上の投与を行うことができる。両方のペプチドの再生に対する推奨用量は、０．０１μｇ／ｋｇ／時間から５μｇ／ｋｇ／時間までである。
これらの投与および用量計画は、壊死および／またはアポトーシスが包含される虚血による組織損傷の修復を可能にする。組織が短時間の虚血期間にさらされた場合、この組合せの投与はさらに複雑に中断させる。この組合せの使用は、移植手術後に推奨され、これにより吻合治療、組織再生、および移植された臓器の最適応が確実にされる。
この組合せの反復投与はまた、大腸手術後の急性腸不全および短腸症候群の処置に推奨される。
この組合せの反復投与はまた、大腸手術後の急性腸不全および短腸症候群の処置に推奨される。
例
例１．急性胃ストレス損傷の動物モデルにおけるGH分泌促進ヘキサペプチド(GHRP-6)の細胞保護効果
成熟した雄のOF-1マウス（２０−２３ｇ）に、GHRP-6（０．１μｇ／動物）または標準塩類溶液０．９％が投与されるように（両方ともにｉ．ｐ．）、無作為に割り当てた。１０〜３０分後、動物を冷水中を３０分間にわたり強制的に泳がせ、次いでさらに２０分間にわたり４℃で休ませた。その後、動物を麻酔させ、次いで殺害し、胃粘膜を切除した。試料は１０％緩衝ホルマリンに固定し、次いで顕微鏡検査用にH&EおよびPAS染色した。この試験において、糜爛、出血、および潰瘍形成を粗大病理学的臨界点であると考えた（Ｐｌａｙｆｏｒｄ ＲＪ．「ペプチドおよび胃腸粘膜完全性」(Peptides and gastrointestinal mucosa integrity)，Ｇｕｔ．１９９５，３７：５９５−５９７）。粘液腺の１／３より深い部分が含まれている場合にのみ、顕微鏡的潰瘍形成であると考えた。管腔出血は、シアノメタヘモグロビン法によるヘモグロビン測定によって評価した(Reactivos Spinreact,Barcelona)。データは、ｇ／ｄＬで表わす。全部の測定は、模擬コードを用いるブラインド様式で行った。
表１に示されているように、GHRP-6は、粘膜損傷の強度をオキシンティック(oxyntic)粘膜上の潰瘍の数として有意に減少させた。
例１．急性胃ストレス損傷の動物モデルにおけるGH分泌促進ヘキサペプチド(GHRP-6)の細胞保護効果
成熟した雄のOF-1マウス（２０−２３ｇ）に、GHRP-6（０．１μｇ／動物）または標準塩類溶液０．９％が投与されるように（両方ともにｉ．ｐ．）、無作為に割り当てた。１０〜３０分後、動物を冷水中を３０分間にわたり強制的に泳がせ、次いでさらに２０分間にわたり４℃で休ませた。その後、動物を麻酔させ、次いで殺害し、胃粘膜を切除した。試料は１０％緩衝ホルマリンに固定し、次いで顕微鏡検査用にH&EおよびPAS染色した。この試験において、糜爛、出血、および潰瘍形成を粗大病理学的臨界点であると考えた（Ｐｌａｙｆｏｒｄ ＲＪ．「ペプチドおよび胃腸粘膜完全性」(Peptides and gastrointestinal mucosa integrity)，Ｇｕｔ．１９９５，３７：５９５−５９７）。粘液腺の１／３より深い部分が含まれている場合にのみ、顕微鏡的潰瘍形成であると考えた。管腔出血は、シアノメタヘモグロビン法によるヘモグロビン測定によって評価した(Reactivos Spinreact,Barcelona)。データは、ｇ／ｄＬで表わす。全部の測定は、模擬コードを用いるブラインド様式で行った。
表１に示されているように、GHRP-6は、粘膜損傷の強度をオキシンティック(oxyntic)粘膜上の潰瘍の数として有意に減少させた。
各群について、全部で２０匹の動物を使用した。２−テイルドｔ−テストについて確立された*ｐ＜０．０１。ｐ＜０．０５の有意レベル。
この試験は、重篤な全身的ストレスにさらされた動物の胃粘膜に対して発現されたGHRP-6の細胞保護効果を証明している。胃粘膜虚血／再灌流は、この急性損傷モデルの病理と関係があった。
この試験は、重篤な全身的ストレスにさらされた動物の胃粘膜に対して発現されたGHRP-6の細胞保護効果を証明している。胃粘膜虚血／再灌流は、この急性損傷モデルの病理と関係があった。
例２．腎臓虚血／再灌流の動物モデルにおけるEGFおよびGHRP-6の予防的投与の保護効果
試験デザイン
ペプチド単独または組合せのそれぞれの潜在的壊死防止効果を、腎臓両側性虚血／再灌流のラットモデルにおいて試験した。第一相試験において、１時間の虚血期間、引続く３時間の再灌流期間を確立した。雌のウイスター(Wistar)ラット（２００−２２０ｇ）を、下記試験群に無作為に割り当てた（Ｎ＝１０）：
グループＩ：模擬虚血。
グループＩＩ：虚血および標準塩類溶液０．９％。
グループＩＩＩ：虚血およびEGF−２０μｇ／ラット。
グループＩＶ：虚血およびGHRP-6−５０μｇ／ラット。
グループＶ：EGF（５μｇ）およびGHRP-6（１０μｇ）の組合せ。
全部の処置は、虚血前の３０分の時点で腹腔内投与した。
試験デザイン
ペプチド単独または組合せのそれぞれの潜在的壊死防止効果を、腎臓両側性虚血／再灌流のラットモデルにおいて試験した。第一相試験において、１時間の虚血期間、引続く３時間の再灌流期間を確立した。雌のウイスター(Wistar)ラット（２００−２２０ｇ）を、下記試験群に無作為に割り当てた（Ｎ＝１０）：
グループＩ：模擬虚血。
グループＩＩ：虚血および標準塩類溶液０．９％。
グループＩＩＩ：虚血およびEGF−２０μｇ／ラット。
グループＩＶ：虚血およびGHRP-6−５０μｇ／ラット。
グループＶ：EGF（５μｇ）およびGHRP-6（１０μｇ）の組合せ。
全部の処置は、虚血前の３０分の時点で腹腔内投与した。
虚血モデル
腎臓動脈を、微細血管クランプによって６０分間にわたりクランプ止めした。完全３時間再灌流後、動物をさらに３０分間にわたり監視し、腎臓機能化を確立した。
腎臓機能化
糸球体濾過速度(GFR)および腎臓血漿流(RPF)を、分子量マーカーとしてインスリンおよびｐ−アミノハイプリック(hypuric)を用いて試験した。クリアランス係数は、下記のとおりに測定した：
Ｃ＝Ｕｖ（ｍ）ｘ［ＰＭ］u／［ＰＭ］p
Ｕｖ（ｍ）＝最高尿量／分。
［ＰＭ］uおよび［ＰＭ］pは、各マーカーの血漿中および尿中濃度を示す。
データは、ｍｌ／分／ｇ de pesoとして示されている。
腎臓動脈を、微細血管クランプによって６０分間にわたりクランプ止めした。完全３時間再灌流後、動物をさらに３０分間にわたり監視し、腎臓機能化を確立した。
腎臓機能化
糸球体濾過速度(GFR)および腎臓血漿流(RPF)を、分子量マーカーとしてインスリンおよびｐ−アミノハイプリック(hypuric)を用いて試験した。クリアランス係数は、下記のとおりに測定した：
Ｃ＝Ｕｖ（ｍ）ｘ［ＰＭ］u／［ＰＭ］p
Ｕｖ（ｍ）＝最高尿量／分。
［ＰＭ］uおよび［ＰＭ］pは、各マーカーの血漿中および尿中濃度を示す。
データは、ｍｌ／分／ｇ de pesoとして示されている。
尿排出量
膀胱にカテーテルを固定し、尿道をクランプ止めした。このカテーテルの自由な方の末端を目盛り付管に挿入し、尿量を１０分間にわたり採取した。
生化学的測定
腎臓組織試料を、KCl／ヒスチジン（ｐＨ７．３）緩衝液中で均質化し、この上清を使用し、酵素PLA2、カタラーゼの活性をMDA反応性代謝物として測定した。
組織学的測定
腎臓組織試料を、１０％緩衝ホルマリン中に固定し、パラフィンに埋め込んだ。H&E染色し、次いで下記臨界条件を用いて独立した病理学者により評価した：
虚脱した糸球体の数、皮質出血、脊髄出血、重篤管損傷、および重篤腸損傷。
膀胱にカテーテルを固定し、尿道をクランプ止めした。このカテーテルの自由な方の末端を目盛り付管に挿入し、尿量を１０分間にわたり採取した。
生化学的測定
腎臓組織試料を、KCl／ヒスチジン（ｐＨ７．３）緩衝液中で均質化し、この上清を使用し、酵素PLA2、カタラーゼの活性をMDA反応性代謝物として測定した。
組織学的測定
腎臓組織試料を、１０％緩衝ホルマリン中に固定し、パラフィンに埋め込んだ。H&E染色し、次いで下記臨界条件を用いて独立した病理学者により評価した：
虚脱した糸球体の数、皮質出血、脊髄出血、重篤管損傷、および重篤腸損傷。
表２に示されているように、虚血／再灌流事象は、腎臓尿形成能力の顕著な劣化が惹起された。EGF介在は、塩類処置対照に比較して尿量減少を改善した。GHRP-6の介在は、塩類溶液処置動物に比較して、尿形成を４倍増加した。これは腎臓機能保護の特徴を示している。EGF／GHRP-6組合せ投与は、腎臓不全を完全に防止し、尿排出量は非虚血対照群に類似していた。これらのデータは、本発明のペプチド組合せの相乗効果を確認させる。
データは、平均値およびSDとして表わす。
**０．９％塩類溶液を摂取した虚血動物にかかわる平均誤差ｐ＜０．０１。
*０．９％塩類溶液を摂取した虚血動物にかかわる平均誤差ｐ＜０．０５。
顕微鏡検査は、虚血が腎臓の主要構造体：糸球体、管状器官、および間質組織に影響を及ぼすことを示した。損傷は塩類溶液摂取動物において重篤であった。EGFおよびGHRP-6は両方ともに、各独立処置に付された動物に対する腎臓保護を付与することを示した。一般に、品質的意味で、GHRP-6は、EGF単独の場合に比較して、腎臓実質に対するより大きい保護を付与するものと見なされる。両ペプチドの組合せは、各処置剤単独に比較して、着実に良好である。データを表３に示す。
**０．９％塩類溶液を摂取した虚血動物にかかわる平均誤差ｐ＜０．０１。
*０．９％塩類溶液を摂取した虚血動物にかかわる平均誤差ｐ＜０．０５。
顕微鏡検査は、虚血が腎臓の主要構造体：糸球体、管状器官、および間質組織に影響を及ぼすことを示した。損傷は塩類溶液摂取動物において重篤であった。EGFおよびGHRP-6は両方ともに、各独立処置に付された動物に対する腎臓保護を付与することを示した。一般に、品質的意味で、GHRP-6は、EGF単独の場合に比較して、腎臓実質に対するより大きい保護を付与するものと見なされる。両ペプチドの組合せは、各処置剤単独に比較して、着実に良好である。データを表３に示す。
**塩類溶液を摂取した虚血群にかかわる平均誤差（ｐ＜０．０１）。
＊塩類溶液を摂取した虚血群にかかわる平均誤差（ｐ＜０．０５）。
§ペプチド組合せにより処置した群に比較した、EGFおよびGHRP-6摂取群間の平均誤差ｐ＜０．０１。一方向ANOVAおよびＤuncanのマルチプルランジテスト(multiple range test)。
組織学的データは、両方の血漿マーカーのクリアランスによって与えられる腎臓機能試験によって確認した。EGFおよびGHRP-6は、独立して与えられた場合、腎臓不全を部分的に改善する。この組合せ薬剤は、総体的腎臓保護を付与することを確認させる。これらのデータを表４に示す。
＊塩類溶液を摂取した虚血群にかかわる平均誤差（ｐ＜０．０５）。
§ペプチド組合せにより処置した群に比較した、EGFおよびGHRP-6摂取群間の平均誤差ｐ＜０．０１。一方向ANOVAおよびＤuncanのマルチプルランジテスト(multiple range test)。
組織学的データは、両方の血漿マーカーのクリアランスによって与えられる腎臓機能試験によって確認した。EGFおよびGHRP-6は、独立して与えられた場合、腎臓不全を部分的に改善する。この組合せ薬剤は、総体的腎臓保護を付与することを確認させる。これらのデータを表４に示す。
（*）ペプチド組合わせにより処置された群と標準塩類溶液を摂取した群との間の誤差（ｐ＜０．０１）。
（§）ペプチド組合せにより処置した群と各ペプチド単独を摂取した群との間の誤差（ｐ＜０．０５）。
（＃）GHRP-6を摂取した群と一度、塩類溶液を摂取した群との間のｐ＜０．０５。一方向ANOVAおよびＤuncanのマルチプルランジテスト(multiple range test)によって比較。
（§）ペプチド組合せにより処置した群と各ペプチド単独を摂取した群との間の誤差（ｐ＜０．０５）。
（＃）GHRP-6を摂取した群と一度、塩類溶液を摂取した群との間のｐ＜０．０５。一方向ANOVAおよびＤuncanのマルチプルランジテスト(multiple range test)によって比較。
第二相試験期間中、より長い虚血期間を導入し、実際の臨床に関してさらに実際的なモデルでペプチドの効果の試験を可能にした。腎臓を、３時間の虚血期間および同様の再灌流時間にさらした。表５で証明されているように、３時間の虚血期間後、明白な腎臓不全が認められた。塩類溶液摂取動物およびEGF摂取動物から採取した尿量は、無視できる程度あり、またヘモグロビンを含有していた。GHRP-6で処置された動物では、部分的腎臓保護が検出され、尿排出量は塩類溶液群およびEGF群に見出されるよりも有意に多い。対照の非虚血群について検出された尿排出量よりも少なかった。EGF／GHRP-6組合せは、非虚血群が示す尿排出量と同様であると判定される腎臓保護を付与した。
データは、平均値およびSDとして表わす。
（*）GHRP-6群と標準塩類溶液を摂取した群との間の誤差（ｐ＜０．０５）。
（§）ペプチド組合せにより処置された群、EGF処置群および塩類溶液摂取した虚血対照群との間の誤差（ｐ＜０．０１）。
（＃）GHRP-6を単独で摂取した群と比較した、組合せ摂取群との間の誤差。一方向ANOVAおよびＤuncanのマルチプルランジテスト(multiple range test)によって比較。
組織学的観点から、大部分の動物において、腎臓損傷は大規模であり、また重篤であった。品質的観点からの保護が、下記のとおりに検出された：ペプチド組合せ／GHRP-6／EGF。ペプチド組合せを摂取した動物の中で、EGFおよびGHRP-6による保護は、独立して付与された場合、無視できる程度あった。表６に示されているデータは、ペプチド組合せにより付与される保護を証明している。
（*）GHRP-6群と標準塩類溶液を摂取した群との間の誤差（ｐ＜０．０５）。
（§）ペプチド組合せにより処置された群、EGF処置群および塩類溶液摂取した虚血対照群との間の誤差（ｐ＜０．０１）。
（＃）GHRP-6を単独で摂取した群と比較した、組合せ摂取群との間の誤差。一方向ANOVAおよびＤuncanのマルチプルランジテスト(multiple range test)によって比較。
組織学的観点から、大部分の動物において、腎臓損傷は大規模であり、また重篤であった。品質的観点からの保護が、下記のとおりに検出された：ペプチド組合せ／GHRP-6／EGF。ペプチド組合せを摂取した動物の中で、EGFおよびGHRP-6による保護は、独立して付与された場合、無視できる程度あった。表６に示されているデータは、ペプチド組合せにより付与される保護を証明している。
（◆）GHRP-6により処置された群と塩類溶液を摂取した虚血対照群との間の誤差（ｐ＜０．０５）。
（§）ペプチド組合せを摂取した群と処置とは無関係に虚血状態にある残りの群との間の平均誤差（ｐ＜０．０５／ｐ＜０．０１）。ｐ＜０．０５について有意のレベル。一方向ANOVAおよびＤuncanのマルチプルランジテスト(multiple range test)によって比較。
腎臓機能分析はまた、ペプチド組合せが適当な速度の糸球体血流および管濾過を確実にすることを示した。付与された虚血状態においてさえも、これらの機能マーカーは模擬虚血動物において検出されるような正常範囲内にあった。データを表７に示す。
（§）ペプチド組合せを摂取した群と処置とは無関係に虚血状態にある残りの群との間の平均誤差（ｐ＜０．０５／ｐ＜０．０１）。ｐ＜０．０５について有意のレベル。一方向ANOVAおよびＤuncanのマルチプルランジテスト(multiple range test)によって比較。
腎臓機能分析はまた、ペプチド組合せが適当な速度の糸球体血流および管濾過を確実にすることを示した。付与された虚血状態においてさえも、これらの機能マーカーは模擬虚血動物において検出されるような正常範囲内にあった。データを表７に示す。
（*）組み合わせを摂取した群と残りの虚血群との間の誤差（ｐ＜０．０１）。
（§）GHRP-6で処置した群と０．９％塩類溶液処置群との間の誤差（ｐ＜０．０５）。ｐ＜０．０５について有意のレベル。一方向ANOVAおよびＤuncanのマルチプルランジテスト(multiple range test)によって比較。
この試験は、延長された期間にわたる虚血／再灌流期間による腎臓構造損傷および機能損傷の防止におけるペプチド組合せの優秀性を確認させた。
（§）GHRP-6で処置した群と０．９％塩類溶液処置群との間の誤差（ｐ＜０．０５）。ｐ＜０．０５について有意のレベル。一方向ANOVAおよびＤuncanのマルチプルランジテスト(multiple range test)によって比較。
この試験は、延長された期間にわたる虚血／再灌流期間による腎臓構造損傷および機能損傷の防止におけるペプチド組合せの優秀性を確認させた。
例３．腸虚血／再灌流モデルにおけるEGF／GHRP-6組合せの保護効果
雄のスプラギューダウレイ(Sprague Dawley)ラット（２２０−２５０ｇ）を下記処置群に無作為に割り当てた：
Ｉ．虚血／標準塩類溶液。
ＩＩ．虚血／EGF ５００μｇ／ラット
ＩＩＩ：虚血／GHRP-6 １００μｇ／ラット
ＩＶ：虚血／組合せ−EGF（５μｇ）／GHRP-6（２μｇ）／ラット。
全部の処置は、虚血期間の開始に先立つ３０分の時点で腹腔内投与した。
雄のスプラギューダウレイ(Sprague Dawley)ラット（２２０−２５０ｇ）を下記処置群に無作為に割り当てた：
Ｉ．虚血／標準塩類溶液。
ＩＩ．虚血／EGF ５００μｇ／ラット
ＩＩＩ：虚血／GHRP-6 １００μｇ／ラット
ＩＶ：虚血／組合せ−EGF（５μｇ）／GHRP-6（２μｇ）／ラット。
全部の処置は、虚血期間の開始に先立つ３０分の時点で腹腔内投与した。
試験モデル：
メトキシフルオラン麻酔および熱ブランケットの下に、注意深い開腹を行い、上腸間膜動脈の第一上枝を露呈した。この動脈を２時間にわたりクランプ止めし、小腸の回腸部分および十二指腸部分に重篤な虚血時間を惹起した。再灌流を３時間にわたり生じさせる。ラットを死亡させ、次いで完全剖検に付した。小腸を切り取り、出血粘膜の長さおよび／または管腔損傷を記録した。管腔内容物を標準的量の塩類溶液により洗出し、ヘモグロビン含有量を測定した。腸粘膜を温かい標準塩類溶液により洗浄し、重量を測定し、次いでその断片を使用し、ローリイ(Lowey)法によって総タンパク質含有量を測定した。別の断片を、総DNA含有量用および顕微鏡検査用に使用した。絨毛／粘膜損傷を、チウ(Chiu)により開示されたとおりに顕微鏡評価した。この尺度は、完全粘膜としてのグレード０から、順次、充分の厚さの表皮剥離としてのグレード５までであると考える。
メトキシフルオラン麻酔および熱ブランケットの下に、注意深い開腹を行い、上腸間膜動脈の第一上枝を露呈した。この動脈を２時間にわたりクランプ止めし、小腸の回腸部分および十二指腸部分に重篤な虚血時間を惹起した。再灌流を３時間にわたり生じさせる。ラットを死亡させ、次いで完全剖検に付した。小腸を切り取り、出血粘膜の長さおよび／または管腔損傷を記録した。管腔内容物を標準的量の塩類溶液により洗出し、ヘモグロビン含有量を測定した。腸粘膜を温かい標準塩類溶液により洗浄し、重量を測定し、次いでその断片を使用し、ローリイ(Lowey)法によって総タンパク質含有量を測定した。別の断片を、総DNA含有量用および顕微鏡検査用に使用した。絨毛／粘膜損傷を、チウ(Chiu)により開示されたとおりに顕微鏡評価した。この尺度は、完全粘膜としてのグレード０から、順次、充分の厚さの表皮剥離としてのグレード５までであると考える。
この腸虚血／再灌流モデルにおける組合せ処置の保護効果を充分に説明するために、９６時間の再灌流まで、生存を監視した。
標準塩類溶液を摂取した動物は、ここで用いられた虚血／再灌流によって重大な影響を受け、総合的表皮剥離および多量の出血を伴う経壁潰瘍を示した。表８に示されているように、この試験群で試験された腸断片の大部分はグレード５パターンを示した。EGF処置は最低の保護を付与し、臨床的実用において、無関係に見える。EGF介入は最低効果を提供した。部分的保護がGHRP-6を受容した動物に見出され、この場合、粘膜損傷はさらに表面的であり、またさらに範囲限定されている。さらにまた、ペプチド組合せは粘膜損傷を格別に減少させた（表８）。試験に用いられた条件の全部は、本ペプチド組合せが虚血／再灌流事象の全体にわたり細胞保護効果を付与することを確認させる。
標準塩類溶液を摂取した動物は、ここで用いられた虚血／再灌流によって重大な影響を受け、総合的表皮剥離および多量の出血を伴う経壁潰瘍を示した。表８に示されているように、この試験群で試験された腸断片の大部分はグレード５パターンを示した。EGF処置は最低の保護を付与し、臨床的実用において、無関係に見える。EGF介入は最低効果を提供した。部分的保護がGHRP-6を受容した動物に見出され、この場合、粘膜損傷はさらに表面的であり、またさらに範囲限定されている。さらにまた、ペプチド組合せは粘膜損傷を格別に減少させた（表８）。試験に用いられた条件の全部は、本ペプチド組合せが虚血／再灌流事象の全体にわたり細胞保護効果を付与することを確認させる。
データは、平均値およびSDとして表わす。
（*）ペプチド組合せを受容した群と塩類溶液を受容した虚血群との間の平均誤差（ｐ＜０．０１）。
（§）GHRP-6を受容した群と塩類溶液処置群との間の平均誤差（ｐ＜０．０５）。一方向ANOVAおよびＤuncanのマルチプルランジテスト(multiple range test)によって比較。
主要内臓の顕微鏡検査は、腸損傷の大きさと遠隔の臓器に見出される腸外変化との間の密接な関連性を証明した。本組合せで処置された動物において、軽減が見出された主要損傷には：（Ｉ）肺実質における好中球性浸潤(neutrophilic enfiltration)、（ＩＩ）肝細胞腫瘍、および（ＩＩＩ）糸球体ふさ状分岐虚脱および管変化の防止。
第二の独立した試験を行い、本組合せが動物の生存を刺激するかを学習した。試験方法は上記のとおりである。全部のラットに、その傷の近くにラクテート化リンゲル液を腹腔内投与した。再灌流を開始した時点から９６時間にわたり動物を観察した。本ペプチド組合せを受容したラットの１００％が９６時間およびそれ以上にわたり生存していた。
（*）ペプチド組合せを受容した群と塩類溶液を受容した虚血群との間の平均誤差（ｐ＜０．０１）。
（§）GHRP-6を受容した群と塩類溶液処置群との間の平均誤差（ｐ＜０．０５）。一方向ANOVAおよびＤuncanのマルチプルランジテスト(multiple range test)によって比較。
主要内臓の顕微鏡検査は、腸損傷の大きさと遠隔の臓器に見出される腸外変化との間の密接な関連性を証明した。本組合せで処置された動物において、軽減が見出された主要損傷には：（Ｉ）肺実質における好中球性浸潤(neutrophilic enfiltration)、（ＩＩ）肝細胞腫瘍、および（ＩＩＩ）糸球体ふさ状分岐虚脱および管変化の防止。
第二の独立した試験を行い、本組合せが動物の生存を刺激するかを学習した。試験方法は上記のとおりである。全部のラットに、その傷の近くにラクテート化リンゲル液を腹腔内投与した。再灌流を開始した時点から９６時間にわたり動物を観察した。本ペプチド組合せを受容したラットの１００％が９６時間およびそれ以上にわたり生存していた。
これらの動物の病理学的試験は、本ペプチド組合せが安定した腸保護をもたらすばかりでなく、また壊死的変化の発現を減少させるという前記発見を確認させた。さらにまた、好中球漸増による遠隔標的臓器として肺および腎臓の損傷がまた、軽減された。これらの発見は、EGF／GHRP-6組合せにより惹起される全身的および多臓器保護を確認させる。
例４．広範囲の火傷による多臓器損傷の試験モデルにおけるEGF/GHRP-6の治療的投与の効果
Ｂａｌｂ／ｃマウス（２２−２５ｇ）の背面領域を脱毛し、次いで９５−９７℃において５秒間、平衡化した水中に浸すことによって身体表面積の２５％を含む部分に皮下熱傷をおわせた。その後すぐに、液体救急医療として標準塩類溶液を全部のマウスに与えた。この動物モデルは、我々の実験室において、予め確立され、基準化させたものであった。このモデルは、広範囲の内部変化が安定して再現されることから、我々の目的に有用である。引続く２４時間にわたり、生存しているマウスを下記群に無作為に分けた：
対照：０．９％塩類溶液を受容した模擬火傷マウス（Ｎ＝５）。
火傷し、０．９％標準塩類溶液のみを受容したマウス（Ｎ＝７）。
火傷し、EGFにより処置したマウス（Ｎ＝１０；０．１μｇEGF／動物）。
火傷し、GHRP-6により処置したマウス（Ｎ＝９；０．１μｇGHRP-6／動物）。
火傷し、ペプチド組合せにより処置したマウス（Ｎ＝１０）。EGF（０．０１μｇ）およびGHRP-6（０．０１μｇ）。
Ｂａｌｂ／ｃマウス（２２−２５ｇ）の背面領域を脱毛し、次いで９５−９７℃において５秒間、平衡化した水中に浸すことによって身体表面積の２５％を含む部分に皮下熱傷をおわせた。その後すぐに、液体救急医療として標準塩類溶液を全部のマウスに与えた。この動物モデルは、我々の実験室において、予め確立され、基準化させたものであった。このモデルは、広範囲の内部変化が安定して再現されることから、我々の目的に有用である。引続く２４時間にわたり、生存しているマウスを下記群に無作為に分けた：
対照：０．９％塩類溶液を受容した模擬火傷マウス（Ｎ＝５）。
火傷し、０．９％標準塩類溶液のみを受容したマウス（Ｎ＝７）。
火傷し、EGFにより処置したマウス（Ｎ＝１０；０．１μｇEGF／動物）。
火傷し、GHRP-6により処置したマウス（Ｎ＝９；０．１μｇGHRP-6／動物）。
火傷し、ペプチド組合せにより処置したマウス（Ｎ＝１０）。EGF（０．０１μｇ）およびGHRP-6（０．０１μｇ）。
投与は一日二回、火傷後の１０日目まで行った。処置が完了した時点で、動物の体重を再び測定し、次いで剖検および顕微鏡検査用に死亡させた。死亡前の６時間の時点で、マウスにビンクリスチン(vincristine)（１ｍｇ／ｋｇ）の注射を施し、細胞周期を中期にとどめた。腸を切り取り、浄化し、次いで重量を測定した。断片を総DNAおよびタンパク質含有量用に採取した。別の断片をホルマリンに固定し、絨毛および陰窩の腸顕微解剖に、または常習的処理に使用した。顕微鏡スライド上の形態測定法は、DIGIPAT画像処理システムから誘導した。
この試験では、下記のパラメーターを考慮した：
腸重量、タンパク質含有量およびDNA含有量
中期の細胞数／陰窩
分枝陰窩数
絨毛の長さ
陰窩の深さ。
EGF、GHRP-6単独または組合せを受容したマウスの全部が、試験の終了時点で、体重の格別の増加を示した。両ペプチドを受容した動物では、その差は大きくさえあった。これらのデータを、表１０に示す。この発見は、腸粘膜に対する本組合せにより発揮される栄養効果を示している。
腸重量、タンパク質含有量およびDNA含有量
中期の細胞数／陰窩
分枝陰窩数
絨毛の長さ
陰窩の深さ。
EGF、GHRP-6単独または組合せを受容したマウスの全部が、試験の終了時点で、体重の格別の増加を示した。両ペプチドを受容した動物では、その差は大きくさえあった。これらのデータを、表１０に示す。この発見は、腸粘膜に対する本組合せにより発揮される栄養効果を示している。
火傷した後の１０日目および２０回の投与後に記録された最終体重は完全なものとされた。データは平均値およびSDで表わす。
（*）初期および最終体重間の平均誤差（ｐ＜０．０５）。
（＃）本組合せを受容した群と残りの群との間の誤差。一方向ANOVAおよびＤuncan。
表１１に示されているように、個別のペプチドそれぞれによる処置は、塩類溶液処置に比較して、腸粘膜に対して栄養／再生効果を発揮した。これらの最も重要な効果は、本ペプチド組合せを受容した群において確実に見出される。
（*）初期および最終体重間の平均誤差（ｐ＜０．０５）。
（＃）本組合せを受容した群と残りの群との間の誤差。一方向ANOVAおよびＤuncan。
表１１に示されているように、個別のペプチドそれぞれによる処置は、塩類溶液処置に比較して、腸粘膜に対して栄養／再生効果を発揮した。これらの最も重要な効果は、本ペプチド組合せを受容した群において確実に見出される。
データは、平均値およびSDとして表わす。
（*）ペプチド組合せを受容した群と塩類溶液処理された群との間の平均誤差（ｐ＜０．０１）。
（§）各ペプチドを単独で受容した群と塩類溶液受容群との間の平均誤差（ｐ＜０．０５）。一方向ANOVAおよびポスト−Ｄuncanテスト。
この試験の最も関連する証拠は、ペプチド組合せが小腸および結腸に沿って陰窩分裂プロセスが刺激されることにより付与された小腸成長および適応を促進することを証明している。この陰窩は腸粘膜の成長および増殖単位であり、腸実質の適応にかかわる周知の形態学的証拠である。表１２は、腸の形態学的再構成にかかわるデータを示している。絨毛および陰窩拡大は、組織再生および栄養吸収に対応する。
（*）ペプチド組合せを受容した群と塩類溶液処理された群との間の平均誤差（ｐ＜０．０１）。
（§）各ペプチドを単独で受容した群と塩類溶液受容群との間の平均誤差（ｐ＜０．０５）。一方向ANOVAおよびポスト−Ｄuncanテスト。
この試験の最も関連する証拠は、ペプチド組合せが小腸および結腸に沿って陰窩分裂プロセスが刺激されることにより付与された小腸成長および適応を促進することを証明している。この陰窩は腸粘膜の成長および増殖単位であり、腸実質の適応にかかわる周知の形態学的証拠である。表１２は、腸の形態学的再構成にかかわるデータを示している。絨毛および陰窩拡大は、組織再生および栄養吸収に対応する。
データは、平均値およびSDとして表わされている。
（*）ペプチド組合せを受容した群と残りの群との間の平均誤差（ｐ＜０．０５）。
（§）EGF群と０．９％塩類溶液受容群との間の平均誤差（ｐ＜０．０５）。一方向ANOVAおよびＤuncanテスト。
（*）ペプチド組合せを受容した群と残りの群との間の平均誤差（ｐ＜０．０５）。
（§）EGF群と０．９％塩類溶液受容群との間の平均誤差（ｐ＜０．０５）。一方向ANOVAおよびＤuncanテスト。
本発明は、下記の利点を有する：
１．本組合せは、予防および／または治療効果を発揮することができる。この効果は処置しようとする病理学的状態に適合するという要件に依存することができる。この効果は、当業者による投与計画によって容易に修正することができる。
２．細胞保護を誘発させる方法は、身体の全部の細胞における自己防衛メカニズムの刺激に基づいている。この活性化されるべきメカニズムは種々様々であるが、機能的には確認されていない。細胞保護用の多くの従来の溶液は、異種の化学構造を導入するものである（生体異物）。
３．毒性の危険を伴うことなく予想される治療的応答の誘発に、少用量で充分である。ペプチド類は、種々の種類の哺乳動物において非常に高用量でさえも安全であることが証明されている。従来の介入は中程度の効果に対してより高い用量を要求している。
１．本組合せは、予防および／または治療効果を発揮することができる。この効果は処置しようとする病理学的状態に適合するという要件に依存することができる。この効果は、当業者による投与計画によって容易に修正することができる。
２．細胞保護を誘発させる方法は、身体の全部の細胞における自己防衛メカニズムの刺激に基づいている。この活性化されるべきメカニズムは種々様々であるが、機能的には確認されていない。細胞保護用の多くの従来の溶液は、異種の化学構造を導入するものである（生体異物）。
３．毒性の危険を伴うことなく予想される治療的応答の誘発に、少用量で充分である。ペプチド類は、種々の種類の哺乳動物において非常に高用量でさえも安全であることが証明されている。従来の介入は中程度の効果に対してより高い用量を要求している。
４．生物学的応答は、特異的細胞レセプターに対するEGFおよびGHRP-6両方の相互作用により迅速に活性化される。これは、ペプチドへの延長された期間にわたる露呈の必要性を排除し、これにより毒性の危険性が減少される。
５．本ペプチド組合せは、禁忌を有しておらず、危険を伴うことなくいずれの対象にも使用することができる。
６．本方法は、それらの多くは従来では利用可能な治療を選択できなかった、非常に広範囲の通常の臨床症状および共存症に対して使用することができる。
７．本方法は、移植手術を受ける患者を包含する多くの病的状態への適応が指示される。
８．本発明の細胞保護効果は、虚血／再灌流に対する保護期間の観点で、広い治療ウインドを有する。保護期間は、移殖、再血管形成、診断処置、管理手法などにかかわる現在の臨床上の要求に適合する。
５．本ペプチド組合せは、禁忌を有しておらず、危険を伴うことなくいずれの対象にも使用することができる。
６．本方法は、それらの多くは従来では利用可能な治療を選択できなかった、非常に広範囲の通常の臨床症状および共存症に対して使用することができる。
７．本方法は、移植手術を受ける患者を包含する多くの病的状態への適応が指示される。
８．本発明の細胞保護効果は、虚血／再灌流に対する保護期間の観点で、広い治療ウインドを有する。保護期間は、移殖、再血管形成、診断処置、管理手法などにかかわる現在の臨床上の要求に適合する。
９．メカニズムの観点から、本組合せは種々の臨床対象点で虚血／再灌流損傷カスケードに対抗することができる。これは多価であり、従って効果的であるその薬理学的メカニズムは変更することができる。
１０．本組合せの使用は、消化器官、肝臓、膵臓および腎臓などの多くの上皮臓器に対する栄養／再生性薬剤として特異性を有する。
１１．本組合せは、現在の臨床的実施において、いずれかの別の選択肢を有していない短腸症候群矯正／腸吸収に有用であることが証明された。
１０．本組合せの使用は、消化器官、肝臓、膵臓および腎臓などの多くの上皮臓器に対する栄養／再生性薬剤として特異性を有する。
１１．本組合せは、現在の臨床的実施において、いずれかの別の選択肢を有していない短腸症候群矯正／腸吸収に有用であることが証明された。
Claims (1)
- 成長ホルモン分泌促進ヘキサペプチド（ＧＨＲＰ−６）および適当な賦形剤を含有することを特徴とする、ヒトおよび動物における動脈血液が不足している場合、組織損傷を予防することによって虚血損傷に対する予防を誘発させるための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CU20010005A CU23157A1 (es) | 2001-01-03 | 2001-01-03 | COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL |
| CU2001/0005 | 2001-01-03 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002554116A Division JP4181875B2 (ja) | 2001-01-03 | 2001-12-17 | 動脈血流不足による組織損傷処置用医薬組合せ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008231121A JP2008231121A (ja) | 2008-10-02 |
| JP4958844B2 true JP4958844B2 (ja) | 2012-06-20 |
Family
ID=40091523
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002554116A Expired - Fee Related JP4181875B2 (ja) | 2001-01-03 | 2001-12-17 | 動脈血流不足による組織損傷処置用医薬組合せ |
| JP2008141792A Expired - Lifetime JP4958844B2 (ja) | 2001-01-03 | 2008-05-30 | 動脈血流不足による組織損傷処置用医薬組合せ |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002554116A Expired - Fee Related JP4181875B2 (ja) | 2001-01-03 | 2001-12-17 | 動脈血流不足による組織損傷処置用医薬組合せ |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7361638B2 (ja) |
| EP (1) | EP1354597B1 (ja) |
| JP (2) | JP4181875B2 (ja) |
| KR (1) | KR100839857B1 (ja) |
| CN (1) | CN1247256C (ja) |
| AR (1) | AR032217A1 (ja) |
| AT (1) | ATE302017T1 (ja) |
| AU (1) | AU2002216897A1 (ja) |
| BR (1) | BRPI0108882B8 (ja) |
| CA (2) | CA2789161C (ja) |
| CU (1) | CU23157A1 (ja) |
| DE (1) | DE60112807T2 (ja) |
| DK (1) | DK1354597T3 (ja) |
| EA (2) | EA007466B1 (ja) |
| ES (1) | ES2248229T3 (ja) |
| HK (1) | HK1053428A1 (ja) |
| MX (1) | MXPA02008667A (ja) |
| MY (1) | MY129079A (ja) |
| SI (1) | SI1354597T1 (ja) |
| WO (1) | WO2002053167A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA200206954B (ja) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1688696A (zh) * | 2002-09-18 | 2005-10-26 | 蒙特利尔大学医疗中心 | Ghrh类似物 |
| EP1684786A4 (en) * | 2003-10-24 | 2007-12-12 | Merck & Co Inc | IMPROVING THE HORMONAL LEVEL OF GROWTH |
| EP1529533A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-11 | Sahltech I Göteborg AB | Use of GH secretagogues in hypoxic-ischemic brain injury |
| US20070254837A1 (en) * | 2003-12-16 | 2007-11-01 | University Technologies International Inc. | Treatment for Necrotizing Enterocolitis |
| CU23529A1 (es) * | 2005-03-02 | 2010-06-17 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Combinación de egf/ghrp-6 para la neuroregeneración del sistema nervioso central posterior al dano autoinmune |
| CU23389B6 (es) * | 2005-12-29 | 2009-07-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Combinación farmacéutica citoprotectora, útil en la prevención y tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica |
| CU23592A1 (es) * | 2006-02-28 | 2010-11-11 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Método para prevenir y eliminar las fibrosis y otras formas de depósito patológico en los tejidos aplicando el péptido secretagogo ghrp-6 |
| CU23526B6 (es) | 2006-10-03 | 2010-05-19 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Método para la restauración morfofuncional de nervios periféricos en la neuropatía diabética |
| PL2118123T3 (pl) | 2007-01-31 | 2016-06-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Stabilizowane peptydy p53 i ich zastosowania |
| JP5631201B2 (ja) | 2007-03-28 | 2014-11-26 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | ステッチングされたポリペプチド |
| US8093213B2 (en) * | 2007-04-30 | 2012-01-10 | Nationwide Children's Hospital, Inc. | Heparin binding epidermal growth factor (HB-EGF) for use in methods of treating and preventing intestinal injury related to hemorrhagic shock and resuscitation |
| PL3338791T3 (pl) | 2008-07-17 | 2020-04-30 | Acorda Therapeutics, Inc. | Terapeutyczne dawkowanie neureguliny do leczenia lub zapobiegania niewydolności serca |
| KR20130099938A (ko) | 2010-08-13 | 2013-09-06 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 펩티도미메틱 거대고리 |
| CN108929375A (zh) | 2011-10-18 | 2018-12-04 | 爱勒让治疗公司 | 拟肽大环化合物 |
| JP6450192B2 (ja) | 2012-02-15 | 2019-01-09 | エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド | トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物 |
| US8927500B2 (en) | 2012-02-15 | 2015-01-06 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
| US9604919B2 (en) | 2012-11-01 | 2017-03-28 | Aileron Therapeutics, Inc. | Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| EP3197478A4 (en) | 2014-09-24 | 2018-05-30 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
| SG11201707750YA (en) | 2015-03-20 | 2017-10-30 | Aileron Therapeutics Inc | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
| KR20170001567A (ko) | 2015-06-26 | 2017-01-04 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 어류의 정액 또는 정소로부터 분리된 dna 단편 혼합물을 포함하는 허혈성 장염의 예방 또는 치료용 조성물 |
| US11197944B2 (en) | 2015-11-18 | 2021-12-14 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods of mechanically inducing tissue regeneration |
| EP3842056B1 (en) | 2018-08-21 | 2023-05-03 | Centro De Ingeniería Genética Y Biotecnología | Use of ghrp-6 as late cardioprotective and cardiac restoration medicament |
| CU24591B1 (es) * | 2018-08-21 | 2022-04-07 | Ct Ingenieria Genetica Biotecnologia | Kit para la restauración del daño cerebral que comprende el factor de crecimiento epidérmico y el hexapéptido secretagogo de la hormona de crecimiento |
| CN109908331A (zh) * | 2019-04-30 | 2019-06-21 | 青岛大学附属医院 | 海沙瑞林在制备保护肾脏缺血再灌注损伤药物/药物组合物中的应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5057494A (en) * | 1988-08-03 | 1991-10-15 | Ethicon, Inc. | Method for preventing tissue damage after an ischemic episode |
| US5360790A (en) * | 1990-12-11 | 1994-11-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Method and formulations for the therapy of acute renal failure |
| KR970032600A (ko) | 1995-12-30 | 1997-07-22 | 배순훈 | 전기압력보온밥솥용 압력센싱장치의 이상 발생인식방법 |
| SE9703929D0 (sv) | 1996-11-22 | 1997-10-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Therapeutical use and method |
| KR100226985B1 (ko) * | 1997-07-14 | 1999-10-15 | 윤재승 | 신규한 인간성장호르몬방출인자-인간상피세포성장인자 융합유전자, 이의 발현벡터 및 이를 이용한 인간성장호르몬방출인자의 제조방법 |
| US6191109B1 (en) * | 1997-10-31 | 2001-02-20 | Children's Hospital, Inc. | Methods of treating intestinal ischemia using heparin-binding epidermal growth factor |
| US6124263A (en) * | 1998-11-16 | 2000-09-26 | Asta Medica Ag | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists |
| CA2341649A1 (en) | 1998-09-02 | 2000-03-09 | Merck & Co., Inc. | Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue |
| US6194578B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-27 | Pfizer Inc. | Dipeptide derivatives |
| ES2252230T3 (es) | 2000-05-11 | 2006-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Analogos de tetrahidroisoquinolina utiles como secretores de la hormona del crecimiento. |
| CA2380423A1 (en) | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Bionebraska, Inc. | Peptide pharmaceutical formulations |
| DK1289951T3 (da) * | 2000-06-13 | 2005-12-19 | Zentaris Gmbh | Væksthormon sekretionsfremmere |
-
2001
- 2001-01-03 CU CU20010005A patent/CU23157A1/es unknown
- 2001-12-17 SI SI200130436T patent/SI1354597T1/sl unknown
- 2001-12-17 MX MXPA02008667A patent/MXPA02008667A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 US US10/220,750 patent/US7361638B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 KR KR1020027011276A patent/KR100839857B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-17 CA CA 2789161 patent/CA2789161C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 BR BRPI0108882A patent/BRPI0108882B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 AT AT01272599T patent/ATE302017T1/de active
- 2001-12-17 ES ES01272599T patent/ES2248229T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 EP EP01272599A patent/EP1354597B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 JP JP2002554116A patent/JP4181875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-17 CA CA2398983A patent/CA2398983C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 EA EA200500646A patent/EA007466B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 EA EA200200850A patent/EA006036B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 WO PCT/CU2001/000013 patent/WO2002053167A2/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 AU AU2002216897A patent/AU2002216897A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-17 CN CNB018059783A patent/CN1247256C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 DE DE60112807T patent/DE60112807T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 DK DK01272599T patent/DK1354597T3/da active
- 2001-12-19 MY MYPI20015758A patent/MY129079A/en unknown
- 2001-12-28 AR ARP010106097A patent/AR032217A1/es unknown
-
2002
- 2002-08-29 ZA ZA200206954A patent/ZA200206954B/en unknown
-
2003
- 2003-08-14 HK HK03105815A patent/HK1053428A1/xx unknown
-
2008
- 2008-05-30 JP JP2008141792A patent/JP4958844B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4958844B2 (ja) | 動脈血流不足による組織損傷処置用医薬組合せ | |
| US8557962B2 (en) | Treatment of endothelial dysfunction in diabetic patients | |
| BAXTER | Alterations of endothelium‐dependent digital vascular responses in horses given low‐dose endotoxin | |
| US9101593B2 (en) | Adrenomedullin and adrenomedullin binding protein for ischemia/reperfusion treatment | |
| Imberti et al. | Potential of mesenchymal stem cells in the repair of tubular injury | |
| CN111939122B (zh) | 肺动脉高压靶向治疗的速效制剂 | |
| US8703693B2 (en) | Adrenomedullin and adrenomedullin binding protein for ischemia/reperfusion treatment | |
| ES2442594T3 (es) | Tratamiento de la disfunción endotelial en pacientes diabéticos | |
| JP4748639B2 (ja) | 肝臓疾患治療剤 | |
| JP3569904B2 (ja) | 臓器障害治療薬 | |
| Lehmann et al. | Perioperative vascular flushing perfusion in acute mesenteric artery occlusion | |
| Dalsing et al. | The Role of Oxygen-Derived Free-Radicals in the Pathogenesis of Ischemic Bowel | |
| AU2007200908A1 (en) | Treatment of endothelial dysfunction in diabetic patients | |
| CZ321699A3 (cs) | Použití humánního alfal-kyselého glykoproteinu k výrobě farmaceutického přípravku |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110401 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110701 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110706 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110729 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110803 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110831 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110905 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111028 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120117 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120224 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120319 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150330 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4958844 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |