CN1407899A - 用于治疗动脉血流衰竭所致组织损伤的药物组合物 - Google Patents
用于治疗动脉血流衰竭所致组织损伤的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1407899A CN1407899A CN01805978A CN01805978A CN1407899A CN 1407899 A CN1407899 A CN 1407899A CN 01805978 A CN01805978 A CN 01805978A CN 01805978 A CN01805978 A CN 01805978A CN 1407899 A CN1407899 A CN 1407899A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- ischemia
- ghrp
- egf
- arbitrary
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 title abstract description 6
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 title abstract description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 title description 2
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 title description 2
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 title description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 87
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims abstract description 67
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 32
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 29
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims abstract 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 claims description 60
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 60
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 34
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 31
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 13
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 9
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 9
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 7
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 7
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims description 5
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 5
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 claims description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 206010050702 Crush syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 claims 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 claims 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 claims 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 claims 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 claims 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 claims 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 claims 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000008383 multiple organ dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 claims 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 34
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 abstract description 2
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 abstract 1
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 101710202385 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Proteins 0.000 abstract 1
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 abstract 1
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 abstract 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 abstract 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 abstract 1
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 description 49
- 108010015153 growth hormone releasing hexapeptide Proteins 0.000 description 47
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 26
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 19
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 10
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 10
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 10
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 9
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 9
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 9
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 9
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 8
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 5
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 3
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 3
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 241001505295 Eros Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 102100025909 Opsin-3 Human genes 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 2
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQGWUEFARIAFPF-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-7-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-10-(3-methylbut-2-enyl)pyrano[3,2-g]chromen-6-one Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(C(C1=C2O)=O)=COC1=C(CC=C(C)C)C1=C2C=CC(C)(C)O1 VQGWUEFARIAFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000003918 Acute Kidney Tubular Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 1
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 206010070545 Bacterial translocation Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 206010017982 Gastrointestinal necrosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056328 Hepatic ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060766 Heteroplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010061298 Mucosal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 206010028916 Neologism Diseases 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 241000053227 Themus Species 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- FQXZITIIHQHGBC-UHFFFAOYSA-N UNPD773 Natural products CC(C)=CCC1=CC(C(=O)OCC2C3CCCN3CC2)=CC(CC=C(C)C)=C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FQXZITIIHQHGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 108010005565 anaritide Proteins 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000007375 bacterial translocation Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011325 biochemical measurement Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 1
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000010005 growth-factor like effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003118 histopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 102000044162 human IGF1 Human genes 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950002431 lexipafant Drugs 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000001363 mesenteric artery superior Anatomy 0.000 description 1
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000001531 micro-dissection Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011889 obduction Methods 0.000 description 1
- 230000010503 organ complication Effects 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 239000000082 organ preservation Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009719 regenerative response Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1841—Transforming growth factor [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及人用药品,具体地说涉及包括表皮生长因子(EGF)和生长激素促分泌素六肽(GHRP)的药物组合物。该药物组合物可预防缺血性损伤后因血流供应不足所造成的组织损伤中促进组织修复。上述组合可以单一药物组合物形式施用,或者在同一治疗方案中将EGF和GHRP分别给予个体,在富氧血流供应损失的危象时期用于促进细胞的存活。这种组合可减轻活性氧产物(ROS)的形成及其相关细胞毒性。当组织遭受长时间的局部缺血时,这种药物组合物可促进细胞的存活。该药物组合物可用作那些易于发生多器官衰竭(MOF)的受治疗者的预防剂,所述受治疗者例如包括烧伤受害者、多发性创伤患者、低氧血症新生儿、急性呼吸窘迫综合征和坏死性小肠结肠炎患者。
Description
本发明涉及人用药品,具体地说涉及包括表皮生长因子(EGF)和生长激素促分泌素六肽(GHRP)的药物组合物。该药物组合物可预防因血流供应不足所致的组织损伤,并可促进缺血性损伤后组织的修复。
当出现部分或完全动脉血流供应不足时,或者在静脉回流不畅时,动物体内的所有器官均容易发生致命的不可逆转性组织损伤。在这些情况中,细胞死亡是病理生理学变化进行性级联反应的结果,它最终会威胁多种器官的机能和个体的生命。
过量的ROS产生是与组织低灌注、局部缺血/再灌注、和炎症(腹膜炎、胰腺炎等)等种种过程有关的主要病理结果。组织低灌注和ROS过度生成也与大手术、血管再生成术、广泛性烧伤和多发性创伤有关。ROS导致的膜脂质过氧化可在许多病理状态下引起细胞死亡(T.D.Lucas和I.L.Szweda.心脏再灌注损伤:老化、脂质过氧化作用和线粒体功能障碍。ProcNatl Acad Sci USA 1998,95(2):510-514)。
细胞中的ATP存储不足,是局部缺血的最急性和最具威胁的后果(Burns TA,Davies RD,McLaren JA,CerundoloL,Morris JP,FuggleVS.人肾同种移植局部缺血/再灌注损伤中的细胞凋亡。Transplantation.1988,66(7):872-876)。在局部缺血的过程中,储存的ATP降解为次黄嘌呤和黄嘌呤(它们均是黄嘌呤氧化酶(XO)的底物)。再灌注期间产生的大量可利用的氧分子会通过激活XO而引起嘌呤氧化,这将产生超氧阴离子和过氧化氢(Pller MS,Hoidall JR,Ferris JE.大鼠局部缺血性急性肾衰中的氧自由基。J Clin Invest 1994,74:1156-1164)。在局部缺血/再灌注过程中,ROS的产生和微血管衰竭合并造成恶性循环,而其中激活的内皮细胞和循环白细胞的募集/粘连会进一步增加该部位组织的灌注并由此引起细胞低氧(Redl H,Gasser H,Hallstorm S,Schlag G.与细胞损伤有关的自由基。
中风、脓毒病和器官衰竭的病理生物学,G.Schlag,H.Redl编辑.Springer-Verlag出版社,Heidelberg.德国1993,92-110);(Ledebur HC,Parks TP.人内皮细胞中炎性细胞因子对细胞间粘连分子1基因的转录调控:NF-kB位点与p65同型二聚体变体的重要作用。J Biol Chem 1995,270:933-943)。
ROS能激活被炎性细胞浸润的组织中的NF-kB(Conner EM,Brand SJ,Davis JM,Kang DY,Grisham MB.氧和氮反应性代谢物在炎性肠疾病中的作用:毒素、介质和基因表达的调节剂。Inflamm Bowel Dis 1996,2:133-147),而在被多形核细胞浸润的低氧组织中,激活的髓过氧化物酶(MPO)系统会进一步扩大组织损伤的级联反应(Kurose I,ArgenbrightLW,Wolf R,Lianxi L,Granger DN.局部缺血/再灌注诱发的微血管功能障碍:氧化剂和脂质介质的作用。Am J Physiol 1997,272:H2976-H2982)。在这种不利的环境中,局部凝血酶原机制会被激活,它可导致毛细管栓塞和低氧区域扩大。这种级联反应的后果之一是,细胞死亡接着发生坏死和/或细胞凋亡,使器官的生存力遭致损害(Tredger MJ,肝局部缺血-再灌注损伤的治疗:理论与实践。Biofactors 1998,8(1-2):161-164)。内皮/炎性细胞的反应性会产生大量的可溶性化学介质(例如氧化氮、致炎(pro-inflammatory)细胞因子、前凝血质和血管活性剂),当身体不能解除其免疫失调状态时,上述介质会引发全身性炎症反应综合征(SIRS)(Kowal-Vern A,McGill V,Gamelli RL.热损伤中的局部缺血性坏死性肠疾病。Archives of Surgery 1997,132(4):440-443)。
大范围烧伤是需要加强的和多项医疗措施以挽救患者生命的急症。在烧伤患者中,肠低灌注/局部缺血似乎在促进SIRS的调节中起着关键的作用(Wang P,Ba ZF,Cioffi WG,Bland KI,Chaudry IH.肠是损伤和出血性中风后造成肝细胞功能障碍的“发动机”吗?Journa of SurgicalResearch 1998,74:141-148)。肠屏障衰退是极为重要的临床关联因素,因为肠上皮是脓毒性/毒性腔与无菌内部环境之间的前哨(Scheridan RL,Ryan CM,Yin LM,Hurley J,Tompkins RG.烧伤单位中的死亡。无菌多器官衰竭。Burns 1998,24(4):307-311)。
在这方面,实验和临床结果均表明在系统应激中适当的肠灌注对保持屏障完整性的重要性(Tabata T,de Serres S.Meyer AA.烧伤和肠局部缺血后IgM在合成肠细菌肽聚糖多糖方面的差异。Journa of Burn Careand Rehabilitation 1996,17(3):231-236)。另外,最近的研究也表明,当肠相关的淋巴组织被局部缺血激活后,肠组织会成为致炎细胞因子的生成源。MOF是肠护理状态下收治病人中的首要致死原因,它也是烧伤受害者中最常见的并发症,在高度专业的烧伤治疗单位中有高达70%的患者会有此并发症。
为了减轻局部缺血/再灌注过程对某些器官所造成的后果,已对许多合成或天然化合物进行了临床前或临床实验。对于肠局部缺血而言,已对血管紧张素II抑制剂进行了实验评价(Tadros,T,Taber DL,Heggers JP,Herndon DN.血管紧张素II抑制剂DuP753减轻了烧伤和内毒素诱发的肠局部缺血、脂质过氧化、粘膜通透性和细菌易位。Ann Surg2000,231:566-576)。并且已对血小板激活因子抑制剂(Sun Z,Wang X,Deng X,Lasson A,Soltesz V,Borjesson A,Andersson R.PAF拮抗剂-来昔帕泛对肠局部缺血和再灌注所致大鼠肠屏障功能障碍的有益作用。Dig Surg 2000,17:57-65),和氧化氮释放促进剂进行了研究(WardDT,Lawson SA,Gallagher CM,Conner WC,Shea-Donohue DT.通过施用L-精氨酸持续产生氧化氮对肠局部缺血-再灌注的改善作用。J SurgRes 2000,89:13-19)。其他方法包括抗氧化剂疗法,例如单独施用别嘌醇或与维生素C和E联用(Kacmaz M,Otzurk HS,Karaayvaz M,GuvenC,Durak I.酶促抗氧化剂对肠局部缺血-再灌注后变化的大鼠肠组织的防御机制:别嘌醇与抗氧化剂联用的作用。Can J Surg 1999,42:427-431)。
尽管如此,对细胞天然防御机制的研究结果仍然不足(Pialli SB,Hinmn CE,Luquette MH,Nowicki PT,Besner GE.结合肝素的表皮生长因子样生长因子对大鼠肠局部缺血/再灌注损伤的预防作用。J Surg Res1999,87:225-231).
局部缺血-再灌注后的肾死亡,促进了对肾保护剂的研究,这包括对所谓局部缺血性肾脏具有普遍保护作用的拉扎洛依的产生(De Veechi E,Lubatti L,BerettaC,Ferrero S,Rinaldi P,Galli KM,Trazzi R,Paroni R.2-甲氨基苯并二氢吡喃U83836对肾局部缺血-再灌注损伤的保护作用。Kidney Int 1998,54:857-863)。其他研究报道了teofilin在肾保护中的有益作用,其中teofilin主要用作腺苷受体的拮抗剂(Jenil AG,Ceriani JM,Gorenstein A,ramirez JA,vain N,ArmadansM,Ferraris JR.茶硷对围产期窒息新生儿肾功能作用的随机、双盲、安慰剂对照试验。Pediatrics 2000,105:E45)。
施用心房利钠尿肽(Auriculin)未能减少急性肾衰患者的死亡率,也未能减少远端器官并发症(Weisberg LS,Allgren RL,Genter FC,KurnikBR.急性肾小管坏死的诱因对其预后的影响。Auriculin Anaritide急性肾衰研究组。Arch Intern Med 1997,157:1833-1839)。给肾移植患者注射高剂量超氧化物歧化酶(SOD)可产生肾保护作用(Schneeberger H,Schleibner S,Illner WD,Messmer L,land W.自由基介导的再灌注损伤对尸源肾移植后急性或慢性排斥反应的影响。Clin Transpl1993:219-232)。
US5360790描述了EGF和TGF-α在改善毒性和局部缺血性急性肾衰方面的益处。尽管非肠道施用某些生长因子在试验模型中具有肾保护作用,但是迄今为止的临床结果仍令人失望。与安慰剂对照实验相比,IGF-I在一项多中心对照临床试验中并未显示出对急性肾衰患者的预期效果(Hirschberg R,Kopple J,Lipsett P,Benjamin E,Minei J,AlbertsonT,Munger M,Mezlter M,Zaloga G,Murray M,Lowry S等.重组人胰岛素样生长因子I对急性肾衰患者的多中心临床试验。Kidney Int 1999,55:2423-2432)。在另一项治疗急性肾衰的临床试验中,证实IGF-I缺乏效果(Kopple JD,Hirschberg R,Guler HP,Pike M和Chiron研究小组:重组人胰岛素样生长因子-1(IGF-1)对急性肾衰(ARF)患者缺乏效果。J Am Soc Nephrol 1996,7:1375)。
目前比较缺乏器官保藏技术,这就限制了移植用的新器官的供应。另外,体外保藏剂常出现相互矛盾的结果(Schlumpf-R,Candinas-D,Webre-M,Rothlin-M,Largiader-F.采用改性UW器官保养液保藏肾移植物的初步临床结果。Swiss-Surg,1995(4):175-80;讨论180-1);移植到接受者体内的器官的生化和功能性衰退,仍是非免疫性排斥的首要原因(Barber E,Menéndez S,León OS,Barber MO,Merino N,CalungaJL,Cruz E,Bocci V.防止热致局部缺血大鼠在臭氧耐受诱导后出现肾损伤。Mediators of Inflammation 1999,8:37-41)。有报道某些保养剂具有不适的作用,它们可干扰血小板聚集机制,这样会导致过量出血(Salat A,Mueller MR,Boehm D,Stangl P,Pulaki S,Laengle F.UW器官保养液体外对血小板聚集能力的影响。Transpl-Int.1996,9(增刊1):S429-431)。其中有报道灌注后的器官中出现了血管痉挛并形成血栓(Jeng-LB,Lin-PJ,Yao-PC,Chen-MF,Tasi-KT,Chang-CH.人肝动脉经UW(University of Wisconsin solution)器官保养液保藏后出现的损伤性内皮依赖性松弛。Arch-Surg,1997,6月,132(1):7-12)。医学界仍期望开发出更有效且更廉价的器官保养溶液(Rentsch M,Post S,Palma P,Gonzalez AP,Menger MD,Messmer K.用热乳酸林格氏液冲洗在肝移植中有益作用的活体研究。Transpl Int.1996,9(5):461-7)。由于IGF-I不能在临床上提供足够的肾保护效力,因此形成了这样的观念:即一种生长因子不足以在局部缺血/再灌注过程中刺激细胞存活,应采用更为有效的“鸡尾酒”生长因子疗法(Playford RJ.肽和胃肠道粘膜的完整性。Gut 1995,37:595-597)。
EP0357240 B1要求保护表皮生长因子(EGF)在局部缺血/再灌注发作过程中对器官的有益保护作用。然而,需要施用非常高浓度的EGF(1mg/kg)才能达到大脑保护作用。0.1mg/kg的低剂量(对于生长因子而言,该浓度依然很高)仅显示出中度的保护作用。这些事实使该发明具有一定的缺陷,第一个缺陷是为了在动物体内达到效力而重复注射(4-5次)的高昂治疗费用。例如70kg的人受治疗者需要一次注射70mg EGF,而该剂量必需周期性重复施用以确保临床疗效。第二个缺陷是药理学。该专利中的实施例表明其治疗窗非常窄,这防碍了建立半数致死量(ED50)和量效曲线的可能性。第三个缺陷是EGF剂量过高。据报道,EGF会降低大鼠和猴的心排量和动脉压(Keiser JA,Ryan NJ. EGF对清醒大鼠和猴的血液动力学影响。PNAS USA 1996,93(10):4957-4961)。高浓度的EGF会干扰正常的细胞周期进程(Bennett,NT,Schultz GS.生长因子与伤口愈合:生长因子及其受体的生化性质。Am J Surg 1993,165:728-737)。EGF干预对于局部缺血/再灌注中肝和肠的潜在保护作用,似乎是可以预期的。日益增加的证据表明,非肠道施用EGF似乎可对急性血流抑制状态的多种内脏器官提供保护作用。在试验条件下,将动物暴露于能阻滞ATP合成或提高EROs生产率的化学药物下,EGF干预被证明可有效减轻器官损伤。另外,重复施用EGF有助于提高组织的再生、适应性和功能性。EGF疗法的所有益处均需采用重复给药方案和高剂量才能达到。这些益处通常较小,仍需与其他生长因子联用以加强效果。
对于局部缺血,如果局部缺血时间低于60分钟,EGF似乎可减轻组织损伤。而对于较大的局部缺血发作,EGF疗法没有价值。这对于手术中需要EGF来防止较大的局部缺血发作而言,是一个明显的局限。
尽管长期以来强调采用生长因子联合疗法,但是目前并没有适用于临床中的联合疗法。
本发明药物组合物具有新颖性,其中表皮生长因子(EGF)和生长激素促分泌素六肽(GHRP)的药物组合物产生了协同作用。该药物组合物可提高部分或全部动脉血流供应不足数分钟至数小时的器官或组织中细胞的存活率。该药物组合物可减少或防止产生EROs产生以及低氧或缺氧器官中的其他毒性代谢物,刺激了细胞在局部缺血期间的存活。上述两种肽的组合在提高器官适应性方面(即肠在广泛性创伤和修复过程后的适应性),表现出明显的协同作用。
上述组合物通过预防性的预调节干预而激活了细胞的自我防御机制,这可提高细胞对细胞毒剂和应激状态的耐受性。因此,普通状态下将死亡的细胞经上述组合物的预调节干预后,会变成非致命性的。因此,可将该药物组合物施用到遭受局部缺血、低血流状态、中风、血液动力学衰竭等危象中的器官或生物体内。
本发明组合物除了具有保护作用之外,还可促进创伤后组织的修复、再生和功能适应性。广泛性烧伤、多发性创伤、中风的受害者应尽早施用本发明组合物,以减轻内部器官损伤的进行性级联反应,从而防止和延迟出现多器官衰竭。所述患者可选自大手术或长时间手术、需体外循环机支持等患者,可以给这些患者施用本发明组合物,以降低内脏和其他内部器官损伤的风险,从而减少全身性炎症反应综合征。在适宜的溶解血栓疗法中,该组合物还可用来减轻与血栓症和栓塞相关的器官/组织损伤。
由于它们在营养/再生方面的协同作用,本发明组合物可用来促进短肠患者的肠适应性。该药物组合物也能刺激肝实质和肾小管的再生。
在本发明的一个优选实施方案中,包括EGF和GHRP-6单一产品形式的药物组合物,对低氧和缺氧状态下的组织和器官显示出有力的细胞保护作用。所述组合物可以不同的机制提供细胞保护作用,它可在单一预调节剂量(dosification)后进行上调节。该药物组合物可与任何标准的抗氧化剂疗法联用。
另一方面,当用于刺激组织再生时,需采用重复给药方案施用本发明组合物。其中EGF包括天然、合成或重组来源的EGF。促分泌素肽是指具有下式氨基酸序列的六肽:His-D-Trp-A1a-Trp-D-Phe-Lys-NH2。该生长激素释放肽缩写为GHRP-6。
所谓“组合”也可以指在一个治疗方案中分别将两种肽给予个体。
当预防性施用上述组合物以防止局部缺血性组织损伤时,药物组合物中的EGF浓度为0.5-50μg/ml(冻干盐或溶液均可)。GHRP-6的浓度为2-100μg/ml(载体同前)。推荐用于预防目的的EGF和GHRP-6的剂量为0.5和1μg/kg。
也可以推注(Bolus)形式施用上述组合物。给药途径包括:周围或深部静脉、动脉内和/或腹膜内给药。用于给药的载体包括:标准生理盐水溶液、乳酸林格氏溶液、人血浆、人白蛋白溶液、5%葡萄糖,或者它们的混合物。
为了使该疗法达到最高效力,应在诊断出、怀疑或出现手术造成的局部缺血时,尽早第一次施用该药物组合物。对于广泛性烧伤、多发性创伤、中风等的受害者而言,应立即给予治疗(预防性干预),无需考虑是否存在内脏局部缺血的临床或其他辅助指征。对于非脓毒性胰腺炎患者,也应按上述方案给予治疗。
本领域技术人员根据临床症状的严重性和/或侵袭的程度,可对预防性给药方案加以调整。每隔6小时重复推注给药1次,每天给药4次。有必要在每次给药之间保持6小时的滞后期。可采用缓释给药装置施用上述组合物。如果上述组合物产品是冻干的,则需在用前再混悬。
前述的组合物是用于治疗目的(即旨在刺激再生和适应性),优选采用缓释给药系统或其他类似手段,以达到两室平衡状态。推注输液不能有效地刺激组织再生。如果采用静脉埋管,则给药时间必须标准化,持续期应约为4小时。如治疗中的清除期至少为8小时,则24小时内可给药2次以上。用于再生的两种肽的推荐剂量为0.01-5μg/kg/小时。上述给药和剂量方案可修复局部缺血(出现坏死/细胞凋亡)所致的组织损伤。对于遭受短暂局部缺血的组织而言,给予上述组合物可防止出现其他并发症。推荐在移植术后施用上述组合物,它可促进移植器官的解剖愈合、组织再生和再适应性。
同时,推荐重复施用上述组合物,以治疗大的肠道手术后的短肠综合征和急性肠衰竭。
实施例
实施例1
GHRP-6在急性胃应激性损伤动物模型中的细胞保护作用
将成年雄性OF-1小鼠(20-23g)随机分成GHRP-6组(0.1μg/动物)和0.9%生理盐水溶液组(均经腹膜内注射给药)。10-30分钟后,强迫动物在冷水中游泳30分钟,再让其在4℃水中游泳20分钟。然后麻醉并处死动物,供胃粘膜检查。将样品固定在10%缓冲福尔马林溶液中固定,用H&E、PAS染色供显微镜研究。实验中以糜烂、出血和溃疡为肉眼病理学观察标准(Playford RJ.肽和胃肠道粘膜的完整性.GUT 1995,37:595-597)。所述溃疡是指显微镜下观察到的深达腺粘膜三分之一的溃疡。采用氰高铁血红蛋白方法(Reactivos Spinreact,巴塞罗那)测定血红蛋白,研究腔出血状况。数据以g/dL表示。所有检测均采用假处理标记以盲法测定。
如表1所示,GHRP-6显著降低了粘膜损伤的强度(以泌酸粘膜上的溃疡数量表示)。
以下表格中插入所在空格的数据
表1:全身给予GHRP-6的胃保护作用
每组20只小鼠。*P<0.01,两尾t-检验。显著性水平P<0.05。
损伤 | 对照(0.9%生理盐水) | GHRP-6 |
上皮糜烂 | 20(100%) | 6(30%)* |
粘膜出血 | 16(80%) | 0(0%)* |
腔出血 | 12(60%) | 0(0%)* |
腔血红蛋白 | 4.3 | 0* |
总溃疡数 | 68 | 3* |
该实验证实,GHRP-6对遭受严重全身性应激的动物胃粘膜具有细胞保护作用。从这种急性损伤模型的病理生理学中可推断出胃粘膜的局部缺血/再灌注状况。
实施例2
预防性给予EGF和GHRP-6在肾局部缺血/再灌注
动物模型中的保护作用实验设计
采用肾双侧局部缺血/再灌注大鼠模型,研究了单独或联用两种肽的潜在肾保护作用。在第一个实验期间,局部缺血时间为1小时,然后进行3小时的再灌注。将雌性Wistar大鼠(200-220g)随机分成以下5个实验组(N=10):
I组:假局部缺血处理;
II组:局部缺血和0.9%生理盐水;
III组:局部缺血和20μg EGF/鼠;
IV组:局部缺血和50μg GHRP-6/鼠;
V组:EGF(5μg)和GHRP-6(10μg)联用。
在局部缺血前的30分钟,经腹膜内给药。局部缺血模型
用显微血管钳(Moria,Fine Science Tools公司,美国)夹住肾动脉60分钟。对3小时完全再灌注的动物再监测30分钟,以建立肾功能。肾功能
以菊粉和对-氨基马尿酸(hypuric acid)作为分子量标记,研究肾小球滤过率(GFR)和肾血流量(RPF)。按下式计算清除率系数:
C=Uv(m)×[PM]u/[PM]p
Uv(m)为最大尿容量/分钟;
[PM]u和[PM]p代表每种标记的血浆和尿浓度,以ml/min/g表示。利尿容量:
将导尿管固定于尿道膀胱中,并夹闭尿道。将导尿管的游离端插入刻度管中,收集10分钟的尿容量。生化测定:
将肾组织样品置于KCl/组氨酸(pH7.3)缓冲液中均化,上清液用于测量MDA反应代谢物PLA2、过氧化氢酶的活性。组织学测定:
10%缓冲福尔马林溶液固定的肾组织经石蜡包埋和H&E染色后,由独立的病理学者按以下标准进行研究:萎陷的肾小球数量,皮质出血,髓质出血,严重性肾小管损伤和严重间质损伤。
如表2所示,局部缺血/再灌注发作可使肾的尿生成能力衰退。与生理盐水处理的对照组相比,EGF干预减轻了尿过少症状。与生理盐水处理的动物相比,经GHRP-6干预的动物尿生成量提高了4倍,这表明GHRP-6有利于保护肾功能。EGF/GHRP-6联合给药显示了对肾衰完全保护作用,其尿容量与未局部缺血处理的对照组一致。这些数据证实了本发明两种组合物的协同作用。
表2:再灌注期间的排尿量
数据为均值+标准偏差(SD)。Mann Whitney-U检验。**表示与给予0.9%生理盐水的再灌注动物之间的平均差异(P<0.01)。*表示与给予0.9%生理盐水的再灌注动物之间的平均差异(P<0.05)。
假处理 | 局部缺血/0.9%生理盐水 | 局部缺血/EGF(20μg) | 局部缺血/GHRP(50μg) | 组合 |
311ρ** | 51ρ40 | 114ρ51 | 208ρ47* | 382ρ19** |
显微镜检查表明,局部缺血对肾脏的三种主要结构(即肾小球、肾小管和间质组织)均有影响。给予生理盐水的动物的损伤比较严重。单独施用EGF和GHRP-6对肾均有保护作用。总体上和从定性角度上比较,单用GHRP-6对肾实质的保护作用似乎高于EGF。两种肽的组合均比单用每种肽的要好。数据显示于表3。
表3 出现肾组织损伤的动物/组百分比
采用单向ANOVA分析和Duncan多重检验。*表示与给予生理盐水的局部缺血组之间的平均差异(P<0.01)。κ表示与给予生理盐水的局部缺血组之间的平均差异(P<0.05)。η表示EGF组、GHRP-6组与两种肽的组合组之间的平均差异(P<0.05)。
组别 | 损伤的肾小球 | 皮质出血 | 髓质出血 | 肾小管损伤 | 间质损伤 |
假处理 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
局部缺血/生理盐水 | 100 | 97 | 100 | 100 | 98 |
局部缺血/EGF | 59κ | 68κ | 63κ | 53κ | 75κ |
局部缺血/GHRP-6 | 49κ | 17κ | 25κ | 25κ | 22κ |
组合 | 5**η | 0**η | 2**η | 0**η | 0**η |
肾功能实验结果(两种血流标记的清除率)证实了组织学数据。单独施用EGF和GHRP-6均可部分地减轻肾衰。两种肽的组合证明具有完全的肾保护作用。结果见表4。
表4:肾功能
采用单向ANOVA分析和Duncan多重检验。(*)表示组合物治疗组与生理盐水组之间的差异(P<0.01)。(η)表示组合物治疗组与单独一种肽治疗组之间的差异(P<0.05)。( )表示GHRP-治疗组与生理盐水组之间差异(P<0.05)。
组别 | 肾血流量(ml/min/100g) | 肾小球滤过率(ml/min/100g) |
假处理 | 2.53ρ0.4 | 0.71ρ0.12 |
局部缺血/生理盐水 | 0.66ρ0.2 | 0.22ρ0.11 |
局部缺血/EGF | 1.2ρ0.61 | 0.3ρ0.15 |
局部缺血/GHRP-6 | 1.88ρ0.8 | 0.46ρ0.23 |
组合 | 2.67ρ0.66*η | 0.73ρ0.1*η |
在研究的第二阶段,延长局部缺血时间,便于以更接近临床实践的实际模式研究上述肽的作用。将肾脏经历3小时的局部缺血期和3小时的再灌注期。如表5所示,经过3小时的局部缺血期后可观察到明显的肾衰竭。从生理盐水组和EGF组中收集的尿容量非常少,并且其中含有血红蛋白。经GHRP-6治疗的动物组可观察到部分肾保护作用,其排尿量明显高于生理盐水组和EGF组。但其排尿量要低于非局部缺血处理参考组。EGF/GHRP-6组合治疗组的排尿量与非局部缺血参考组类似,这可以证明EGF/GHRP-6组合具有肾保护作用。
表5:再灌注期间的排尿量
数据为均值+SD。采用单向ANOVA分析和Duncan多重检验。(*)表示GHRP-6治疗组与生理盐水组之间的差异(P<0.05)。(η)表示组合物治疗组与EGF治疗组和接受生理盐水处理的对照组之间的差异(P<0.01)。( )表示组合物治疗组与GHRP-6治疗组之间的差异(P<0.05)。
假局部缺血处理 | 局部缺血/0.9%生理盐水 | 局部缺血/EGF(20μg) | 局部缺血/GHRP(50μg) | 组合 |
395ρ43 | 28ρ10 | 83ρ21 | 168ρ33* | 282ρ32η |
从组织病理学的角度来看,大多数动物的肾损伤是巨大且严重的。保护作用的强弱关系是:组合物/GHRP-6/EGF。除了组合物之外,单独施用GHRP-6和EGF对动物的保护作用非常小。表6数据证明了组合物的保护作用。
表6:出现肾组织损伤的动物/组百分比
采用单向ANOVA分析和Duncan多重检验。显著性水平(P<0.05)。(ι)表示GHRP-6治疗组与给予生理盐水的局部缺血对照组之间的差异(P<0.05)。(η)表示组合物治疗组与其他局部缺血处理组之间的差异(P<0.05/P<0.01)。
组别 | 损伤的肾小球 | 皮质出血 | 髓质出血 | 肾小管损伤 | 间质损伤 |
假局部缺血处理 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
局部缺血/生理盐水 | 100 | 100 | 100 | 100 | 90 |
局部缺血/EGF | 80 | 70 | 80 | 90 | 80 |
局部缺血/GHRP-6 | 60ι | 40ι | 80 | 50ι | 30ι |
组合 | 10η | 0η | 10η | 10η | 0η |
肾功能分析表明,上述组合物可确保适宜的肾小球血流速度和肾小管滤过率。甚至在本发明局部缺血状态下,这些功能性标记的浓度也在正常范围内(与假局部缺血处理的动物一致)。结果如表7所示。
表7:肾功能
采用单向ANOVA分析和Duncan多重检验。显著性水平(P<0.05)。(*)表示组合物治疗组与其余局部缺血组之间的差异(P<0.01)。(η)表示GHRP-6治疗组与0.9%生理盐水组之间的差异(P<0.05)。
组别 | 肾血流量(ml/min/100g) | 肾小球滤过率(ml/min/100g) |
假局部缺血处理 | 2.75ρ0.7 | 0.82ρ0.1 |
局部缺血/生理盐水 | 0.02ρ0.01 | 0 |
局部缺血/EGF | 0.6ρ0.05 | 0.24ρ0.15 |
局部缺血/GHRP-6 | 1.07ρ0.8η | 0.38ρ0.2η |
组合 | 2.15ρ0.36* | 0.78ρ0.01* |
该研究证实了组合物在防止因局部缺血/再灌注期延长所致的肾结构损伤和功能性死亡方面的优越性。
实施例3
EGF/GHRP-6组合在肠局部缺血/再灌注模型中的保护作用
将雄性Sprague Dawley大鼠(220-250g)随机分成以下4个治疗组:
I组:局部缺血/生理盐水;
II组:局部缺血/EGF500μg/大鼠;
III组:局部缺血/GHRP-6100μg/大鼠;
IV组:局部缺血/组合-EGF(5μg)/GHRP-6(2μg)/大鼠.
在局部缺血前的30分钟,经腹膜内给药。实验模型:
在甲氧氟烷麻醉和温毯条件下,小心地实施剖腹术,将肠系膜上动脉的第一分支暴露出来。将动脉夹闭2小时,在小肠的空肠和回肠部分形成严重的局部缺血。再灌注3小时。处死大鼠并完全尸体解剖。切除小肠并记录出血粘膜和/或腔损伤的长度。用标准体积的生理盐水将小肠内容物洗出,测定其中的血红蛋白含量。肠粘膜用温生理盐水洗涤后,称重并取片段测定总蛋白质含量(Lowry法)。其他片段用于测定总DNA含量和显微镜分析。采用Chiu描述的方法,对绒毛/粘膜损伤进行显微镜分析。损伤程度分为粘膜完整(记为0级)至完全剥露(记为5级)。
为了全面地阐述联合治疗在这种肠局部缺血/再灌注模型中的保护作用,应监测再灌注后的96小时内存活状况。
施用生理盐水的动物受局部缺血/再灌注侵袭严重,出现透壁性溃疡(完全剥脱)且出血过多。如表8所示,该组中的大多数肠片段出现5级损伤模型。EGF治疗的保护作用最低,即在临床实践中似乎不相干。EGF干预的效力最低。在接受GHRP-6的动物中出现了部分保护作用,粘膜损伤较浅且具有一定的局域性。组合物显著降低了粘膜损伤(表8)。研究中所有标准的测量结果均证实,本发明组合物对局部缺血/再灌注损伤发作有显著的细胞保护作用。
表8: 肠损伤参数
数据为均值+SD。采用单向ANOVA分析和Duncan多重检验。(*)表示组合物治疗组与给予生理盐水的局部缺血组之间的平均差异(P<0.01)。(η)表示GHRP-6治疗组与生理盐水治疗组之间的平均差异(P<0.05)。
实验组 | 肠损伤% | 粘膜重量(g) | 蛋白含量(mg/cm) | 腔血红蛋白(g/dl) | DNA含量(μg/cm) | 损伤指数(0-5) |
局部缺血/生理盐水 | 96.3ρ1.1 | 8.53ρ2.18 | 0.72ρ0.4 | 6.44ρ1.37 | 0.25ρ0.13 | 5 |
EGF-500μg | 78.7ρ2.8 | 10.7ρ4.5 | 1.08ρ0.6 | 3.5ρ1.02 | 0.4ρ0.11 | 4.2 |
GHRP-6-100μg | 63ρ14.5η | 11.3ρ1.6η | 1.88ρ0.75η | 1.23ρ0.82η | 0.58ρ0.24η | 3.88η |
EGF+GHRP-6组合 | 11.5ρ6.4* | 14.5ρ1.2* | 2.85ρ0.66* | 0* | 0.79ρ0.33* | 1.27* |
对主要内部器官的显微镜检查证实,肠损伤的程度与远端器官中发现的肠外变化之间存在着密切的相关性。用组合物治疗的动物可在以下几方面减轻主要的损伤:(1)肺实质中的中性白细胞浸润,(2)防止肝细胞肿瘤,和(3)防止肾小球萎陷和肾小管变化。
为了研究上述组合是否会促进动物的存活,又进行了另一个独立的实验。实验方法学同上。所有动物经腹膜内注射乳酸林格氏溶液,然后闭合伤口。开始再灌注后,对动物监测96小时。施用上述组合物的动物均可存活96小时或更长时间。
表9:每细的存活率
实验组(N=10) | 存活(%) |
局部缺血/生理盐水 | 0 |
EGF(500μg) | 20 |
GHRP-6(100μg) | 40 |
EGF(5μg)+GHRP-6(2μg) | 100 |
对这些动物的病理学研究证实,上述组合物不仅仅能通过降低坏死性变化的发作而提供稳定的肠保护作用。而且,还可减轻因中性白细胞募集而对远端靶器官肺和肾脏的损伤。这些发现证实了EGF/GHRP-6组合所产生的全身和多器官保护作用。
实施例4
治疗性施用EGF/GHRP-6在广泛性烫伤所致的多器官
损伤实验模型中的作用
将Balbl/c小鼠(22-25g)的背部脱毛,并对其25%体表面积进行皮下烫伤处理(浸入95-97℃平衡的水中5秒)。然后立即给予所有小鼠1.5ml生理盐水作为复苏补液。我们实验室已建立了该动物模型并使之标准化,该模型适于本发明目的,在多方面内部变化条件下均可稳定地重现。在下一个24小时中,将存活的小鼠随机分成以下6组:
给予0.9%生理盐水的假烧伤鼠参考组(N=5);
仅给予0.9%生理盐水的烫伤鼠(N=7);
烫伤并给予EGF治疗的鼠(N=10,0.1μg EGF/动物);
烫伤并给予GHRP-6治疗的鼠(N=9,0.1μg GHRP-6/动物);
烫伤并给予组合物治疗的鼠(N=10,0.01μg EGF+0.01μgGHRP-6);
每天给药2次,直至烫伤后的第10天。完成处理后,对动物再称重并处死供尸检和显微镜检查。在处死前的6小时,给每只动物注射长春新碱(1mg/kg)使细胞停滞于分裂中期。切除小肠,洗涤并称重。收集片段测定总DNA和蛋白质含量。其他片段用福尔马林溶液固定,并用于常规处置或用于绒毛/腺管的肠显微解剖。采用DIGIPT图象处理系统在显微镜玻片上进行形态测定。
研究中考察了以下参数:动物重量;肠重量、蛋白质和DNA含量;每一腺管中分裂中期细胞的数量;分支腺管的数量;绒毛高度;腺管深度。
在实验结束时,所有接受EGF、GHRP-6或组合物的小鼠的体重明显增加。其中接受组合物的小鼠的体重增加更为明显。结果见表10。这一结果表明上述组合物对肠粘膜的营养作用。
表10:实验中的体重变化
最终体重是在烫伤后第10天记录的,此时已给药20次。数据为均值+SD。采用单向ANOVA分析和Duncan检验。(*)表示最初体重与最终体重之间的平均差异(P<0.05)。( )表示组合物治疗组与其余组之间的差异。
组别 | 最初重量 | 最终重量 | %增长 |
烫伤-0.9%生理盐水 | 23.8ρ1.2 | 25.3ρ3.6 | 6 |
烫伤-EGF(0.01μg) | 22.1ρ2.2 | 28.2ρ3.3* | 27 |
烫伤-GHRP-6(0.01μg) | 23.3ρ1.6 | 28.4ρ1.8* | 23 |
烫伤-EGF+GHRP-6 | 23.5ρ1.7 | 31.7ρ4.0* | 34 |
如表11所示,与生理盐水治疗组相比,每种单独施用的肽均对肠粘膜具有营养/再生作用。而施用上述组合物的治疗组显示出最显著的作用。
表11:肠再生反应
数据为均值+SD。采用单向ANOVA分析和Duncan检验。(*)表示组合物治疗组与生理盐水组之间的平均差异(P<0.01)。(η)表示单独施用每种肽的治疗组与生理盐水治疗组之间的平均差异(P<0.05)。
组别 | 最初重量(g) | 总蛋白(mg/cm) | 总DNA(μg/cm) |
完整对照 | 1.53ρ0.25 | 2.6ρ0.81 | 0.66ρ0.05 |
烫伤-0.9%生理盐水 | 0.84ρ0.16 | 1.04ρ0.62 | 0.41ρ0.11 |
烫伤-EGF(0.01μg) | 1.49ρ0.21η | 2.22ρ0.48η | 0.61ρ0.08η |
烫伤-GHRP-6(0.01μg) | 1.33ρ0.15η | 2.05ρ0.33η | 0.59ρ0.01η |
烫伤-EGF+GHRP-6 | 1.96ρ0.1* | 3.04ρ0.2* | 0.88ρ0.03* |
该实验中最相关的证据是,上述组合物通过刺激小肠和结肠中腺管的分裂进程,从而促进了肠的生长和适应性。腺管是肠粘膜的生长和增殖单位,它也是肠实质适应性的形态学证明。表12为肠形态学重构数据。绒毛和腺管的增大与组织再生和营养吸收相一致。
表12:肠-粘膜重建
数据为均值+SD。采用单向ANOVA分析和Duncan检验。(*)表示组合物治疗组与其余组之间的平均差异(P<0.05)。(φ)表示EGF治疗组与0.9%生理盐水组之间的平均差异(P<0.05)。
组别 | 分裂中期细胞数/腺管(×200) | 腺管分裂数量(×200) | 绒毛高度(μm) | 腺管深度(μm) |
烫伤-0.9%生理盐水 | 41ρ16 | 12ρ10 | 96.3ρ26 | 33.6ρ7 |
烫伤-EGF(0.01μg) | 101ρ35 | 25ρ8 | 118.7ρ19 | 48ρ9 |
烫伤-GHRP-6(0.01μg) | 59ρ12 | 19ρ6 | 99.2ρ10 | 40.8ρ13 |
烫伤-EGF+GHRP-6 | 168ρ22* | 77ρ18* | 215ρ21* | 67.5ρ7* |
本发明具有以下优点:
1.上述组合物可能具有预防和/或治疗效力,这取决于待治疗病理状况的需要。本领域专业技术人员通过调整给药方案可很容易地实现上述作用。
2.上述诱发细胞保护的方法是基于刺激体内每一细胞的自我防御机制。这些可被激活的机制可以不同,但是其功能很多。而许多已有的解决方法需引入外源性化学结构(异生化合)。
3.小剂量即可诱发预期的治疗反应,而不必冒毒性的风险。业已证明非常高剂量的肽在不同哺乳动物中均是安全的,而已有干预则需较高的剂量才能达到较小的效果。
4.EGF与GHRP-6的相互作用,可迅速激活特定细胞受体的生物反应。这样可避免过长时间地暴露于肽中,从而降低了毒性风险。
5.上述组合物没有禁忌症,并可安全地用于任何受治疗者。不会出现不想要的药物相互作用。
6.上述方法广泛适用于目前尚无适宜治疗选择的普通临床状况和依从性(comorbidity)。
7.上述方法适用于多种病理状况,例如包括经历移植手术的患者。
8.从对局部缺血/再灌注的保护时间上来说,本发明方法具有较宽的治疗窗。所述保护时间符合移植术、血管再通术、诊断操作、治疗操作等当前临床需求。
9.从机械论的观点来说,上述组合物可在不同的危象时刻抵抗局部缺血/再灌注损伤的级联反应,可提供多价药理学机制并由此而有效。
10.本发明组合物尤其适于用作多种上皮器官例如肠、肝、胰腺和肾脏的营养/再生剂。
11.本发明组合物已被证实可用于矫正短肠综合征和改善肠适应。在目前临床中并没有可替代上述方法的方法。
Claims (19)
1.一种用于预防和治疗动物和人生物体因动脉血流供应不足所致组织损伤及其后果的药物组合物,其特征在于包括联合给予的具有表皮生长因子活性的肽和生长激素促分泌素六肽(GHRP-6)。
2.如权利要求1的药物组合物,其中具有表皮生长因子活性的肽是表皮生长因子(EGF)、α型转化生长因子(TGF-Δ)、或肝素结合的EGF样生长因子(HB-EGF)。
3.如权利要求1的药物组合物,其中具有表皮生长因子活性的肽和生长激素促分泌素六肽(GHRP-6)是包含适宜赋形剂的单一药物组合物中的构成成分。
4.如权利要求1的药物组合物,可单独施用生长激素促分泌素六肽GHRP-6,或者将其与具有表皮生长因子活性的肽联合给予患者,用作预防或治疗性干预的一部分。
5.如权利要求1-4任一的药物组合物,其中溶液或冻干形式的具有表皮生长因子活性的肽的浓度为0.5-50μg/ml。
6.如权利要求1-4任一的药物组合物,其中溶液或冻干形式的生长激素促分泌素六肽GHRP-6的浓度为2-100μg/ml。
7.如权利要求1-6任一的药物组合物,其中用于预防目的的药物组合物需经非肠道推注给药,其中每种活性肽的剂量为0.5-1μg/kg体重。
8.如权利要求1-6任一的药物组合物,其中用于包括营养/再生目的的药物组合物需经连续输液给药,其中每种活性肽的剂量为0.01-5μg/kg体重。
9.一种通过预防因动脉血流不足所致局部缺血性损伤而防止人和动物组织损伤的药物组合物,其特征在于包括生长激素促分泌素六肽GHRP-6和适宜的赋形剂。
10.如权利要求1-8任一的药物组合物在组织和/或器官遭受没有回流的局部缺血、低血流状态、或局部缺血/再灌注时防止出现组织损伤中的用途。
11.如权利要求1-8任一的药物组合物作为辅助疗法在减轻和矫正成人呼吸窘迫综合症(ARDS)中的用途。
12.如权利要求1-8任一的药物组合物在防止和矫正需要重症监护措施的多器官功能障碍综合征及其相关过程中的用途。
13.如权利要求12的用途,用于治疗烧伤受害者、多发性创伤患者、广泛性手术患者、移植术接受者、经历血运重建术的患者、需配备心肺机的患者、接受血栓溶解剂和/或纤维蛋白溶解(fybrinolitic)疗法和形成再灌注的患者、挤压综合征、低血容量患者、中风、低心排量疾病。
14.如权利要求1-8任一的药物组合物作为辅助疗法在治疗出血、体液分布不均、中风、和内脏局部缺血/再灌注中的用途。
15.如权利要求1-8任一的药物组合物作为移植术,手术造成的长时间局部缺血,和任何可引发内脏局部缺血、全身性炎症反应综合征和多器官功能障碍的状态的预防和预调节剂的用途。
16.如权利要求15的用途,用于血运重建术过程中保持内部器官和组织的体内平衡,并促进肾、肝、胰、肠、肺、心脏和皮瓣等器官移植后的移植物的存活。
17.如权利要求1-8任一的药物组合物在任何可妨碍富氧血流灌注组织的状态下用于防止任何细胞损伤中的用途。
18.如权利要求1-8任一的药物组合物在任何可导致坏死和/或细胞凋亡的局部缺血发作之后用于防止组织/器官损伤中的用途。
19.如权利要求1-8任一的药物组合物在肠切除术、短肠综合征、肠衰竭等之后加速肠的适应进程中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CU20010005A CU23157A1 (es) | 2001-01-03 | 2001-01-03 | COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL |
CU20010005 | 2001-01-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1407899A true CN1407899A (zh) | 2003-04-02 |
CN1247256C CN1247256C (zh) | 2006-03-29 |
Family
ID=40091523
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB018059783A Expired - Lifetime CN1247256C (zh) | 2001-01-03 | 2001-12-17 | 用于治疗动脉血流衰竭所致组织损伤的药物组合物 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7361638B2 (zh) |
EP (1) | EP1354597B1 (zh) |
JP (2) | JP4181875B2 (zh) |
KR (1) | KR100839857B1 (zh) |
CN (1) | CN1247256C (zh) |
AR (1) | AR032217A1 (zh) |
AT (1) | ATE302017T1 (zh) |
AU (1) | AU2002216897A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0108882B8 (zh) |
CA (2) | CA2789161C (zh) |
CU (1) | CU23157A1 (zh) |
DE (1) | DE60112807T2 (zh) |
DK (1) | DK1354597T3 (zh) |
EA (2) | EA006036B1 (zh) |
ES (1) | ES2248229T3 (zh) |
HK (1) | HK1053428A1 (zh) |
MX (1) | MXPA02008667A (zh) |
MY (1) | MY129079A (zh) |
SI (1) | SI1354597T1 (zh) |
WO (1) | WO2002053167A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200206954B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101180044B (zh) * | 2005-03-02 | 2010-12-08 | 遗传工程与生物技术中心 | 用于自身免疫损伤后中枢神经系统神经再生的egf/ghrp-6组合 |
CN112912092A (zh) * | 2018-08-21 | 2021-06-04 | 遗传工程与生物技术中心 | 用于恢复脑损伤的包含表皮生长因子和促分泌肽ghrp6的药学组合 |
CN112955165A (zh) * | 2018-08-21 | 2021-06-11 | 遗传工程与生物技术中心 | Ghrp-6作为迟缓型心脏保护剂和心脏恢复剂的用途 |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006504694A (ja) * | 2002-09-18 | 2006-02-09 | サントル・オスピタリエ・ドゥ・リュニヴェルシテ・ドゥ・モントリオール・(シー・エイチ・ユー・エム) | Ghrh類似体 |
EP1684786A4 (en) * | 2003-10-24 | 2007-12-12 | Merck & Co Inc | IMPROVING THE HORMONAL LEVEL OF GROWTH |
EP1529533A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-11 | Sahltech I Göteborg AB | Use of GH secretagogues in hypoxic-ischemic brain injury |
EP1706135A1 (en) * | 2003-12-16 | 2006-10-04 | University Technologies International Inc. | A treatment for necrotizing enterocolitis |
CU23389B6 (es) * | 2005-12-29 | 2009-07-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Combinación farmacéutica citoprotectora, útil en la prevención y tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica |
CU23592A1 (es) * | 2006-02-28 | 2010-11-11 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Método para prevenir y eliminar las fibrosis y otras formas de depósito patológico en los tejidos aplicando el péptido secretagogo ghrp-6 |
CU23526B6 (es) | 2006-10-03 | 2010-05-19 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Método para la restauración morfofuncional de nervios periféricos en la neuropatía diabética |
CA2939778C (en) | 2007-01-31 | 2019-01-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized p53 peptides and uses thereof |
CN101730708B (zh) | 2007-03-28 | 2013-09-18 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 缝合多肽 |
US8093213B2 (en) * | 2007-04-30 | 2012-01-10 | Nationwide Children's Hospital, Inc. | Heparin binding epidermal growth factor (HB-EGF) for use in methods of treating and preventing intestinal injury related to hemorrhagic shock and resuscitation |
DK3338791T3 (da) | 2008-07-17 | 2019-12-16 | Acorda Therapeutics Inc | Terapeutisk dosering af en neuregulin i behandling eller profylaxis af hjertesvigt |
SI2603600T1 (sl) | 2010-08-13 | 2019-04-30 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetični makrocikli |
WO2013059525A1 (en) | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocyles |
SG11201404648PA (en) | 2012-02-15 | 2014-09-26 | Aileron Therapeutics Inc | Peptidomimetic macrocycles |
CN108912211A (zh) | 2012-02-15 | 2018-11-30 | 爱勒让治疗公司 | 三唑交联的和硫醚交联的拟肽大环化合物 |
EP2914256B1 (en) | 2012-11-01 | 2019-07-31 | Aileron Therapeutics, Inc. | Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof |
US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
EP3197478A4 (en) | 2014-09-24 | 2018-05-30 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
US10253067B2 (en) | 2015-03-20 | 2019-04-09 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
KR20170001567A (ko) | 2015-06-26 | 2017-01-04 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 어류의 정액 또는 정소로부터 분리된 dna 단편 혼합물을 포함하는 허혈성 장염의 예방 또는 치료용 조성물 |
US11197944B2 (en) | 2015-11-18 | 2021-12-14 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods of mechanically inducing tissue regeneration |
CN109908331A (zh) * | 2019-04-30 | 2019-06-21 | 青岛大学附属医院 | 海沙瑞林在制备保护肾脏缺血再灌注损伤药物/药物组合物中的应用 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5057494A (en) * | 1988-08-03 | 1991-10-15 | Ethicon, Inc. | Method for preventing tissue damage after an ischemic episode |
US5360790A (en) | 1990-12-11 | 1994-11-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Method and formulations for the therapy of acute renal failure |
KR970032600A (ko) | 1995-12-30 | 1997-07-22 | 배순훈 | 전기압력보온밥솥용 압력센싱장치의 이상 발생인식방법 |
SE9703929D0 (sv) * | 1996-11-22 | 1997-10-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Therapeutical use and method |
KR100226985B1 (ko) * | 1997-07-14 | 1999-10-15 | 윤재승 | 신규한 인간성장호르몬방출인자-인간상피세포성장인자 융합유전자, 이의 발현벡터 및 이를 이용한 인간성장호르몬방출인자의 제조방법 |
US6191109B1 (en) * | 1997-10-31 | 2001-02-20 | Children's Hospital, Inc. | Methods of treating intestinal ischemia using heparin-binding epidermal growth factor |
US6124263A (en) * | 1998-11-16 | 2000-09-26 | Asta Medica Ag | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists |
JP2002525274A (ja) | 1998-09-02 | 2002-08-13 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 成長ホルモン分泌促進剤による独立生活状況への復帰促進 |
US6194578B1 (en) * | 1998-11-20 | 2001-02-27 | Pfizer Inc. | Dipeptide derivatives |
ES2252230T3 (es) * | 2000-05-11 | 2006-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Analogos de tetrahidroisoquinolina utiles como secretores de la hormona del crecimiento. |
WO2001087322A2 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Bionebraska, Inc. | Peptide pharmaceutical formulations |
PT1344773E (pt) * | 2000-06-13 | 2007-11-27 | Aeterna Zentaris Gmbh | Secretagogos de hormona de crescimento |
-
2001
- 2001-01-03 CU CU20010005A patent/CU23157A1/es unknown
- 2001-12-17 SI SI200130436T patent/SI1354597T1/sl unknown
- 2001-12-17 US US10/220,750 patent/US7361638B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 EP EP01272599A patent/EP1354597B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 WO PCT/CU2001/000013 patent/WO2002053167A2/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 EA EA200200850A patent/EA006036B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 CN CNB018059783A patent/CN1247256C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 DE DE60112807T patent/DE60112807T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 ES ES01272599T patent/ES2248229T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 DK DK01272599T patent/DK1354597T3/da active
- 2001-12-17 CA CA 2789161 patent/CA2789161C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 MX MXPA02008667A patent/MXPA02008667A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 AT AT01272599T patent/ATE302017T1/de active
- 2001-12-17 CA CA2398983A patent/CA2398983C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 BR BRPI0108882A patent/BRPI0108882B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 AU AU2002216897A patent/AU2002216897A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-17 KR KR1020027011276A patent/KR100839857B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-17 EA EA200500646A patent/EA007466B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 JP JP2002554116A patent/JP4181875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 MY MYPI20015758A patent/MY129079A/en unknown
- 2001-12-28 AR ARP010106097A patent/AR032217A1/es unknown
-
2002
- 2002-08-29 ZA ZA200206954A patent/ZA200206954B/en unknown
-
2003
- 2003-08-14 HK HK03105815A patent/HK1053428A1/xx unknown
-
2008
- 2008-05-30 JP JP2008141792A patent/JP4958844B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101180044B (zh) * | 2005-03-02 | 2010-12-08 | 遗传工程与生物技术中心 | 用于自身免疫损伤后中枢神经系统神经再生的egf/ghrp-6组合 |
CN112912092A (zh) * | 2018-08-21 | 2021-06-04 | 遗传工程与生物技术中心 | 用于恢复脑损伤的包含表皮生长因子和促分泌肽ghrp6的药学组合 |
CN112955165A (zh) * | 2018-08-21 | 2021-06-11 | 遗传工程与生物技术中心 | Ghrp-6作为迟缓型心脏保护剂和心脏恢复剂的用途 |
CN112912092B (zh) * | 2018-08-21 | 2024-05-24 | 遗传工程与生物技术中心 | 用于恢复脑损伤的包含表皮生长因子和促分泌肽ghrp6的药学组合 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1247256C (zh) | 用于治疗动脉血流衰竭所致组织损伤的药物组合物 | |
US11298403B2 (en) | Therapeutic agent for inflammatory bowel disease | |
JP4971150B2 (ja) | イクオリン−含有組成物及びその使用方法 | |
BAXTER | Alterations of endothelium‐dependent digital vascular responses in horses given low‐dose endotoxin | |
US9101593B2 (en) | Adrenomedullin and adrenomedullin binding protein for ischemia/reperfusion treatment | |
Berlanga et al. | Attenuation of internal organ damages by exogenously administered epidermal growth factor (EGF) in burned rodents | |
US8703693B2 (en) | Adrenomedullin and adrenomedullin binding protein for ischemia/reperfusion treatment | |
CA2367048A1 (en) | Treatment with small peptides to effect antifibrotic activity | |
JP6373963B2 (ja) | 移植のためのh因子 | |
CN103751765B (zh) | 重组灵芝免疫调节蛋白(rLZ-8)在制备治疗组织纤维化药物中的应用 | |
IT201600081193A1 (it) | COMPOSIZIONI PER SOMMINISTRAZIONE DI ApoA1 E DOSAGGI | |
Knežević et al. | Cell proliferation in pathogenesis of esophagogastric lesions in pigs | |
JP6484215B2 (ja) | 関節リウマチの治療のためのh因子 | |
CN117919374A (zh) | MOTS-c多肽在制备预防肺缺血再灌注血管内皮细胞损伤药物中的应用 | |
WO2024108037A1 (en) | Equine-specific therapeutic compositions and methods of use | |
Skawran et al. | Treatment of Microcirculatory Disorders in Acute Liver Failure by an Endothelin-A Receptor Antagonist. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CX01 | Expiry of patent term | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060329 |