CN112912092B - 用于恢复脑损伤的包含表皮生长因子和促分泌肽ghrp6的药学组合 - Google Patents
用于恢复脑损伤的包含表皮生长因子和促分泌肽ghrp6的药学组合 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了包含表皮生长因子(EGF)和促分泌肽GHRP6的药学组合，其可用于恢复脑损伤，通过在居于中枢神经系统中的未分化细胞中或在神经元细胞中刺激神经元分化和特化机制。本发明还考虑了这些生物分子在制备用于恢复脑损伤的药学组合中的用途。此外，本发明提供了恢复脑损伤的方法，其中向有此需要的患者施用治疗有效量的包含EGF和GHRP6的药学组合。所述药学组合的治疗效力不依赖于该药理学干预是否在脑损伤的最初几个小时内发生，这扩大了治疗窗。
Description
技术领域
本发明涉及医学领域，特别地涉及神经药理学分科。尤其地，本发明涉及药学组合，其用于恢复脑损伤，通过在居于中枢神经系统中的未分化细胞中或者在获得了允许它们代替归因于缺血性损伤或由于蛋白质病而死亡的其他神经元的表型和功能的神经元细胞中增强和刺激神经元分化和特化机制。所述组合的治疗效力不依赖于其应用时刻。
现有技术
中枢神经系统中的组织损伤(缺血性的、出血性的、由于压迫的、由于营养因子剥夺的或任何其他危害的)的药理学处置是一个尽管进行了许多研究，但是在治疗效力的结果方面仍然毫无成果，并且在其转化为临床的步骤中具有非常少的成功的领域。这归因于神经系统的细胞组分的复杂性和高度特化，其使得死亡的神经元和神经胶质的再生和替换变得困难。
大多数的引起对于神经系统组织的损害的事件在世界人口中具有高的发生率。例如，缺血性梗死是在全世界中死亡的第二大原因和残疾的第三大原因(Krishnamurthi RV,Neuroepidemiology 2015,45(3):190-202)。这不仅在老年人中发生，而且年轻人也处于罹患此病的风险中(Krishnamurthi RV,Neuroepidemiology 2015,45(3):177-89)。此外，影响神经系统的创伤性事故是非常常见的，并且是具有高社会成本的残疾的一个原因(Greenwald BD,J Neurotrauma 2015,32(23):1883-92)。
另一方面，一组由于细胞内蛋白质的形态和功能改变而引起的疾病(称为蛋白质病(proteinopathy))构成了世界范围内的一个严重的健康问题(Kawamata H等人,J CellBiol 2017,216(12):3917-29)，例如尤其是阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。对于这些疾病，尚不存在通过增强神经元可塑性的旨在脑恢复的治疗，其使得能够减少疾病的渐进过程和/或诱导显著的复原。神经系统损伤的其他原因，例如营养缺乏(Lewis CM,Stem Cell Res Ther 2014,5(2):32)，不像前面这些那么常见。然而，这些缺乏代表了对于科学界的巨大挑战，科学界迄今为止还不能够提供显著的并且对于这些患者的更好生活质量具有影响的基于脑恢复的治疗益处。因此，存在找到在诸如尤其是缺血性的和由于蛋白质病的损伤的情形下促进脑恢复的药理学干预的需要。
作为用于治疗许多神经系统疾病的候选药物的具有神经营养活性的重组蛋白质的临床评价是一种用于诱导脑恢复的合理办法。然而，在任何情况下都没有显示所述蛋白质在临床实践中的治疗益处(Henriques A等人,Frontiers in Neuroscience.2010,4:32；Larpthaveesarp A等人,Brain Sci 2015,5(2):165-77)。
存在神经学残疾是不可逆的观念(其在客观上得到事实支持)，因为迄今为止还没有任何一种在临床上已评价的神经保护性药物已经实现逆转这种残疾(Nicholson KA,Neurotherapeutics 2015,12(2):376-83)。这些药物也没有显示出对于幸存者的经生活质量调整的生命年具有积极影响。因此，依然在继续寻找对于减少由于神经系统疾患(例如通过缺血性、由于蛋白质病或由于其他永久性神经元损伤原因的损伤而产生的那些)而引起的残疾具有影响的治疗备选方案。这些治疗备选方案应当促进脑恢复，以将其用于治疗罹患中枢神经系统损伤的患者。
另一个标准是，通过溶栓(Mowla A等人,J Neurol Sci 2017,376:102-5)或者通过非溶栓性处理(Matsuo R等人,Stroke 2017,48(11):3049-56)的用神经保护性方法进行的缺血性脑损伤的治疗处置应当在自症状开始起的4小时的时间段过去之前施行。这是迄今为止已知的神经保护性治疗的主要限制之一。
重要的是辨认出神经保护性治疗方法旨在抑制原发性神经变性事件这一事实。相反地，用于脑恢复的治疗办法旨在刺激补偿性再生机制(Francardo V等人,Exp Neurol2017,298(Pt B):137-47)。
专利文献WO2002/053167描述了表皮生长因子(EGF)和称为GHRP6(因其英语缩略词(Growth Hormone Releasing Hexapeptide))的促分泌六肽的组合。该组合的组分可以在预防由于动脉血短缺而引起的细胞损伤中同时地或顺次地进行使用。虽然提及了将该组合用于再生或营养目的，但是既没有证明也没有暗示在脑恢复中使用该组合或其组分中的任一种。
另一方面，专利文献WO 2006/092106描述了EGF和GHRP6的组合在治疗神经系统的自身免疫性病症中的用途。然而，所述专利文献既没有证明也没有暗示该组合用于恢复脑损伤的能力。在该发明中具有治疗效力的EGF的量在1-10μg/kg体重的范围内。
另外，在体内调研中已证明，EGF和生长激素促分泌六肽的组合在全面性和局灶性脑梗死的实验模型中具有神经保护效应(GarcíaDB-H.等人,Restor Neurol Neurosci2013,31(2):213-23)。在这些模型中，该组合在用所述组合进行治疗的梗死动物中减轻了神经学症状学，减小了梗死体积，保持了神经元密度，并且增加了存活，相对于用载料进行治疗的动物组而言。该神经保护效应仅如果在缺血性危害后4小时的间隔内开始进行治疗才会产生。此外，该组合的两种组分均以几百微克活性成分/千克体重的级别进行施用(Subiros N等人,Neurol Res 2015,38(3):187-195)。也就是说，这些在动物模型中的研究仅证明了在下述条件下的药理学干预的治疗效力：在非常狭窄的时间段内，这与对于其他神经保护性干预所描述的治疗窗是相似的(Alberts MJ.Circulation 2017,135(2):140-2)；并且具有处于100μg EGF/kg体重和600μg GHRP6/kg体重的级别内的用量。此外，这些研究的结果未显示在脑恢复方面的治疗效力。同样地，当在危害后4小时之后发生所述药理学组合的施用时，在脑梗死体积减小方面也没有获得治疗效力的迹象，不论是从临床角度，还是与病理解剖学相关地。
另一方面，已经描述了在模仿运动神经元疾病的轴突病理学状况动物模型中EGF和GHRP6的组合在神经学复原中的用途(Del Barco DG等人,Neurotox Res 2011,19(1):195-209)。该治疗效应是用关于EGF的200μg/kg体重和关于GHRP6的660μg/kg体重的级别的用量而达到的。
在文献中，将神经元可塑性描述为中枢神经系统响应于环境中的变化或者由于危害而进行适应的能力。此外，神经元可塑性也是神经元组在功能上和在神经学上作出应答的能力，在补足继发于危害的功能缺陷，或者承担其他受损伤神经元组的作用的意义上，基于突触再组织化以及从受损伤的一个神经元或一些神经元开始的新突触生长的可能性(Kaas JH.Neural Plasticity A2-Smelser,Neil J.En:Baltes PB,编辑,InternationalEncyclopedia of the Social&Behavioral Sciences.Oxford:Pergamon,2001,第10542-6页)。
存在神经元可塑性的内源性生理学应答，其不足以补足代替所丧失的复杂功能的神经元细胞和神经胶质细胞。迄今为止，已经试图通过包括身体或认知训练的方法来取得或刺激用于促进脑恢复的神经元可塑性，但是在任何情况下均没有为此目的成功地使用药理学干预。
因此，存在对于尤其是在缺血性的或由于蛋白质病的损伤后促进脑恢复的药理学干预的需要。希望的是，这些治疗备选方案对于减少由于神经系统疾患(例如通过缺血性、由于蛋白质病或由于其他永久性神经元损伤原因的损伤而产生的那些)而引起的残疾具有影响。
发明详述
本发明对解决上面提及的问题做出了贡献，通过提供包含EGF和生长激素促分泌肽GHRP6的用于恢复脑损伤的药学组合。
所提及的组合在先前的危害(例如缺血性的、由于蛋白质病或其他永久性神经元损伤原因(除了具有自身免疫性质的原因之外)的损伤)的情形下在增强神经元可塑性中是有效的。
在本发明的情形下，术语“药学组合”是指具有各种不同的生物学作用机制(一些是普遍的，而另一些是专门的)的两种活性药学成分的组合，其中在治疗过程中向有此需要的患者同时地或顺次地施用所述活性成分或物质。
生长激素促分泌肽GHRP6是本领域技术人员熟知的，并且具有下面的氨基酸序列：His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2。至于EGF，它是一种生长因子，其自上个世纪以来就已经被发现，并且应用于药学领域、美容学和组织工程中。
在本发明的情形下，“恢复脑损伤”要求由于神经元可塑性机制的激活而引起的神经元和神经胶质组分的再生。当例如抑制编码半乳凝素-3的基因的表达(同时编码血红素结合蛋白的基因的表达增加)时诱导了用于激活此类机制的途径，所述基因的表达可以通过nanoLC-MS(纳米流体液相色谱-质谱联用)来进行测量，如由Martínez等人(Biochemistry and Biophysics Reports 5(2016)379-387)所描述的那样。半乳凝素-3是一种对于小神经胶质的激活做出贡献并因此有助于扩展和延长脑中的炎症的凝集素，这不允许内源性的或诱导的再生的发生，并且已与患者中较差的预后相关联(Denes,A.等人,Brain Behav.Immun.2010,24:708-723)。至于血红素结合蛋白，它是一种其神经再生功能与在由于脑缺血和/或再灌注的损伤后血管发生的刺激相关联的蛋白质(Dong B等人,BMCAnesthesiol 2018,18:2)。
在本发明中，术语“神经元可塑性”(也称为“神经可塑性”)被描述为建立新的神经元回路的能力(通过朝向神经元表型分化的其他神经元或细胞)，所述新的神经元回路允许归因于缺血性、中毒性、外科手术性、创伤性、由于蛋白质病、由于遗传性病症或由于其他永久性神经元损伤原因(除了具有自身免疫性质的原因之外)的损伤而先前丧失或受影响的复杂神经功能的实现。所述增强对于脑恢复做出贡献。
在本发明的一个实施方案中，所述药学组合包含0.3μg至0.9μgEGF/kg患者体重，和30μg至80μg GHRP6/kg患者体重，并且这些组分在发挥其效应时展示出协同作用。这些活性成分的共施用(以特别的按剂量给药制度和时间段)显示出优于在本发明之前的文献中所描述的治疗效力的治疗效力。用所提及的药学组合所取得的脑恢复通过复杂功能例如记忆和学习能力的保存，和通过经治疗的患者的运动、感觉和认知能力的可诱导且快速的复原而得到证实。
令人惊讶地，结果显示，在具有超过80％的运动神经元损伤的神经学损伤的非常不利的情境下，如在肌萎缩性侧索硬化中出现的，通过刺激和增强生理学神经元可塑性的脑和脊髓恢复是可能的，并因此可能的是逆转该疾病的特征性的迟钝的临床过程。
所述药物组合在某种程度上有助于替换由于原发性损伤而丧失的向性。有利地，该增强神经元可塑性机制的效应转化为治疗效力，而不局限于在脑损伤后头几个小时内进行药理学干预。这是与现有技术的神经保护性干预的显著差别。此外，该增强神经元可塑性机制的效应在脑恢复中是决定性的，因为在危害后立即发生的神经可塑性的生理学应答不足以替换由于原发性损伤而丧失的向性，并且对于有此需要的受试者的神经学复原不具有显著后果。
本发明的药学组合在呈现出运动、感觉、自主性和认知残疾并且通过缺血性、中毒性、外科手术性、创伤性、由于蛋白质病、由于遗传性病症或由于其他永久性神经元损伤原因(不包括自身免疫性疾病)的损伤而引起的神经系统疾病中促进脑恢复。
在本发明的一个实施方案中，通过肠胃外途径顺次地或同时地施用该组合的组分，EGF和GHRP6。在用于该组合的组分的肠胃外施用的途径之中，包括静脉内、鞘内、脑室内、大池内或鼻内途径。特别地，不限制于此，所述通过鞘内途径的施用通过腰椎穿刺和/或使用被设计用于通过该途径进行施用的装置来进行。在鼻内途径的情况下，如此地进行所述组合的施用以便到达嗅球的延长部分。
在本发明的一个实施方案中，所述组合由试剂盒或套盒组成，所述试剂盒或套盒包含：a)包含EGF和在药学上可接受的赋形剂或载料的容器或器皿；和b)包含GHRP6和在药学上可接受的赋形剂或载料的容器或器皿。在一个特别的实施方案中，在所述试剂盒中，EGF处于5μg至80μg/容器的范围内，和GHRP6处于0.5mg至6mg/容器的范围内。
在另一个方面，本发明考虑了EGF和GHRP6在制备用于恢复脑损伤的药学组合中的用途。该药学组合用于脑恢复的用途是特别有利的。在所述两种组分之间的协同作用刺激母细胞或未分化细胞或者处于G0期的细胞的分化，以变成具有神经元和/或神经胶质表型的细胞，其具有获得由于具有各种不同性质的先前危害而丧失的神经元和神经胶质的功能的潜力。该药学组合的使用，优选地以在本发明中所包括的用量，具有特别的优点，因为其不与中等或严重的不良效应相关联。该治疗方式对于待治疗的患者没有任何风险。
在本发明的一个实施方案中，在脑梗死后脑损伤的恢复中使用所述组合。令人惊讶地，该药学组合产生了由于脑梗死(无论是具有出血性病因学，还是具有缺血性病因学)而引起的运动残疾的逆转。在本发明的药学组合的组分之间存在的协同作用转化为脑恢复，其客观地表现为经治疗的患者的残疾的减少、生活质量和存活的重大改善。这些效力结果不依赖于首次施用发生的时间，即不与狭窄的治疗窗相关联。这打破了与神经保护性干预相关的现有模式。此外，这是出人意料的是，鉴于在脑缺血动物模型中用EGF和GHRP6的组合获得的结果以及对于其他相似的临床干预所描述的那种(Mowla A等人,J Neurol Sci2017,376:102-5)，其中只有当在缺血性危害的4小时之前开始治疗时才显示出治疗效力。
相反地，本发明的药学组合的施用不必局限于大约4小时至6小时的特征性治疗窗(对于神经保护性干预，溶栓性的或非溶栓性的)，在缺血性病症的情况下。因此，在本发明的一个实施方案中，所述组合的首次应用在脑梗死的最初诊断时刻和诊断后24小时之间进行。
另外，在被严重新生儿缺氧严重地影响的新生儿中同情地使用本发明的药学组合。通过增强神经元可塑性获得了非常有利的结果，不仅在这些新生儿的存活方面而且在脑恢复方面。在这些婴儿的第一个生命年结束时的评价证明了相对于通过新生儿缺氧的大小程度和严重度所预期的而言更少量的神经学后遗症。类似地，令人惊讶地，显示了本发明的药学组合的使用在用所述治疗性组合同情地进行治疗的呈现出延髓临床形式的肌萎缩性侧索硬化患者中改善了肌力、吞咽反射并且减轻了构音困难的进展。
因此，本发明还考虑了恢复脑损伤的方法，其中向患者施用治疗有效量的包含EGF和GHRP6的药学组合。在本发明的一个实施方案中，EGF的治疗有效量为0.3μg至0.9μg的该生长因子/kg患者体重，和GHRP6的治疗有效量为30μg至80μg的六肽/kg患者体重。
当所述损伤具有缺血性、中毒性、外科手术性、创伤性、由于蛋白质病、由于遗传性病症或由于其他永久性神经元损伤原因的性质时，可应用本发明的恢复脑损伤的方法。在一个特别的实施方案中，当所述脑损伤由于脑梗死或新生儿严重脑缺氧而产生时，应用本发明的方法。在另一个实施方案中，在运动神经元的广泛且慢性的损伤的情形下，正如肌萎缩性侧索硬化的情况，应用本发明的方法，因为它降低所述疾病的进展速度，并且同样地还减轻神经学症状学的严重度。在治疗具有渐进和迟钝的过程的运动神经元疾病中施用所述组合以改善肌力、吞咽反射和减轻构音困难。
除了增强神经元可塑性外，在本发明的脑恢复方法中所施用的治疗性组合本身还构成了与在胚胎和胎儿阶段期间在生理学上产生的相似的营养支持。这不仅有利于神经元和神经胶质，而且还有利于神经血管单元的所有组分。因此，所述药学组合所呈现的营养支持模仿神经系统的组织和细胞组分的生理学背景。
附图简述
图1.在蛋白质组学实验中发现的结果的图解表示。图1A显示了所有在每个色谱循环中所鉴定的蛋白质的热图，其显示出在用0.6μgEGF/kg体重和40μg GHRP6/kg体重治疗大鼠(A)后24小时的各种不同的表达特性谱，相对于用载料进行治疗(C)而言，在具有局灶性脑梗死的大鼠中，和还相对于假手术对照组(B)而言。图1B显示了火山图，其显示相对于用载料进行治疗的对照组而言，在用所述组合(0.6μg EGF/kg体重和40μg GHRP6/kg体重)进行治疗的实验组中差异表达的蛋白质。
图2.按照在诊断时刻神经学临床严重度对具有脑梗死的患者进行的分层，所述患者被随机分配至三个治疗组。神经学临床严重度按照NIHSS量表标准来进行评价。
图3.用两种剂量水平的EGF和GHRP6这一组合或者用常规疗法进行治疗的具有脑梗死的患者的存活百分比。
图4.在脑梗死症状学开始后90天之时按照经改进的Rankin量表根据神经学评价在患者中观察到的结果的分布。患者用两种剂量水平的EGF和GHRP6的组合或者用常规疗法进行治疗。图版A-C相应于在诊断时刻通过NIHSS量表评价的脑梗死的严重度。不同的字母表明显著的差异，p<0.001，在所有情况下，根据卡方比例比较检验。
图5.通过使用箱线图，在用常规疗法或者用两种剂量水平的EGF和GHRP6这一组合进行治疗的患者中半乳凝素-3的血清水平的比较。通过使用Kruskal Wallis检验，随后为Dunn检验，比较在三个组之间的差异。相同的字母表明不存在显著的差异，不同的字母表明在统计学上显著的差异。
图6.线性回归分析，其显示在用0.8μg EGF/kg和50μgGHRP6/kg的药学组合进行治疗的患者的组中，按照Rankin量表(0-5)，在开始所述治疗的时刻和在90天时的临床演化之间不存在显著的相关性(A)。在接受10μg EGF/kg和5μg GHRP6/kg的组合的组中，显示出在开始所述治疗的时刻和临床演化之间正的且显著的相关性，按照Rankin量表(0-5)(B)。
图7.在用以两种剂量水平的EGF和GHRP6这一组合的联合疗法或者用常规疗法进行治疗的患者中在脑梗死后2和6个月之时按照蒙特利尔(Montreal)量表(MoCA)的认知评价分析。此外，还包括了具有30名受非神经学疾病影响的患者的对照组。星号表明在统计学上显著的差异，根据Kruskal Wallis检验，随后为Dunn检验。
实施方案的详细描述/实施例
实施例1.在具有局灶性脑梗死的大鼠中在缺血半影区域中用EGF和GHRP6进行的治疗所诱导的蛋白质差异表达的分析
为了知晓在缺血半影区域中用EGF与GHRP6的组合进行的治疗的效应，在具有通过脑内注射内皮素1所诱导的局灶性脑梗死的大鼠中进行实验。在通过脑内途径注射了内皮素1后2小时，用以0.6μgEGF/kg体重和40μg GHRP6/kg体重的EGF和GHRP6的组合(n＝9)或者用载料(n＝10)对大鼠进行治疗。让这两个实验组都进行演化，并且在用所提及的药学组合进行治疗后3小时、5小时或24小时之时，与假手术组的动物一起处死每个组的动物。制备组织匀浆物，并且分为三个组，所述组包含若干独立动物的脑组织。然后，提取每个匀浆物组的总蛋白质，进行酶促消化、通过液相色谱/质谱(LC-MS/MS)的肽混合物的分析以及蛋白质的鉴定。后者基于MS/MS谱在序列数据库中进行，其中减少了对于Swissprot数据库的褐家鼠(Rattus norvegicus)这一分类的搜索(29,982种蛋白质，2016年4月)。对于无标记的定量，使用程序Perseus v.1.5.2.6作为统计学工具。对于每种蛋白质，考虑不少于三次定量重复。对于每种目的条件进行成对检验，相对于其对照而言，或者在用EGF和GHRP6的组合进行治疗的条件或未进行治疗的条件之间。对于具有≥1.5的变化因子和小于0.05的p值的那些蛋白质，拒绝零假设。对于具有显著变化的蛋白质的组，还考虑了5％的FDR(falsediscovery rate(错误发现率))。
通过与相同时间的假手术对照动物进行比较来进行缺血动物的每个样品的定量分析。另外，直接将用EGF和GHRP6的组合进行治疗的具有局灶性脑梗死的动物与用载料进行治疗的动物进行比较。在治疗后24小时鉴定出最大量的通过所述组合的作用而改变了其表达水平的蛋白质。发现了97种增加的蛋白质和124种降低的蛋白质。在图1中可以看到在蛋白质组学实验中发现的结果的图解表示。
在由于用EGF和GHRP6的联合治疗的效应而在缺血半影区域中非常显著地降低其表达的蛋白质中，包括半乳凝素-3和2型兴奋性氨基酸转运蛋白。同时，发现血红素结合蛋白、neudesin、细胞珠蛋白、小白蛋白和钙结合蛋白这些蛋白质显著地增加其表达。
实施例2.在从脑梗死存活的患者中施用EGF和促分泌六肽对于脑恢复的效应
五十名罹患具有缺血病因学的脑梗死的患者从被诊断的时刻起接受用EGF和促分泌六肽的组合进行的治疗。所述诊断包括直至在症状开始后24小时的时间间隔。所述治疗进行一周，并且在于每12小时通过肠胃外途径顺次施用0.8μg EGF/kg体重和50μg促分泌六肽/kg体重。包括35名患者的第二组用10μg EGF/kg体重和5μg GHRP6/kg体重的组合遵循相同的施用流程来进行治疗。包括42名具有脑梗死(具有缺血病因学)的患者的另一组用常规疗法进行治疗，所述常规疗法基本上在于症状学的和并发症的治疗。
根据美国国立卫生研究院(NIHSS，因其英语缩略词)的脑梗死量表对所有患者进行评价并且给其分配得分，其反映了在诊断时刻其神经学状态。该评价使得能够将患者分层为三个组：轻度脑梗死(NIHSS 0-7)、中度脑梗死(NIHSS 8-14)和重度脑梗死(NIHSS大于14)。在图2中反映了每个研究组在诊断时刻患者的该神经学状态，其中可以看到关于每个组的平均神经学获取值，不存在差异。然后，在90天时，该得分为参照(作为起始点)，其用于与由于所述治疗而导致的神经学状态进行调和，根据按照经改进的Rankin量表的标准进行的评价。
存活分析显示，在用由0.8μg EGF/kg体重和50μg GHRP6/kg体重组成的组合进行治疗的组中96％的患者存活，而在接受常规疗法的组中60％的患者存活(p＝0.0001，根据对数范围的Mantel Cox检验)。相对于接受用另一种药学组合(10μg/kg的EGF和5μg/kg的GHRP6)进行的治疗的组而言，差异也是显著的(p＝0.02，根据相同的统计学检验)。这些结果反映在图3中。
在脑梗死诊断时刻后九十天，按照经改进的Rankin量表对患者进行评价，该评价的结果反映在图4中。通常，具有0至2的得分的患者令人满意地演化，具有较少的神经学后遗症和较小的功能残疾。相反地，具有高于3的得分的患者具有受损的神经学状态和较大的功能残疾。Rankin量表的最高分数等价于最坏的状态，在该评价中给死亡的患者分配在Rankin量表中的5的值。通过比例比较检验进行的结果的分析显示，接受用0.8μg/kg的EGF和50μg/kg的GHRP6的疗法的患者组具有神经学改善，相对于用另一种组合(10μg/kg的EGF和5μg/kg的GHRP6)进行治疗的组而言，和还相对于用常规疗法进行治疗的组而言。该差异是显著的，甚至在在诊断时刻具有最差的神经学状态(NIHSS>15)的患者中。
除了临床评价外，在脑梗死后90天，还进行了在血清中半乳凝素-3水平的测定。该凝集素的浓度通过商购可得的ELISA类型的免疫测定法(R&D Systems,Minneapolis,美国)来进行测量。通过使用Kruskal Wallis检验，随后为Dunn检验，比较在所述三个组之间的差异。显示出，相对于用常规疗法或者用EGF和GHRP6的另一种组合进行治疗的患者而言，在用0.8μg/kg的EGF和50μg/kg的GHRP6的药学组合进行治疗的患者中该生物标志物显著减少，这在图5中可观察到。
除了确证了在临床前评价中进行的蛋白质组学研究的证据(实施例1)外，该结果还显示用0.8μg/kg的EGF和50μg/kg的GHRP6的药学组合进行的治疗降低了半乳凝素-3的血清水平。这是通过toll类型受体(尤其是，TLR4)激活小神经胶质的凝集素之一，并且因此对于减少和制止脑的炎症应答做出贡献，所述脑的炎症应答与最差的预后相关联。在血清中半乳凝素-3的该减少与本发明的药学组合所诱导的更有利于脑恢复发生的情形相关。
在该临床研究中，建立了直至在神经学症状开始后24小时的患者纳入时间，目的是评价是否可以看到超越为了在具有脑梗死的患者中进行干预而建立的传统治疗窗(Mowla A等人,J Neurol Sci 2017,376:102-5)的该组合的效应。令人惊讶地，线性回归分析揭示了，在用0.8μg/kg的EGF和50μg/kg的GHRP6的药学组合进行治疗的患者组中，在开始所述治疗的时刻和在90天时的临床演化之间未显示出显著的相关性，按照Rankin量表所测量的(Sperman’s r＝-0.1；p＝0.45)(图6A)。相反地，在接受另一种组合(10μg/kg的EGF和5μg/kg的GHRP6)的组中，显示出在推迟所述治疗开始的小时数和最差的临床演化之间正的且显著的相关性(图6B)，按照Rankin量表(Sperman’s r＝0.36；p＝0.03)。该结果是极其重要的，因为其意味着在症状开始后24小时的时间段的任何时刻施用所述治疗与治疗益处相关联。另外，该结果扩大了能够受益于脑恢复的患者的资格标准，并且与用在本发明之前的神经保护性治疗干预所取得的结果相反。
认知功能在罹患脑梗死的患者中经常恶化。因此，认知功能是神经元可塑性机制的最重要的靶标之一，并且能够在当脑恢复成功时复原。在本研究中，对于用0.8μg/kg的EGF和50μg/kg的GHRP6的药学组合进行治疗的患者、接受用10μg/kg的EGF和5μg/kg的GHRP6的组合进行的治疗的患者和用常规疗法进行治疗的组，在脑梗死发作后2和6个月之时，应用用于认知评价的测试(蒙特利尔认知评价，MoCA)。此外，还包括了具有30名与该研究的脑梗死患者在年龄和性别上相匹配的受非神经学疾病影响的患者的对照组。该评价的结果表明，在所述治疗的两个月时，用0.8μg EGF/kg和50μg GHRP6/kg的药学组合进行治疗的患者具有认知功能的显著改善，相对于接受常规疗法或者用另一种组合(10μg/kg的EGF和5μg/kg的GHRP6)进行的疗法的患者而言。在6个月之时，认知功能的该差异不仅在用0.8μg EGF/kg和50μg GHRP6/kg的组合进行治疗的组中保持(具有统计学显著性)，而且令人惊讶地，在该组中的认知功能与用作对照的具有非神经学疾病的患者相似，而通过进行MoCA测试没有发现在统计学上显著的差异(图7)。
实施例3.在肌萎缩性侧索硬化患者中施用EGF和促分泌六肽的组合对于脑恢复的效应
通过静脉内途径每隔一天用0.6μg EGF/kg体重和60μgGHRP6/kg体重治疗四十名具有明确的肌萎缩性侧索硬化诊断的患者6个月，并且用(利鲁唑)维持治疗。事先，根据疾病的起源(脊柱的(n＝25)或延髓的(n＝15))对这些患者进行分层。对于具有30名同样根据起源(脊柱的(n＝21)或延髓的(n＝9))进行了分层的具有明确的肌萎缩性侧索硬化诊断的患者的另一个组，仅用/>进行治疗。
在开始该研究之前和在结束该研究之后，通过用于肌萎缩性侧索硬化的功能量表(ALSFRS-R)评价了所有患者。ALSFRS-R量表通常用于具有所述疾病的患者的神经学和功能评价。该量表包括各种不同的功能项目，例如与语言，唾液分泌，进食，书写技能，操作用于吃饭、穿衣和卫生的工具，在床上翻身，上楼梯，和呼吸相关的那些。在6个月的治疗后，同时用0.6μg EGF/kg体重、60μg GHRP6/kg体重和进行治疗的患者具有临床改善，如在表1中所看到的。在其疾病具有脊柱和延髓起源的患者中都发现了该改善，主要依靠唾液分泌的减少，吞咽和呼吸的改善，以及构音困难的轻微改善。在仅用/>进行治疗的患者组中未观察到所述改善。
表1.在用所述组合和/或进行治疗之前和之后ALSFRS-R的比较
实施例4.在具有严重脑缺氧的新生儿中施用EGF和促分泌六肽的组合对于脑恢复的效应
一组因各种不同的围产期原因而具有严重脑缺氧的新生儿以同情方式接受了用0.3μg EGF/kg体重和30μg GHRP6/kg体重进行的治疗(n＝9)。所述治疗进行一周，并且在于每12小时通过肠胃外途径施用所提及的EGF和促分泌六肽的组合。
在诊断时刻，所有新生儿都具有慢波类型的脑电图学改变，并且在超声检查中在脑室周区域中具有水肿和回波发生性的征候。从临床观点，显示出轻微肺动脉高压、低动脉压、体温维持困难、低血糖和低于1mL/小时的多尿的征候。在所有情况下，在最初的24小时内都记录到抽搐，和在大多数情况下，观察到弱的抽吸反射和瞳孔缩小。在一年的时间段期间对婴儿进行演化随访，其中按季度进行诊视。在第一个季度的评价中，用所示剂量的EGF和GHRP6进行治疗的儿童中的7名具有这样的脑电图，其特征在于存在周期性的但以比先前所评价的那些低的频率的多局灶性放电；并且在所有情况下看到对于间歇性光刺激的反应性。超声波检查法检查显示，脑室周囊性损伤处于明显的消退。身体检查，尤其是按照Amiel-Tison量表的神经学评价，揭示了中枢神经系统的轻微功能障碍，其在于肌张力和反射的轻微紊乱，运动活动性的紊乱，和通常地精神性运动发育的轻微迟缓，具有轻微的视觉和听觉缺陷。
在六个月之时，用EGF和GHRP6的组合进行治疗的9名儿童中的8名具有正常的脑电图。在醒着的状态下观察到节律性和对于在θ带中的间歇性光刺激的反应性，以及在睡眠期间观察到存在催眠的超同步，具有阵发性的但非癫痫样的组成部分。通过磁共振的检查显示，脑室周囊性损伤已消失，并且通过计算机辅助体层摄影术观察到基底核的正常外观。在神经学身体检查中，未观察到肌张力和反射的紊乱，也未观察到运动活动性的紊乱。显示了对于年龄来说正常的精神性运动发育，未检测到视觉和听觉缺陷。总体而言，具有良好的对于社会环境的应答。
在一岁时，在经治疗的9名儿童中的8名之中脑造影照片的图式是正常的，在醒着状态下，显示出6-7Hz的后部区域的基本节律、中高电压的双相电位和枕部区域中的双侧同步性(在眨眼时)。观察到对于以低频率的间歇性光刺激的反应性。在睡眠期间的记录中，未看到不规则的REM活动，但是显示出对称且同步的睡眠梭状波。
以同情开始的用EGF和GHRP6的组合进行的治疗显示，该药理学干预在具有严重缺氧的新生儿中具有治疗效力，因为这些婴儿的演化比用常规疗法进行治疗的具有严重缺氧的新生儿的演化有利得多，后者在按照年龄的神经学发育中遭受显著的延迟。
Claims (10)
1.表皮生长因子(EGF)和生长激素促分泌肽GHRP6在制备用于恢复脑损伤的药学组合中的用途，其中所述组合以0.3-0.9:30-80的重量比包含EGF和GHRP6，并且其中所述脑损伤由于脑梗死、新生儿严重脑缺氧或肌萎缩性侧索硬化而产生。
2.根据权利要求1的用途，其中所述EGF和所述GHRP6通过肠胃外途径顺次地或同时地进行施用。
3.根据权利要求2的用途，其中所述通过肠胃外途径的施用通过静脉内、鞘内、脑室内、大池内或鼻内途径来进行。
4.根据权利要求3的用途，其中所述通过鞘内途径的施用通过腰椎穿刺和/或被设计用于通过该途径进行施用的装置来进行。
5.根据权利要求1的用途，其中所述组合由试剂盒组成，所述试剂盒包含：a)包含EGF和在药学上可接受的赋形剂的容器；和b)包含GHRP6和在药学上可接受的赋形剂的容器。
6.根据权利要求5的用途，其中所述包含EGF的容器包含5μg至80μg的EGF，并且所述包含GHRP6的容器包含0.5mg至6mg的GHRP6。
7.根据权利要求1的用途，其中所述脑损伤为在脑梗死后的脑损伤。
8.根据权利要求7的用途，其中所述组合的首次施用在脑梗死的最初诊断时刻和所述诊断后24小时之间进行。
9.根据权利要求1的用途，其中脑损伤的所述恢复包括治疗具有渐进和迟钝的过程的运动神经元疾病以改善肌力、吞咽反射和减轻构音困难。
10.根据权利要求1的用途，其中脑损伤的所述恢复包括在人中的复杂功能的保存，其中所述复杂功能为运动、感觉或认知能力。
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