KR20030001370A - 동맥혈의 전달이상으로 인한 조직손상 치료용 약제학적조합 - Google Patents
동맥혈의 전달이상으로 인한 조직손상 치료용 약제학적조합 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인체에 적용될 수 있는 의약품에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 상피성장인자 (epidermal growth factor, EGF)와 성장호르몬 분비 촉진제 헥사펩타이드 (growth hormone secretagogue hexapeptide, GHRP)를 포함하는 약제학적 조합에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조합은 혈액의 흐름이 저해됨으로써 발생하는 조직손상을 예방하고 손상된 조직의 회복을 향상시킴으로써 허혈성 질환을 예방하는 효과가 있다. 본 발명의 조합은 하나의 약제학적 조성물로서 적용될 수 있다. 즉, 위기에 처한 기관에 혈류공급이 중단된 상황에서 세포의 생존력을 향상시키기 위한 하나의 치료체제에서 EGF와 GHRP는 단독 또는 조합으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조합은 활성산소종(ROS)의 생성을 억제하여 세포독성을 감소시키는 효과가 있다. 본 발명의 조합은 조직 또는 기관이 장기간 허혈상태로 유지될 경우 세포의 생존능력을 촉진시키는 데 유용하게 적용될 수 있다. 또한, 본 발명의 조합은 화상 환자와 같은 다장기부전(multiple organ failure, MOF) 환자, 광범위한 외상 환자, 저산소증 신생아, 급성호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome) 및 괴사성 장염환자에서 예방제로서 사용될 수 있다.
Description
동물의 모든 기관의 조직은 쉽게 손상되는 데, 이때 동맥혈 또는 정맥혈의 공급이 원활하지 않거나 전혀 공급되지 않게 되어 조직 손상의 회복이 어렵게 되는 치명적인 상황이 유발될 수 있다. 이러한 경우에, 병리생리학적 변화가 연속적으로 증폭되면서 세포괴사를 초래하고, 이는 손상된 기관의 기능을 마비시킬 수 있고, 더욱이 개인의 생명까지도 위협할 수 있다.
활성산소종(reactive oxygen species, ROS) 과잉생성 현상은 조직의 저관류(hypoperfusion), 허혈(ischemia)/재관류(reperfusion) 및 염증(복막염, 췌장염 등)과 관련된 많은 생리적 과정을 통한 병리학적 결과이다. 조직의 저관류 및 ROS의 과잉생성은 또한 대수술 및 혈관재개통(revascularization) 시술시, 심한 화상 및 다양한 외상에서 발생할 수 있다. 병에 걸린 상태에서, ROS에 의해 막지질이 과산화되면 세포괴사가 초래된다 (T. D. Lucas and I. L. Szweda. Cardiac reperfusion injury. Aging, lipid peroxidation and mitochondrial dysfunction. Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95 (2): 510-514).
허혈의 가장 심각하고 위협적인 증상은 세포내 ATP의 고갈이다 (Burns TA, Davies RD, McLaren JA, Cerundolo L, Morris JP, Fuggle VS. Apoptosis in ischemia/reperfusion injury of human renal allografts. Transplantation. 1998, 66 (7): 872-876). 허혈이 진행되는 동안, ATP는 히포잔틴(hypoxantine)과 잔틴(xantine)으로 분해되고, 이들은 잔틴 산화효소(xantine oxidase, XO)의 기질로 사용된다. 재관류가 진행되면 많은 산소분자가 유입되고, 이때 활성화된 잔틴산화효소에 의해서 ATP의 분해로 생성된 퓨린이 산화됨으로써 음이온 과산화물(O2 -·)과 과산화수소수(H2O2)가 생성된다 (Paller MS, Hoidall JR, Ferris JE. Oxygen free radicals in ischaemic acute renal failure in the rat. J Clin Invest 1994, 74: 1156-1164).
허혈/재관류가 진행되는 동안, 생성된 활성산소종과 미세혈관의 손상에 의해서 활성화된 상피세포와 순환하고 있는 백혈구는 손상 부위로 동원하여 부착하여, 국지적으로 조직 관류 (tissue perfusion)를 증가시킴으로써 세포의 저산소증을 유발하는 악순환이 초래된다 (Redl H, Gasser H, Hallstrom S, Schlag G. Radical related cell injury. In Pathobiology of shock, sepsis and organ failure. G. Schlag, H. Redl, editors. Springer-Verlag, Heidelberg. Germany 1993, 92-110; 5Ledebur HC, Parks TP. Transcriptional regulation of the intercellular adhesion molecule 1 gene by inflammatory cytokines in human endothelial cells: essential roles of a variant NF-kB site and p65 homodimers. J Biol Chem 1995, 270: 933-943).
ROS는 염증성 세포(inflammatory cells)가 침투된 조직에서 NF-kB을 활성화시키는 역할을 수행한다 (Conner EM, Brand SJ, Davis JM, Kang DY, Grisham MB. Role of reactive metabolites of oxygen and nitrogen in inflammatory bowel disease: toxins, mediators, and modulators of gene expression. Inflamm Bowel Dis 1996, 2: 133-147). 반면, 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase, MPO) 효소 시스템은 다형핵세포에서 활성화되고, 이러한 다형핵세포는 저산소 상태의 조직에 침투하여 조직 손상의 증폭과정(cascade)을 더욱 증폭한다 (Kurose I, Argenbright LW, Wolf R, Lianxi L, Granger DN. Ischemia/reperfusion-induced microvascular dysfunction: role of oxidants and lipid mediators. Am J Physiol 1997, 272: H2976-H2982). 즉, 국지적으로 혈전이 생성되어 모세혈관이 막히고, 이는 저혈 영역의 확장을 초래한다. 이와 같은 증폭과정의 결과로, 괴사(necrosis) 및/또는 프로그램된 세포사멸과정 (apoptosis)에 의해서 세포의 사멸이 초래되어 기관의 생존까지도 위협하게 된다 (Tredger MJ. Ischaemia-reperfusion injury of the liver:treatment in theory and practice. Biofactors 1998, 8 (1-2): 161-164). 이에 상피세포 및 염증성 세포가 반응하여 산화질소(nitric oxide), 향염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines), 향응고제(pro-coagulant) 및 혈관에 작용하는 물질과 같은 무수한 가용성의 매개 화합물이 생성되고, 인체가 면역계의 부조화에 대처하지 못하고 있는 상황일 경우, 이러한 매개물은 전신성 염증반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)을 유발하게 된다 (Kowal-Vern A, McGill V, Gamelli RL. Ischemic necrotic bowel disease in thermal injury. Archives of Surgery 1997, 132 (4): 440-443).
심한 화상은 의학적으로 긴급한 상황으로서 환자의 생명을 구하기 위해서는 철저하고 다양한 의학적 노력이 요구된다. 화상을 입은 환자에서, 장에서의 저관류/허혈 현상은 전신성 염증반응 증후군을 유발하는 데 중요한 역할을 한다 (Wang P, Ba ZF, Cioffi WG, Bland KI, and Chaudry IH. Is gut the "motor" for producing hepatocellular dysfunction after trauma and hemorrhagic shock. Journal of Surgical Research 1998, 74: 141-148). 장의 상피조직은 패혈성/독성이 있는 관강(lumen)과 무균의 내부환경과의 경계역할을 하기 때문에, 장벽점막벽의 붕괴는 임상과 중대한 관련성이 있다 (Sheridan RL, Ryan CM, Yin LM, Hurley J, Tompkins RG. Death in the burn unit. Sterile multiple organ failure. Burns 1998, 24 (4): 307-311).
시험관내 실험 및 임상실험을 통해서, 이러한 상황에서 장벽을 원래대로 보존하기 위해서는 충분한 장 관류가 매우 중요하게 작용함을 알 수 있다 (Tabata T,de Serres S, Meyer AA. Differences in IgM synthesis to gut bacterial peptidoglycan ploysaccharide after burn injury and gut ischemia. Journal of Burn Care and Rehabilitation 1996, 17 (3): 231-236). 더욱이, 최근의 연구결과에 의하면, 장과 관련된 림프조직이 허혈에 의해서 활성화될 때, 장 조직은 향염증성 사이토카인 생성의 장소가 된다. 다장기부전(multiple organ failure, MOF)은 세심한 주의가 요구되는 환자에서 사망의 첫 번째 원인이 되며, 심한 화상을 입은 환자의 70%에서 나타날 정도로 화상환자에서 가장 흔하게 나타나는 합병증이다.
조직에서 허혈/저관류로 인해서 발생하는 현상을 막기 위해서, 전임상 또는 임상단계에서 많은 합성 또는 천연화합물에 대한 기능을 조사하고 있다. 장 관류의 경우에, 안지오텐신 II (angiotensin II) 저해제의 기능이 연구되었다 (Tadros T, Taber DL, Heggers JP, Herndon DN. Angiotensin II inhibitor DuP753 attenuates burn and endotoxin-induced gut ischemia, lipid peroxidation, mucosal permeability and bacterial translocation. Ann Surg 2000; 231: 566-576). 또한, 혈소판활성인자 저해제와 산화질소방출 인핸서(enhancer)에 대해서도 실험이 이루어졌다 (Sun Z, Wang X, Deng X, Lasson A, Soltesz V, Borjesson A, Andersson R Beneficial effects of lexipafant, a PAF antagonist on gut barrier dysfunction causewd by intestinal ischemia and reperfusion in rats. Dig Surg 2000; 17: 57-65; Ward DT, Lawson SA, Gallagher CM, Conner WC, Shea-Donohue DT. Sustained nitric oxide production via L-arginine administration ameliorates effects of intestinal ischemia-reperfusion. J Surg Res 2000; 89:13-19). 이와는 달리, 알로푸린놀(allopurinol)과 같은 항산화제를 단독으로 또는 비타민 C, E와 조합으로 처리하는 치료가 시도되기도 하였다 (Kacmaz M, Otzurk HS, Karaayvaz M, Guven C, Durak I. Enzymatic antioxidant defense mechanism in rat intestinal tissue is changed after ischemia-reperfusion. Effects of allopurinol plus antioxidant combination. Can J Surg 1999; 42: 427-431).
그러나, 이러한 노력에도 불구하고, 세포의 방어기작은 활성화되지 못했다 (Pialli SB, Hinmn CE, Luquette MH, Nowicki PT, Besner GE. Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor protects rat intestine from ischemia/reperfusion injury. J Surg Res1999; 87: 225-231).
허혈/재관류에 이은 신장기능의 장애현상은 신장보호제에 대한 활발한 연구의 시발점이 되었고, 허혈성 신장을 전반적으로 보호하는 역할을 수행하는 라자로이드(lazaroid)의 생성에 대한 연구도 진행되었다 (De Vecchi E, Lubatti L, Beretta C, Ferrero S, Rinaldi P, Galli K M, Trazzi R, Paroni R. Protection from renal ischemia-reperfusion injury by the 2-methylaminochroman U83836. Kidney Int 1998, 54: 857-863). 또한, 주로 아데노신 수용체에 대한 길항제(antoaognist)로서 작용하는 것으로 알려진 테오필린(theophylline)은 신장의 기능장애를 감소시키는 데 뛰어난 효과가 있는 사실이 밝혀졌다 (Jenik AG, Ceriani JM, Gorenstein A, ramirez JA, vain N, Armadans M, Ferraris JR. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effect of theophylline on renal function in term neonates with perinatal asphyxia.Pediatrics 2000; 105: E45).
심방 이뇨 펩타이드(atrial natriuretic peptide)인 오리큘린(auriculin)을 급성신부전을 보이는 환자에게 투여했을 때, 사망률을 감소시키지 못하였고, 더욱이 신장과 멀리 떨어져 있는 기관에서의 합병증도 감소되지 않았다 (Weisberg LS, Allgren RL, Genter FC, Kurnik BR. Cause of acute tubular necrosis affects its prognosis. The Auriculin Anaritide Acute Renal Failure Study Group. Arch Intern Med 1997; 157: 1833-1839). 신장이식수술을 한 환자에게 활성산소를 제거하는 효소인 SOD(superoxide dismutase)를 과량으로 투여하였을 때, SOD는 거부반응을 크게 감소시킴으로써 신장보호에 뛰어난 효과를 나타냈다 (Schneeberger H, Schleibner S, Illner WD, Messmer K, land W. The impact of free-radical mediated reperfusioninjury on acute and chronic rejection events following cadaveric renal transplantation. Clin Transpl 1993; 219-232).
미국특허 제5,360,790호는 급성신부전 및 저혈성 급성신부전을 개선하는 효과가 있는 상피성장인자(epidermal growth factor, EGF)와 알파-전환성장인자(Transforming Growth Factor type alpha, TGF-??)에 대해서 설명하고 있다. 신장 보호기능이 있는 몇 개의 성장인자를 비경구적으로 투여했을 때, 실험모델에서는 우수한 효과를 나타냈으나, 지금까지는 만족할 만한 임상결과가 없는 실정이다. 급성신부전 환자에게 인슐린유사 성장호르몬-I(IGF-I)에 대한 조절다중심(controlled multicenter) 임상실험을 실시하였을 때, 플라세보(placebo) 대체물과 비교했을 때 IGF-I은 기대했던 효과를 나타내지 못했다 (Hirschberg R, Kopple J, Lipsett P, Benjamin E, Minei J, Albertson T, Munger M, Meztler M, Zaloga G, Murray M, Lowry S, et al. Multicenter clinical trial of recombinant human insulin-like growth factor I in patients with acute renal failure. Kidney Int 1999; 55:2423-2432). 또한, 다른 임상실험에서 IGF-I는 급성 신부전를 개선하는 효과가 없다는 사실이 확인되었다 (Kopple JD, Hirschberg R, Guler HP, Pike M, and Chiron Study Group: lack of effect of recombinant human insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in patients with acute renal failure (ARF). J Am Soc Nephrol 1996; 7: 1375).
지금까지 개발된 기관보존 기술은 부족한 점이 많기 때문에, 이식에 이용할 수 있는 새로운 기관의 개발에 있어서 한계를 드러내고 있다. 더욱이, ex-vivo 보존제는 기관이식시 상반된 효과를 나타냈고 (Schlumpf-R; Candinas-D; Weber-M; Rothlin-M; Largiader-F. Preservation of kidney transplants with a modified UW solution initial clinical results. Swiss-Surg. 1995(4): 175-80; discussion 180-1), 또한 기관의 생화학적 기능을 악화시키는 결과를 초래함으로써, 면역계가 관계하지 않은 거부반응의 최초 원인을 제공한다 (Barber E, Menndez S, Len OS, Barber MO, Merino N, Calunga JL, Cruz E, and Bocci V. Prevention of renal injury after induction of ozone tolerance in rats submitted to warm ischemia. Mediators of Inflammation 1999; 8: 37-41). 보고에 의하면, 일부 보존제는 혈소판 응집 기작을 방해함으로써 심한 출혈을 초래하는 것으로 알려져 있다 (Salat A, Mueller MR, Boehm D, Stangl P, Pulaki S, Laengle F. Influence of UWsolution on in vitro platelet aggregability Transpl-Int. 1996; 9 Suppl 1: S429-431). 재관류된 기관에서 혈관수축, 혈전증 등의 부작용이 보고되고 있다 (Jeng-LB; Lin-PJ; Yao-PC; Chen-MF; Tsai-KT; Chang-CH. Impaired endothelium-dependent relaxation of human hepaticarteries after preservation with the University of Wisconsin solution. Arch-Surg. 1997 Jan; 132(1): 7-12). 의학계는 꾸준히 효능이 우수하고 저렴한 기관 보존 용액을 개발하기 위해 노력하고 있다 (Rentsch M, Post S, Palma P, Gonzalez AP, Menger MD, Messmer K. Intravital studies on beneficial effects of warm Ringer's lactate rinse in liver transplantation. Transpl Int. 1996; 9(5): 461-7). 임상실험에서 IGF-I이 효과적인 신장보호 기능을 나타내지 못한 결과를 바탕으로, 하나의 성장인자를 이용한 치료는 허혈/재관류가 진행되는 동안 세포생존을 촉진시킬 수 없고, 대신 여러 성장 인자로 구성된 칵테일이 좀 더 효능이 우수할 것이라고 여겨지고 있다 (Playford RJ. Peptides and gastrointestinal mucosa integrity. Gut 1995, 37: 595-597).
유럽특허 EP 0 357 240 B1호 에 기재된 바와 같이, 상피성장인자(epidermal growth factor, EGF)는 손상된 조직을 보호하는 데 우수한 효과를 나타낸다. 그러나, 대뇌는 EGF가 아주 높은 농도(1mg/kg)로 존재할 때 보호된다. 0.1 mg/kg의 낮은 농도로 투여되는 경우, 성장인자(growth factor)와 같은 물질보다는 높은 농도임에도 불구하고, EGF의 보호효과는 효과적이지 못하다. 이러한 사실은 이 발명이 의학적으로 적용되기에는 한계가 있음을 시사한다. 첫째, EGF가 동물에서 효능을나타내기 위해서는 4 내지 5회 반복적으로 투여되어야 하는 데, 이는 치료비용을 증가시키는 요인이 된다. 예를 들면, 몸무게가 70 kg인 환자는 일회당 70 mg 의 EGF를 투여 받아야 하고, 임상적 효과를 확실히 하기 위해서는 일정간격으로 반복적으로 투여 받아야 한다. 둘째, 이러한 치료는 약물치료라는 것이다. 환자에서 조사된 바와 같이, EGF의 효과적인 혈중농도 범위(therapeutic window)는 매우 좁아서 ED50(Effective Dose 50) 및 복용-반응 곡선을 확립하는 데 어려움이 있다. 셋째, EGF는 고농도로 투여되어야 한다. 보고에 의하면, 쥐와 원숭이에서, EGF는 심장에서의 혈액 방출 및 혈압을 낮춘다 (Keiser JA, Ryan NJ. Hemodynamic effect of EGF in conscious rats and monkeys. PNAS USA 1996; 93(10): 4957-4961). 또한, 고농도의 EGF는 세포주기의 정상적인 진행을 교란시킨다 (Bennett NT, Schultz GS. Growth factors and wound healing: Biochemical properties of growth factors and their receptors. Am J Surg 1993, 165:728-737). 허혈/재관류 손상으로부터 간과 장을 보호하는 데 있어서 EGF의 중재적 역할의 가능성이 제시되고 있다. 비경구적으로 투여된 EGF는 혈류의 공급이 갑자기 중단된 다양한 내부 상피기관을 보호하는 것으로 판단된다. ATP 합성을 억제하거나 활성산소종의 생성율을 증가시키는 화합물에 노출된 동물에서, EGF는 기관 손상을 감소시키는 역할을 하는 것으로 증명되었다. 더욱이, 반복적으로 투여하는 경우, EGF는 조직의 재형성, 적응성 및 기능성을 증가시킨다. 그러나, EGF는 고농도로 반복적으로 투여되는 조건에서만 이러한 효능을 나타내고, 더욱이 고농도에서도 EGF의 효과는 그다지 높지 않게 나타나는 경우도 있다. 이러한 결과로 미루어 보아, 여러 가지의 성장인자를 복합적으로 사용하는 것이 더욱 효과적일 수 있다.
허혈의 경우, EGF는 허혈의 상태가 60분 이내라면 조직 손상을 중단시킬 수 있다. 그러나, 허혈이 60분 이상 지속되면, EGF의 투여는 효과가 없다. 따라서, 장기간의 허혈상태에 있는 조직에서 EGF 치료에는 한계가 있다.
이와 같이, 오랫동안 여러 성장인자로 구성된 약제학적 조합에 대한 요구가 있어왔으나, 아직까지 임상에서 탁월한 효능을 가진 약제학적 조합이 없는 실정이다.
본 발명은 인체에 적용될 수 있는 의약품에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 상피성장인자 (epidermal growth factor, EGF)와 성장호르몬 분비 촉진제 헥사펩타이드 (growth hormone secretagogue hexapeptide, GHRP)를 포함하는 약제학적 조합에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조합은 혈액의 흐름이 저해됨으로써 발생하는 조직손상을 예방하고 손상된 조직의 회복을 향상시킴으로써 허혈성 질환을 예방하는 효과가 있다.
본 발명의 새로운 약제학적 조성물은 상피성장인자(Epidermal Growth Factor, EGF)와 성장호르몬 분비촉진제 헥사펩타이드-6 (Growth Hormone secretagogue hexapeptide six, GHRP-6)의 조합으로서, 약제학적으로 약물의 효능을 상승시키는 효과가 있다. 이러한 조합은 국부적으로 혈액공급이 몇 분에서 몇 시간동안 중단된 기관 또는 조직에서 세포의 생존능력을 향상시킨다. 이러한 조합은 저산소 또는 무산소 상태의 기관에서 활성산소종 및 그 외 유해한 대사산물의 생성을 감소시키거나 억제시킴으로써, 허혈이 지속되는 동안 세포의 생존을 촉진시키는 효과가 있다. EGF와 GHRP-6으로 구성된 이러한 조합은 기관의 적응성, 즉 광범위한 외상후 장의 적응력을 증가시키고 회복과정을 촉진시키는 데 있어서 뛰어난 상승효과(synergistic effect)가 있다.
상기 두 펩타이드의 조합은 세포의 자기방어기작을 활성화시켜 세포독성인자또는 자극적인 조건에 대해 세포의 내성을 증가시킴으로써 미리 병을 예방하는 중재역할을 한다. 따라서, 이러한 조합은 보통 상황에서는 치명적인 상태를 미연에 방지할 수 있기 때문에 허혈, 낮은 혈류, 쇼크, 혈류역학적 실패 (hemodynamic failure)등과 같은 치명적이고 위협적인 상태에 있는 기관 또는 생명체에 적용될 수 있다.
또한, 이러한 조합은 외상 후에 뒤따르는 조직의 회복(repair), 재생 및 기능적 적응력을 향상시키는 효과가 있다. 광범위한 화상, 다양한 외상, 쇼크을 보이는 환자는 다양한 기관의 기능장애를 방지하거나 지연시키고 내부 기관의 손상 증폭과정(cascade)을 중단시키기 위해서 가능한 한 빨리 본 발명의 약제학적 조합으로 EGF 와 GHRP-6을 투여 받아야 한다. 별도의 혈액공급장치 등의 기기를 필요로 하는 대수술 또는 장시간의 수술을 받아야 할 환자는 전신성염증반응 증후군(Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS)을 방지하고 내장 및 다른 내부 기관이 손상될 수 있는 위험을 줄이기 위해서 본 발명의 조합으로 EGF 와 GHRP-6을투여 받아야 한다. 본 발명의 조합은 혈전용해요법(thrombolytic therapy)이 확립되어 있다면 혈전증 및 색전증과 관련된 기관 및 조직의 손상을 줄이는 데 적용될 수 있다.
본 발명의 조합을 구성하는 상기 두 펩타이드는 영양 및 재생면에서 상승효과를 가지고 있기 때문에, 이러한 조합은 장절제 수술을 받은 환자의 장의 적응력을 향상시키는 데 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 조합은 간의 재생 및 신세뇨관의 기능 회복을 촉진시키데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 약제학적 조성물은 EGF와 GHRP-6의 조합으로 제조되고, 저산소증 또는 무산소증에 노출된 조직과 기관에서 우수한 세포보호 작용을 나타낸다. 상기 조합은 일회의 사전조절(pre-conditioning) 투여 후에 일어나는 다양한 기작에 의해서 세포보호 작용을 나타내고, 이는 치료제로 사용되는 일반적인 항산화제의 작용기작과 관련성이 있을 것으로 사료된다.
한편, 본 발명의 조합은 조직 재생을 촉진하기 위한 목적으로 사용할 경우, 반복적으로 투여되어야 한다. EGF는 천연, 합성 또는 재조합된 것에서 선택된 것이다. GHRP-6는 다음의 아미노산 서열을 갖는 헥사펩타이드(hexapeptide)이고: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, 성장호르몬 분비를 촉진하는 펩타이드(growth hormone releasing peptide)의 약자이다.
또한, 본 발명의 조합은 하나의 치료체제에서 한 명의 환자에게 EGF와 GHRP-6를 독립적으로 투여할 수 있음을 의미한다.
본 발명의 조합이 허혈성 조직 손상을 방지하기 위해 예방제로서 적용될 경우, 약제학적 조합에 있어서 EGF의 함량은 0.5-50 ??g/ml이고, 이때 동결건조된 염형태 또는 용액 등의 제공형태와는 무관하며, EGF와 동일한 전달매체에서 GHRP-6의 함량은 2-100 ??g/ml이다. 예방을 목적으로, EGF와 GHRP-6 모두 복용양은 0.5-1 ??g/kg인 것이 바람직하다.
본 발명의 조합은 일시에 투여(bolus administration)될 수 있고, 말초정맥, 심부정맥, 동맥 및/또는 복강내로 투여될 수 있다. 투여에 사용될 수 있는 전달물질은 생리식염수, 유산링거액(lactated Ringer's solution), 인간알부민 용액, 5 % 덱스트로스(dextrose) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
치료시 최대 효과를 획득하기 위해서, 최초의 투여는 허열이 진단되거나 의심스럽거나 또는 외과적으로 발생할 가능성이 있을 때 가능한 빨리 이루어져야 한다. 광범위한 화상, 다양한 외상, 쇼크 등으로 고통받는 환자의 경우, 내장에 허혈이 발생했다는 임상적 또는 이에 상응하는 암시가 없을 경우에도, 예방의 차원에서 치료가 시작되어야 한다. 또한, 비폐혈성 췌장염으로 고통받는 환자도 상기 기술한 바와 같이 치료를 받아야 한다.
예방을 목적으로 하는 약물의 투여계획은 임상적 영상에 따른 심각성의 정도 및/또는 손상된 정도에 따라서 변동될 수 있고, 이는 본 발명에서 전문적인 기술을 가진 자에 의해서 판단될 수 있다. 일시적 투여(bolus administration)는 하루에 4회 투여, 즉 6시간 간격으로 반복 실시될 수 있고, 각 투여 사이에 6시간의 지연기(lag period)를 유지하여야 한다. 본 발명의 조합은 서방형(slow-elease) 기술을 이용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조합은 동결건조된 형태로 제공될 경우, 사용 전에 다시 현탁해서 사용하여야 한다.
본 발명의 조합을, 상기 설명한 바와 같이, 기관 또는 조직의 재생 및 적응력을 촉진시키기 위한 치료의 목적으로 사용될 경우, 서방형 시스템 또는 상기 두 펩타이드의 평형을 유지할 수 있는 시스템을 통해서 투여될 수 있다. 일시적 투여(bolus)는 조직 재생을 촉진하는 데는 효과적이지 못하다. 정맥내 투여시, 투여는 약 4시간에 걸쳐서 이루어져야 한다. 24시간 동안 2회 이상으로 투여할 경우, 투여는 적어도 8시간의 청소기간(clearance period) 간격으로 실시되어야 한다. 조직 재생을 목적으로 할 경우, EGF와 GHRP-6의 복용양은 0.01-5 ??g/kg/h인 것이 바람직하다. 이러한 투여방식과 복용량으로 사용될 경우, 본 발명의 조합은 괴사(necrosis) 및/또는 프로그램된 세포사멸과정(apoptosis)에 의해서 발생된 조직 손상을 회복시킬 수 있다. 조직이 단순한 허혈에 노출될 경우, 본 발명의 조합을 투여함으로써 더 진행될 수 있는 합병증을 방지할 수 있다. 본 발명의 조합은 이식수술 후에 문합부(anastomotic)의 치유, 조직 재생, 이식된 기관의 재적응을 향상시키기 위하여 사용될 수 있다.
또한, 장의 대수술후 발생하는 단장증후군(short bowel syndrome) 및 급성 장기능 이상을 치료하기위해서 본 발명의 조합은 반복투여되는 것이 바람직하다.
실시예 1 : 자극에 의한 급성 위손상이 있는 모델동물에서 GHRP-6(GH secretagogue hexapeptide-6)의 세포보호(cytoprotective) 효과
GHRP-6 (0.1 ??g/마우스) 또는 0.9 % 생리식염수를 수컷 마우스(20-23 g)에게 복강내(i.p.) 투여하였다. 10 내지 30분 후에, 쥐를 30분 동안 찬물에 넣어 수영하도록 하였고 그 후 20분 동안 4 ??에 두었다. 마취한 후 위점막을 관찰하기 위해 희생시켰다. 샘플은 10 % 포르말린으로 고정하고 H&E와 PAS 염색한 후 현미경하에서 관찰하였다. 침해, 출혈, 궤양은 이 실험에서 총병리학의(gross pathology) 기준으로 사용되었다 (Playford RJ. Peptides and gastrointestinal mucosa integrity. Gut 1995, 37: 595-597). 현미경하에서 단지 선(glandular) 점막의 3분의 1보다 더 깊게 포함된 경우를 궤양으로 판단하였다. 내강 출혈(luminal bleeding)은 시아노 메타헤모글린 방법(cyano metahemoglobin method, Reactivos Spinreact, Barcelon)에 따라서 헤모그로빈 양을 측정하여 조사하였다. 데이터는 g/dL로 표기하였다. 모든 경우에 실험은 모의코드를 사용하면서 맹검(blind fashion)으로 실시되었다.
하기 표 1에서 벽점막(oxyntic mucosa)에서 궤양의 수에서 알 수 있듯이, GHRP-6은 점막 손상을 유의적으로 감소시켰다.
| 손상 | 대조구 (Saline 0.9 %) | GHRP-6 |
| 상피 침해 | 20 (100 %) | 6 (30 %)* |
| 점막 출혈 | 16 (80 %) | 0 (0 %)* |
| 내강 출혈 | 12 (60 %) | 0 (0 %)* |
| 내강 헤모글로빈 | 4.3 | 0* |
| 총 궤양수 | 68 | 3* |
[표 1] GHRP-6의 위보호 효과
각 그룹은 20마리의 마우스로 구성.
* p〈0.01 (양측 t-검증 (two-tailed t-test)), 유의성 수준은 p〈0.05.
표 1에서 보여지는 바와 같이, 이러한 급성손상 모델동물에서 위점막에서 허혈/재관류가 관찰되었다. 반면, GHRP-6는 심한 자극에 노출된 동물의 위점막에 대해 세포보호 효과를 나타낸다.
실시예 2 : 신장 허혈/재관류 모델동물에서 EGF와 GHRP-6의 예방적 투여(prophylactic administration)시 보호효과
실험디자인
EGF와 GHRP-6의 신장보호 효과는 신장 양측성 허혈/재관류의 쥐(rat)모델에 단독으로 또는 조합으로 투여하여 조사하였다. 1시간 동안 허혈과 이어 3시간의 재관류가 실시되었다. 암컷 위스타(Wistar) 쥐 (200-220 g)를 무작위적으로 다음과 같은 실험그룹(각 그룹은 10마리로 구성)으로 나누었다.
그룹Ⅰ: 허혈이 유도되지 않은 참고그룹
그룹Ⅱ: 허혈성 및 생리식염수 0.9 %
그룹Ⅲ : 허혈성 및 EGF- 20 ??g/쥐
그룹Ⅳ : 허혈성 및 GHRP-6- 50 ??g/쥐
그룹Ⅴ : EGF (5??g) 와 GHRP-6 (10 ??g) 의 조합
투여는 모두 허혈 30분 전에 복강내(ip)로 주입하였다.
허혈 모델
쥐의 신장 동맥은 60분 동안 미세혈관 집게(Moria, Fine Science Tools, USA)로 죄어놓았다. 재관류를 3시간동안 실시한 후, 신장 기능(renal functioning)을 분석하기 위해 30분 더 모니터하였다.
신장 기능
인슐린과 p-아미노 히퓨릭(p-amino hypuric)을 분자량 마커로 사용하여 사구체여과율(glomerular filtration rate, GFR)과 신혈장유량(renal plasma flow, RPF)을 평가하였다. 청소계수 (clearance coefficient)는 다음과 같이 결정하였다.
C= Uv(m) x [PM]u/[PM]p
여기서, Uv(m)는 분당 최대 소변량, [PM]u과 [PM]p는 혈장과 소변에서 각 마커의 농도이고, 데이터는 ml/min/g de peso로 나타내었다.
이뇨 양
카테타(catherter)를 방광에 고정시키고 요도는 집게로 죄어 놓았다. 카테타의 다른 끝을 눈금이 있는 튜브에 넣고, 소변은 10분 동안 모았다.
생화학적 결정
신장조직 샘플을 KCl/히스티딘 버퍼용액(pH 7.3)을 사용하여 균질하게 갈은 후, 상층액은 MDA 반응성 대사산물인 PLA2, 카탈라제(catalase)의 활성을 측정하는 데 사용하였다.
조직학적 결정
신장 조직샘플은 10 % 포르말린 완충용액으로 고정하고 파라핀 속에 박은 후, H&E 염색하여 병리학자에 의해서 다음의 기준에 따라 평가되었다: 파괴된 사구체 수, 피질 출혈, 수질 출혈, 심각한 세뇨관 손상, 심각한 간질조직 손상.
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 허혈/재관류 과정은 신장의 소변생성 능력을 현저하게 악화시켰다. 이때, EGF를 투여할 경우, 생리식염수를 처리한 대조군과 비교했을 때 요량 감소현상이 중단되었다. GHRP-6를 투여했을 경우, 대조군에 비해서 소변 생성양이 4배 증가하였고, 이는 신장 기능을 보호하는 효과가 있음을 알 수 있다. EGF와 GHRP-6을 조합하여 투여할 경우, 신부전을 완전히 예방하는 효과를 나타냈고, 이때 이뇨는 허혈을 유도하지 않은 그룹과 유사하게 나타났다. 이러한 결과로부터 EGF와 GHRP-6를 조합하여 투여하면 상승효과를 나타낸다는 사실을 알 수 있다.
[표 2] 재관류 동안 소변량
| 참고그룹 | 허혈/0.9% 생리식염수 | 허혈/EGF(20㎍) | 허혈/GHRP(6-50㎍) | 조합 |
| 311 ±14** | 51 ±40 | 114 ±51 | 208 ±47* | 382 ±19** |
데이터: mean ±SD
**: 0.9 % 생리식염수을 투여받은 허혈성 동물과 관련한 유의차 p〈0.01
*: 0.9 % 생리식염수을 투여받은 허혈성 동물과 관련한 유의차 p〈0.05
상기 실험은 만 위트니-U 검증 (Mann Whitney-U-test)임.
현미경하에서 관찰했을 때, 허혈은 사구체, 세뇨관, 간질조직로 구성된 신장의 세가지 주요 구조에 영향을 끼쳤다. 생리식염수를 투여한 군에서는 손상이 심각하였다. 반면, EGF와 GHRP-6를 독립적으로 투여했을 경우, 모두 신장 보호 효과를 나타냈고, 이때 GHRP-6는 EGF보다 신장의 격벽유세포(parenchyma)를 보호하는 데 있어서 우수한 효과를 나타냈다. 두 펩타이드를 조합하여 투여하였을 경우, 독립적으로 투여한 경우에 비해 더욱 우수한 보호효과를 나타냈다. 결과는 하기 표 3에 나타낸 바와 같다.
[표 3] 신장조직 손상을 보이는 동물의 수(%)
| 그룹 | 손상된 사구체 | 피질 출혈 | 수질 출혈 | 세뇨관 손상 | 간질조직 손상 |
| 참고그룹 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 허혈/생리식염수 | 100 | 97 | 100 | 100 | 98 |
| 허혈/EGF | 59♠ | 68♠ | 63♠ | 53♠ | 75♠ |
| 허혈/GHRP-6 | 49♠ | 17♠ | 25♠ | 25♠ | 22♠ |
| 조합 | 5**♣ | 0**♣ | 2**♣ | 0**♣ | 0**♣ |
**: 생리식염수를 투여받은 그룹에서 유의차 p〈0.01
♠: 생리식염수을 투여받은 그룹에서 유의차 p〈0.05
♣: EGF와 GHRP-6이 조합으로 처리된 그룹과 비교하여 EGF 또는 GHRP-6을 투여받은 그룹간의 유의차 p〈0.01이고, 유의성 검증은 일원배치법(one-way ANOVA)와 던컨의 다중법 위검정(Duncan's multiple range test)에 의해서 실시하였다.
조직병리학적 결과는 상기 두개의 혈장 마커의 청소(clearance)에 의한 신장 기능 검증을 통해서 확인하였다. EGF와 GHRP-6는 서로 독립적으로 투여했을 경우 부분적으로 신부전을 호전시켰다. 더욱이, 이 두 펩타이드를 조합하여 투여했을 경우, 신장 보호 효과가 있음이 확인되었다. 결과는 하기 표 4에 나타낸 바와 같다.
[표 4] 신장 기능
| 그룹 | 신혈장유량(RPF)(ml/min/100g) | 사구체여과율(GFR)(ml/min/100g) |
| 참고그룹 | 2.53 ±0.4 | 0.71 ±0.12 |
| 허혈/생리식염수 | 0.66 ±0.2 | 0.22 ±0.11 |
| 허혈/EGF | 1.2 ±0.61 | 0.3 ±0.15 |
| 허혈/GHRP-6 | 1.88 ±0.8＃ | 0.46 ±0.23＃ |
| 조합 | 2.67 ±0.66*♣ | 0.73 ±0.1*♣ |
*: 생리식염수을 투여받은 그룹과 두 펩타이드의 조합으로 처리된 그룹간의 유의차 (p〈0.01)
♣: 각 펩타이드를 단독으로 투여받은 그룹과 두 펩타이드의 조합으로 처리된 그룹간의 유의차 (p〈0.05)
＃: 생리식염수을 투여받은 그룹과 GHRP-6로 처리된 그룹간의 유의차 (p〈0.05)이고, 유의성 검증은 일원배치법(one-way ANOVA)와 던컨의 다중법 위검정(Duncan's multiple range test)에 의해서 실시하였다.
2단계 실험에서, 임상실험과 비슷한 모델에서 상기 펩타이드의 효과를 조사하기 위해서, 허혈은 더 긴 시간동안 유지된다. 신장은 3시간동안 허혈상태로 유지되고 이어서 재관류는 전 단계와 비슷하게 실시된다. 하기 표 5에서 증명된 바와 같이, 허혈이 3시간 동안 지속되면 신부전이 발생한다. 생리식염수 또는 EGF를 투여받은 그룹에서 아주 작은 양의 소변이 수집되었고, 헤모글로빈을 함유하고 있었다. GHRP-6으로 처리한 그룹에서 부분적으로 신장보호효과가 확인되었고, 따라서 이뇨는 생리식염수 또는 EGF를 투여받은 그룹보다 더욱 높았고, 허혈이 유도되지 않은 그룹(참고그룹)보다는 낮았다. EGF와 GHRP-6를 조합으로 투여했을 경우, 이뇨수치는 비허혈성 그룹과 비슷하게 나타나, EGF와 GHRP-6의 조합은 신장보호에 탁월한 효능을 나타냈다.
| 참고그룹 | 허혈/0.9% 생리식염수 | 허혈/EGF(20㎍) | 허혈/GHRP(50㎍) | 조합 |
| 395 ±43 | 28 ±10 | 83 ±21 | 168 ±33* | 282 ±32 ♣＃ |
[표 5] 재관류 동안 소변량
데이터: mean ±SD;
*: 생리식염수을 투여받은 그룹과 GHRP-6을 투여받은 그룹간의 유의차 (p〈0.05);
♣: EGF을 투여받은 그룹과 EGF와 GHRP-6의 조합으로 처리된 그룹간의 유의차 (p〈0.01);
＃: GHRP-6을 투여받은 그룹과 EGF와 GHRP-6의 조합으로 처리된 그룹간의 유의차이고, 유의성 검증은 일원배치법(one-way ANOVA)와 던컨의 다중법 위검정(Duncan's multiple range test)에 의해서 실시하였다.
조직병리학적 관점에서, 신장손상은 대부분의 동물에서 아주 심각한 질병이다. 보호효과의 강도는 펩타이드 조합, GHRP-6, EGF순으로 나타났다. 펩타이드 조합으로 처리된 군과 비교했을 때, EGF와 GHRP-6을 단독으로 투여하였을 때의 보호효과는 미세한 것으로 확인되었다. 하기 표 6에 나타낸 바와 같이, 펩타이드 조합에 의한 보호효과는 매우 우수한 것으로 확인되었다.
| 그룹 | 손상된 사구체 | 피질 출혈 | 수질 출혈 | 세뇨관 손상 | 간질조직 손상 |
| sham | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 허혈/생리식염수 | 100 | 100 | 100 | 100 | 90 |
| 허혈/EGF | 80 | 70 | 80 | 90 | 80 |
| 허혈/GHRP-6 | 60◆ | 40◆ | 80 | 50◆ | 30◆ |
| 조합 | 10♣ | 0♣ | 10♣ | 10♣ | 0♣ |
[표 6] 신장조직 손상을 보이는 동물의 수(%)
◆ : 생리식염수을 투여받은 그룹과 GHRP-6을 투여받은 그룹간의 유의차 (p〈0.05);
♣: 펩타이드 조합으로 처리된 그룹과 약물투여와 상관없이 허혈상태에 노출된 나머지 그룹간의 유의차 (p〈0.05 / p〈0.01)이고, 유의성 수준은 p〈0.05이며, 유의성 검증은 일원배치법(one-way ANOVA)와 던컨의 다중법 위검정(Duncan's multiple range test)에 의해서 실시하였다.
신장기능의 분석을 통해서, 펩타이드 조합이 사구체의 혈류와 세뇨관의 여과력을 적절하게 향상시키는 효과가 있음이 다시 한번 확인되었다. 즉, 본 발명의 허혈 조건하에서도, 펩타이드 조합은 허혈상태에 노출되지 않은 그룹에서 나타난 범위내로 사구체의 혈류 및 세뇨관의 여과력을 정상화시켰다. 결과는 하기 표 7에 나타낸 바와 같다.
| 그룹 | 신혈장유량(RPF)(ml/min/100g) | 사구체여과율(GFR)(ml/min/100g) |
| 참고그룹 | 2.75 ±0.7 | 0.82 ±0.1 |
| 허혈/생리식염수 | 0.02 ±0.01 | 0 |
| 허혈/EGF | 0.6 ±0.05 | 0.24 ±0.15 |
| 허혈/GHRP-6 | 1.07 ±0.8♣ | 0.38 ±0.2♣ |
| 조합 | 2.15 ±0.36* | 0.78 ±0.01* |
[표 7] 신장기능
*: 두 펩타이드의 조합으로 처리된 그룹과 나머지 허혈성 그룹간의 유의차 (p〈0.01)
♣: 각 펩타이드를 단독으로 투여받은 그룹과 두 펩타이드의 조합으로 처리된 그룹간의 유의차 (p〈0.05)이고, 유의성 수준은 p〈0.05이며, 유의성 검증은 일원배치법(one-way ANOVA)와 던컨의 다중법 위검정(Duncan's multiple range test)에 의해서 실시하였다.
이러한 결과를 통해서 EGF와 GHRP-6의 펩타드 조합이 장기간의 허혈/재관류 동안 유발되는 신장조직의 손상 및 기능장애를 예방하는 데 탁월한 효과가 있음을 알 수 있다.
실시예 3 : 장 허혈/재관류 모델동물에서 EGF/GHRP-6 조합의 보호효과
수컷 Sprague Dawley 쥐 (220-250 g)을 무작위적으로 다음과 같은 처리그룹으로 나누었다.
그룹Ⅰ: 허혈/정상 생리식염수
그룹Ⅱ: 허혈/EGF 500 ㎍/쥐
그룹Ⅲ : 허혈/GHRP-6 100 ㎍/쥐
그룹Ⅳ : 허혈/조합-EGF (5 ㎍)/GHRP-6 (2 ㎍)/쥐
투여는 모두 허혈 30분 전에 복강내(ip)로 주입하였다.
실험 모델
메톡실플루오란(methoxylfluorane)으로 마취하고 열 담요을 이용하여, 주의해서 개복하여 상장간막 동맥 (mesenteric superior artery)의 첫 번째 순서가지(first order branch)를 노출시켰다. 동맥은 2시간 동안 집게로 죄어서 소장의 공장과 회장 부위에서 심한 허혈을 유도하였다. 이어서 재관류를 3시간 동안 실시하였다. 그 후 쥐를 희생시킨 후 부검하였다. 소장을 절제한 후 출혈을 보인 점막 및/또는 내강(lumen)의 손상을 기록하였다. 헤모글로빈 함량을 측정하기 위해, 내강을 생리식염수의 표준 양으로 씻어냈다. 장점막은 따뜻한 생리식염수로 씻어 무게를 측정하였다. 여러 조각으로 나누어 일부는 로리(Lowry) 방법에 따라서 총 단백질량을 측정하는 데 사용하였고, 나머지는 총 DNA 함량 분석 및 현미경하의 분석에 사용하였다. 융모 및 점막 손상의 분석은 치우(Chi.)의 방법에 따라서 현미경하에서 실시하였고, 손상이 없는 점막을 등급 0으로 시작하여 점막의 두께가 완전히 침식되었을 경우를 등급 5로 표시하였다.
장 허혈/재관류 모델에서 본 발명의 조합의 보호효과를 완전히 밝히기 위해서, 재관류를 96시간까지 실시하여 생존여부를 모니터하였다. 생리식염수를 투여받은 쥐는 이 실험에서의 허혈/재관류 조건에서 완전히 침식한 경벽성(transmural) 궤양과 심한 출혈이 나타나 크게 영향을 받았고, 하기 표 8에 나타낸 바와 같이, 이 그룹의 장의 대부분은 5의 손상정도를 보였다. EGF의 처리는 최소한의 보호효과를 나타냈으나, 이는 임상적으로 큰 의미가 없는 것이다. GHRP-6으로 처리된 그룹에서 부분적 보호효과가 나타났고, 이때 점막 손상은 좀더 표면적이면서 주변에 나타났다. 펩타이드 조합은 점막 손상을 유의성있게 감소시켰다. 이와 같은 결과를 통해서, 펩타이드 조합은 허혈/재관류 과정 후에 세포보호에 있어서 우수한 효과를 가지고 있음이 증명되었다.
[표 8] 장손상 변수
| 실험그룹 | 장손상율 (%) | 점막무게 (g) | 단백질함량 (mg/cm) | 내강 헤모글로빈 (g/dL) | DNA 함량(㎍/cm) | 손상 인덱스 (0-5) |
| 허혈/식염수 | 96.3 ±1.1 | 8.53 ±2.18 | 0.72 ±0.4 | 6.44 ±1.37 | 0.25 ±0.13 | 5 |
| EGF, 500 ㎍ | 78.7 ±2.8 | 10.7 ±4.5 | 1.08 ±0.6 | 3.5 ±1.02 | 0.4 ±0.11 | 4.2 |
| GHRP-6, 100 ㎍ | 63 ±14.5♣ | 11.3 ±1.6♣ | 1.88 ±0.75♣ | 1.23 ±0.82♣ | 0.58 ±0.24♣ | 3.88♣ |
| 조합EGF+GHRP-6 | 11.5 ±6.4* | 14.5 ±1.2* | 2.85 ±0.66* | 0* | 0.79 ±0.03* | 1.27* |
데이터: mean ±SD;
*: 펩타이드 조합을 투여받은 그룹과 생리식염수를 투여받은 그룹간의 유의차 (p〈0.01);
♣: GHRP-6을 투여받은 그룹과 생리식염수를 투여받은 그룹간의 유의차 (p〈0.05);
유의성 검증은 일원배치법(one-way ANOVA)와 던컨의 다중법 위검정(Duncan's multiple range test)에 의해서 실시하였다.
주요 내부 기관들을 현미경하에서 관찰한 결과, 장손상 정도와 장에서 멀리 떨어져 있는 기관에서 발견된 변화사이에 밀접한 관련성이 있음을 알 수 있었다. 펩타이드 조합으로 처리한 동물에서 (Ⅰ) 폐 선세포조직(parenchyma)으로 호중성세포의 침입(neutrophilic infiltration), (Ⅱ) 간세포의 종양증 (oncosis), (Ⅲ) 사구체총맥의 파괴 및 세뇨관의 변화와 같은 증상이 감소된 것으로 밝혀졌다.
두 번째 실험은 펩타이드 조합이 동물의 생존률을 높일 수 있는지의 여부를 조사하기 위하여 실시되었다. 실험에 사용된 방법은 상기와 같다.
상처 봉합후에 유산링거액(lactated Ringer's solution)을 실험에 사용된 모든 쥐에 복강내 투여했다. 재관류가 실시된 96시간 동안 쥐를 모니터 하였다. 펩타이드 조합으로 처리된 쥐는 모두(100 %) 재관류가 실시된 96시간 동안뿐만 아니라 그 이후에도 생존했다 (표 9 참조)
| 실험 그룹 (N=10) | 생존률 (%) |
| 허혈/식염수 | 0 |
| EGF (500 ㎍) | 20 |
| GHRP-6 (100 ㎍) | 40 |
| EGF(5 ㎍)+GHRP-6 (2 ㎍) | 100 |
[표 9] 그룹별 생존률
이와 같은 병리학적 결과는 펩타이드 조합이 괴사성 변화를 감소시킴으로서 장을 꾸준히 보호하는 역할을 수행하는 이전의 결과를 뒷받침해 준다. 더욱이, 처음 손상을 입은 기관에서 멀리 떨어진 폐와 신장에서 호중성세포의 침입으로 인해서 발생된 손상 또한 현저하게 감소하였다. 이러한 결과를 통해서 본 발명의 EGF/GHRP-6 조합은 다양한 기관을 보호하는 효능을 가진다는 것이 증명되었다.
실시예 4 : 광범위한 화상으로 인한 다양한 기관이 손상된 모델동물에서 EGF/GHRP-6 조합의 치료효과
Balb/c 마우스 (22-25 g)의 등을 탈모한 후 95-97 ??의 물에 5초 동안 담구어 체표면의 25%에 피하(hypodermic) 화상을 입혔고, 즉시 수분소생처치(fluid resuscitation)로서 생리식염수 1.5 ml을 모든 쥐에 투여하였다. 이러한 실험모델은 본 발명자가 속해 있는 실험실에서 미리 준비하여 검증된 것이고, 내부 변화가 광범위하게 꾸준히 발생될수록 본 발명의 목적에 유용하게 사용된다. 24시간 후에 살아남은 마우스를 무작위적으로 다음과 같은 그룹으로 나누었다.
화상을 입지 않은 참고그룹(N=5) - 0.9 % 생리식염수 투여
0.9 % 생리식염수만 투여된 화상을 입은 그룹 (N=7)
EGF로 처리된 화상을 입은 그룹 (N=10; 0.1 ㎍EGF/마우스)
GHRP-6로 처리된 화상을 입은 그룹 (N=9; 0.1 ㎍ GHRP-6/마우스)
펩타이드 조합으로 처리된 화상을 입은 그룹 (N=10; EGF(0.01㎍)+GHRP-6(0.01㎍)/마우스)
투여는 화상을 입은 후 10일 동안 하루에 2회 실시되었다. 처리가 완료되면 마우스의 무게를 다시 측정하고, 희생시킨 후 부검하여 현미경하에서 관찰하였다. 희생 6시간 전에, 세포분열을 중기로 고정시키기 위해서 빈크리스틴(vincristine)을 1 mg/kg의 양으로 모든 마우스에게 투여하였다. 장을 절개하여 씻은 후 무게를 측정하였다. 몇 개의 조각으로 나누어 일부는 총 DNA 함량 및 단백질 함량을 측정하는 데 사용하였고, 나머지는 포르말린으로 고정하여 일반적인 과정 또는 장의 융모와 음와(crypt)의 미세절단에 사용하였다. 현미경하에서의 형태계측학적 분석은 DIGIPAT 영상 프로세싱 시스템을 이용하여 실시하였다.
본 실험에서 다음과 같은 변수를 측정하였다.
동물 몸무게
장 무게, 단백질 및 DNA 함량
음와(crypt)당 중기상태에 있는 세포수
분지형의 음와 수
융모 무게
음와 깊이
EGF와 GHRP-6을 단독으로 또는 조합으로 투여한 모든 마우스에서 실험이 끝날 무렵 몸무게가 유의성있게 증가하는 현상이 나타났다. 이러한 효과는 두 펩타이드를 조합으로 처리한 경우에 더욱 높게 나타났다. 결과는 하기 표 10에 나타낸 바와 같다. 이러한 결과는 펩타이드 조합이 장점막의 영양상태를 향상시키는 효과가 있음을 시사한다.
| 그룹 | 초기 몸무게 | 최종 몸무게 | 증가율 (%) |
| 화상-0.9%식염수 | 23.8 ±1.2 | 25.3 ±3.6 | 6 |
| 화상-EGF(0.01㎍) | 22.1 ±2.2 | 28.2 ±3.3* | 27 |
| 화상-GHRP-6(0.01㎍) | 23.3 ±1.6 | 28.4 ±1.8* | 23 |
| 화상-조합:EGF+GHRP-6 | 23.5 ±1.7 | 31.7 ±4.0*＃ | 34 |
[표 10] 실험진행에 따른 마우스 몸무게
최종 몸무게는 화상 후 10일째 되는 날에 측정하였고, 총 20회의 투여가 실시되었다. 데이터는 mean ±SD이다.
*: 초기 몸무게와 최종 몸무게간의 유의차 (p〈0.05);
＃: 펩타이드 조합으로 처리된 그룹과 그 외 그룹간의 유의차 ;
유의성 검증은 일원배치법(one-way ANOVA)와 던컨의 다중법 위검정(Duncan's multiple range test)에 의해서 실시하였다.
하기 표 11에 나타낸 바와 같이, EGF와 GHRP-6를 단독으로 처리하였을 경우, 식염수만을 처리한 그룹에 비해서 장점막에서 영양적 및 재생 효과를 확인하였다. 또한, 이 두 펩타이드를 조합으로 투여받은 그룹은 더욱 향상된 효과를 나타냈다.
[표 11] 장재생 반응
| 그룹 | 장 무게 | 총 단백질 함량 (mg/cm) | 총 DNA 함량 (??g/cm) |
| 참고그룹 | 1.53 ±0.25 | 2.6 ±0.81 | 0.66 ±0.05 |
| 화상-0.9%식염수 | 0.84 ±0.16 | 1.04 ±0.62 | 0.41 ±0.11 |
| 화상-EGF(0.01㎍) | 1.49 ±0.21♣ | 2.22 ±0.48♣ | 0.61 ±0.08♣ |
| 화상-GHRP-6(0.01㎍) | 1.33 ±0.15♣ | 2.05 ±0.33♣ | 0.59 ±0.01♣ |
| 화상-조합:EGF+GHRP-6 | 1.96 ±0.1* | 3.04 ±0.2* | 0.88 ±0.03* |
데이터: mean ±SD;
*: 펩타이드 조합으로 처리된 그룹과 식염수로 처리된 그룹간의 유의차 (p〈0.01);
♣: 각 펩타이드로 처리된 그룹과 식염수로 처리된 그룹간의 유의차 (p〈0.05) ;
유의성 검증은 일원배치법(one-way ANOVA)와 던컨의 다중법 위검정(Duncan's multiple range test)에 의해서 실시하였다.
이러한 결과를 통해서 펩타이드 조합은 소장과 결장을 따라서 존재하는 음와세포의 분열이 촉진됨으로써 이루어지는 장의 성장과 적응력을 촉진시키는 효과가 있음이 증명되었다. 음와(crypt)는 장점막의 성장과 증식의 단위로서 장전체의 적응을 증명하는 형태학적 증거이다. 하기 표 12는 장의 형태적 재건을 보여주는 데이터를 보여주고 있다. 융모와 음와의 확장은 조직 재생과 영양분의 흡수가 성공적으로 이루어지고 있음을 보여주는 증거이다.
[표 12] 장점막의 재건
| 그룹 | 음와당 중기 세포수 (x200) | 분열중인 음와세포수 (X 200) | 융모 높이(㎛) | 음와 깊이(㎛) |
| 화상-0.9%식염수 | 41 ±16 | 12 ±10 | 96.3 ±26 | 33.6 ±7 |
| 화상-EGF(0.01㎍) | 101 ±35♥ | 25 ±8 | 118.7 ±19♥ | 48 ±9 |
| 화상-GHRP-6(0.01㎍) | 59 ±12 | 19 ±6 | 99.2 ±10 | 40.8 ±13 |
| 화상-조합:EGF+GHRP-6 | 168 ±22* | 77 ±18* | 215 ±21* | 67.5 ±7* |
데이터: mean ±SD;
*: 펩타이드 조합으로 처리된 그룹과 나머지 그룹간의 유의차 (p〈0.05);
♥: EGF로 처리된 그룹과 식염수로 처리된 그룹간의 유의차 (p〈0.05) ;
유의성 검증은 일원배치법(one-way ANOVA)와 던컨의 다중법 위검정(Duncan's multiple range test)에 의해서 실시하였다.
본 발명은 다음과 같은 장점이 있다.
1. EGF/GHRP-6 조합은 예방적 및/또는 치료적 효과가 있고, 병적상태에서 요구되는 조건에 따라서 처리될 수 있다. 이러한 효과는 본 발명이 속하는 분야에서 전문적 기술을 가진 자에 의해서 투여 방식은 용이하게 변경될 수 있다.
2. 세포보호를 유도하는 방법은 인체의 모든 세포에 존재하는 자기방어기작을 촉진하는 데 기초를 두고 있다. 활성화되는 기작은 다르지만 이러한 기작은 많은 기능을 촉진시킬수 있다. 세포보호를 위한 상당수의 기존의 용액은 외래 화학물질(xenobiotic)을 포함하고 있다.
3. 본 발명의 조합은 독성없이 소량으로도 치료효과를 나타내다. 다른 포유동물에서 EGF와 GHRP-6를 고농도로 처리했을 경우에도 안전함이 입증되었다. 종래의 치료제는 고농도의 복용량에서도 높은 치료효과를 나타내지 못했다.
4. EGF와 GHRP-6가 특정 수용체와 상호작용할 때 생물학적 반응은 아주 빠르게 활성화되므로, 이들 펩타이드의 투여는 독성의 위험을 줄이기 위해서 장시간에 걸쳐 실시되는 것이 바람직하다.
5. 펩타이드 조합은 임상적으로 적용하는 데 있어서 금기되는 임상상태는 없으며 독성을 나타내지 않으면서 어떤 환자에게도 적용 가능하다. 바람직하지 않은 약물의 작용은 발생하지 않는다.
6. 본 발명의 조합을 이용하여 세포보호를 유도하는 방법은 다양한 임상 상태 및 공존성(comorbidity)에 적용될 수 있다. 이러한 임상 상태의 대부분은 아직까지 적절한 치료방법이 없는 실정이다.
7. 이러한 치료방법은 이식수술을 받은 환자를 포함해서 많은 병리학적 상태에 적용될 수 있다.
8. 본 발명의 조합은 허혈/재관류동안 기관 또는 조직에 충분한 세포보호 작용을 나타내기 때문에 치료와 관련된 광범위한 과정에 유용하다. 이러한 세포보호 효과는 이식, 혈관재개통, 진단과정, 취급과정 등에서 요구되는 임상적 조건을 충족한다.
9. 본 발명의 조합은 허혈/재관류 손상 연쇄증폭과정(cascade)을 다양한 단계에서 억제함으로써 작용하고, 따라서 이의 약리학적 기작은 다양하기 때문에 효과적인 약리효과를 나타낸다.
10. 본 발명의 조합은 장, 간, 체장, 신장을 포함한 많은 상피조직에서 영양/재생제로서 사용될 수 있다.
11. 본 발명의 조합은 단장증후군(short bowel syndrome)을 억제하고 장의 적응력을 향상시키는 데 유용하다. 이러한 임상상태를 개선할 적절한 대안이 현재까지는 없었다.
Claims (19)
- 동맥혈류 결핍으로 인한 조직손상과 이로 인한 동물 및 인간에서 나타나는 증상을 예방하고 치료하기 위해서 상피성장인자(Epidermal Growth Factor, EGF) 활성을 갖는 펩타이드와 성장호르몬분비촉진제 헥사펩타이드 (Growth Hormone secretagogue hexapeptide, GHRP-6)를 조합으로 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조합.
- 제 1항에 있어서, 상기 상피성장인자 활성을 갖는 펩타이드는 상피성장인자, 알파-전환성장인자 (Transforming Growth Factor type alpha, TGF-α) 또는 헤파린결합 유사성장인자 (Heparin Binding EGF-Like Growth Factor, HB-EGF)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조합.
- 제 1항에 있어서, 상기 상피성장인자 활성을 갖는 펩타이드와 성장호르몬분비촉진제 헥사펩타이드(GHRP-6)는 하나의 약제학적 조성물의 성분이고, 추가로 적절한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조합.
- 제 1항에 있어서, 상기 성장호르몬분비촉진제 헥사펩타이드(GHRP-6)는 단독 또는 상피성장인자와 조합으로 환자에게 예방 또는 치료의 목적으로 투여되는 것을특징으로 하는 약제학적 조합.
- 제 1항 내지 4항에 있어서, 용액 또는 동결건조된 형태로 제조되는 경우 상기 상피성장인자 활성을 갖는 펩타이드를 0.5-50 ㎍/ml의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조합.
- 제 1항 내지 4항에 있어서, 용액 또는 동결건조된 형태로 제조되는 경우 상기 성장호르몬분비촉진제 헥사펩타이드(GHRP-6)를 2-100 ㎍/ml의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조합.
- 제 1항 내지 6항에 있어서, 예방효과를 획득하기 위해서 상기 각 펩타이드의 복용량을 0.5-1 ㎍/kg 환자몸무게 범위로 하고 비경구적으로 볼러스(bolus) 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조합.
- 제 1항 내지 6항에 있어서, 영양 및 재생 효과를 획득하기 위해서 상기 각 펩타이드의 복용량을 0.01-5 ㎍/kg 환자몸무게 범위로 하고 비경구적으로 볼러스(bolus) 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조합.
- 인간 및 동물에서 동맥혈류공급이 중단될 경우 조직손상을 방지하기 위해서 허혈성 손상에 대한 예방치료를 위한 성장호르몬분비촉진제 헥사펩타이드 (GrowthHormone secretagogue hexapeptide, GHRP-6)와 적절한 부형제를 포함하는 약제학적 조합.
- 관류중단, 저관류 또는 허혈/재관류 현상과 같은 허혈로 인해서 조직 및/또는 기관에서 치명적 또는 치명적이지 않은 조직 손상의 발생을 예방하기 위한 제 1항 내지 8항의 약제학적 조합의 사용.
- 성인호흡곤란증후군(adult respiratory distress syndrome, ARDS)을 억제하고 치료하기 위한 보조치료로서의 제 1항 내지 8항의 약제학적 조합의 사용.
- 광범위한 치료수단을 요구하는 다장기기능부전(multiple organ dysfunction) 및 관련 과정을 예방하고 치료하기 위한 제 1항 내지 8항의 약제학적 조합의 사용.
- 제 12항에 있어서, 화상환자, 다양한 외상환자, 다양한 외과환자, 이식수술을 받은 환자, 혈관재개통시술을 받은 환자, 인공심폐기로 호흡하는 환자, 혈전용해 또는 피브린(fibrin)용해 치료를 받고 재관류을 하고 있는 환자, 좌멸증후군(crush syndrome), 저혈량증(hypovolemia), 쇼크, 심장에서 낮은 혈액방출을 보이는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조합의 사용.
- 출혈, 체액의 이상분포, 쇼크 및 내장의 허혈/재관류을 치료하기 위한 보조치료서의 제 1항 내지 8항의 약제학적 조합의 사용.
- 이식수술, 외과수술시 장기간의 허혈, 그 외 내장 허혈, 전신성염증반응증후군(systemic inflammatory response syndrome) 및 다장기기능부전을 발생시킬 수 있는 상태에 대한 예방제 및 사전조절제(pre-conditioning agent)로서의 제 1항 내지 8항의 약제학적 조합의 사용.
- 제 15항에 있어서, 혈관재개통수술 동안에 내부 기관 및 조직의 항상성을 유지하기 위한, 또한 신장, 간, 체장, 내장, 폐, 심장, 피부피판(cutaneous flaps)과 같은 기관의 이식 후에 기관의 생존력을 증가시키기 위한 약제학적 조합의 사용.
- 산소가 풍부한 혈액을 이용한 조직의 재관류가 방해되는 상황에서 유발될 수 있는 세포손상을 예방하기 위한 제 1항 내지 8항의 약제학적 조합의 사용.
- 괴사(necrosis) 및/또는 프로그램된 세포사멸(apoptosis)을 유발할 수 있는 허혈상태에 있는 조직 및 기관의 형태적, 기능적 손상을 회복시키기 위한 제 1항 내지 8항의 약제학적 조합의 사용.
- 장절제시술, 단장증후군 또는 장기능 이상 후에 내장의 적응에 관련된 과정을 촉진시키기 위한 기초임상적 경정맥영양법 (total parenteral nutrition) 또는다른 요법으로서의 제 1항 내지 8항의 약제학적 조합의 사용.
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|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (24)
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|---|---|---|---|---|
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| US20070123470A1 (en) * | 2003-10-24 | 2007-05-31 | Wladimir Hogenhuis | Enhancement of growth hormone levels with a dipeptidyl peptidase IV inhibitor and a growth hormone secretagogue |
| EP1529533A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-11 | Sahltech I Göteborg AB | Use of GH secretagogues in hypoxic-ischemic brain injury |
| AU2004298299A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-30 | University Technologies International Inc. | A treatment for necrotizing enterocolitis |
| CU23529A1 (es) * | 2005-03-02 | 2010-06-17 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Combinación de egf/ghrp-6 para la neuroregeneración del sistema nervioso central posterior al dano autoinmune |
| CU23389B6 (es) * | 2005-12-29 | 2009-07-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Combinación farmacéutica citoprotectora, útil en la prevención y tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica |
| CU23592A1 (es) * | 2006-02-28 | 2010-11-11 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Método para prevenir y eliminar las fibrosis y otras formas de depósito patológico en los tejidos aplicando el péptido secretagogo ghrp-6 |
| CU23526B6 (es) | 2006-10-03 | 2010-05-19 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Método para la restauración morfofuncional de nervios periféricos en la neuropatía diabética |
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Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5057494A (en) * | 1988-08-03 | 1991-10-15 | Ethicon, Inc. | Method for preventing tissue damage after an ischemic episode |
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| US6191109B1 (en) * | 1997-10-31 | 2001-02-20 | Children's Hospital, Inc. | Methods of treating intestinal ischemia using heparin-binding epidermal growth factor |
| US6124263A (en) * | 1998-11-16 | 2000-09-26 | Asta Medica Ag | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists |
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| US6194578B1 (en) * | 1998-11-20 | 2001-02-27 | Pfizer Inc. | Dipeptide derivatives |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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| KR100839857B1 (ko) | 동맥혈의 전달이상으로 인한 조직손상 치료용 약제학적조합 | |
| Better et al. | Mannitol therapy revisited (1940–1997) | |
| Takeda et al. | Continuous regional arterial infusion (CRAI) therapy reduces the mortality rate of acute necrotizing pancreatitis: results of a cooperative survey in Japan | |
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| Galinanes et al. | PEG-SOD and myocardial protection. Studies in the blood-and crystalloid-perfused rabbit and rat hearts. | |
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