EA005589B1 - Прозрачное водное анестезирующее средство - Google Patents

Прозрачное водное анестезирующее средство Download PDF

Info

Publication number
EA005589B1
EA005589B1 EA200300047A EA200300047A EA005589B1 EA 005589 B1 EA005589 B1 EA 005589B1 EA 200300047 A EA200300047 A EA 200300047A EA 200300047 A EA200300047 A EA 200300047A EA 005589 B1 EA005589 B1 EA 005589B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
propofol
stable
autoclaved
pharmaceutical composition
aqueous pharmaceutical
Prior art date
Application number
EA200300047A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300047A1 (ru
Inventor
Срикантх Аннаппа Паи
Сангеета Ханурмеш Риванкар
Шилпа Судхакар Кочарекар
Original Assignee
Бхарат Сирумс Энд Вэксинс Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бхарат Сирумс Энд Вэксинс Лтд. filed Critical Бхарат Сирумс Энд Вэксинс Лтд.
Publication of EA200300047A1 publication Critical patent/EA200300047A1/ru
Publication of EA005589B1 publication Critical patent/EA005589B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описаны стерильные фармацевтические стабильные прозрачные водные составы пропофола (2,6-диизопропилфенола), пригодные для парентерального введения. Составы, как правило, содержат комплекс пропофола с 2-гидрокосипропил-β-циклодекстрином при соотношении по массе 1:30-1:60. Такой комплекс пропофола с 2-гидроксипропил-β-циклодекстрином обеспечивает получение прозрачного водного состава, стабильного при обработке в автоклаве. Такой состав эффективен в качестве анестезирующего средства. Описан также способ получения таких синергических составов.

Description

Область изобретения
Изобретение относится к фармацевтическому препарату пропофол (2,6-диизопропилфенол) для парентерального введения. Изобретение, в частности, относится к препаратам, в которых пропофол образует комплекс с 2-гидроксипропил-в-циклодекстрином (обозначаемым ниже как «НРВСИ»). Более конкретно, изобретение относится к прозрачному водному составу комплекса пропофол-НРВСИ, который стабилен при автоклавировании, и процессу его получения.
Предпосылки к созданию изобретения
Пропофол представляет собой внутривенное анестезирующее средство, отличающееся коротким периодом времени восстановления сознания.
Он обладает таким подходящим свойством, как быстрое начало и распространение анестезирующего действия после внутривенного введения и минимальное накопление при длительном введении.
Хотя пропофол является предпочтительным анестезирующим средством, большие сомнения возникали у создателя после изобретения профорола, связанные с тем, что он нерастворим в воде. Сначала пропофол приготовляли как 1%-ный водный раствор, содержащий неионогенное поверхностно-активное вещество СгсшоГог ЕЬ в качестве солюбилизатора. Однако СгсшоГог ЕЬ вовлекается в некоторые неблагоприятные реакции при внутривенном введении, в том числе в анафилактические реакции.
Впоследствии анестезирующее средство приготовляли как эмульсию масла в воде, содержащую 1% мас./об. пропофола с 10% мас./об. соевого масла и 1,2% мас./об. очищенного яичного фосфатида. Эмульсии на основе липида имеют некоторые ограничения, такие как плохая физическая стабильность, потенциал эмболии, болевое ощущение при инъекции и повышенная жировая нагрузка. Кроме того, при обращении с этими составами необходимо придерживаться строгой асептической технологии, так как они не содержат противомикробных консервантов и, следовательно, могут поддерживать быстрый рост микроорганизмов.
Тгараш С. с1 а1. (1.Р.8. Арп1 1998, 87(4), 514-518) исследовали физико-химические и анестезирующие свойства лиофилизованного комплекса включения пропофола с 2-гидроксипропил-вциклодекстрином в стехиометрии 1:1 моль/моль (1:8 мас./мас.). В этом процессе образование комплекса достигалось после непрерывного перемешивания в течение 5 дней.
Фармацевтические препараты, содержащие комплекс включения пропофола и 2-гидроксипропил-вциклодекстрина, описаны в XVО 96/32135. При соотношении пропофола и 2-гидроксипропил-вциклодекстрина 1:1,5 до 1:<2 моль/моль (1:11,79 до 1:<15,72 мас./мас.) необходимо использовать дополнительный совместный растворитель, чтобы приготовить прозрачный бесцветный раствор. При стехиометрии от 1:2 до 1:2,5 моль/моль (1:15,72 до 1:19,65 мас./мас.) раствор получается прозрачным. Обнаружено, однако, что такие растворы не стабильны при автоклавировании.
Предпочтительным способом стерилизации, установленным в фармакопее, является автоклавирование продукта в конечной емкости. Кроме того, так как пропофол обычно вводят внутривенно, чтобы вызвать и поддержать общую анестезию, конечная стерилизация, предпочтительно, является единственной альтернативой, которая создает более высокую уверенность в соблюдении стерильности.
Таким образом, главная цель изобретения - создать прозрачный водный состав пропофола в комплексе с НРВСИ, который стабилен при автоклавировании, что делает его пригодным для парентерального введения человеку и другим млекопитающим.
Краткое изложение сущности изобретения
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к автоклавированному пригодному для парентерального введения стабильному прозрачному водному фармацевтическому составу пропофола, содержащему пропофол и 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин (НРВСИ) в соотношении по массе пропофол:НРВСИ приблизительно от 1:30 приблизительно до 1:60.
Состав настоящего изобретения дополнительно содержит другие обычные добавки, присутствие которых обусловлено парентеральной дозированной формой.
Изобретение относится также к способу приготовления автоклавированного стабильного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола, предусматривающему стадии
ί) добавления пропофола как такового или в форме раствора к раствору 2-гидроксипропил-вциклодекстрина (НРВСИ) в воде или в других растворителях в соотношении по массе пропофол:НРВСИ приблизительно от 1:30 приблизительно до 1:60 при перемешивании;
ίί) выдерживания указанного раствора пропофола и НРВСИ в близком контакте до завершения образования комплекса пропофола и НРВСИ, чтобы получить прозрачный основной объем раствора;
ίίί) удаления указанного растворителя, если он иной, чем вода, и добавления воды;
ίν) доведения объема водой до требуемой концентрации пропофола в указанном составе, полученном в конце стадии (ίίί);
ν) фильтрования указанного состава, полученного в конце стадии (ίν), через фильтр от 2 до 0,2 мкм; νί) заполнения указанным фильтратом, полученным в конце стадии (ν), емкостей, таких как пробирки, ампулы, с последующей продувкой азотом и герметизации заполненных емкостей;
- 1 005589 νίί) автоклавирования герметизированных емкостей, заполненных указанным фильтратом.
Настоящее изобретение относится также к автоклавированному стабильному пригодному для парентерального введения прозрачному водному фармацевтическому составу пропофола согласно данному описанию, полученному по способу настоящего изобретения, как описано выше.
Подробное описание примера осуществления изобретения
Различные примеры осуществления изобретения, описанные ниже, применимы к продукту, к способу получения продукта и к продукту, полученному по данному способу. Содержание пропофола состава по способу изобретения составляет приблизительно от 1 приблизительно до 20 мг/мл, предпочтительно приблизительно от 2 приблизительно до 10 мг/мл, еще более предпочтительно приблизительно 10 и приблизительно 2 мг/мл. Состав 10 мг/мл пригоден как инъекция ударной дозы вещества и требует разбавления, если используется для непрерывной инфузии. Однако состав 2 мг/мл подходит для непрерывной инфузии и не требует разбавления перед введением.
Предпочтительное соотношение по массе пропофол: ΗΡΒΟΌ приблизительно от 1:30 приблизительно до 1:45. Наиболее предпочтительное соотношение по массе приблизительно 1:30.
Обычные добавки, которые могут быть использованы в способе изобретения, представляют собой обычно используемые добавки, такие как антикристаллизующие агенты, антиоксиданты, буферы и изотонические разбавители, которые в обычно добавляемых количествах не влияют на прозрачность и стабильность состава.
Антикристаллизующие агенты выбирают из группы фармацевтически приемлемых соединений, таких как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль низкомолекулярного ряда. Предпочтительно используемым антикристаллизующим агентом является глицерин.
Антиоксиданты выбирают из группы фармацевтически приемлемых соединений, таких как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли, метабисульфит натрия, ацетилцистеин, аскорбиновая кислота. Предпочтительно используемым антиоксидантом является динатрийэдитат (эдитат-соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ΕΌΤΑ).
Буферы, выбранные из группы фармацевтически приемлемых буферных систем, таких как фосфатный буфер, цитратный буфер, глициновый буфер, содержат любое из обычно используемых соединений или смеси соединений, таких как лимонная кислота, цитрат натрия, цитрат калия, глицин, фосфорная кислота, фосфат натрия, динатрийфосфат, мононатрийфосфат, фосфат калия, дикалийфосфат, монокалийфосфат, гидроксид натрия, гидроксид калия, хлористоводородная кислота. Предпочтительно использовать буфер в виде смеси дикалийфосфата и гидроксида натрия.
Изотонические разбавители выбирают из группы фармацевтически приемлемых разбавителей, таких как раствор декстрозы и раствор хлорида натрия. Предпочтительно используемым изотоническим разбавителем является раствор декстрозы.
В способе изобретения пропофол добавляют как таковой для образования комплекса с раствором ΗΡΒΟΌ или добавляют как раствор в фармацевтически приемлемых(ом) органических(ом) растворителях(е) и растворитель удаляют из системы после завершения образования комплекса. Органические растворители выбирают из группы растворителей, таких как этанол, метанол и изопропиловый спирт или их смеси. Предпочтительно используемым органическим растворителем является этанол.
ΗΡΒΟΌ растворяют в воде для образования комплекса с пропофолом. В варианте ΗΡΒΟΌ растворяют в фармацевтически приемлемых органических растворителях и растворитель удаляют из системы после завершения образования комплекса. Используемыми органическими растворителями являются этанол, метанол или их смеси. Предпочтительно используемым органическим растворителем является этанол.
В способе настоящего изобретения образование комплекса пропофола с ΗΡΒΟΌ осуществляют близким контактом этих двух ингредиентов. Образование комплекса пропофола с ΗΡΒΟΌ осуществляют при температуре приблизительно от 10 приблизительно до 50°С, предпочтительно при температуре окружающей среды.
В способе настоящего изобретения существуют четыре схемы добавления пропофола к раствору ΗΡΒΟΌ:
Пропофол ΗΡΒΟΌ
1) Как таковой Раствор в воде
2) Раствор в органическом растворителе Раствор в воде
3) Как таковой Раствор в органическом растворителе
4) Раствор в органическом растворителе Раствор в органическом растворителе
В первой схеме добавления, так как пропофол нерастворим в воде, близкий контакт осуществляют смешиванием с использованием обычных смесителей. Более быстрое образование комплекса достигается, когда используют смеситель с высоким усилием среза, коллоидную мельницу или гомогенизатор высокого давления, чтобы осуществить близкий контакт.
- 2 005589
Во второй, третьей и четвертой схемах добавления органический растворитель удаляют полностью в вакууме, предпочтительно при температуре менее 50°С.
В третьей и четвертой схемах добавления остаток, полученный после полного удаления органического растворителя, растворяют в воде или воде, содержащей добавки.
Составы, полученные по способу настоящего изобретения, являются, в частности, прозрачными водными растворами, полученными в регулируемых условиях, как требуется для парентеральной дозированной формы.
Способ настоящего изобретения обеспечивает получение прозрачного водного состава пропофола, преимущества которого состоят в отсутствии добавленной жировой нагрузки, неблагоприятных реакций эмболии, болевых ощущений при инъекции, улучшенной стабильности и возможности визуального осмотра перед введением с точки зрения прозрачности.
Способ настоящего изобретения также предоставляет преимущество конечной стерилизации в конечной емкости, что является предпочтительным процессом, установленным в фармакопее. Кроме того, так как способ настоящего изобретения обеспечивает состав пропофола, который обычно вводят внутривенно, то конечная стерилизация - это единственная альтернатива, которая создает более высокую уверенность в соблюдении стерильности. Конечная стерилизация предлагает дополнительное преимущество по выделению параметров, то есть по выделению пробы стерилизованных продуктов на основании данных процесса, а не на основании проведения испытаний образца на стерильность.
Способ настоящего изобретения обеспечивает получение состава, пригодного в качестве готового рыночного продукта. Исследование острой токсичности у мышей, проводимое на образцах после хранения в течение 18 месяцев при 2-8°С вместе со свежеприготовленными продуктами, указывает на отсутствие изменений в характере острой токсичности.
Примеры
Изобретение поясняется посредством примеров. Примеры только поясняют и никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Все исходные материалы, использованные в данном примере, были фармацевтического качества. Использованное оборудование было обычным. Полную обработку осуществляли в зоне с регулируемой средой.
Пример 1.
Два состава приготовляли по схемам А и В этого примера. Схема В является сравнительной и не входит в изобретение. Следующие ингредиенты использовали в примере:
Ингредиенты А, г В, г
а) Пропофол 1 1
Ь) 2-Гидроксипропил-в-циклодекстрин 30 20
с) Глицерин 2,25 2,25
6) Динатрийэдитат 0,005 0,005
е) Вода, сколько понадобится до 100 мл 100 мл
Процедура.
2-Гидроксипропил-в-циклодекстрин растворяли в 55 мл воды при 25-30°С. Пропофол добавляли к раствору НРВСИ медленно при интенсивном перемешивании при 25-30°С. Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 3 ч, поддерживая температуру 25-30°С.
Глицерин и 0,5 мл 1% мас./об. раствора динатрийэдитата добавляли к указанному выше раствору при умеренном перемешивании. Объем доводили до 100 мл водой. Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве.
В то время как состав А оставался прозрачным при обработке в автоклаве, состав В мутнел. Этот пример показывает, что соотношение пропофола и НРВСИ является важным фактором для получения состава, стабильного при обработке в автоклаве.
Содержание пропофола в составе определяли способом ВЭЖХ с использованием датчика 270 нм и колонки 4,6 мм х 25 см, содержащей насадку Ь1. Расход регулировали по 1,5 мл/мин. Подвижная фаза состоит из воды, ацетонитрила и метанола в соотношении 30:50:20.
Схема А способа, дающая состав с содержанием пропофола 10 мг/мл, была повторена на больших пробах и использована для исследования стабильности. Результаты исследований стабильности представлены в табл. 1.
Пример 2.
Два состава приготовляли по схемам С и Ό данного примера. Схема Ό является сравнительной и не входит в изобретение. Следующие ингредиенты использовали в этом примере:
Ингредиенты С, г Ό,г
a) Пропофол 11
b) 2-Гидроксипропил-в-циклодекстрин 3020
- 3 005589
с) Глицерин 2,25 2,25
ά) Динатрийэдитат 0,005 0,005
е) Вода, сколько понадобится до 100 мл 100 мл
ί) 5% раствор декстрозы, сколько понадобится До 500 мл 500 мл
Процедура.
Процедуру осуществляли, как в примере 1. Однако после доведения объема до 100 мл водой его дополнительно разбавляли до 500 мл 5%-ным раствором декстрозы, чтобы получить концентрацию пропофола 2 мг/мл. Затем фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве согласно процедуре примера 1. В то время как состав С оставался прозрачным при автоклавировании, состав Ό мутнел.
Содержание пропофола в составе определяли способом, описанным в примере 1.
Схема С способа, дающая состав с содержанием пропофола 2 мг/мл, была повторена на больших пробах и использована для исследования стабильности. Результаты исследований стабильности представлены в табл. 1.
Состав примера 2(С) использовали в исследованиях на животных, и результаты представлены в табл. 2.
Пример 3.
Два состава приготовляли по схемам Е и Е данного примера. Схема Е является сравнительной и не входит в изобретение. Следующие ингредиенты использовали в этом примере:
Ингредиенты Е, г Е, г
а) Пропофол 0,2 0,2
Ь) 2-Гидроксипропил-в-циклодекстрин 6 4
с) Глицерин 0,45 0,45
ά) Динатрийэдитат 0,001 0,001
е) Декстроза 5 5
ί) Вода, сколько понадобится До 100 мл 100 мл
Процедура.
2-Гидроксипропил-в-циклодекстрин растворяли в 55 мл воды при 25-30°С. Пропофол добавляли к раствору ΗΡΒΟΌ медленно при интенсивном перемешивании при 25-30°С.
Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 3 ч, поддерживая температуру 25-30°С.
Глицерин и 0,1 мл 1% мас./об. раствора динатрийэдитата добавляли к указанному выше раствору при умеренном перемешивании. Декстрозу растворяли в 20 мл воды и добавляли к указанному выше раствору при умеренном перемешивании. Объем доводили до 100 мл водой. Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве. В то время как состав Е оставался прозрачным при автоклавировании, состав Е мутнел.
Пример показывает, что соотношение пропофола и ΗΡΒΟΌ является важным фактором для получения состава, стабильного при обработке в автоклаве.
Пример 4.
В примере использовали следующие ингредиенты:
a) Пропофол, г1
b) 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин, г30
c) Глицерин, г2,25
ά) Динатрийэдитат, г0,005
е) абсолютный спирт (этанол), мл62
ί) вода, сколько понадобится, мл До 100
Процедура.
2-Гидроксипропил-в-циклодекстрин растворяли в 60 мл этанола при 25-30°С. Пропофол растворяли в оставшемся количестве этанола и добавляли к раствору ΗΡΒΟΌ медленно при интенсивном перемешивании при 25-30°С. Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 15 мин, поддерживая температуру 25-30°С. Раствор спирта ротационно испаряли в вакууме при 40°С для завершения сушки.
Твердый полученный комплекс растворяли полностью в 55 мл воды, чтобы получить прозрачный водный раствор.
Глицерин и 0,5 мл 1% мас./об. раствора динатрийэдитата добавляли к указанному выше раствору при умеренном перемешивании. Объем доводили до 100 мл водой.
- 4 005589
Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве.
Этот состав оставался прозрачным при автоклавировании.
Пример 5.
В примере использовали следующие ингредиенты:
a) Пропофол, г0,2
b) 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин, г6
c) абсолютный спирт (этанол), мл13
б) Глицерин, г0,45
е) Динатрийэдитат, г0,001
ί) декстроза, г5
д) вода, сколько понадобится, мл До 100
Процедура.
2-Гидроксипропил-в-циклодекстрин растворяли в 12 мл этанола при 25-30°С. Пропофол растворяли в оставшемся количестве этанола и добавляли к раствору НРВСЭ медленно при интенсивном перемешивании при 25-30°С. Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 15 мин, поддерживая температуру 25-30°С. Раствор спирта ротационно испаряли в вакууме при 40°С для завершения сушки.
Твердый полученный комплекс растворяли полностью в 55 мл воды, чтобы получить прозрачный водный раствор.
Глицерин и 0,1 мл 1% мас./об. раствора динатрийэдитата добавляли к указанному выше раствору при умеренном перемешивании.
Требуемое количество декстрозы растворяли в 30 мл воды. Раствор декстрозы добавляли к указанному выше раствору при умеренном перемешивании и объем доводили до 100 мл водой.
Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве.
Этот состав оставался прозрачным при автоклавировании.
Пример 6.
Три состава приготовляли по схемам С, Н и I данного примера. Схема Н является сравнительной и не входит в изобретение. Следующие ингредиенты использовали в примере:
Ингредиенты С, г Н, г I, г
а) Пропофол 1 1 1
Ь) 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин 30 20 60
с) вода, сколько понадобится до 100 мл 100 мл 100 мл
Процедура.
2-Гидроксипропил-в-циклодекстрин растворяли в 55 мл воды при 25-30°С. Пропофол добавляли к раствору НРВСЭ медленно при интенсивном перемешивании при 25-30°С. Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 3 ч, поддерживая температуру 25-30°С. Объем доводили водой до 100 мл.
Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве.
В то время как составы С и I оставались прозрачными при автоклавировании, состав Н мутнел.
Этот пример показывает, что соотношение пропофола и НРВСЭ является важным фактором для получения состава, стабильного к обработке в автоклаве.
Пример 7.
a) Пропофол, г1
b) 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин, г30
c) монокалийфосфат, г0,476
б) гидроксид натрия, г0,028
е) вода, сколько понадобится, мл До 100
Процедура.
Буферный раствор получали растворением монокалийфосфата и гидроксида натрия в 55 мл воды. 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин растворяли в указанном выше буферном растворе при 25-30°С.
Пропофол добавляли к раствору НРВСЭ медленно при интенсивном перемешивании при 25-30°С. Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 3 ч, поддерживая температуру 25-30°С. Объем доводили водой до 100 мл.
Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве.
- 5 005589
Этот состав оставался прозрачным при автоклавировании. Пример 8.
В примере использовали следующие ингредиенты:
a) Пропофол, г
b) 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин, г
c) абсолютный спирт (этанол), мл б) вода, сколько понадобится, мл
До 100
Процедура.
2-Гидроксипропил-в-циклодекстрин растворяли в 60 мл этанола при 25-30°С. Пропофол добавляли к раствору НРВСЭ медленно при интенсивном перемешивании при 25-30°С. Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 15 мин, поддерживая температуру 25-30°С. Раствор спирта ротационно испаряли в вакууме при 40°С для завершения сушки.
Твердый полученный комплекс растворяли полностью в 55 мл воды, чтобы получить прозрачный водный раствор. Объем доводили водой до 100 мл.
Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве.
Этот состав оставался прозрачным при автоклавировании.
Пример 9.
В примере использовали следующие ингредиенты:
a) Пропофол, г1
b) 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин, г30
c) абсолютный спирт (этанол), мл2
б) вода, сколько понадобится, мл До 100
Процедура.
2-Гидроксипропил-в-циклодекстрин растворяли в 55 мл воды при 25-30°С. Пропофол растворяли в 2 мл этанола и добавляли к раствору НРВСЭ медленно при интенсивном перемешивании при 25-30°С. Этот раствор перемешивали с умеренной частотой вращения в течение 60 мин, поддерживая температуру 25-30°С. Раствор ротационно испаряли в вакууме при 40°С, чтобы полностью удалить спирт. Объем доводили до 100 мл водой.
Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, заливали в стеклянные ампулы в атмосфере азота, герметизировали и обрабатывали в автоклаве.
Этот состав оставался прозрачным при автоклавировании.
Все выше приведенные примеры ясно показывают, что образование комплекса пропофола с 2гидроксипропил-в-циклодекстрином в соотношении 1:30 до 1:60 приводит к получению продукта, стабильного при автоклавировании.
Таблица 1 Данные стабильности для прозрачного раствора пропофола
при рекомендуемой температу ре хранения 2-8°С
Продолжи- тельность Пример 1-проба А (содержание пропофола 10 мг/мл) Пример 2-проба С (содержание пропофола 2 мг/мл)
Физическое наблюдение Анализ Физическое наблюдение Анализ
Начальный Прозрачный бесцветный раствор 100,70% Прозрачный бесцветный раствор 101,60%
6 месяцев Прозрачный бесцветный раствор 100,22% Прозрачный бесцветный раствор 99,80%
12 месяцев Прозрачный бесцветный раствор 99,16% Прозрачный бесцветный раствор 99,52%
18 месяцев Прозрачный бесцветный раствор 98,73% Прозрачный бесцветный раствор 98,65%
Таблица 2 Сравнительное исследование прозрачного раствора пропофола (РС8)* с эмульсией пропофола (РЕ) для начала и продолжения действия анестезии у мышей
Доза 10 мг/кг 20 мг/кг 40 мг/кг 80 мг/кг 120 мг/кг
Тип продукта РЕ РС8 РЕ РС8 РЕ РС8 РЕ РС8 РЕ РС8
Время начала ** 2,32 до ** 0,73 до ** 0,52 до 1,60 до 0,20 до 0,50 до 0,17 до
в мин 2,84 1,93 1,23 3,30 1,06 1,54 0,95
Продолжит-сть 0,013 до 5,39 до 14,33 до 10,18 до 13,58 до 52,54 до 41,29 до
анестезии в мин 0,053 6,47 18,73 17,08 47,36 59,74 43,87
Знак * пример 2 проба С
Знак ** нет начала действия
- 6 005589
Эмульсия пропофола (РЕ), полученная согласно известному способу и содержащая соевое масло и яичный фосфатид

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола, содержащий пропофол и 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин (НРВСЭ) в соотношении по массе пропофол:НРВСЭ приблизительно от 1:30 приблизительно до 1:60.
  2. 2. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит другие обычные добавки, необходимые для парентеральной дозированной формы.
  3. 3. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-2, отличающийся тем, что содержание пропофола составляет приблизительно 1-20 мг/мл.
  4. 4. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что содержание пропофола составляет приблизительно 10 мг/мл.
  5. 5. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что содержание пропофола составляет приблизительно 2 мг/мл.
  6. 6. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что соотношение по массе пропофол:НРВСЭ составляет приблизительно 1:30.
  7. 7. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что другие обычные добавки, необходимые для парентеральной дозированной формы, выбраны из группы фармацевтически приемлемых добавок, таких как антикристаллизующие агенты, антиоксиданты, буферы и изотонические разбавители.
  8. 8. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что указанные антикристаллизующие агенты выбраны из группы фармацевтически приемлемых соединений, таких как глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или их смесь.
  9. 9. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что указанные антиоксиданты выбраны из группы фармацевтически приемлемых соединений, таких как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли, метабисульфит натрия, ацетилцистеин, аскорбиновая кислота или их смесь.
  10. 10. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что указанные буферы выбраны из группы фармацевтически приемлемых буферов, таких как фосфатные буферы, цитратные буферы, глициновые буферы.
  11. 11. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что указанный использованный изотонический разбавитель представляет собой раствор декстрозы или раствор хлорида натрия.
  12. 12. Способ получения автоклавированного пригодного для парентерального введения стабильного прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.1-11, предусматривающий стадии
    ί) добавления пропофола, как такового или растворенного в растворителе, к раствору 2гидроксипропил-в-циклодекстрина (НРВСЭ) или в воде, или в других растворителях в соотношении по массе пропофол:НРВСЭ от 1:30 до 1:60 при перемешивании;
    ίί) выдерживания указанного раствора пропофола и НРВСЭ в близком контакте до завершения образования комплекса пропофола с НРВСЭ и получения прозрачного основного объема раствора;
    ίίί) удаления указанного растворителя, если он иной, чем вода, и добавления воды;
    ίν) доведения объема водой до требуемой концентрации пропофола в указанном составе;
    ν) фильтрования указанного состава, полученного в конце стадии (ίν), через фильтр от 2 до 0,2 мкм;
    νί) заполнения указанного фильтрата, полученного в конце стадии (ν), в емкости, такие как пробирки, ампулы, с последующей продувкой азотом и герметизацию заполненных емкостей;
    νίί) автоклавирования герметизированных емкостей, заполненных указанным фильтратом.
  13. 13. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по п.12, отличающийся тем, что он дополнительно предусматривает добавление обычных добавок, необходимых для парентеральной дозированной формы, перед стадией фильтрования.
    - 7 005589
  14. 14. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12 или 13, отличающийся тем, что содержание пропофола составляет приблизительно 1-20 мг/мл.
  15. 15. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-14, отличающийся тем, что содержание пропофола составляет приблизительно 10 мг/мл.
  16. 16. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-15, отличающийся тем, что содержание пропофола составляет приблизительно 2 мг/мл.
  17. 17. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-16, отличающийся тем, что соотношение по массе пропофол:НРВСЭ составляет приблизительно 1:30.
  18. 18. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-17, отличающийся тем, что пропофол как таковой добавляют к НРВСЭ, растворенному в воде на стадии (ί) п.12.
  19. 19. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-18, отличающийся тем, что пропофол как таковой добавляют к НРВСЭ, растворенному в воде на стадии (ί) п.12, и приводят в близкий контакт согласно стадии (ίί) п.12 с использованием смесителя с высоким усилием сдвига, коллоидной мельницы или гомогенизатора высокого давления.
  20. 20. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-19, отличающийся тем, что для образования комплекса с НРВСЭ пропофол, растворенный в фармацевтически приемлемых органических растворителях, таких как этанол, метанол, изопропиловый спирт или их смесь, добавляют к раствору НРВСЭ в воде на стадии (ί) п.12.
  21. 21. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-20, отличающийся тем, что раствор пропофола в этаноле добавляют к раствору НРВСЭ в воде на стадии (ί) п.12.
  22. 22. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-21, отличающийся тем, что пропофол как таковой добавляют к НРВСЭ, растворенному в фармацевтически приемлемых органических растворителях, таких как этанол, метанол или их смеси, на стадии (ί) п.12.
  23. 23. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-22, отличающийся тем, что пропофол как таковой добавляют к НРВСЭ, растворенному в этаноле на стадии (ί) п.12.
  24. 24. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-23, отличающийся тем, что для образования комплекса с НРВСЭ пропофол, растворенный в фармацевтически приемлемых органических растворителях, таких как этанол, метанол, изопропиловый спирт или их смесь, добавляют к раствору НРВСЭ в фармацевтически приемлемых органических растворителях, таких как этанол, метанол или их смесь, на стадии (ί) п.12.
  25. 25. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-24, отличающийся тем, что пропофол в форме раствора в этаноле добавляют к раствору НРВСЭ в этаноле на стадии (ί) п.12.
  26. 26. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-25, отличающийся тем, что добавки, обусловленные парентеральной дозированной формой, выбирают из группы фармацевтически приемлемых добавок, таких как антиоксиданты, антикристаллизующие агенты, буферы и изотонические разбавители.
  27. 27. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-26, отличающийся тем, что антикристаллизующие агенты выбирают из группы фармацевтически приемлемых соединений, таких как глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или их смесь.
  28. 28. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-27, отличающийся тем, что антиоксиданты выбирают из группы фармацевтически приемлемых соединений, таких как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли, метабисульфит натрия, ацетилцистеин, аскорбиновая кислота или их смесь.
  29. 29. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-28, отличающийся тем, что использованный буфер выбирают из группы фармацевтически приемлемых буферов, таких как фосфатные буферы, цитратные буферы, глициновые буферы.
    - 8 005589
  30. 30. Способ получения стабильного автоклавированного пригодного для парентерального введения прозрачного водного фармацевтического состава пропофола по любому из пп.12-29, отличающийся тем, что использованный изотонический разбавитель представляет собой раствор декстрозы или раствор хлорида натрия.
  31. 31. Автоклавированный пригодный для парентерального введения стабильный прозрачный водный фармацевтический состав пропофола по любому из пп.1-11, полученный способом по любому из пп.1230.
EA200300047A 2000-06-21 2000-12-14 Прозрачное водное анестезирующее средство EA005589B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN573MU2000 IN187686B (ru) 2000-06-21 2000-06-21
PCT/IN2000/000124 WO2001097796A1 (en) 2000-06-21 2000-12-14 Clear aqueous anaesthetic composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300047A1 EA200300047A1 (ru) 2003-06-26
EA005589B1 true EA005589B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=11097257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300047A EA005589B1 (ru) 2000-06-21 2000-12-14 Прозрачное водное анестезирующее средство

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7138387B2 (ru)
EP (1) EP1299095B1 (ru)
JP (1) JP4907833B2 (ru)
KR (1) KR100810066B1 (ru)
CN (1) CN1254237C (ru)
AP (1) AP2002002674A0 (ru)
AT (1) ATE267592T1 (ru)
AU (2) AU3597201A (ru)
BG (1) BG107463A (ru)
BR (1) BR0017268A (ru)
CA (1) CA2414064C (ru)
DE (1) DE60011149T2 (ru)
DK (1) DK1299095T3 (ru)
EA (1) EA005589B1 (ru)
ES (1) ES2222271T3 (ru)
HU (1) HUP0301646A3 (ru)
IL (1) IL153387A0 (ru)
IN (1) IN187686B (ru)
MX (1) MXPA02012611A (ru)
NO (1) NO20025999L (ru)
NZ (1) NZ523643A (ru)
PL (1) PL359624A1 (ru)
PT (1) PT1299095E (ru)
WO (1) WO2001097796A1 (ru)
YU (1) YU2703A (ru)
ZA (1) ZA200300336B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN188917B (ru) * 2000-12-07 2002-11-23 Bharat Surums & Vaccines Ltd
US7034013B2 (en) 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
KR20040080444A (ko) * 2001-12-28 2004-09-18 길포드 파마슈티컬스 인코포레이티드 수용성인 프로포폴 전구약물의 약학적 수성 제제
ATE326985T1 (de) * 2002-02-01 2006-06-15 Shimoda Biotech Pty Ltd Lyophilisierte pharmazeutische zusammensetzung von propofol
US7550155B2 (en) 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
WO2004010941A2 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions
CN103405405A (zh) * 2002-12-09 2013-11-27 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 组合物和传递药剂的方法
CN1909893A (zh) * 2004-01-14 2007-02-07 株式会社大塚制药工场 含有丙泊酚的脂肪乳剂
WO2006030450A2 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Stable emulsion compositions for intravenous administration having antimicrobial preservative efficacy
AU2006310044A1 (en) * 2005-08-12 2007-05-10 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Aqueous anaesthetic compositions comprising propofol
WO2007128866A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Novobion Oy Novel chemical compositions
EP2712900A1 (en) * 2008-03-11 2014-04-02 3M Innovative Properties Company Phototools having a protective layer
WO2010148288A2 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Lyotropic Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations with low aqueous levels of free unbound drug
EP2456823A4 (en) 2009-07-21 2012-12-26 3M Innovative Properties Co CURABLE COMPOSITION, METHOD FOR COATING A PHOTO TOOL, AND COATED PHOTO TOOL
US8748060B2 (en) 2009-09-16 2014-06-10 3M Innovative Properties Company Fluorinated coating and phototools made therewith
CN102549042B (zh) 2009-09-16 2015-01-28 3M创新有限公司 氟化涂料和用其制作的底片
US8268067B2 (en) * 2009-10-06 2012-09-18 3M Innovative Properties Company Perfluoropolyether coating composition for hard surfaces
EP2345427A1 (de) * 2010-01-14 2011-07-20 SapioTec GmbH Flurankomplex
DK2484350T3 (en) * 2011-02-04 2016-08-01 Norbert Univ -Prof Dr Med Roewer A pharmaceutical composition containing a complex of a cyclodextrin with a propofolsalt
CN107261152B (zh) 2011-11-29 2022-03-04 优奥斯私人有限公司 包含环糊精和疏水性药物的可注射药物组合物的防腐方法
AU2013273764B2 (en) * 2011-11-29 2016-05-05 Zoetis Services Llc Pharmaceutical compositions
CN103263404B (zh) * 2012-04-28 2017-12-01 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 一种复合麻醉药物
RU2667010C2 (ru) 2012-08-21 2018-09-13 Сейдж Терапьютикс, Инк. Способы лечения эпилепсии или эпилептического статуса
EP3407875A4 (en) * 2016-01-29 2019-09-04 Cuda Anesthetics, LLC AQUEOUS PHARMACEUTICAL FORMULATION WITH PROPOFOL
FR3117337B1 (fr) 2020-12-10 2023-04-28 Centre Hospitalier Univ De Lille Composition pharmaceutique contenant du propofol, une cyclodextrine ou un dérivé de cyclodextrine et un sel pharmaceuticalement acceptable

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA962214B (en) * 1995-04-10 1996-10-07 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
BG107463A (en) 2003-11-28
YU2703A (sh) 2006-03-03
ZA200300336B (en) 2004-04-08
PT1299095E (pt) 2004-10-29
IN187686B (ru) 2002-06-08
CN1454085A (zh) 2003-11-05
JP4907833B2 (ja) 2012-04-04
NO20025999D0 (no) 2002-12-13
KR100810066B1 (ko) 2008-03-05
DK1299095T3 (da) 2004-10-11
BR0017268A (pt) 2003-05-27
PL359624A1 (en) 2004-08-23
WO2001097796A1 (en) 2001-12-27
US20040014718A1 (en) 2004-01-22
AU2001235972B2 (en) 2005-07-21
JP2003535893A (ja) 2003-12-02
EP1299095B1 (en) 2004-05-26
ES2222271T3 (es) 2005-02-01
US7138387B2 (en) 2006-11-21
DE60011149D1 (de) 2004-07-01
CA2414064C (en) 2013-01-08
AU3597201A (en) 2002-01-02
AP2002002674A0 (en) 2002-12-31
CA2414064A1 (en) 2001-12-27
ATE267592T1 (de) 2004-06-15
CN1254237C (zh) 2006-05-03
KR20030023875A (ko) 2003-03-20
IL153387A0 (en) 2003-07-06
EP1299095A1 (en) 2003-04-09
MXPA02012611A (es) 2004-07-30
NO20025999L (no) 2002-12-13
HUP0301646A2 (hu) 2003-09-29
DE60011149T2 (de) 2005-07-07
HUP0301646A3 (en) 2005-06-28
NZ523643A (en) 2004-05-28
EA200300047A1 (ru) 2003-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005589B1 (ru) Прозрачное водное анестезирующее средство
JP5887368B2 (ja) 共溶媒処方物
AU2001235972A1 (en) Clear aqueous anaesthetic composition
FI118722B (fi) Syklosporiinien uudet, suun kautta annettavat, koostumukseltaan yksinkertaiset valmistemuodot, joista biosaatavuus on hyvä, sekä menetelmä niiden valmistamiseksi
RU2257892C2 (ru) Прозрачные стабильные композиции пропофола
JPH06247853A (ja) 安定なビタミンａ類及びビタミンｅ類可溶化点眼剤
KR950006218B1 (ko) 페닐퀴놀린 카복실산의 동결건조 약제 조성물
JP3917820B2 (ja) オザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法
JP4475405B2 (ja) 医薬組成物
CN108653204B (zh) 一种多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物及其制备方法
US11097023B1 (en) Pre-filled syringe containing sugammadex
JPH0366617A (ja) 静脈内投与用フエニトインナトリウム製剤
CZ20024044A3 (cs) Čirá, vodná kompozice obsahující anestetikum

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU