EA000877B1

EA000877B1 - Способ получения ингибиторов фосфодиэстеразы iv

Info

Publication number: EA000877B1
Application number: EA199800931A
Authority: EA
Inventors: Иоаннис Хоупис; Одри Молина; Ральф П. Волант
Original assignee: Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date: 1996-04-17
Filing date: 1997-04-14
Publication date: 2000-06-26
Also published as: CN1216532A; TW426669B; WO1997038976A1; BR9708684A; EA199800931A1; AR006550A1; AU2459297A; SK143198A3; CZ333298A3; EP0898564A1

Description

Предпосылки изобретения

Данная заявка направлена на усовершенствованный способ получения ингибиторов фосфодиэстеразы IV, таких как ингибиторы, описанные в WO 94/14742, опубликованной 7 июля 1994.

Многие гормоны и нейротрансмиттеры модулируют функцию ткани путем повышения уровней внутриклеточного содержания аденозин-3',5'-циклического монофосфата (сАМР). Роль циклического АМР (сАМР) как вторичного мессенджера хорошо известна. Он ответственен за трансдукцию эффектов разнообразных внеклеточных сигналов, включая гормоны и нейротрансмиттеры. Содержание внутриклеточного сАМР регулируется как путем его синтеза аденилциклазами, так и путем разложения циклическими нуклеотидфосфодиэстеразами (PDE). PDE образуют семейство, по меньшей мере, семи изотипов ферментов (I-VII), которые отличаются по своему сродству к сАМР и/или cGMP, субклеточной локализации и регуляции (Beavo J.A. and Reifsnyder D.H. (1990) Trends Pharmacol. Sci. 11 150-155; Conti M. et al., (1991) Endocrine Rev. 12 218-234). Клинические эффекты ряда лекарств могут быть рационализированы на основе их селективности по отношению к конкретному изотипу PDE. Например, кардиотонические лекарства милринон и запринаст являются ингибиторами PDE III и PDE V, соответственно. (Harrison S.A. et al., (1986) Mol. Pharmacol. 29 506-514; Gillespie P.G. and Beavo J. (1989) Mol. Pharmacol. 36 773-781). Антидепрессивное средство ролипрам действует как селективный ингибитор PDE IV. (Schneider Н.Н. et al., (1986) Eur. J. Pharmacol. 127 105-115) .

Доступность селективных ингибиторов изотипа PDE дала возможность исследовать роль PDE в разных типах клеток. В частности, установлено, что PDE IV регулирует разложение сАМР во многих воспалительных клетках, например, базофилах (Peachell Р.Т. et al., (1992) J. Inununol. 148 2503-2510) и эозинофилах (Dent G. et al., (1991) Br. J. Pharmacol. 103 1339-1346), и что ингибирование этого изотипа ассоциируется с ингибированием клеточной активации. Поэтому в настоящее время разрабатываются ингибиторы PDE IV в качестве потенциальных противовоспалительных лекарств, в частности, для профилактики и лечения астмы.

Известный ранее способ получения соединения I показан на следующей схеме реакции:

Этот способ, включающий разделение на энантиомеры в качестве последней стадии, непременно означает промышленно неприемлемый выход продукта.

В другом ранее известном способе используется стратегия синтеза с применением 2Sборнан-01 0,2-сультама в качестве хирального вспомогательного вещества, как показано ниже

Этот способ неприемлем для увеличения масштабов производства продукта из-за а) высокой цены сультама; в) легкой изомеризации хлорангидрида кислоты во время его получения и/или реакции сочетания с сультамом и с) проблемы крайне сильного запаха во время отщепления сультама с использованием энантиола.

В настоящее время благодаря данному изобретению предоставляется хиральный синтез, который дает соединение 1 с высоким выходом и высоким энантиомерным избытком.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение касается нового способа получения соединения структурной формулы 1

где R¹ обозначает фенил, замещенный фенил, C_1-6 алкил или С_2-6 алкенил, являющегося важным антиастматическим средством, который включает ключевую стадию присоединения R¹ к промежуточному соединению 2:

путем обработки соединения 2 соединением (R¹ )₃М с последующим восстановительным удалением сульфинильной группы.

Подробное описание изобретения

Новый способ данного изобретения описывается следующим образом:

где

R¹ обозначает C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из R² и Alk(R²)m, где

R² обозначает

1) галоген,

2) -N(R³)2,

3) -no₂,

4) -CN,

5) -OR³,

6) -С3-6 циклоалкокси,

7) -CO(R³),

8) -COOR³,

9) -SR³,

10) -ЬО3Н,

11) -SO2(R³),

12) -SO₂N(R³)₂

13) -CON(R³)₂,

14) -nhso₂r³,

15) -N(SO₂R³)₂,

16) -nhso₂(r³)₂

17) -NHCOR³ или

18) -NHCOOR³, где

Alk обозначает прямой или разветвленный C_1-6 алкилен, С_2-6 алкенил ен или С_2-6 алкинилен, необязательно прерванный одной, двумя или тремя группами -О-, -S-, -S(O)_p или -N(R³)-;

R³ обозначает водород или C_1-6 алкил или С_2-6 алкенил;

R⁴ обозначает

1) С_3-6 циклоалкил,

2) C_1-6 алкил или

3) C_1-6 алкенил;

R⁵ обозначает

1) галоген,

2) СFз,

3) C_1-3 алкил или

4) C_1-3 алкокси;

R⁶ обозначает

1) толил,

2) фенил,

3) трет-бутил или

4) мезитил;

М обозначает ZnLi или ZnMgBr; m обозначает ноль или целое число, выбранное из 1, 2 и 3; и р обозначает целое число, выбранное из 1 и 2.

Способ включает обработку олефина 2 и катализатора, ацетилацетоната никеля,

Ni(acac)2, в простом эфирном растворителе, таком как THF (тетрагидрофуран), диэтиловый эфир, глиль или диглим, предпочтительно THF, охлаждение до около -35 до -15°С и добавление суспензии цинката, (R¹ )₃М в том же простом эфирном растворителе также при -35 до -15°С при поддержании температуры ниже примерно -15°С. После выдерживания в течение 20-30 ч смесь гасят раствором хлорида аммония и этилацетатом и доводят рН до около 10 основанием, таким как гидроксид аммония, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия. Продукт 4 выделяют из органического слоя, растворяют в простом эфирном растворителе, предпочтительно THF, и органической кислоте, такой как уксусная кислота, пивалиновая кислота, трифторуксусная, хлоруксусная кислота или пропионовая кислота и обрабатывают металлическим цинком. После гашения реакции водой добавляют несмешиваемый органический растворитель, такой как метиленхлорид, хлороформ, толуол или этилацетат и доводят рН до около 6. Продукт 1 выделяют из органического слоя.

Исходный материал 2 получают согласно следующей схеме реакции:

Все подробности получения соединения 2 представлены в следующем ниже примере.

В данной заявке алкил обозначает линейный или разветвленный алкил с указанным числом атомов углерода. Галоген обозначает хлор, бром, фтор или иод.

Пример.

Синтез толилсульфинил-пиколина 2b

Материалы	Количество	Мол. масса (d)	ммоль
4-Пиколин	30 мл	93,13 (957)	306
н-BuLi	159 мл	1,6М (гексаны)	255
Ментилтолуолсульфинат 2а	30 г	294,46	102

Раствор пиколина в THF (351 мл) охлаждался до -50°С и обрабатывался н-BuLi при поддержании внутренней температуры -45°С. Темно-оранжевая реакционная смесь подогревалась до температуры окружающей среды и выдерживалась в течение 1 ч. Полученный темный раствор обрабатывался при 22°С раствором сульфината в THF (1 20 мл) при поддержании температуры <27°С. Реакционная смесь выдерживалась в течение 30 мин, после чего анализ ЖХВР показал исчезновение сульфината 2а. Реакционная смесь гасилась 1М водным раствором NH₄Cl (700 мл), добавлялся СН₂С1₂ (1000 мл), и слои разделялись. Органический слой сушился над Na2SO4 и концентрировался в вакууме. Остаток промывался дважды гексаном (2х200 мл) и затем разделялся гексанами (220 мл, 9 мл/г на основе теоретического выхода), давая густую белую суспензию, которая оставлялась на ночь. Смесь фильтровалась, осадок на фильтре промывался гексанами (50 мл) и сушился в вакууме при 38°С, давая 21,46 г продукта (91 %).

Синтез альдольного аддукта 2d

Материалы	Количество	Мол.мас.	ммоль
Циклопентилизованилин 2 с	22,44 г	220	102
Толилсульфинил-пиколин 2b	21,46	231	93
Трет-амил ONa	12,3 г	110	112

Гетерогенную смесь альдегида и сульфоксида в THF (235 мл) охлаждали до -15°С и обрабатывали твердым трет-амил-ONa, в результате чего температура повышалась до -8°С. Анализ ЖХВР [образец должен был быть погашен в смеси СН^^^.-КИдО (водн.), чтобы избежать ретроальдольной реакции, которая происходит в водном основании] показывает, что реакция завершилась за 1 5 мин. Смесь гасили NH₄Cl (водн.) (1М; 600 мл), добавляли СН₂С1₂(800 мл), слои разделили и органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток промывался гептаном (150 мл), и затем добавлялось 340 мл смеси 2:1 гептан-изопропилацетат (8 мл/г на основе теоретического выхода), и смесь оставлялась на 3 ч. Смесь фильтровалась, и осадок на фильтре промывался гептаном (100 мл) и сушился в вакууме при 36°С, давая 38,8 г продукта (93%) в виде единственного диастереомера.

Синтез олефина 2

Материалы	Коли- чество	Мол.масса	ммоль
Сульфоксид-спирт 2d	38,8 г	451	86
Тозилимидазол	22,9 г	222,3	103
NaH	5 г	24 (80% в минеральном масле)	215
Имидазол	293 мг	68	4,3

Раствор сульфоксид-спирт 2d в THF-DMF (3:2, 430 мл) охлаждался до 0°С и затем обрабатывался последовательно тозилимидазолом, NaH и имидазолом. Осуществлялся эффективный отвод газа из реакционного сосуда, чтобы обеспечить выделение водорода. Смесь выдерживалась в течение 2 ч, за это время анализ ЖХВР показал, что остается <2% исходного материала. Реакционная смесь гасилась Н₂О (60 мл), распределялась между этилацетатом (500 мл) и Н₂О (400 мл), и органический слой сушился над Na2SO4, фильтровался и концентрировался в вакууме. Остаток суспендировался в 365 мл смеси 2:1 гептан-изопропилацетат, и суспензию оставляли на ночь. Фильтрование, промывка смесью 2:1 гептан-изопропилацетат (100 мл) и сушка давали 24,75 г соединения 2 (66%).

Синтез аддукта 4

Материалы	Количество	Мол.масс	ммоль
2	0,5 г	434	1,15
ZnCl2	4,6 мл	0,5М (THF)	2,3
PhMgBr	2,3 мл	3M(Et2О)	6,9
Ni(acac)2	20,6 мг	256,91	0,08
РhзZnMgBr

Раствор ZnCl₂ в THF (0,5М раствор) при 0°С обрабатывался PhMgBr так, чтобы температура оставалась ниже 10°С. Полученную суспензию выдерживали при 0°С в течение 1 5 мин и при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Затем смесь охлаждалась до -25°С.

Присоединение.

Раствор олефина-2 и Ni(acac)2 в THF (3,5 мл) охлаждался до -25°С и обрабатывался полученной выше суспензией Рh₃ZnMgBr так, чтобы внутренняя температура оставалась -22°С. Смесь выдерживалась при <-27°С в течение 25 ч, после чего анализ ЖХВР показал, что осталось <4А% соединения 2. Смесь гасилась NH₄Cl (30 мл) , добавлялся этилацетат (50 мл), и величина рН доводилась до около 1 0 с помощью NH4OH. Органический слой отделялся и сушился над Na2SO4, фильтровался и концентрировался в вакууме. Остаток растворялся в 2,8 мл THF и 0,4 мл уксусной кислоты и обрабатывался металлическим Zn (1 60 мг) при температуре окружающей cреды. Реакционная смесь выдерживалась в течение 1 ч при 25°С, анализ ЖХВР показал полный расход исходного материала. Реакционная смесь гасилась Н2О, добавлялся CH2Cl2, и рН доводилась до около 6, давая два четких слоя. [Анализ ЖХВР показал минимальные потери продукта в водном слое]. Органический слой сушился над Na2SO4, фильтровался и концентрировался в вакууме. Хроматография (1:1 гексан-этилацетат) дала соединение 1 (62%). Анализ хиральной ЖХВР показал энантиомерный избыток 92% (ее).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения структурной формулы 1 который включает стадии:

1 ) обработки соединения структурной формулы 2 катализатором, Ni(acac)2, в простом эфирном растворителе при -35 - -15°С с последующей обработкой цинкатом формулы R¹3M и выдерживанием в течение 20-30 ч, с получением аддукта 4
2) обработки аддукта 4 в простом эфирном растворителе и органической кислоте металлическим Zn, с получением продукта 1 , где

R¹ обозначает C1-^kkt, С2-6алкенил, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из R² и Alk(R²)m, где R² обозначает

1) галоген,

2) -N(R³)2,
3) -NO2,
4) -CN,
5) -OR³,
6) -С3-6циклоалкокси,
7) -CO(R³),
8) -COOR³,
9) -SR³,
10) ^О3Н,
11) -SO2(R³),
12) -SO2N(R³)2,
13) -CON(R³)2,
14) -NHSO₂R³,
15) -N(SO2R³)2,
16) -NHSO₂N(R³)₂,
17) -NHCOR³ или
18) -NHCOOR³;

где Alk обозначает прямой или разветвленный С1_-6алкилен, С_2-6алкенилен или

С_2-6алкинилен, необязательно прерванный одной, двумя или тремя группами, -О-, -S-, -S(O)_p или -N-(R³)-;

R³ обозначает водород или П^лкил или С2-6алкенил;

R⁴ обозначает

1) С_3-6циклоалкил,

2) Ц^алкил или

3) C1 -6алкенил;

R⁵ обозначает

1) галоген,

2) СFз,

3) C1 -3алкил или

4) А^алкокси;

R⁶ обозначает

1 ) толил,

2) фенил,

3) трет-бутил или

4) мезитил;

М обозначает ZnLi или ZnMgBr; m обозначает ноль или целое число, выбранное из 1 , 2 и 3; и р обозначает целое число, выбранное из 1 и 2.

2. Способ по п.1 , где М обозначает ZnMgBr.

3. Способ по п.2, где R¹ обозначает фенил.