TW426669B - Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors - Google Patents

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Audrey Molina
Ralph P Volante
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    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 6 6 6 9 A7 _________B7_____ . 五、發明説明（1 ) 發明背景 本申請案係著重於製備例如1 9 9 4年7月7日公開之 •W094/14742中所述之磷酸二抑制劑的改良方法。 許多賀爾蒙及神經傳導體調節組織之功能係藉由細胞内環 狀AMP (cAMP)濃度提升。環狀AMP (cAMP)的角色已確 認爲第二信使。c AMP負貴轉導各種不同細胞外訊息之作用 ，其包含贺爾蒙及神經傳導體。細胞内cAMP之濃度係經由 腺核甘酸環酶之生合成及環狀核：y：酸磷酸二酯酶（PDE)之降 解作用來調節。PDEs形成包含至少7種酵素同型物之族群 ，其等之差異在於對cAMP及/或cGMP之親合力，次細胞 .定位及調節（Beavo J.A.及 Reifsnyder D.H. (1990) Trends Pharmacol. Sci. 1 1 1 50- 1 5 5 ; Conti M.等人 (19 9 1) Endocrine Rev. 1 2 218-234)。許多藥物之臨床 效果可以其對特定P D E同型物之親合力而合理化。例如， 米利能（milrinone)及查普那（zaprinast)等強心劑分別爲 PDE III 及 PDE V之抑制劑。（Harrison S_A.等人，Mol. Pharmacol. 2 9 5 0 6 - 5 I 4 ; G i 11 e sp i e P . G 及 B e a ν ο J.( 1 989) Mol. Pharmacol. 36 7 73-781) 〇 如洛普能 (rolipram)之抗抑鬱劑的作用爲選擇性PDE IV抑制劑。 (Schneider H.H.等人 ’（ 1 98 6)Eur. J. Pharmacol，127 105-115) 〇
PDE同型物之選擇性抑制物的可利用性已使得PDEs在各 種不同之細胞型態中的角色被研究。特別是P D E I V在許多 免疫細胞，例如嗜鹼細胞（Peachell P.T.等人，（ 1 992)L — _____ 斗 本紙張尺度適用中國國家標ΐ ( CNS ) A4規格（210Χ2Η公釐) II - 裝 I κ I 線 (請先閱讀背面之注意事\5<寫本頁)w A7 —¢7 〇
Ri 十 4266 6 9 . 第86104869號專利申請案 中文說明書修正頁(^fZ·月丁 '.㊆h 五、發明説明（ I.m m u n 4 8 2503-2510)及嗜酸細胞（Dent G.等人，
(1991) J. Ph^rmacol.103 1339-1346)内之 cAMP 降解作用及對於與細胞活化之抑制作用有關之同型物的抑 制作用。因此，PDE IV抑制劑目前已發展為特別用於預防 及治療氣ρ而病的潛在抗發炎劑。 製備化合物1之習知方法如述反應圖所示： (婧先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
,ΟΗ
Cp = 環戍基
pTSA 經濟部中央標準局員工消費合作社印笼
Pd/C
(E,Z) 線 層析 (+)及㈠1鏡像異構物 -5- 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS〉A4規格（210X297公釐） 4266 6 9 , 第86丨〇4869號專利申請案 中文說明書修正頁 A7 B7 五、發明説明（ 此方法必須包含解析鏡傻且错从，θ & 土 規诼舟構物I取後步騾，其意指商 業上無法接受之產物產量。 另一習知方法係應用如下所子夕人&狄以 r尸合成朿略，其利用2S_甲 硼烷-0 1 0，2 -磺内醯胺做為對掌性助劑. ΟΜθ
HO
BrΛΥ
K2C〇3 DMF
CHO σ
(諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) TJ -It 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 OMe
S〇CI2oh2c\2l \J
NaH, THF
02S
•6· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇χ297公釐） 426669 A7 B7 第86104809¼專利申請案 中文說明書修正頁(88年2月） 五、發明説明（
OMe {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
EiSH, n-BuLi THF,0°C σ(
R SEt
線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^
1. NaOH aq. 2. HCI aq. pH 5.0 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS } A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
〇 I rR6 4266 6 9 . 第86104释專利申請案 中文說明皆頁後8,2月) 五、發明説说f 此方法並無法成比例地擴大規模，因為：磺内醯胺價 格鬲，（b)在製備及/或與項内酿胺進行偶合反應期間，酸 氯化物容易氧化’及（c)在利用乙硫醇進行磺内醯胺裂解期 間之刺激性臭味的問題。 現在’本發明提供一種對掌體合成法，其可產生高產率 及南鏡像異構性過量。 發明概述 本發明係有關製備結構式1化合物之新穎方法：
其中RJ為苯基、經取代之苯基、Cu燒基或C2、6烯基， 遠化合物為重要的止喘藥’其包含藉由利用（R1)3!^處理中 間物2，並接著還原性去除亞磺醯基以使r 1加成至中間物2 之關鍵步驟： -8- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---^----^----f >------訂------線} (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 426669. A7 B7 五、發明説明（6 ) 發明之詳細説明 本發明之新穎方法敘述如下‘
0 I S, R6 2
R13M
Ni(acac)2 THF -20°C, 10h
rR6 4 -----I-I、---装1 (請先閱讀背面之注意事Jsr寫本頁} 2ne
AcOH
R1 1其中：R爲 燒基、C2-6婦基、苯基， 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其係未取代或由一或 二個取代基取代，該等取代基可相同# ， 1 或不同，且得tfe R2及Alk(R2)m中選出； 且你® 其中R2爲（1)鹵素， (2) -N(R3)2 (3) -N02， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426669. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 ) (4) -CN， (5) -OR3 5 (6) -C3-6環烷氧基， (7) -CO(R3)， (8) -COOR3， (9) -SR3， (1 0)-SO3H， (1 1)-S02(R3)， (12) -S02N(R3)2 ’ (13) -CON(R3)2， (14) -NHS02R3， (15) -N(S02R3)2， (16) -NHS02N(R3)2 » (17) -NHCOR3，或 (18) -NHCOOR3 ;其中 Aik爲直鏈或分支鏈之c〖.6伸烷基、（：2.6伸烯基或C2.6伸 炔基，可視需要插入一、二或三個-〇-、-S-、 S(0)P4-N(R3)-; R3爲氫或烷基或C2_6烯基； R4爲（1)C3.6環烷基， (2) Ci.6貌基，或 (3) 〇^.6 烯基； R5爲（1)鹵素， (2)CF3， * -10- 本纸張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -------.---辦衣------ΐτ------0 (請先閱讀背面之注意事Τ5r寫本頁) ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 426669 A7 ___B7________ 五、發明説明（8 ) (3 ) C3坡基，或 (4)〇丨-3烷氧基， R6爲（1)甲苯基， (2) 苯基， (3) 第三丁基，或 (4) 菜基； Μ爲 ZnLi 或ZnMgBr。 m爲 0或選自1、2及3之整數；及 P爲 選自1及2之整數。 本發明之方法包含在冷卻至約· 3 5至1 5 °C之醚類溶劑中， 利用催化劑、乙烯丙酮鎳處理烯烴2，該溶劑例如thF '乙 .鍵、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚，較佳爲THF，並加入 之鋅酸鹽於相同之·35至_15。(；醚類溶劑中的漿液，同 時維持溫度低於約-1 5 *C。於熟成2 0至3 0小時後，利用氣化 按溶液及乙酸乙酯驟冷混合物，並以例如氣氧化按 '氫氧化 納或氫氧化鉀 '碳酸鈉或碳酸鉀之鹼調整pH値至約1〇 β自 有機層中分離產物4並溶於較佳爲THF之醚類溶劑及例如乙 酸、三甲基乙酸、三氟乙醯氣乙酸或丙酸之含有金屬Ζη之 有機酸中。於利用水驟冷後，加入例如二氣甲烷、氣仿、甲 苯或乙酸乙酯等不互溶之溶劑並將ρΗ値調整至約6。自有機 層分離產物1 * 起始物質2係根據下述反應圖而獲得：
_________________-1V 本紙張认it用中關雜$ (CNS) Α4· (210X297公釐） -----.--.---1-- (請先閱讀背面之注意事贫 <、寫本頁) ,?! 線| 4 266 6 9 A7 B7 五、發明説明（） 0 I 曱基一CTSvR6 2a
N
Li ? 丁 HF -30°C to rt >90%
N
rR6 2b 〇
THF, 0°C
OR4 -----:--.---裝-- • , (請先聞讀背面之注意事<寫本頁) 93% 2d 丁 非鏡像異構物
Ts-lm 經濟部中夬標準局貞工消費合作社印製
NaH THF-DMF (3:1) 0°C, 2h 66%
rR6 2 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐} A7 B7 五、發明説明（1 ) '製備2之完整詳細内容係描述於下述實施例中。 在本申請案中，坡基意指具有所述碳數之直鏈或分支鏈 烷基。”鹵素”意指氣、溴、氟或碘。 實施例 苯亞績臨基甲基p比这2b之合成 物質 i MWfd、 毫莫耳 4-甲基吡啶4 3 0 mL 93.13(.957) 306 n-BuLi 15 9 mL 1 (己院） 255 茧基甲苯亞磺酸鹽2a 30g 294.46 102 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 將甲苯吡啶溶於THF(351 mL)之溶液冷卻至_5{rc並利 用n-BuLi處理，同時維持内部溫度爲—以^。將深橘色之 反應混合物加熱至室溫並熟成1小時。所得深色溶液在2 21 下以亞磺酸鹽溶於THF(120 mL)之溶液處理，同時維持溫 度爲< 2 7 C。使反應物熟成3 〇分鐘，在此時η p l c分析未 .顯示出現亞磺酸鹽2a。利用1Μ NH4C1(700 mL)溶液骤冷 ’加入CH2CI2(I000 mL)並於各層間分配。利用Na2s〇4 乾燥有機層並在減壓下濃縮。殘餘物以己烷（2><2〇〇 mL〇 冲洗2次並接著揮ϊ麗地加入己燒（22〇mL，以理論產量爲基 準爲9mL/g)以產生濃稠白色漿液，使該漿液熟成隔夜。過 遽混合物，以己烷（50 mL)沖洗濾餅並在38。(：下減壓乾燥 以提供21.46克之產物（91%)。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 2 6 6-6 9. A7 B7 11 ,五、發明説明（） 醛醇加合物2d之合成 物質 MW 毫莫耳 環戊基異香草醛 22 ‘44g 220 102 *(isovaniline)2c 甲基基亞磺醯基甲基吡啶2b 21 _46g 23 1 93 t-戊基ONa 12.3g 1 10 1 12 將醛及亞颯於THF(235 mL)中之非均相 混合物冷卻至 -15°(：並以固態t -戊基ONa處理，該反應使溫度增加至_8°C 。HPLC分析[樣品必須以CH3CN/lN-NH401(aq)之混合 物驟冷以避免在鹼水溶液中產生逆向之醛醚反應]指出反應 在15分鐘内完成。以NH4Cl(aq)(lM ; 600 mL)驟冷混合 .物’加入CH2C12(800 mL)，於各層間分配並以)sia2S04乾 燥有機層，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物以乾燥有機層並在 減壓下濃縮。殘餘物以庚烷（150 mL)沖洗並接著於3小時 内揮灑地加入3 4 0 mL之2 : 1之庚烷-乙酸異丙酯mL/g， 以理論產量爲基準）。過遽混合物並以庚貌（1 〇 〇 m L)沖洗 在36°C下減壓乾燥以提供38.8克之產物（93〇/。），爲單一 -----：—„---^— (請先閱讀背面之注意事,¼寫本I) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 非鏡像異構物。 烯烴2之合威 物質 量 MW 毫莫耳 亞规-醇2 d 38.8g 45 1 86 甲苯基咪唑 22.9g 222.3 103 NaH 5g 24(80%於礦物 油中） 215 咪吐 2 9 3 m g 68 4.3 -14- 本紙張尺度適用中國國家標年（CNS ) A4規格（210X297公釐) 線 26669 · .· A7 _____B7_ 五、發明説明（12 ) 叫· 將亞颯-醇2d溶於THF-DMF(3 : 2，430 mL)之溶液冷 卻至0C並接奢連續地以甲苯咪嗅、NaH及咪峻處理。使反 應槽排氣以容許產生氫。使混合物熟成2小時及同時η p L C 分析顯示剩餘<2°/。之起始物質。以h2〇(60 mL)驟冷反應 混合物並於乙酸乙酯（5〇〇 mL)&H20(400 mL)間分配並 -以Na2S〇4乾燥有機層並在減壓下濃縮。殘餘物懸浮於365 mL之2 : 1的庚烷-乙酸異丙酯中並使漿液熟成隔夜。過濾 ’以2 . 1庚乾乙酸異丙酯（丨〇 〇 m L )沖洗，乾燥以提供 24.75g之2(66%) ° 加合物4之盤傲 物質 ± MW 毫莫耳 2 0.5g 434 1.15 ZnCl2 4.6 m L 0.5M(THF) 2.3 PhMgBr 2.3mL 3 M(Et2 0) 6.9 Ni(acac)2 2 0.6 mg 256.91 0.08
PhaZnM^Rr 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 I----；------裝-- - (请先閲讀背面之注意事/ ^;寫本頁) 線— 在〇°C下，以PhMgBr處理ZnCl2溶於THF(.5M溶液）之 溶液以使溫度维持低於1 〇 ec。所得漿液在〇。(：下熟成1 5分鐘 及在室溫下熟成1 0分鐘。接著將混合物冷卻至_ 2 5 。 加成 將烯煙-2及Ni(acac)2溶於THF(3.5 mL)之溶液冷卻至 -15- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4266 6 9 ^ Α7 _ _Β7_____ Π 五、發明説明（） -2 5°〇並以由上述所得之？1!3711]\/^81：處理以使内部溫度保持 在-2 2 °C。將混合物在<-2 7 X：下熟成2 5 hr，同時HPLC分析 顯示殘餘< 4A%之2。以NH4C1(30 mL)驟冷混合物，加 入乙酸乙酯（50 mL)並利用NH4OH調整pH。分離有機層並 以Na2S04乾燥、過濾並於減壓下濃縮。殘餘物溶於2.8 mL THF及.4 mL乙酸中並在室溫下以Zn金屬（160 mg)處 理。在2 5 Ό下使反應物熟成1小時，同時η P L C分析顯示起 始物質完全消耗。以Η20驟冷反應混合物，添加〇39^12並 調整pH至約6以產生二澄清層e[HPLC分析顯示水層中產 物之微量損失。]&Na2S04乾燥有機層、過濾並於減壓下 濃縮。層析（1 : 1己烷-乙酸乙酯）提供1 (62 % )。對掌性 ΗP L C分析顯示9 2 %鏡像異構性過量（e e)。 --I--; - H.---裝-- (請先閱讀背面之注意iisf寫本页) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 張 |本 一隼 一家 一國 一舀 中 i用 適 6· ft 公 7 9 2

Claims (2)

  1. .266 6 9 , 第86104869號專利申請案 g 中文申請專利範圍修正本(89年11月）gg 申請專利範圍 1. 一種製備結構式1化合物的方法：正補充 B 公告本
    R1 1 〇〇\ 其包含下述步驟： (1)在-3 5至-1 5 °c之醚類溶劑中，以催化劑 N i ( a c a c ) 2處理結構式2化合物，
    〇 I S、 rRs 1裝 訂 )線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟中央標隼局舅工消費合作社印策 2 .〇〇么 接著以化學式R^M之鋅酸鹽處理，並熟化20至30 時，產生加合物4 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS > ΑΊ規潘（210 X 29"?公釐） 426669 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範固
    4 經濟部中央標率扃貝工消费合作社印製 (2)在醚類溶劑及有機酸中，以鋅金屬處理加合物4 , 生產物1， 其中 R為苯基； R4為（1)C3.6環烷基， (2) (^.6烷基，或 (3) 6-6 烯基； R5為（1)鹵素， ⑺ CF3， (3) (^-3烷基，或 (4) (^-3烷氧基， R6為（1)甲苯基， (2) 苯基， (3) 第三-丁基，或 (4) 菜基；及 Μ 為 ZnLi 或 ZnMgBr。 2.根據申請專利範園第1項之方法，其中Μ為ZnMgBr -2- 本紙張尺度適用令國菌家揉準（CNS ) A4規格（2i〇X297公嫠） A7 —¢7 〇
    Ri 十 4266 6 9 . 第86104869號專利申請案 中文說明書修正頁(^fZ·月丁 '.㊆h 五、發明説明（ I.m m u n 4 8 2503-2510)及嗜酸細胞（Dent G.等人， (1991) J. Ph^rmacol.103 1339-1346)内之 cAMP 降解作用及對於與細胞活化之抑制作用有關之同型物的抑 制作用。因此，PDE IV抑制劑目前已發展為特別用於預防 及治療氣ρ而病的潛在抗發炎劑。 製備化合物1之習知方法如述反應圖所示： (婧先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
    ,ΟΗ Cp = 環戍基 pTSA 經濟部中央標準局員工消費合作社印笼
    Pd/C
    (E,Z) 線 層析 (+)及㈠1鏡像異構物 -5- 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS〉A4規格（210X297公釐） 4266 6 9 , 第86丨〇4869號專利申請案 中文說明書修正頁 A7 B7 五、發明説明（ 此方法必須包含解析鏡傻且错从，θ & 土 規诼舟構物I取後步騾，其意指商 業上無法接受之產物產量。 另一習知方法係應用如下所子夕人&狄以 r尸合成朿略，其利用2S_甲 硼烷-0 1 0，2 -磺内醯胺做為對掌性助劑. ΟΜθ HO
    BrΛΥ K2C〇3 DMF CHO σ
    (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) TJ -It 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 OMe S〇CI2oh2c\2l \J
    NaH, THF 02S
    •6· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇χ297公釐） 426669 A7 B7 第86104809¼專利申請案 中文說明書修正頁(88年2月） 五、發明説明（
    OMe {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) EiSH, n-BuLi THF,0°C σ( R SEt
    線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^
    1. NaOH aq.
  2. 2. HCI aq. pH 5.0 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS } A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
    〇 I rR6 4266 6 9 . 第86104释專利申請案 中文說明皆頁後8,2月) 五、發明説说f 此方法並無法成比例地擴大規模，因為：磺内醯胺價 格鬲，（b)在製備及/或與項内酿胺進行偶合反應期間，酸 氯化物容易氧化’及（c)在利用乙硫醇進行磺内醯胺裂解期 間之刺激性臭味的問題。 現在’本發明提供一種對掌體合成法，其可產生高產率 及南鏡像異構性過量。 發明概述 本發明係有關製備結構式1化合物之新穎方法：
    其中RJ為苯基、經取代之苯基、Cu燒基或C2、6烯基， 遠化合物為重要的止喘藥’其包含藉由利用（R1)3!^處理中 間物2，並接著還原性去除亞磺醯基以使r 1加成至中間物2 之關鍵步驟： -8- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---^----^----f >------訂------線} (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} Α5 Β5 月 01 19 426669, - 第861〇4869號專利中科棄 ' 年 中文說明書修正頁(88 _避:Γ部2 四、中文發明摘要（發明之^稱：磷酸二g旨酶IV抑制劑之製備方法 本發明係關於結構式1之化合物的製備方法，. α
    〇；R4 I ^^^1 - 1- I 「I L a fc —in ^^^1 -»- I r (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁各襴) 其中R1為烷基 '烯基、或經取代的苯基’該方法包含藉由 英文發明摘要（發明之名稱： METHOD OF PREPARING PHOSPHODIESTERASE IV INHIBITORS 訂 經濟部中央標準局員工消资合作社印袈 •‘ a pr〇cess for the preparation of a compoun'd of structural formula i
    用 尺 ¾ 紙 一本 一準 一樣 家 -國 國 格 規 Α4 一 I- .266 6 9 , 第86104869號專利申請案 g 中文申請專利範圍修正本(89年11月）gg 申請專利範圍 1. 一種製備結構式1化合物的方法：正補充 B 公告本
    R1 1 〇〇\ 其包含下述步驟： (1)在-3 5至-1 5 °c之醚類溶劑中，以催化劑 N i ( a c a c ) 2處理結構式2化合物，
    〇 I S、 rRs 1裝 訂 )線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟中央標隼局舅工消費合作社印策 2 .〇〇么 接著以化學式R^M之鋅酸鹽處理，並熟化20至30 時，產生加合物4 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS > ΑΊ規潘（210 X 29"?公釐）
TW086104869A 1996-04-17 1997-04-15 Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors TW426669B (en)

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