SK143198A3 - Method of preparing phosphodiesterase iv inhibitors - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka zdokonaleného spôsobu výroby inhibítorov fosfodiesterázy IV, ktoré boli opísané napríklad vo WO 94/14742, zverejnenom 7. júla 1994.

Doterajší stav techniky

Mnohé hormóny a prenášače nervových vzruchov modulujú funkciu tkaniva zvyšovaním intracelulárnej úrovne adenozín 3‘,5‘-cyklického monofosfátu (cAMP). Úloha cyklického AMP (cAMP) ako druhého posla je dobre známa. Je zodpovedný za transdukovanie efektov množstva extracelulárnych signálov, vrátane hormónov a prenášačov nervových vzruchov. Úroveň intracelulárneho cAMP sa reguluje prostredníctvom jeho syntézy adenylcyklázou, ako aj odbúravaním cyklickými nukleotidfosfodiesterázami (PDE). PDE sú tvorené skupinou najmenej siedmych enzýmových izotypov (l-VII), ktoré sa navzájom líšia svojou afinitou k cAMP a/alebo cGMP, subcelulárnou lokalizáciou a reguláciou (Beavo J.A. a Reifsnyder D.H. (1990) Trends Pharmacol. Sci 11 150 až 155; Conti M. a ďalší, (1991) Endocrine Rev. 72 218 až 234). Klinické účinky množstva liečiv možno hodnotiť na základe ich selektivity pre určitý izotyp PDE. Napríklad, kardiotonické liečivá milrinone a zaprinast sú inhibítormi PDE III a PDE V (v uvedenom poradí). (Harrison S.A. a ďalší, (1989) Mol Pharmacol. 29 506 až 514; Gillespie P.G. a Beavo J. (1989) Mol. Pharmacol. 36 773 až 781). Antidepresivum rolipram má funkciu selektívneho inhibítora PDE IV. (Schneider H.H. a ďalší, (1986) Eur. J. Pharmacol. 127 105 až 115).

Použiteľnosť selektívnych izotypov PDE podnietila výskum úlohy PDE v rôznych typoch buniek. Bolo napríklad zistené, že PDE IV kontroluje Štiepenie cAMP v mnohých zápalových bunkách, napríklad bazofiloch (Peachell P.T. a ďalší, (1992) J. Immunol. 148 2503 až 2510) a eozinofiloch (Dent G. a ďalší, (1991) Br. J. Pharmacol. 103 1339 až 1346), a že inhibícia tohto izotypu súvisí s inhibíciou

-2bunkovej aktivácie. V dôsledku toho sa v súčasnosti vyvíjajú inhibítory PDE IV za účelom ich použitia ako liečiv s protizápalovým účinkom, najmä na profylaxiu a liečenie astmy.

Doterajší známy spôsob prípravy zlúčeniny 1 je znázornený na nasledovnej reakčnej schéme:

(±)

OC_p (E,Z)

I chromatografia ,, _x .

I_ __ (+) a (-) enantiomery

Tento spôsob, zahrňujúci štiepenie na enantioméry v poslednom kroku, však neposkytuje komerčne dostatočne využiteľné množstvo výťažku.

Ďalší známy spôsob založený na syntéze s použitím 2S-bornánu-010,2sultámu ako chirálneho pomocného prostriedku možno znázorniť nasledovne:

OMe

CHO

AcOH, piperidín PhMe

SOCI₂

CH₂CI₂

-4EtSH, n-BuLi

THF,O°C

1. NaOH vodný rozt.

2. HCI vodný roztok pH 5.0

Tento spôsob však nemožno použiť v širšom rozsahu v dôsledku: a) vysokej ceny sultámu; b) ľahkej izomerizácie kyseliny sírovej počas prípravy a/alebo kopulačnej reakcie so sultámom; c) značným problémom so zápachom počas štiepenia sultámu použitím etántiolu.

Predložený vynález predstavuje chirálnu syntézu, ktorej výsledkom je zlúčenina 1 s vysokým výťažkom a vysokým enantiomerickým prebytkom.

-5Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsobu prípravy zlúčeniny so štruktúrnym vzorcom 1

kde R¹ znamená fenyl, substituovaný fenyl, Ο_ν6 alkyl alebo C₂.₆ alkenyl, ktorý je významným antiastmatickým činidlom, ktorý obsahuje kľúčový krok adície R¹ na medziprodukt 2:

(2) pričom na medziprodukt 2 sa pôsobí (R¹)₃M s následným redukčným odstránením sulfinylovej skupiny.

Spôsob podľa vynálezu možno znázorniť nasledovne:

OR'

R3M

Ni(acac)₂

THF

-20°O,10h

R

R' (2) (4)

kde

R¹ znamená alkyl, C2.6 alkenyl, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný s jedným alebo dvoma substituentmi, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, vybrané zo skupiny obsahujúcej R² a Alk(R²)m;

kde

R² znamená 1) atóm halogénu,

2) -N(R³)₂,

3) -NO_2l

4) -CN,

5) -OR³,

6) -C₃.₆cykloalkoxy,

7) -CO(R³),

8) -COOR³,

9) -SR³,

10) -SO₃H,

11) -SO₂(R³),

12) -SO₂N(R³)₂,

13) -CON(R³)₂,

14) -NHSO₂R³,

15) -N(SO₂R³)₂,

16) -NHSO₂N(R³)₂,

17) -NHCOR³ alebo

18) -NHCOOR³; kde

Alk znamená lineárny alebo rozvetvený reťazec C^alkylénu, C₂.₆ alkenylénu alebo

-7C₂.₆ alkenylénu, voliteľne prerušený jedným, dvoma alebo troma -0-, -S-, -S(0)_p alebo -N(R³)-;

R³ znamená atóm vodíka alebo C,.₆ alkyl alebo C₂.₆ alkenyl;

R⁴ znamená 1) C₃.₆ cykloalkyl,

2) Ο_ν6 alkyl, alebo

3) Ο_ν6 alkenyl;

R⁵ znamená 1) halogén,

2) CF₃,

3) 0^3 alkyl, alebo

4) 0,.3alkoxy,

R⁶ znamená 1) totyl,

2) fenyl,

3) t-butyl, alebo

4) mesityl;

M znamená ZnLi alebo ZnMgBr;

m znamená nulu alebo celé číslo z 1, 2 a 3;

p znamená celé číslo z 1 a 2.

Spôsob prípravy zahŕňa spracovanie olefínu 2 a katalyzátora, acetyloctanu nikelnatého, Ni(acac)₂, v éterickom rozpúšťadle, napríklad THF, dietyléteri, glyne alebo diglyme, najlepšie THF, ochladením na -35 °C až -15 °C a pridaním suspenzie soli zinku, R¹3M, v rovnakom éterickom rozpúšťadle tiež pri -35 °C až -15 °C, pričom sa zachováva teplota pod približne -15 °C. Po 20 až 30 hodinách zrenia sa zmes prudko ochladí roztokom chloridu amónneho a octanom etylnatým a pH sa upraví na 10 pomocou zásady, napríklad hydroxidu amónneho, sodného alebo draselného, alebo uhličitanom sodným alebo draselným. Produkt 4 sa izoluje z organickej vrstvy, rozpustí sa v éterickom rozpúšťadle, najlepšie THF a v organickej kyseline, napríklad kyseline octovej, pivalovej, trifluóroctovej, chlóroctovej alebo propiónovej a nechá sa naň pôsobiť kovový zinok. Po prudkom ochladení vodou sa pridá nemiesiteľné organické rozpúšťadlo, napríklad metylénchlorid, chloroform toluén alebo octan etylnatý a pH sa upraví na približne 6. Produkt 1 sa izoluje z organickej vrstvy.

-8Počiatočný materiál 2 sa získa podľa nasledovnej reakčnej schémy:

metyl—o

O

I ^S,'R⁶

-30°C teplota /ph) miestnosti >90% (2a)

Ts-lm

NaH

THF-DMF (3:1) 0°C, 2h

66%

(2)

Úplné detaily prípravy materiálu 2 sú uvedené v nižšie uvedenom príklade.

V tejto prihláške “alkyl” znamená lineárny alebo rozvetvený alkyl s označeným počtom atómov uhlíka. “Halo” znamená atóm chlóru, brómu, fluóru alebo jódu.

- 9 Príklady uskutočnenia vynálezu

Syntéza tolylsulfinylpikolínu 2b

Materiály	Množstvo	Molekulová hmotnosť (d)	mmol
4-pikolín	30 ml	93,13 (.957)	306
n-BuLi	159 ml	1,6M (hexány)	255
mentyltoluénsulfinát 2a	30 g	294,46	102

Roztok pikolínu v THF (351 ml) sa schladil na -50 °C a nechal sa naň pôsobiť n-BuLi pri zachovaní vnútornej teploty -45 °C. Zmes sýtej oranžovej farby sa oteplí na teplotu miestnosti a nechá 1 hodinu zrieť. Na výsledný tmavý roztok sa nechá pri teplote 22 °C pôsobiť roztok sulfinátu v THF (120 ml) pri zachovaní teploty <27 °C. Reakčná zmes sa nechala zrieť po dobu 30 minút, pričom HPLC analýza ukazovala ubúdanie sulfinátu 2a. Reakčná zmes sa prudko ochladila 1 M vodného NH₄CI (700 ml), pridal sa CH₂CI₂ (1000 ml) a oddelili sa jednotlivé vrstvy. Organická vrstva sa vysušila nad Na₂SO₄ a koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa premyl dvakrát hexánom (2x200 ml) a nechal sa naň pôsobiť prúd hexánov (220 ml, 9 ml/g - založené na teoretickom výťažku) za vzniku hustej bielej zrazeniny, ktorá sa nechala cez noc zrieť. Zmes sa prefiltrovala, filtračný koláč sa premyl hexánmi (50 ml) a vysušil vo vákuu pri 38 °C za vzniku 21,46 g produktu (91 %).

Syntéza aldolového aduktu 2d

Materiály	Množstvo	Molekulová hmotnosť mmol
cyklopentylizovanilín 2c	22,44 g	220	102
tolylsulfinyipikolín 2b	21,46	231	93
t-amyl ONa	12.3 g	110	112

- 10Heterogénna zmes aldehydu a sulfoxidu v THF (235 ml) sa ochladila na -15 °C a nechal sa na ňu pôsobiť tuhý t-amyl ONa, čo spôsobilo nárast teploty na -8 °C. HPLC analýza (vzorka musí byť prudko ochladená v zmesi CH₃CN/1N NH₄CI (vodný), aby sa zabránilo retro-aldolovej reakcii, ktorá prebieha vo vodnej báze) ukázala, že reakcia sa ukončila po 15 minútach. Zmes sa prudko ochladila NH₄CI (vodný) (1 M; 600 ml), pridal sa CH₂CI₂ (800 ml), vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa vysušila nad Na₂SO₄, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa premyl heptánom (150 ml) a potom sa naň nechal pôsobiť prúd 340 ml heptánu a octanu izpropylu v pomere 2 : 1 (8 ml/g - založené na teoretickom výťažku) po dobu 3 hodín. Zmes sa prefiltrovala a filtračný koláč sa premyl heptánom (100 ml) a vysušil vo vákuu pri 36 °C za vzniku 38,8 g produktu (93 %) ako jednoduchého diastereoméru.

Syntéza olefínu 2

Materiály	Množstvo	Molekulová hmotnosť	mmol
sulfoxid-alkohol 2d	38,8 g	451	86
tosylimidazol	22,9 g	222,3	103
NaH	5g	24 (80% v minerálnom oleji) 215
imidazol	293 mg	68	4,3

Roztok sulfoxid-alkoholu 2d v THF-DMF (3 : 2, 430 ml) sa schladil na 0 °C a následne sa naň nechali postupne pôsobiť tosylimidazol, NaH a imidazol. Odvzdušňovanie reakčnej nádoby bolo potrebné preto, aby sa umožnil vývin vodíka. Zmes sa nechala 2 hodiny zrieť, pričom HPLC analýza ukázala, že zostalo <2 % počiatočného materiálu. Reakčná zmes sa prudko ochladila H₂O (60 ml), oddelila medzi octanom etylnatým (500 ml) a H₂O (400 ml) a organická vrstva sa vysušila nad Na₂SO₄, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa suspendoval v 365 ml heptánu a octanu izopropylu v pomere 2:1a zrazenina sa nechala cez noc zrieť. Po filtrácii, premytí heptánom a octanom izopropylu (100 ml) a vysušení sa získalo 24,75 g produktu 2 (66 %).

-11 Syntéza aduktu 4

Materiály	Množstvo	Molekulová hmotnosť	mmol
2	0,5 g	434	1,15
ZnCI2	4,6 ml	0,5M (THF)	2,3
PhMgBr	2,3 ml	3M (Et2O)	6,9
Ni(acac)2	20,6 mg	256,91	0,08

Ph₃ZnMgBr

Na roztok ZnCI₂ v THF (0,5M roztoku) sa pri 0 °C nechal pôsobiť PhMgBr, pričom teplota nestupia nad 10 °C. Vzniknutá zrazenina sa nechala zrieť pri 0 °C počas 15 minút a pri teplote miestnosti po dobu 10 minút. Zmes sa potom ochladila na -25 °C.

Adícia

Roztok olefínu-2 a Ni(acac)₂ v THF (3,5 ml) sa ochladil na -25 °C a nechala sa naň pôsobiť spomínaná zrazenina Ph₃ZnMgBr, pričom sa zachovávala vnútorná teplota -22 °C. Zmes sa nechala zrieť pri teplote <-27 °C po dobu 25 hodín, pričom HPCL analýza ukázala, že zostalo <4A % produktu 2. Zmes sa prudko ochladila NH₄CI (30 ml), pridal sa octan etylnatý (50 ml) a pH sa upravilo na 10 pomocou NH₄OH. Organická vrstva sa oddelila a vysušila nad Na₂SO₄, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 2,8 ml THF a 0,4 ml kyseliny octovej a nechal sa naň pôsobiť zinok (160 mg) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa nechala 1 hodinu zrieť pri 25 °C, pričom HPCL analýza ukázala úplné spotrebovanie počiatočného materiálu. Reakčná zmes sa prudko ochladila H₂O, pridal sa CH₂CI₂ a pH sa upravilo na 6 za vzniku dvoch výrazných vrstiev. (HPCL analýza ukázala minimálne straty produktu vo vodnej vrstve.) Organická vrstva sa vysušila nad Na₂SO₄, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu. Chromatografia (1 : 1 hexán - octan etylnatý) poskytla produkt 1 (62 %). Chirálna HPCL analýza ukázala 92 % prebytok enantiomérov (ee).

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob prípravy zlúčeniny so štruktúrnym vzorcom 1 (1) vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledovné kroky:

   1) spracovanie zlúčeniny so štruktúrnym vzorcom 2:

   pomocou katalyzátora, Ni(acac)₂, v éterickom rozpúšťadle, napríklad pri -35 °C až -15 °C a následné spracovanie pomocou soli zinku so vzorcom R¹3M a zrenie po dobu 20 až 30 hodín za vzniku aduktu 4,
2. 2) spracovanie aduktu 4 v éterickom rozpúšťadle a organickej kyseline so zinkom za vzniku produktu 1, kde

   - 13R¹ znamená alkyl, C2.6 alkenyl, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný s jedným alebo dvoma substituentmi, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, vybrané zo skupiny obsahujúcej R² a Alk(R²)m;

   kde

   R² znamená 1) halogén,

   2) -N(R³)₂,
3. 3) -NO_2l
4. 4) -CN,
5. 5) -OR³,
6. 6) -C₃.₆cykloalkoxy,
7. 7) -CO(R³),
8. 8) -COOR³,
9. 9) -SR³,
10. 10) -SO₃H,
11. 11) -SO₂(R³),
12. 12) -SO₂N(R³)₂,
13. 13) -CON(R³)_2i
14. 14) -NHSO₂R³,
15. 15) -N(SO₂R³)₂,
16. 16) -NHSO₂N(R³)₂,
17. 17) -NHCOR³ alebo
18. 18) -NHCOOR³; kde

    Alk znamená lineárny alebo rozvetvený reťazec C^alkylén, C₂.₆ alkenylén alebo C₂.₆alkenylén, voliteľne prerušený jedným, dvoma alebo troma -0-, -S-,-S(O)_p alebo -N(R³)-;

    R³ znamená atóm vodíka alebo C,.₆ alkyl alebo C₂.₆ alkenyl;

    R⁴ znamená 1) C₃.₆ cykloalkyl,

    2) C₁.₆ alkyl, alebo

    3) C^g alkenyl;

    R⁵ znamená 1) halogén,

    2) CF₃,

    - 143) 0,.₃ alkyl, alebo

    4) C,.₃alkoxy,

    R⁶ znamená 1) totyl,

    2) fenyl,

    3) t-butyl, alebo

    4) mesityl;

    M znamená ZnLi alebo ZnMgBr;

    m znamená nulu alebo celé číslo 1, 2 alebo 3;

    p znamená celé číslo 1 alebo 2.

    2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa. tým, že M je ZnMgBr.

    3. Spôsob podľa nároku 2, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že R¹ je fenyl.