CZ333298A3 - Způsob výroby inhibitorů fosfodiesterázy IV - Google Patents

Způsob výroby inhibitorů fosfodiesterázy IV Download PDF

Info

Publication number
CZ333298A3
CZ333298A3 CZ983332A CZ333298A CZ333298A3 CZ 333298 A3 CZ333298 A3 CZ 333298A3 CZ 983332 A CZ983332 A CZ 983332A CZ 333298 A CZ333298 A CZ 333298A CZ 333298 A3 CZ333298 A3 CZ 333298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
formula
alkyl
stands
phenyl
Prior art date
Application number
CZ983332A
Other languages
English (en)
Inventor
Ioannis Houpis
Audrey Molina
Ralph P. Volante
Original Assignee
Merck And Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9612083.7A external-priority patent/GB9612083D0/en
Application filed by Merck And Co., Inc. filed Critical Merck And Co., Inc.
Publication of CZ333298A3 publication Critical patent/CZ333298A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby inhibitorů fosfodiesterázy IV. Tyto látky jsou protizánětlivé a je možno je použít zejména k prevenci a léčení asthmatu.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory fosfodiesterázy IV byly popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/14 742, zveřejněné 7. 7. 1994.
Řada hormonů a přenašečů nervového vzruchu mění funkci tkání tak, že dochází ke zvýšení nitrobuněčné koncentrace cyklického adenosin-3^5*-monofosfátu, cAMP. Tato látka je známa a je zodpovědná za převod různých extracelulárních signálů, včetně hormonů a nervových přenosů. Koncentrace nitrobuněčného cAMP je řízena syntézou této látky působením adenylcyklázy a její degradací cyklickou nukleotidfosfodiesterázou PDE. Enzymy typu PDE vytvářejí skupinu nejméně sedmi isotypů I až VII, které se liší svojí afinitou pro cAMP a/nebo cGMP, lokalizací a řízením podle publikace Beavo J. A. a Reifsnyder D. H., 1990, Trends Pharmacol. Sci.,
11, 150 až 155 a také Conti M. a další, 1991, Endocrine Rev.,
12, 218 až 234. Klinické účinky řady účinných látek je možno racionalizovat na základě jejich selektivity pro určitý isotyp PDE. Například kardiotonické látky milrinom a zaprinast jsou inhibitory PDE III a PDE V podle publikací Harrison S.
A. a další, 1986, Mol. Pharmacol., 29, 506 až 514 a Gillespie P. G. a Beavo J., 1989, Mol. Pharmacol., 36, 773 až 781. Antidepresivní látka rolipram je selektivním inhibitorem
PDE IV podle publikace Schneider Η. H. a další, 1986, Eur.
J. Pharmacol., 127, 105 až 115.
Dostupnost selektivních inhibitorů různých isotypů PDE umožnila výzkum úlohy PDE u různých typů buněk. Bylo zejména prokázáno, že PDE IV řídí rozklad cAMP v různých zánětlivých buňkách, například bazofilních buňkách podle publikace Peachell P. T. a další, 1992, J. Immunol., 148, 2503 až 2510 a také eosinofilních buňkách podle publikace Dent G. a další, 1991, Br. J. Pharmacol., 103, 11339 až 1346, mimoto bylo prokázáno, že inhibice tohoto isotypu je spojena s inhlbicí aktivace buněk. V důsledku toho jsou inhibitory PDE IV v současné době vyvíjeny jako účinné protizánětlivé látky, určené zvláště k profylaxi a k léčení průduškového asthmatu.
Známý postup pro výrobu sloučeniny vzorce I probíhal podle následujícího reakčnícho schématu.
Jde o postup, který vzhledem k nutnosti rozdělení produktu na enanciomery v posledním stupni poskytuje výtěžky, naprosto nepřijatelné pro průmyslové využití uvedeného postupu.
I
I
(±) (E.Z) chromatografie /, \ _ / \
1- & - (+) 3 γ-J enanciomery
Další známý syntetický postup využívá 2S-bornan-010,2-sultán jako chirální pomocnou látku, postup probíhá podle následujícího schématu:
·
CHO
• · · • · · · · • · · • · · ·
SOCI2 ch2ci2
I
EtSH, n-BuLi THF,O°C
1. NaOH aq.
2. HCiaq. pH 5.0
OMe
O.
R1'
A %OMe
R1“'
N'
SEt
I
• · • ·
Tento postup je rovněž v průmyslovém měřítku nepoužitelný a) vzhledem k vysoké ceně sultamu, b) vzhledem ke snadné isomeraci chloridu kyseliny v průběhu přípravy a/nebo vazby se sultamem a c) k problémům, vznikající při odštěpení sultamu pomocí ethanthiolu, při němž vzniká nesnesitelný zápach.
Vynález si klade za úkol navrhnout chirální syntetický postup, jímž by bylo možno získat inhibitor obecného vzorce 1 ve vysokém výtěžku a s vysokým přebytkem enanciomeru.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby inhibitorů fosfodiesterázy IV obecného vzorce 1
kde R1 znamená fenyl, substituovaný fenyl, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, tato syntéza zahrnuje klíčový stupeň adice skupiny R1 k meziproduktu vzorce 2 • · · ·
tak, že se na sloučeninu obecného vzorce 2 působí sloučeninou (R1)^ s následným reduktivním odstraněním sulfinylové skupiny.
Získané látky jsou cennými antiasthmatickými látkami, vhodnými pro léčebné použití.
Nový postup je
možno vyjádřit následujícím schématem:
rIm
Ni(acac)2
THF
-20°C, 10h
• ·
kde
R1 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které mohou být stejné nebo různé a volí se ze skupiny R a Alk(R ) , kde „2
R znamena
1) atom halogenu,
2) -N(R3)2,
3) -NO2,
4) -CN,
5) -0R3,
6) -cykloalkoxyskupina o 3 až 6 atomech uhlíku,
7) -CO(R3),
8) -COOR3,
9) -SR3,
10) -so3h, • · • · • ·
11) -so2(r3),
12) -SO2N(R3)2,
13) -CON(R3)2,
14) -NHSOgR3,
15) -N(S02R3)2,
16) -NHSO2N(R3)2,
17) -NHC0R3 nebo
18) -NHC00R3, kde
Alk znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenylenový zbytek o 2 až 6 atomech uhlíku nebo alkinylenový zbytek o 2 až 6 ato mech uhlíku, popřípadě přerušený jedním, dvěma nebo třemi atomy nebo skupinami -0-, -S-, -S(0) - nebo -N(R3)-,
R3 znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
R znamena
1) cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
3) alkenyl o 1 až 6 atomech uhlíku, „5
R znamena
1) atom halogenu,
2) trifluormethyl,
3) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
4) alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, β ·
• · f · · « • · · «*· « I • · 4 • · · ·
- 10 η6
R znamena
1) tolyl,
2) fenyl,
3) terc.butyl nebo
4) mesityl,
M znamená ZnLi nebo ZnMgBr, m znamená 0 nebo celé číslo 1, 2 nebo 3 a p znamená celé číslo 1 nebo 2.
Způsob spočívá v tom, že se k olefinu vzorce 2 a katalyzátoru, kterým je acetylacetonát niklu, NiCacac^ v etherovém rozpouštědle, jako THF, diethyletheru, glyne nebo diglyme, s výhodou v THF za chlazení na -35 až -15 °C přidá suspenze zinečnatanu R^qM ve stejném etherovém rozpouštědle, rovněž zchlazená na -35 až -15 °C, v průběhu přidávání se teplota udržuje pod -15 °C. Směs se nechá stát 20 až 30 hodin, pak se reakce zastaví přidáním roztoku chloridu amonného a ethylacetátu, načež se pH upraví na 10 přidáním baze, jako hydroxidu amonného nebo hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného. Produkt vzorce 4 se izoluje z organické fáze, rozpustí v etherovém rozpouštědle, s výhodou THF v přítomnosti organické kyseliny, jako kyseliny octové, pivalové, trifluoroctové, chloroctové nebo propionové a na směs se působí kovovým zinkem. Po přidání vody se přidá ještě s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, jako methylenchlorid, chloroform, toluen nebo ethylacetát a pH se upraví na 6. Produkt vzorce 1 se izoluje z organické fáze.
Výchozí látka vzorce 2 se získá podle následujícího reakčního schématu:
methyl—O
2a • ·
• · >90%
R3 t-amyl-O-Na THF, O°C
93%
RJ
OR
2d diastereomer
Ts-lm
NaH
THF-DMF (3:1) 0°C, 2h
OR4
66% • ·
I · 1 ··· · • · • · 4
- 12 Podrobnosti, týkající se přípravy sloučeniny obecného vzorce II jsou uvedený v následujícím příkladu.
V průběhu přihlášky může mít alkylový zbytek s vyznačeným počtem uhlíkových atomů přímý nebo rozvětvený řetězec. Atomem halogenu může být atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícím příkladem.
Příklad provedení vynálezu
Syntéza tolylsulfinylpikolinu vzorce 2b materiály množství mol hmot. mmol hustota
4-pikolin 30 ml 93,13 0,957 306
n-BuLi 159 ml 1,6 M (hexany) 255
menthyltoluensulfinát 2a 30 g 294,46 102
Roztok pikolinu ve 351 ml THF se zchladí na -50 °C a přidá se n-BuLi, přičemž vnitřní teplota směsi se udržuje na -45 °C. Hluboce oranžová reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a nechá se 1 hodinu stát. Výsledný tmavě zbarvený roztok se při teplotě 22 °C smísí s roztokem sulfinátu ve 120 ml THF, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 27 °C. Pak se reakční směs nechá 30 minut stát, po této době je možno analýzou pomocí HPLC prokázat vymizení sulfinátu vzorce 2a. Reakce se zastaví přidáním 700 ml 1M vodného chloridu amonného, pak se přidá ještě 1000 ml • ·
-13 methylenchloridu a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se dvakrát promyje vždy 200 ml hexanu a pak se znovu disperguje ve 220 ml hexanu (9 ml/g na bázi teoretického výtěžku), čímž vznikne hustá bílá suspenze, která se nechá stát přes noc. Pak se směs zfiltruje, filtrační koláč se promyje 50 ml hexanů a suší se ve vakuu při teplotě 38 °C, čímž se ve výtěžku 91 % získá 2,46 g produktu.
Syntéza adicního produktu s aldolem vzorce 2d materiály množství mol hmot. mmol
cyklopentylisovanilin 2c 22,44 g 220 102
tolylsulfinylpikolin 2b 21,46 g 231 93
terc.amyl ONa 12,3 g 110 112
Heterogenní směs aldehydu a sulfoxidu ve 235 ml THF se zchladí na -15 °C a pak se přidá pevný terč.amyl-ONa, čímž teplota stoupne na -8 °C. Analýza pomocí HPLC prokáže, že reakce je ukončena v 15 minutách (vzorek musí být smísen se směsí CH^CN/lNvodný roztok chloridu amonného, aby nedošlo ke zpětné reakci s aldolem, k níž by došlo ve vodném alkalickém prostředí). Pak se ke směsi přidá ještě 600 ml 1M vodného roztoku chloridu amonného a 800 ml methylenchloridu, vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se promyje 150 ml heptanu a pak se promíchá se směsí 340 ml heptanu a isopropylacetátu v poměru 2 : 1 (8 ml/g, vztaženo na teoretický výtěžek), míchání trvá 3 hodiny. Pak se směs zfiltruje, filtrační koláč se promyje 100 ml heptanu a suší ve vakuu při 30 °C, • ·
-14 čímž se ve výtěžku 93 % získá 38,8 g výsledného produktu ve formě jediného diastereomeru.
Syntéza olefinu vzorce 2
materiály množs tví mol.hmot mmol
sulfoxidalkohol 2d 38,8 g 451 86
tosylimidazol 22,9 g 222,3 103
NaH 5 g 24 215
imidazol 293 mg 68 4,3
NaH se užije jako 80% disperze v minerálním oleji.
Roztok sulfoxidalkoholu vzorce 2d ve 430 ml směsi THF a DMF v poměru 3 : 2 se zchladí na 0 °C a pak :se postupně přidává tosylimidazol, NaH a imidazol. Reakční nádoba musí být otevřená, aby se mohl vyvíje vodík. Směs se nechá stát 2 hodiny, po této době analýza HPLC prokáže zbytek výchozí látky menší než 2 %. K reakční směsi se přidá 60 ml vody a směs se dělí mezi 500 ml ethylacetátu a 400 ml vody, organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se uvede do suspenze ve 365 ml směsi heptanu a isopropylacetátu v poměru 2:1a suspenze se nechá stát přes noc. Pak se suspenze zfiltruje, filtrační koláč se promyje 100 ml směsi heptanu a isopropylacetátu
v poměru 2:1a sloučeniny vzorce usuší, čímž se ve 2. výtěžku 66 % získá 24,75
Syntéza adičního produktu vzorce 4
materiály množství mol hmot. mmol
sloučenina 2 0,5 g 434 1,15
ZnCl2 4,6 ml 0,5M (THF) 2,3
PhMgBr 2,3 ml 3M(Et20) 6,9
Ni(acac)2 20,6 mg 256,91 0,08
Roztok ZnC^ v 0,5 M roztoku THF se při teplotě 0 °C smísí s PhMgBr při udržování teploty pod 10 °C. Výsledná suspenze se nechá 15 minut stát při 0 °C a pak ještě 10 minut při teplotě místnosti, načež se zchladí na -25 °C.
Přidávání
Roztok olefinu vzorce 2 a Niíacac^ ve 3,5 ml THF se zchladí na -25 °C a pak se přidá svrchu uvedená suspenze PhgZnMgBr při udržování vnitřní teploty směsi na -22 °C.
Pak se směs nechá stát 25 hodin při teplotě nižší než -27 °C, po této době je možno analýzou HPLC prokázat, že zbývají méně než 4 % sloučeniny vzorce 2 (plocha pod křivkou)., Ke směsi se přidá 30 ml chloridu amonného a pak 50 ml ethylacetátu a pH se upraví na 10 přidáním hydroxidu amonného, Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve směsi 2,8 ml THF a 0,4 ml kyseliny octové, přidá se 160 mg kovového zinku při teplotě místnosti. Reakční směs se nechá 1 hodinu stát při 25 °C, po této uobě je možno analýzou HPLC prokázat úplné spotřebování výchozího materiálu. Pak se reakce zastaví přidáním vody, načež se přidá ještě methylenchlorid a pH se upra ví na hodnotu 6, čímž dojde k vytvoření dvou čirých vrstev. Analýzou HPLC je možno prokázat minimální ztrátu produktu ve vodné vrstvě. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří ve vakuu. Chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 1 se ve výtěžku 62 % získá produkt vzorce 1. Pomocí chirální HPLC je možno prokázat přebytek enanciomerů (ee) 92 %.

Claims (3)

Zastupuje vyznačující se tím, že se
1) tolyl,
1) atom halogenu,
1) cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,
1) atom halogenu,
1) na sloučeninu obecného vzorce 2
I
-17 působí katalyzátorem Ni(acac)2 v etherovém rozpouštědle při teplotě -35 až -15 °C a pak zinečnatanem obecného vzor' ce r! M a pak se směs nechá 20 až 30 hodin stát za vzniku adičního produktu vzorce 4
R1 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které mohou být stejné n o nebo různé a volí se ze skupiny R a Alk(R ) , kde
D2
R znamena
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se užije zinečnatan vzorce R^M, v němž M znamená ZnMgBr.
2) fenyl,
3) terc.butyl nebo
4) mesityl,
M znamená ZnLi nebo ZnMgBr, m znamená 0 nebo celé číslo 1, 2 nebo 3 a p znamená celé číslo 1 nebo 2.
2) trifluormethyl,
3) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
4) alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,
I • v ·« ·» • · · · ·· · · «
- 19 R znamená
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
3) alkenyl o 1 až 6 atomech uhlíku, o5
R znamena
2) -N(R3)2,
3) -N02,
4) -CN,
5) -0R3,
6) -cykloalkoxyskupina o 3 až 6 atomech uhlíku,
7) -C0(R3),
8) -COOR3,
9) -SR3,
10) -so3h,
I
- 18
11) -SO2(R3),
12) -SO2N(R3)2,
13) -CON(R3)2,
14) -NHSOgR3,
15) -N(SO2R3)2,
16) -NHS02N(R3)2,
17) -NHCOR3 nebo
18) -NHC00R3, kde
Alk znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenylenový zbytek o 2 až 6 atomech uhlíku nebo alkinylenový zbytek o 2 až 6 ato mech uhlíku, popřípadě přerušený jedním, dvěma nebo třemi atomy nebo skupinami -0-, -S-, -S(0) - nebo -NCR3)-,
R znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech·uhlíku, o 4
R znamena
3. Způsob podle nároku 2, vyznačuj íc í setím, že se užije zinečnatan, v němž R^ znamená fenyl.
Zastupuje:
CZ983332A 1996-04-17 1997-04-14 Způsob výroby inhibitorů fosfodiesterázy IV CZ333298A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1568796P 1996-04-17 1996-04-17
GBGB9612083.7A GB9612083D0 (en) 1996-06-10 1996-06-10 Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ333298A3 true CZ333298A3 (cs) 1999-03-17

Family

ID=26309476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983332A CZ333298A3 (cs) 1996-04-17 1997-04-14 Způsob výroby inhibitorů fosfodiesterázy IV

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0898564A1 (cs)
CN (1) CN1216532A (cs)
AR (1) AR006550A1 (cs)
AU (1) AU2459297A (cs)
BR (1) BR9708684A (cs)
CZ (1) CZ333298A3 (cs)
EA (1) EA000877B1 (cs)
SK (1) SK143198A3 (cs)
TW (1) TW426669B (cs)
WO (1) WO1997038976A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001501927A (ja) * 1996-09-17 2001-02-13 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤の製造法
TW508353B (en) * 1996-09-17 2002-11-01 Merck & Co Inc Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW263495B (cs) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process

Also Published As

Publication number Publication date
EA000877B1 (ru) 2000-06-26
CN1216532A (zh) 1999-05-12
SK143198A3 (en) 1999-06-11
AU2459297A (en) 1997-11-07
EA199800931A1 (ru) 1999-04-29
EP0898564A1 (en) 1999-03-03
WO1997038976A1 (en) 1997-10-23
AR006550A1 (es) 1999-09-08
BR9708684A (pt) 1999-08-03
TW426669B (en) 2001-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Khan et al. Iodine catalyzed one-pot five-component reactions for direct synthesis of densely functionalized piperidines
US4613610A (en) Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
NO176476B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av 2-pyridoner samt ketonmellomprodukter til bruk ved fremgangsmåten
EP1919474B1 (fr) Derives de pyrrolopyridine et leurs utilisations comme modulateurs des recepteurs ppar
EP0555251A1 (en) Thiazolidine dione derivatives
EP2931708B1 (fr) Composes cyclopropylboroniques, leur procede de preparation et leur utilisation
FR2510108A1 (fr) Derives de pyridine
EP0680968B1 (fr) Procédé de préparation du ginkgolide B à partir du ginkgolide C
RU2024522C1 (ru) Производные дипиридо-диазепина и их фармакологически переносимые соли, обладающие биологической активностью
EP0454204A2 (en) Method for the photochemical isomeration of organic compounds under the influence of a photosensitizer
EP1189890B1 (fr) Dihydrobenzodiazepines et leur utilisation dans le traitement de dyslipidemies
NL8920307A (nl) Stereospecifieke werkwijze voor de bereiding van enantiomeren van furo3,4-c-pyridine, aldus verkregen verbindingen en therapeutische preparaten die ze bevatten.
US4829081A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
CZ333298A3 (cs) Způsob výroby inhibitorů fosfodiesterázy IV
US4927851A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
CZ296272B6 (cs) Zpusob prípravy 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu
JPH04208266A (ja) 酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの抑制剤として活性な化合物ならびに該化合物を含む医薬組成物
US5347039A (en) Process for the preparation of derivatives of 3,5-dihydroxypentanoic acid
CA2379859A1 (fr) Nouveau procede de preparation de composes benzoperhydroisoindole
JP2533796B2 (ja) ５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤
CA2313302C (fr) Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DD201788A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer diaryl-imidazol-verbindungen
JPS6114141B2 (cs)
US5728838A (en) Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
US5409910A (en) Substituted pyridines

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic