DK2837630T3 - Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid - Google Patents

Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid Download PDF

Info

Publication number
DK2837630T3
DK2837630T3 DK12874350.7T DK12874350T DK2837630T3 DK 2837630 T3 DK2837630 T3 DK 2837630T3 DK 12874350 T DK12874350 T DK 12874350T DK 2837630 T3 DK2837630 T3 DK 2837630T3
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
ratio
molar ratio
solvent
solution
Prior art date
Application number
DK12874350.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Hao Hong
James Gage
Chaoyong Chen
Jiangping Lu
Yan Zhou
Shangyong Liu
Original Assignee
Asymchem Laboratories (Tianjin) Co Ltd
Asymchem Life Science (Tianjin) Co Ltd
Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd
Asymchem Laboratories (Fuxin) Co Ltd
Jilin Asymchem Laboratories Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asymchem Laboratories (Tianjin) Co Ltd, Asymchem Life Science (Tianjin) Co Ltd, Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd, Asymchem Laboratories (Fuxin) Co Ltd, Jilin Asymchem Laboratories Co Ltd filed Critical Asymchem Laboratories (Tianjin) Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DK2837630T3 publication Critical patent/DK2837630T3/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/12—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with hydrogen peroxide or inorganic peroxides or peracids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/14—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with organic peracids, or salts, anhydrides or esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Claims (11)

  1. PAT E NTKRAV
    1. Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid, kendetegnet ved, at den omfatter følgende specifikke trin, trin 1: tilsætning af (R)-(+)-1,1'-bi-2-naphthol, triphenylphosphinoxid og et4A molekylarfilter i nærvær af en tetrahydrofuranopløsning af en samarium-katalysator med en koncentration på 5% til 10%, efter ensartet omrøring styring af systemtemperaturen ved 0°C til 25°C, tilsætning af et oxidationsmiddel og tilsætning af en hovedråmaterialeforbindelse 1
    til systemet efter tilsætning af oxidationsmidlet, hvor X=NH eller O, R=C1 til C6 alkan eller benzyl, reaktion i 20 til 36 timer, mens temperaturen opretholdes, derefter tilsætning af citronsyre ti! systemet for at stoppe reaktionen og gennemførelse af centifugering, koncentration og rektifikation for at opnå forbindelse 2 med strukturformlen når X
    er NH, er forbindelse 1 alkylcrotønat eller benzamid, og forbindelse 2 er (2S,3R)-2,3 epoxy-alkylamidbutyrat; når X er oxygen, er forbindelse 1 alkylcrotonat eller benzylcrotonat, og forbindelse 2 er (2S,3R)-2,3 epoxy-alkylbutyrat eller (2S,3R)-2,3 epoxy-benzylbutyrat, hvor molforholdet mellem
    og samariumkatalysatoren er 1:0,05 til 0,5, molforholdet mellem
    og (R)-(+)-1,1 '-bi-2-naphthol er 1:0,05 til 0,5, molforholdet mellem
    og triphenylphosphinoxid er 1:0,05 til 0,5, masseforholdet mellem
    og 4A molekylarfiltret er 1:5 til 15, molforholdet mellem
    og oxidationsmidlet er 1:0,5 til 3, og molforholdet mellem
    og citronsyre er 1:0,05 til 0,5, oxidationsmidlet i trin 1 er N-brombutanimid, metachlorperoxybenzoesyre, hydrogenperoxid med en koncentration på 35% eller en toluenopløsning af tert-butylhydroperoxid med en koncentration på 50%; trin 2: tilsætning af en Lewis-syre i nærvær af acetone, styring af temperaturen ved 10°C til 30°C, tilsætning af forbindelse 2, reaktion i 5 til 10 timer, mens temperaturen opretholdes, tilsætning af en vandig opløsning af en uorganisk base med en koncentration på 5% til 10% til systemet, og gennemførelse af væskeseparation, ekstraktion og koncentration til systemet for at opnå forbindelsen 3 med strukturformlen
    når X er NH, er forbindelse 3 (4S,5S)-2,3-acetonid-alkylbutyramid eller (45.55) -2,3-acetonid-benzylbutyramid; når X er oxygen, er forbindelse 3 (45.55) -2,3-acetonid-alkylbutyrat eller (4S,5S)-2,3-acetonid-benzylbutyrat; hvor molforholdet mellem forbindelse 2 og acetone er 1:1 til 4; molforholdet mellem forbindelse 2 og Lewis-syren er 1: 0,1 til 1; og molforholdet mellem forbindelse 2 og den uorganiske base er 1: 0,5 til 3; trin 3: tilsætning af forbindelse 3 i nærvær af et polart opløsningsmiddel, øgning af temperaturen til 25°C til 40°C, tilsætning af rent vand og en alkalisk opløsning, reaktion i 3 til 8 timer mens temperaturen opretholdes, gennem førelse af centrifugering, opløsning af en filterkage i et polart opløsningsmiddel, som er det samme som det polare reaktionsopløsningsmiddel, tilsætning afen opløsningsreagens, opretholdelse af temperaturen ved 15°C til 30°C i 3 til 5 timer, gennemførelse af centrifugering og tørring for at opnå forbindelse 4, dvs. 1-phenylalkylamin (4S,5S)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-4-carboxylat med strukturformlen
    hvor n=0,1; hvor forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 3 og den af det polare reaktionsopløsningsmiddel er 1 g/3 til 10ml; molforholdet mellem forbindelse 3 og rent vand er 1:0,5 til 3; molforholdet mellem forbindelse 3 og en alkalisk substans i den alkaliske opløsning er 1 0,5 til 2; forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 3 og den af det polare opløsningsmiddel til opløsning af filterkagen er 1g/2 til 10ml; molforholdet mellem forbindelse 3 og opløsningsreagensen er 1:1 til 5, det polare opløsningsmiddel er tetrahydrofuran, methanol eller ethanol, opløsningsreagensen er L-a-phenylethylamin eller L-a-amphetamin; trin 4: tilsætning af forbindelse 4 i nærvær af et etheropløsningsmiddel, derefter tilsætning af en vandig opløsning af uorganisk syre med en koncentration på 5% til 10% til systemet for at regulere pH til 1 til 3, styring af temperaturen ved -10°C til 10°C, opretholdelse af temperaturen i 1 time, gennemførelse af væskeseparation for at opnå en organisk fase, tilsætning af Ν,Ν-diisopropylethylamin til den organiske fase og koncentration af systemet for at opnå forbindelse 5, dvs. (4S,5S)-2,2,5-trimethyl 1,3-dioxolan-4-myresyre med strukturformlen
    hvor forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 4 og den af etheropløsningsmiddel er 1 g/3 til 10ml, og molforholdet mellem forbindelse 4 og Ν,Ν-diisopropylethylamin er 1:0,8 til 3; trin 5: tilsætning af forbindelse 5 og Ν,Ν-diisopropylethylamin i nærvær af et etheropløsningsmiddel, reduktion af temperaturen til -30°C til 0°C, tilsætning af et chlorformiat, reaktion i 1 til 2 timer, mens temperaturen opretholdes, indføring af en diazomethangas i 1 til 2 timer, tilsætning af en hydrochlorid-ethanolopløsning, reaktion i 1 til 2 timer, tilsætning af en alkalisk reagens for at regulere pH-værdien til 7 til 9, gennemførelse af ekstraktion, væskeseparation og koncentration for at opnå forbindelse 6, dvs. (48,58)-2,2,5-trimethyl-5-chloracetyl-1,3-dioxolan med strukturformlen
    hvor forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 5 og den af etheropløsningsmidlet er 1 g/5 til 15ml; molforholdet mellem forbindelse 5 og Ν,Ν-diisopropylethylamin er 1:1 til 5; molforholdet mellem forbindelse 5 og chlorformiat er 1:1 til 3; og molforholdet mellem forbindelse 5 og hydrogen-chlorid i hydrochloridthanolopløsningen er 1:1 til 5; trin 6: tilsætning af forbindelse 6, en trinitrid og en katalysator i nærvær af et polart opløsningsmiddel, reaktion af systemet ved 15°C til 4Q°C i 20 til 30 timer, mens temperaturen opretholdes, derefter gennemførelse af filtrering og koncentration for at opnå en opløsning af forbindelse 7, der anvendes direkte i det næste trin; hvor forbindelse 7 er (4S,5S)-2,2,5-trimethyl-5-(2-azidoacetvl)-1,3-dioxolan med strukturformlen
    hvor forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 6 og den af det polare opløsningsmiddel er 1g/5 til 15ml; molforholdet mellem forbindelse 6 og trinitrid er 1:1 til 4; og molforholdet mellem forbindelse 6 og katalysatoren er 1:0,05 ti! 0,8, det polare opløsningsmiddel er acetonitril, methanol, ethanol, acetone eller tetrahydrofuran; trin 7: tilsætning af triphenylphosphin og vand eller palladium på carbon og hydrogen, eller Raney-nikkel og hydrogen i nærvær af et etheropløsnings-middel, regulering af systemets pH til 1 til 4 med en syrereagens, tilsætning afen opløsning af forbindelse 7, opretholdelse af temperaturen ved 10°C til 30°C, reaktion i 5 til 10 timer, gennemførelse af sugefiltrering og koncentration for at opnå et filtrat, der indeholder forbindelse 8, hvor filtratet anvendes direkte i det næste trin, eller et fast stof af forbindelse 8, der separeres fra filtratet til anvendelse i det næste trin; hvor forbindelse 8 er (3S,4S)-1-amino-3,4-dihydroxy-2-pentanon med strukturformlen
    hvor forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 7 og den af etheropløsningsmidlet er 1 g/5 til 15ml; molforholdet mellem forbindelse 7 og triphenylphosphin er 1:0,1 til 3; forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 7 og den af vand'er 1:0,1 til 3; masseforholdet mellem forbindelse 7 og 5% palladium på carbon eller 10% palladium på carbon eller Raney-nikkel er 1:0,05 til 0,6; hvor hydrogenet indføres indtil trykket i systemet er 0,4 til 0,9MPa; trin 8: tilsætning af en katalysator, forbindelse A, dvs. 2-amino-6-ch!or-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on med strukturformlen
    forbindelse 8 og en alkalisk reagens i nærvær af et alkoholholdigt opløsningsmiddel og rent vand, reaktion af systemet ved 30°C til 80°C i 4 til 8 timer, mens temperaturen opretholdes, tilsætning af en pufferopløsning for at regulere systemets pH til 6 til 8 og filtrering af systemet for at opnå forbindelse 9, dvs. 2-acetylamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihydroxy-2-oxo-pentylamino)-pyrimidin-4-on med strukturformlen
    hvor forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 8 og den af det alkoholholdige opløsningsmiddel er 1g/5 til 15ml; forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 8 og den af rent vand er 1g/1 til 5ml; molforholdet mellem forbindelse 8 og forbindelse A er 1:1 til 1,5; molforholdet mellem forbindelse 8 og katalysatoren er 1:0,05 til 0,5; og molforholdet mellem forbindelse 8 og den alkaliske reagens er 1:3 til 8; trin 9: tilsætning afen katalysator i nærvær af forbindelse 9 og et polart opløsningsmiddel, indføring af hydrogen indtil trykket i systemet er 0,4 til 0,9MPa, styring af systemets temperatur ved 15°C til 30°C og trykket ved 0,4 til 0,9MPa, reaktion i 18 til 24 timer, filtrering af systemet og regulering af systemets pH til 11 til 12 med en alkalisk reagens for at opnå en opløsning af forbindelse 10 til direkte anvendelse i det næste trin, hvor forbindelse 10 er acetylamino-7,8-dihydropteridin med strukturformlen
    hvor forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 9 og den af det polare opløsningsmiddel er 1g/20 til 50ml, og masseforholdet mellem forbindelse 9 og katalysatoren er 1:0,05 til 0,6, det polare opløsningsmiddel er rent vand, methanol eller ethanol; trin 10: tilsætning af en katalysator i nærvær af opløsningen af forbindelsen 10 opnået i trin 9, indføring af hydrogen indtil trykket i systemet er 0,4 til 0,9MPa, styring af systemets temperatur ved 10°C til 30°C, styring af trykket ved 0,4 til 0,9MPa, reaktion i 72 til 84 timer, gennemførelse af køling i fortyndet saltsyre med en koncentration på 10% til 20% efter grundig reaktion og gennemførelse af sugefiltrering og tørring til systemet for at opnå forbindelse 11, dvs. et målprodukt, et sapropterindihydrochlorid-råprodukt, og endvidere krystallisering og rensning af sapropterindihydrochlorid-råproduktet med et alkoholholdigt opløsningsmiddel eller et ketonopløsningsmiddel ved 0°C til 40°C for at opnå et rent sapropterindihydrochloridprodukt, hvor masseforholdet mellem forbindelse 10 og katalysatoren er 1:0,05 til 0,6; molforholdet mellem forbindelse 10 og saltsyre er 1:3 til 10; og forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 10 og den af det alkoholholdige opløsningsmiddel eller ketonopløsningsmidlet er 1g/5 til 25ml.
  2. 2. Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at oxidationsmidlet i trin 1 er N-brombutanimid, meta-chlor-peroxybenzoesyre eller en toluenopløsning af tert-butylhydroperoxid med en koncentration pa 50%, og fortrinsvis N-brombutanimid; hvor molforholdet mellem
    og samariumkatalysatoren er 1:0,05 til 0,4, fortrinsvis 1:0,05 til 0,3, molforholdet mellem
    og (R)-(+)-l, 1 '-bi-2-naphthol er 1:0,05 til 0,4, fortrinsvis 1:0,05 til 0,3; molforholdet mellem
    og triphenylphosphinoxid er 1:0,05 til 0,4, fortrinsvis 1:0,05 til 0,3; masseforholdet mellem
    og 4A molekylarfiltret er 1:6 til 12, fortrinsvis1:7 til 10; molforholdet mellem
    og oxidationsmidlet er 1:0,5 til 2,5, fortrinsvis 1:0,5 til 2 og modforholdet mellem
    og citronsyre er 1:0,05 tii 0,4, fortrinsvis 1:0,05 til 0,3,
  3. 3. Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i trin 2 er Lewis-syren aluminiumchlorid, ferrichlorid, zinkchlorid, en bortrifluoriddiethyletheratopløsning, zinkbrom id eller lithiumchlorid, fortrinsvis aluminiumchlorid, bortrifluoriddiethyletheratopløsningen, zinkbromid eller lithiumchlorid, og optimalt bortrifluoriddiethyletheratopløsningen eller zinkbromid; er den uorganiske base natriumbicarbonat, natriumcarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat eller kaliumbicarbonat, fortrinsvis natriumbicarbonat, natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller kaliumbicarbonat, optimalt natriumcarbonat; er molforholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 2 og den af acetone 1:1 til 3,5, fortrinsvis 1:1 til 3; er forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 2 og den af Lewis-syren 1: 0,1 til 0,8, fortrinsvis 1:0,1 til 0,6; er forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 2 og den af den uorganiske base 1:0,5 til 2,5, fortrinsvis 1:0,5 til 2.
  4. 4. Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i trin 3 er det polare opløsningsmiddel tetrahydrofuran eller methanol, fortrinsvis methanol; er opløsningsreagensen L-a-phenyl-ethylamin; er den alkaliske opløsning en methanolopløsning af natriummethoxid med en koncentration på 29%, en vandig kaliumhydroxidopløsning med en koncentration på 20% eller en vandig natriumhydroxidopløsning med en koncentration på 20%, fortrinsvis methanolopløsningen af natriummethoxid med en koncentration på 29% eller den vandige kaliumhydroxidopløsning med en koncentration på 20%, optimalt methanolopløsningen af natriummethoxid med en koncentration på 29%; er forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 3 og den af det polare reaktionsopløsningsmiddel 1 g/3 til 8ml, fortrinsvis 1 g/4 til 8ml; er moiforholdet mellem forbindelse 3 og rent vand 1:0,5 til 1,8, fortrinsvis 1 :G,5 til 1,5; er molforholdet mellem forbindelse 3 og den alkaliske substans i den alkaliske opløsning 1:0,5 til 1,8, fortrinsvis 1 0,5 til 1,5; er forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 3 og den af det polare opløsningsmiddel til opløsning af filterkagen 1 g/3 til 8ml, fortrinsvis 1 g/3 til 7ml; er moiforholdet mellem forbindelse 3 og opløsningsreagensen 1:1 til 4, fortrinsvis 1:1 til 3.
  5. 5. Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i trin 4 er etheropløsningsmidlet tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, methyl-tert-butylether, 1,4-dioxan eller ether, fortrinsvis tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, methyl-tert-butylether eller 1,4-dioxan, optimalt 2-methyltetrahydrofuran eller 1,4-dioxan; er den uorganiske syre svovlsyre, saltsyre eller phosphorsyre, fortrinsvis svovlsyre eller saltsyre, optimalt svovlsyre; er forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 4 og den af etheropløsningsmidlet 1 g/3 til 8ml, fortrinsvis 1 g/3 til 6ml; og er molforholdet mellem forbindelse 4 og N,N-diisopropylethylamin 1:0,8 til 2,5, fortrinsvis 1:0,8 til 2.
  6. 6. Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i trin 5 er etheropløsningsmidlet tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, methyl-tert-butylether, 1,4-dioxan eller ether, fortrinsvis tetrahydrofuran, 2-methyItetrahydrofuran eller methyl-tert-butylether, optimalt tetrahydrofuran eller 2-methyltetrahydrofuran; er chlorformiatet methyl-chiorformiat, ethylchlorformiat eller propylchlorformiat, fortrinsvis methyl-chlorformiat eller ethylchlorformiat, optimalt ethylchlorformiat; er den alkaliske reagens triethylamin, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbicarbonat, kaliumbicarbonat, natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, fortrinsvis triethylamin, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, optimalt triethylamin; er forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 5 og den af etheropløsningsmidlet 1 g/6 til 12ml. fortrinsvis 1g/8 til 12ml; er molforholdet mellem forbindelse 5 og Ν,Ν-diisopropylethylamin 1:1,5 til 4, fortrinsvis 1:2 til 4; er molforholdet mellem forbindelse 5 og chlorformiatet 1:1 til 2,5, fortrinsvis 1:1 til 2; og er molforholdet mellem forbindelse 5 og hydrogenchlorid i hydrochloridethanol-opløsningen 1:1,5 til 4,5, fortrinsvis 1:2 til 4,
  7. 7. Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i trin 6 er det polare opløsningsmiddel methanol, ethanol eller acetone, fortrinsvis acetone; er katalysatoren natriumiodid eller kaliumiodid, fortrinsvis kaliumiodid; ertrinitriden natriumazid eller azidotrimethylsilan, fortrinsvis natriumazid; er forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 6 og den af det polare opløsningsmiddel 1 g/6 til 12ml, fortrinsvis 1 g/8 til 12ml; er molforholdet mellem forbindelse 6 og tri nitrid 1:1 til 3, fortrinsvis 1:1 til 2,5; og er molforholdet mellem forbindelse 6 og katalysatoren 1:0,05 til 0,6, fortrinsvis 0,1 til 0. 5
  8. 8. Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i trin 7 er etheropløsningsmidlet tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, methyl-tert-butylether, 1,4-dioxan eller ether, fortrinsvis tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, methyl-tert-butylether, eller 1,4-dioxan, optimalt tetrahydrofuran; er syrereagensen citronsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, myresyre, eddikesyre, saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, fortrinsvis citronsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, saltsyre eller svovlsyre, optimalt citronsyre eller saltsyre, er forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 7 og den af etheropløsningsmidlet 1 g/5 til 12ml, fortrinsvis 1 g/6 til 12ml; er molforholdet mellem forbindelse 7 og triphenylphosphin 1:0,6 til 2, fortrinsvis 1:0,8 til 2, er forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 7 og den af vand 1:0,6 til 2, fortrinsvis 1:0,8 til 2; er masseforholdet mellem forbindelse 7 og 5% palladium på carbon eller 10% palladium på carbon eller Raney-nikkel 1:0,05 til 0,4, fortrinsvis 1:0,05 til 0,3; indføres hydrogenet indtil trykket i systemet er 0,5 til 0,8MPa, fortrinsvis 0,6 til 0,8MPa.
  9. 9. Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i trin 8 er det alkoholholdige opløsningsmiddel methanol, ethanol, propanol eller isopropanol, fortrinsvis methanol, ethanol eller isopropanol, optimalt isopropanol eller ethanol; er katalysatoren natriumiodid eller kaliumiodid, fortrinsvis natriumiodid; er den alkaliske reagens triethylamin, diisopropyl-ethylamin, diisopropylamin, pyridin, natriumbicarbonat, kaliumbicarbonat, natrium-carbonat, kaliumcarbonat eller cæsiumcarbonat, fortrinsvis triethylamin, pyridin, natriumbicarbonat, kaliumbicarbonat, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, optimalt triethylamin; er pufferopløsningen en vandig natriumdihydrogenphosphat-dinatriumhydrogenphosphatopløsning, en vandig kaliumdihydrogenphosphat-dikaliumhydrogenphosphatopløsning eller en vandig ammoniumformiat-ammoniakopløsning, fortrinsvis den vandige natriumdihydrogenphosphat--dinatriumhydrogenphosphatopløsning eller den vandige kaliumdihydrogen-phosphat-dikaliumhydrogenphosphatopløsning, optimalt den vandige kalium-dihydrogenphosphat-dikaliumhydrogenphosphatopløsning; er forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 8 og den af det alkolholdige opløsningsmiddel 1g/6 til 12ml, fortrinsvis 1 g/8 til 10ml; er forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 8 og den af rent vand 1 g/1 til 4ml, fortrinsvis 1 g/1 til 3ml; er molforholdet mellem forbindelse 8 og forbindelse A 1:1 til 1,4, fortrinsvis 1:1 til 1,2; er molforholdet mellem forbindelse 8 og katalysatoren 1:0,1 til 0,4, fortrinsvis 1:0,1 ti! 0,3; og er molforholdet mellem forbindelse 8 og den alkaliske reagens 1:4 til 7, fortrinsvis 1:4 til 6.
  10. 10. Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i trin 9 er katalysatoren Raney-nikkel, 5% palladium på carbon, 10% palladium på carbon, platindioxid eller 20% palladium på carbon, fortrinsvis Raney-nikkel, 5% palladium på carbon eller 10% palladium på carbon, optimalt Raney-nikkel; er det polare opløsningsmiddel rent vand og methanol, fortrinsvis rent vand; er den alkaliske opløsning natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, fortrinsvis natriumhydroxid eller natrium-carbonat, optimalt natriumhydroxid; er forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 9 og den af det polare opløsningsmiddel 1 g/25 til 45ml, fortrinsvis 1 g/30 til 40ml, og er masseforholdet mellem forbindelse 9 og katalysatoren 1:0,05 til 0,5, fortrinsvis 1:0,1 til 0,4.
  11. 11. Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid ifølge krav 1, kendetegnet vad, at i trin 10 er katalysatoren Raney-nikkel, 5% palladium på carbon, 10% palladium på carbon, piatirsdioxid eller 20% palladium på carbon, fortrinsvis Raney-nikkel, platindioxid eller 20% palladium på carbon, optimalt 20% palladium på carbon; er det alkoholholdige opløsningsmiddel methanol, ethanol, isopropanol eller n-butanol, fortrinsvis methanol, ethanol eller isopropanol, optimalt methanol; er ketonopløsningsmidlet acetone eller butanon, fortrinsvis acetone; er masseforholdet mellem forbindelse 10 og katalysatoren 1:0,05 til 0,5, fortrinsvis 1:0,1 til 0,4; er molforholdet mellem forbindelse 10 og saltsyre 1:4 til 9, fortrinsvis 1:5 til 8; og er forholdet mellem den anvendte mængde af forbindelse 10 og den af det alkoholholdige opløsningsmiddel eller ketonopløsningsmidlet 1g/5 til 20ml, fortrinsvis 1g/10 til 20ml.
DK12874350.7T 2012-04-10 2012-12-27 Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid DK2837630T3 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210103893.3A CN102627644B (zh) 2012-04-10 2012-04-10 一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法
PCT/CN2012/087737 WO2013152609A1 (zh) 2012-04-10 2012-12-27 一种二盐酸沙丙蝶呤的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DK2837630T3 true DK2837630T3 (da) 2017-02-27

Family

ID=46586062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK12874350.7T DK2837630T3 (da) 2012-04-10 2012-12-27 Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9365573B2 (da)
EP (1) EP2837630B1 (da)
CN (1) CN102627644B (da)
DK (1) DK2837630T3 (da)
ES (1) ES2613453T3 (da)
HU (1) HUE033184T2 (da)
LT (1) LT2837630T (da)
PL (1) PL2837630T3 (da)
PT (1) PT2837630T (da)
RS (1) RS55629B1 (da)
SI (1) SI2837630T1 (da)
WO (1) WO2013152609A1 (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633799B (zh) 2012-04-10 2014-06-25 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种从消旋体中间体拆分路线合成二盐酸沙丙蝶呤的方法
CN102627644B (zh) * 2012-04-10 2014-04-16 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法
CN103483170B (zh) * 2013-09-24 2015-02-04 中国科学技术大学 一种拆分手性二酮化合物的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS574990A (en) * 1980-05-09 1982-01-11 Bisukonchiini Matsukusu Polyacylated tetrahydropterin derivative and manufacture
JPS60178887A (ja) * 1984-02-23 1985-09-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−ビオプテリンの製造法
JPS60204786A (ja) 1984-03-29 1985-10-16 Univ Nagoya （６ｒ）―テトラヒドロビオプテリンの合成法
CA1262347A (en) 1985-01-28 1989-10-17 Suntory Limited Preparation process of (6r)-tetrahydro-l-biopterin
CA1334654C (en) * 1987-11-30 1995-03-07 Masayasu Kurono Intermediates for synthesizing bh _and its derivatives
JP2882116B2 (ja) 1991-09-13 1999-04-12 日本電気株式会社 ヒートシンク付パッケージ
WO2005063752A1 (en) 2003-12-30 2005-07-14 Vasopharm Biotech Gmbh 4-amino-7,8-dihydropteridines, pharmaceutical compositions containing them and their use for the treatment of diseases which are caused by an increased nitric oxide level
US7361759B2 (en) * 2004-12-27 2008-04-22 Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd Method for producing L-biopterin
CA2711444C (en) * 2008-01-07 2017-12-12 Biomarin Pharmaceutical Inc. Method of synthesizing tetrahydrobiopterin
IT1400964B1 (it) * 2010-06-15 2013-07-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di derivati pteridinici
CN102633799B (zh) 2012-04-10 2014-06-25 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种从消旋体中间体拆分路线合成二盐酸沙丙蝶呤的方法
CN102627644B (zh) * 2012-04-10 2014-04-16 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2837630A4 (en) 2015-12-02
CN102627644A (zh) 2012-08-08
EP2837630A1 (en) 2015-02-18
CN102627644B (zh) 2014-04-16
HUE033184T2 (en) 2017-11-28
WO2013152609A1 (zh) 2013-10-17
PT2837630T (pt) 2017-02-24
RS55629B1 (sr) 2017-06-30
ES2613453T3 (es) 2017-05-24
LT2837630T (lt) 2017-02-10
PL2837630T3 (pl) 2017-06-30
SI2837630T1 (sl) 2017-03-31
EP2837630B1 (en) 2016-11-23
US9365573B2 (en) 2016-06-14
US20150105555A1 (en) 2015-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2837629B1 (en) Method for synthesizing sapropterin dihydrochloride
HUE025273T2 (en) Process for the preparation of 4- (4-aminophenyl) -3-morpholinone
DK2837630T3 (da) Fremgangsmåde til syntetisering af sapropterindihydrochlorid
CN105294496A (zh) 一种西酞普兰中间体的制备方法
CN107325082B (zh) 一种高纯度阿法替尼的制备方法
US20140200355A1 (en) Method for Preparing Optically Pure (-)-Clausenamide Compound
CN110498744B (zh) 一种1-乙基-3-硝基苯的制备方法
CN113292446A (zh) 一种高收率制备n-苄基羟胺盐酸盐的方法
JP2018525376A (ja) クロマノール誘導体の新規な製造方法
CN113636980B (zh) 一种右丙亚胺的制备方法
CN102491954B (zh) 利奈唑胺的制备方法
CN102464605B (zh) 4-硝基-哌啶衍生物的制备方法
CN117886795A (zh) 抗真菌化合物及其中间体的制备方法
RU2676098C1 (ru) Способ синтеза 1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорен-5,11-диона
CN104356156B (zh) 一种四元环紫杉烷侧链化合物的制备方法
CN111320569A (zh) 一种哌马色林固态中间体的制备方法
CN116462682A (zh) 一种托法替尼脱甲基杂质的合成方法
CN103408580B (zh) 一种他汀类药物合成中间体的制备方法
WO2004037815A1 (ja) 光学活性ｎ−（２，３−エポキシプロパンー１−イル）フタルイミドの製造法
CN117105941A (zh) 多并环n杂环丁烷或苯并氮杂卓衍生物及其制备方法
CN102491919B (zh) 去甲维拉帕米的合成方法
CN111205284A (zh) 一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a的合成方法
CN109384641A (zh) 1,2-邻二醇类化合物的合成方法
CN107235983A (zh) 一种奥格列汀的合成方法
US20100010225A1 (en) Isoquinuclidine derivative and method for manufacturing 1-cyclohexene-1-carboxylic acid derivative using the same