DK2799090T3 - Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk kontrastmiddelformulering - Google Patents

Claims (10)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en flydende farmaceutisk formulering, hvilken formulering indeholder et kompleks af makrocyklisk chelat med et lanthanid og en mol/mol-mængde af frit makrocyklisk chelat på mellem 0,002% og 0,4%, hvilken fremgangsmåde omfatter følgende successive trin: b) fremstilling af en flydende farmaceutisk sammensætning, hvilken sammensætning indeholder komplekset af makrocyklisk chelat med et lanthanid, frit makrocyklisk chelat, der ikke forefindes i form af en excipiens X[X',L] hvor L er det makrocykliske chelat, og X og X' er en metalion, navnlig valgt uafhængigt blandt calcium, natrium, zink og magnesium og/eller frit lanthanid, hvilket trin b) består af fremstilling af et fast kompleks [chelat-lanthanid] og afopløsning af komplekset i vand; c) måling i den farmaceutiske formulering opnået i trin b) af koncentrationen af frit makrocyklisk chelat Cch i og/eller af frit lanthanid Cian i; d) justering af CCh i og/eller af Cian i ved tilsætning til formuleringen opnået i trin b): - hvis Cian i > 0 og/eller CCh i < Ct Ch i, af frit makrocyklisk chelat, - hvis Cian i = 0 og CCh i > Ct ch i, af frit lanthanid, til opnåelse af CCh i = Ct ch i og Cian i = 0, hvor Ct Ch i er målkoncentrationen af det frie makrocykliske chelat i den endelige flydende farmaceutiske formulering, idet Ct Ch i er udvalgt i intervallet mellem 0,002 % og 0,4 % mol/mol, hvor mængden af frit makrocyklisk chelat i den endelige flydende farmaceutiske formulering svarer til andelen af frit makrocyklisk chelat i forhold til mængden af kompleksbundet makrocyklisk chelat DOTA-Gd i den endelige flydende farmaceutiske formulering i mol/mol, og hvor det makrocykliske chelat er DOTA, og lanthanid er gadolinium.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at mol/mol- mængden af frit makrocyklisk chelat er på mellem 0,025% og 0,25%.

3. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 eller 2, kendetegnet ved, at den farmaceutiske formulering er en farmaceutisk formulering af megluminsaltet af et DOTA-gadolinium-kompleks.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at justeringstrinet d) til sidst omfatter et trin med justering af pH-værdien og volumenet, med meglumin.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at mængden af calcium i den flydende farmaceutiske formulering, der skal administreres til patienten, er mindre end 50 ppm, fordelagtigt mindre end 20 ppm, mere fordelagtigt mindre end 5 ppm.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at mængden af calcium i den flydende farmaceutiske formulering, der skal administreres til patienten, er mindre end 50 ppm, og ved, at mængden af calcium i bestanddelene, der er anvendt til den farmaceutiske opløsning i trin b) , nemlig DOTA-pulveret, vand og meglumin, er mindre end 50 ppm, fordelagtigt mindre end 20 ppm.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 5 eller 6, kendetegnet ved, at den inden trin c) omfatter et mellemliggende trin b2) til måling af mængden af calcium og, når det er relevant, til fjernelse af det overskydende calcium.

8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at den omfatter et yderligere trin e) til kontrol af CGh i og C lan 1 ·

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fremstillingen af det faste kompleks inddrager mindst ét behandlingstrin udvalgt blandt filtrering, opkoncentrering, krystallisation, tørring og sprøjtning til opnåelse af de passende fysisk-kemiske egenskaber med hensyn til opløselighed og renhed.

10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 9, kendetegnet ved, at trin c) udføres ved pH 7.