DK2646426T3 - Fremgangsmåde til fremstilling af nebivolol - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af nebivolol Download PDFInfo
- Publication number
- DK2646426T3 DK2646426T3 DK11815574.6T DK11815574T DK2646426T3 DK 2646426 T3 DK2646426 T3 DK 2646426T3 DK 11815574 T DK11815574 T DK 11815574T DK 2646426 T3 DK2646426 T3 DK 2646426T3
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- nebivolol
- mixture
- epoxides
- butanol
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
- C12P17/162—Heterorings having oxygen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. Lasalocid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Claims (15)
1. Fremgangsmåde til syntese af d-nebivolol og/eller /-Nebivolol med følgende formler
Nebivolol omfattende følgende trin: a) at hydrolysere en blanding af enantiomerer af 6-fluor-2-carboxylsyreesteren (1), hvor Ri er en lineær eller forgrenet Ci.5-alkylgruppe
(i) til dannelse af en blanding af syre (2) og ester (3)
(2) (3) b) at anvende den således opnåede syre (2) og ester (3) til den respektive syntese af blandingerne
af epoxider (4) og (5), (4) (5) c) at opløse blandingerne af epoxider (4) og (5) til opnåelse af forbindelserne henholdsvis (6)+ (7) og (8) +(9).
(S) (7)
(8) (9) d) at omsætte aminoalkoholerne (6) og (8) med epoxiderne (7) og (9) til opnåelse af/-benzyl-nebivolol (10) og d-benzyl-nebivolol (11)
(10) (11) e) at flerne den benzylbeskyttende gruppe, kendetegnet ved, at i trin (a), udføres hydrolysering ved en stereoseletiv enzymatisk hydrolysereaktion under anvendelse en esterase opnået ud fra arten Ophiostoma, til dannelse af blandingen af R-syre (2) med et enantiomeroverskud på >70 % og af S-ester (3) med et enantiomeroverskud på >70 %; og, i trin (c), gennemføres opløsningen af blandingerne af epoxider (4) og (5) kinetisk ved at omsætte dem med benzylamin i en sterisk forhindret alkohol udvalgt blandt isopropanol, sec-butanol, tert-butanol, 2-methyl-2-butanol, isoamylalkohol, 2-methyl-2-pentanol.
2. Syntesefremgangsmåde ifølge krav 1, hvor den enzymatiske hydrolysereaktion udføres under anvendelse af esterasen opnået ud fra stamme AJ3 af Ophiostoma novo-ulmi.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, hvor den enzymatiske hydrolysereaktion udføres ved en pH-værdi, der ligger mellem 8 og 11.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, hvor den enzymatiske hydrolysereaktion udføres ved en pFI-værdi, der ligger mellem 8,5 og 10.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, hvor den enzymatiske hydrolysereaktion udføres ved en temperatur, der ligger mellem 10 ° og 35 °C.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, hvor den enzymatiske hydrolysereaktion udføres ved en temperatur, der ligger mellem 20 ° og 25 °C.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, hvor den enzymatiske hydrolysereaktion udføres i et vandigt miljø eller i nærvær af opløsningsmidler, der ikke kan blandes med vand.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, hvor den enzymatiske hydrolyse af blandingen af estere (1) fortsætter til frembringelse af en blanding af (R)-syre (2) og (S)-ester (3) med et enantiomeroverskud på >80 % eller >90 % i begge bestanddele.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor syren (2) omdannes til blandingen af RR- + RS-epoxider (4), mens esteren (3) omdannes til blandingen af SS- + SR-epoxider (5).
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor den kinetiske opløsning med ben-zylamin af blandingen af epoxider (4) udføres i en sterisk forhindret alkohol udvalgt blandt isopropanol, sec-butanol, tert-butanol, 2-methyl-2-butanol, isoamylalkohol, 2-methyl-2-pentanol, så der kun opnås aminoalkoholen RS (6), mens epoxiden RR (7) udvindes uændret.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor den kinetiske opløsning med ben-zylamin af blandingen af epoxider (5) udføres i en sterisk forhindret alkohol udvalgt blandt isopropanol, sec-butanol, tert-butanol, 2-methyl-2-butanol, isoamylalkohol, 2-methyl-2-pentanol, så der kun opnås aminoalkoholen SR (8), mens epoxiden SS (9) udvindes uændret.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 10 eller 11, hvor den sterisk forhindrede alkohol er 2-methyl-2-butanol.
13. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 12, hvor aminoalkoholen RS (6) omsættes med epoxiden SS (9) til dannelse af det /-benzylerede nebivolol (10), og/eller aminoalkoholen SR (8) omsættes med epoxiden RR (7) til dannelse af det d-benzylerede nebivolol (11).
14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, hvor forbindelserne (10) og (11) blandes i forholdet 1:1, afbeskyttet fra benzylgruppen til dannelse af slutproduktet nebivolol.
15. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-14, hvor slutproduktet nebivolol forsaltes med saltsyre, således at der opnås det tilsvarende hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITRM2010A000622A IT1402974B1 (it) | 2010-11-30 | 2010-11-30 | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| PCT/IB2011/055385 WO2012095707A1 (en) | 2010-11-30 | 2011-11-30 | Process for the preparation of nebivolol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK2646426T3 true DK2646426T3 (da) | 2016-01-11 |
Family
ID=43743017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK11815574.6T DK2646426T3 (da) | 2010-11-30 | 2011-11-30 | Fremgangsmåde til fremstilling af nebivolol |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9090922B2 (da) |
| EP (1) | EP2646426B1 (da) |
| JP (1) | JP5973459B2 (da) |
| KR (1) | KR101797799B1 (da) |
| CN (1) | CN103228640B (da) |
| AR (1) | AR084037A1 (da) |
| AU (1) | AU2011355143B2 (da) |
| BR (1) | BR112013013224B1 (da) |
| CA (1) | CA2818465C (da) |
| CY (1) | CY1117233T1 (da) |
| DK (1) | DK2646426T3 (da) |
| EA (1) | EA022194B1 (da) |
| ES (1) | ES2553266T3 (da) |
| HR (1) | HRP20151432T1 (da) |
| HU (1) | HUE026722T2 (da) |
| IL (1) | IL226153A (da) |
| IT (1) | IT1402974B1 (da) |
| MX (1) | MX2013005930A (da) |
| PL (1) | PL2646426T3 (da) |
| PT (1) | PT2646426E (da) |
| RS (1) | RS54463B1 (da) |
| SG (1) | SG190132A1 (da) |
| SI (1) | SI2646426T1 (da) |
| SM (1) | SMT201600006B (da) |
| WO (1) | WO2012095707A1 (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104650022B (zh) * | 2013-11-20 | 2018-09-25 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物 |
| ES2700973T3 (es) * | 2014-02-14 | 2019-02-20 | Corden Pharma Int Gmbh | Proceso sin base para la preparación de compuestos intermedios de cetona que se pueden usar para fabricar nebivolol |
| ITUB20160227A1 (it) * | 2016-01-21 | 2017-07-21 | Menarini Int Operations Luxembourg Sa | Processo per la sintesi di intermedi di Nebivololo |
| CN107686480A (zh) * | 2016-08-04 | 2018-02-13 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 一种制备奈比洛尔环氧化物单一异构体的方法 |
| CN108300743B (zh) * | 2018-02-06 | 2021-05-14 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种(r)-2-氯-1-(6-氟-苯并二氢吡喃-2-基)-1-乙醇的生物催化方法 |
| CN110791488A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-02-14 | 西南交通大学 | 用于拆分手性化合物的脂肪酶及其制备方法和应用 |
| CN114150036B (zh) * | 2021-12-23 | 2024-01-09 | 华东理工大学 | 一种用于制备光学纯的6-氟-色满-2-羧酸的连续双相分批拆分工艺 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1337429C (en) | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| US4654362A (en) | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| US5037747A (en) | 1988-01-26 | 1991-08-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Production of benzopyran-2-carboxylic acids and esters by enzymatic hydrolysis |
| CA1337432C (en) * | 1988-03-23 | 1995-10-24 | Raymond M. Xhonneux | Method of lowering the blood pressure |
| US5089637A (en) | 1990-03-21 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for 2r-benzyl-chroman-6-carbaldehyde |
| GB9304351D0 (en) | 1993-03-03 | 1993-04-21 | Chiros Ltd | Arylalkanoic acid resolution and microorganisms for use therein |
| US5912164A (en) * | 1993-03-03 | 1999-06-15 | Laboratorios Menarini S.A. | Stereoselective hydrolysis of chiral carboxylic acid esters using esterase from ophiostoma or ceratocystis |
| GB9304256D0 (en) | 1993-03-03 | 1993-04-21 | Chiros Ltd | Arylalkanoic acid resolution |
| DE4430089A1 (de) | 1994-08-25 | 1996-02-29 | Bayer Ag | Verfahren zur enzymatischen Herstellung von enantiomerenreinen Chroman-2-carbonsäuren und deren Derivaten |
| US5658796A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Seprachem, Inc. | Optical resolution of alkyl chroman-2-carboxylates |
| CN101006081B (zh) * | 2004-07-30 | 2011-02-09 | 托伦特药物有限公司 | 奈必洛尔及其药学可接受盐、制备方法以及奈必洛尔的药物组合物 |
| ATE465157T1 (de) * | 2004-08-11 | 2010-05-15 | Hetero Drugs Ltd | Neues verfahren zur herstellung von nebivololzwischenprodukten |
| EP1626093A1 (en) | 2004-08-11 | 2006-02-15 | Dow Global Technologies Inc. | Process for the production of (S)-5-chloro-2-isopropylpent-4-enoic acid esters |
| WO2007041805A1 (en) | 2005-10-13 | 2007-04-19 | Burns Bay Investments Pty Ltd | Elongate lighting means |
| US7560575B2 (en) * | 2005-12-28 | 2009-07-14 | Acino Pharma Ag | Process for preparation of racemic Nebivolol |
| EP1803716B1 (en) | 2005-12-28 | 2012-07-25 | Acino Pharma AG | A process for preparation of racemic nebivolol |
| EP1973895A1 (en) | 2006-01-18 | 2008-10-01 | Hetero Drugs Limited | Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates |
| US7999124B2 (en) | 2006-11-27 | 2011-08-16 | Zach System S.P.A. | Process for preparing nebivolol |
| PL2102196T3 (pl) * | 2006-11-27 | 2012-12-31 | Zach System Spa | Sposób wytwarzania nebiwololu |
-
2010
- 2010-11-30 IT ITRM2010A000622A patent/IT1402974B1/it active
-
2011
- 2011-11-30 SI SI201130691T patent/SI2646426T1/sl unknown
- 2011-11-30 KR KR1020137016907A patent/KR101797799B1/ko active IP Right Grant
- 2011-11-30 EA EA201300646A patent/EA022194B1/ru unknown
- 2011-11-30 CA CA2818465A patent/CA2818465C/en active Active
- 2011-11-30 EP EP11815574.6A patent/EP2646426B1/en active Active
- 2011-11-30 PT PT118155746T patent/PT2646426E/pt unknown
- 2011-11-30 CN CN201180056422.5A patent/CN103228640B/zh active Active
- 2011-11-30 AU AU2011355143A patent/AU2011355143B2/en active Active
- 2011-11-30 MX MX2013005930A patent/MX2013005930A/es active IP Right Grant
- 2011-11-30 PL PL11815574T patent/PL2646426T3/pl unknown
- 2011-11-30 JP JP2013541461A patent/JP5973459B2/ja active Active
- 2011-11-30 ES ES11815574.6T patent/ES2553266T3/es active Active
- 2011-11-30 AR ARP110104443A patent/AR084037A1/es active IP Right Grant
- 2011-11-30 RS RS20150853A patent/RS54463B1/en unknown
- 2011-11-30 US US13/990,220 patent/US9090922B2/en active Active
- 2011-11-30 SG SG2013034095A patent/SG190132A1/en unknown
- 2011-11-30 HU HUE11815574A patent/HUE026722T2/en unknown
- 2011-11-30 DK DK11815574.6T patent/DK2646426T3/da active
- 2011-11-30 WO PCT/IB2011/055385 patent/WO2012095707A1/en active Application Filing
- 2011-11-30 BR BR112013013224-8A patent/BR112013013224B1/pt active IP Right Grant
-
2013
- 2013-05-05 IL IL226153A patent/IL226153A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-12-22 CY CY20151101175T patent/CY1117233T1/el unknown
- 2015-12-29 HR HRP20151432TT patent/HRP20151432T1/hr unknown
-
2016
- 2016-01-07 SM SM201600006T patent/SMT201600006B/it unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2646426T3 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af nebivolol | |
| JP4358296B2 (ja) | ベンゾオキサジン誘導体の製造法およびその製造中間体 | |
| JP5744738B2 (ja) | ネビボロールの調製方法 | |
| EP2265596B1 (en) | Process for preparing nebivolol | |
| KR19980702883A (ko) | 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체의 신규 제조 방법 | |
| EP3405467B1 (en) | Process for the synthesis of intermediates of nebivolol | |
| EP2163551B1 (en) | An improved process for the preparation of nebivolol hydrochloride | |
| EA012420B1 (ru) | Улучшенный способ очистки периндоприла | |
| AU705004B2 (en) | 2,3-dihydro-benzofuranol derivatives and process for resolving the same | |
| RU2258069C2 (ru) | Способ получения производного бензоксазина, способы получения его промежуточного соединения и промежуточные соединения | |
| EP2264039A1 (en) | Process for the preparation of fosinopril and intermediates thereof | |
| JP2003111600A (ja) | 光学活性なピラゾロピリジンピリダジノン誘導体の製造法 | |
| PL202430B1 (pl) | Sposób rozdzielania enancjomerów (1R,2S)/(1S,2R) estru metylowego kwasu 1-amino-2-winylocyklopropylokarboksylowego |