DK169745B1 - 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler med antitumor-aktivitet samt farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem - Google Patents
4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler med antitumor-aktivitet samt farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK169745B1 DK169745B1 DK146786A DK146786A DK169745B1 DK 169745 B1 DK169745 B1 DK 169745B1 DK 146786 A DK146786 A DK 146786A DK 146786 A DK146786 A DK 146786A DK 169745 B1 DK169745 B1 DK 169745B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- demethyl
- preparation
- compound according
- epipodophyllotoxin
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 169745 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4'--demethyl-4-epipodophyllotoxinderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler med antitumor-aktivitet samt farmaceutiske 5 sammensætninger, der indeholder dem.
4' -Demethyl-epipodophyllotoxin-S-D-ethyliden-glycosid (almindeligvis omtalt som "etoposid") er kendt som en forbindelse med antitumor-aktivitet (jf. f.eks. japansk offentliggørelsesskrift nr. 58258/1970).
10 Det ovennævnte etoposid udviser en udmærket anti tumor-aktivitet, men på grund af dets ekstremt lave opløselighed er det særdeles vanskeligt at indgive det til mennesker, hvadenten der er tale om injektion eller oral indgivelse.
15 I JP offentliggørelsesskrift nr. 32799/85 er der beskrevet aminosubstituerede etoposid-derivater med formlen II nedenfor. Disse amino-derivater har forbedret antitumor--aktivitet.
Som følge af forskellige undersøgelser, der er fore-20 taget med henblik på at løse problemet med den lave opløselighed af etoposid, har det nu vist sig, at de hidtil ukendte 41 -demethyl-4-epipodophyllotoxinderi vater med formlen I nedenfor og syreadditionssalte heraf udviser udmærket antitumor-aktivitet og tillige udviser forøget opløselighed i 25 vand i forhold til de kendte etoposid-forbindelser. Den foreliggende opfindelse er baseret på disse konstateringer, jf. også de i det følgende angivne resultater af sammenligningsforsøg.
Opfindelsen angår således hidtil ukendte 4'-demethyl-30 4-epipodophyllotoxin-derivater, der er ejendommelige ved, at de har formlen 35 2 DK 169745 B1
hct-^X
r2 io i ή Λ ch3o y och3
OH
15 i hvilken R]_ er en C (1-5)-alkylgruppe, R2 er hydrogen eller en C(1-5)-alkylgruppe, og R3 er en C(1-5)-alkylgruppe, eller er syreadditionssalte deraf.
20 Som anvendt i den foreliggende beskrivelse med krav refererer udtrykket "alkyl" til en ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe, der ikke indeholder umættethed.
4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxinderivater med formlen I kan fremstilles ud fra usubstituerede aminosukker-25 derivater med formlen II
30 ho « NH2 COX·
jfX
ra3° j; och3 3 DK 169745 B1 i hvilken er en C(1-5)-alkylgruppe, (jf. japansk offentliggørelsesskrift nr. 32799/1985), og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 5 disse usubstituerede aminosukkerderivater omsættes med et aldehyd med formlen
R4CHO III
hvor R4 er hydrogen eller en C(1-4)-alkylgruppe, i et indif-10 ferent opløsningsmiddel, og at den opnåede Schiff'ske base reduceres med et metal-hydrogen-kompleks, f.eks. natriumbor-hydrid, hvorved der fås hidtil ukendte 4'-demethyl-4-epipo-dophyllotoxinderivater med formlen I.
Eksempler på R^ i formlen I omfatter især methyl-, 15 ethyl- og propylgrupper, idet methyl er foretrukket. Eksempler på R4 i formlen III omfatter især hydrogen, methyl-, ethyl og propylgrupper.
Eksempler på de alkylsubstituerede aminogrupper, som -NR2R3 i formlen I betegner, er dimethylamino- og diethylami-20 nogrupper samt en monoethylaminogruppe.
Eksempler på metal-hydrogen-kompleksforbindelser, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, omfatter alkalimetalborhydrider, såsom natrium-borhydrid, lithiumborhydrid og kaliumborhydrid, cyanider og 25 natriumborhydridsulfid samt alkalimetalaluminiumhydrider, såsom lithiumaluminiumhydrid.
Reaktionen mellem det usubstituerede aminosukker--derivat med formlen II og et aldehyd med formlen III kan udføres ved en temperatur mellem -40°C og det anvendte opløs-30 ningsmiddels kogepunkt og sker i reglen ved stuetemperatur.
Mængden af aldehyd med formlen III ligger i reglen fra 0,5 til 5 mol pr. mol usubstitueret aminosukkerderivat med formlen II. Hvis aldehydet anvendes i en mængde fra ca.
0,5 til ca. 1,5 mol pr. mol derivat med formlen II, er en 35 mono-alkylaminoforbindelse det overvejende reaktionsprodukt, og hvis der anvendes mere end 1,5 mol aldehyd, er en di- 4 DK 169745 B1 alkylaminoforbindelse overvej ende.
Reduktionen af den opnåede Schiff’ske base kan foretages ved en temperatur mellem -20°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt og udføres i reglen inden for tempera-5 turintervallet 5-30°C.
Et hvilket som helst indifferent opløsningsmiddel kan anvendes ved reaktionen, og i reglen anvendes acetonitril eller dichlormethan.
Opfindelsen angår endvidere en farmaceutisk sammen-10 sætning, der er ejendommelig ved, at den som aktivt stof indeholder en forbindelse ifølge krav 1 i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer, og opfindelsen angår tillige anvendelsen af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel med antitumor-aktivitet.
15 Typiske eksempler på forbindelser ifølge den forelig gende opfindelse er anført nedenfor: (i) 4-0- (2-dimethylamino-4,6-0-ethyliden-2-deoxy-E-D- glucopyranosyl) -4' -demethyl-4-epipodophyllotoxin (forbindelse nr. 1), og 20 (ii) 4-0-(2-ethylamino-4,6-0-ethyliden-2-deoxy-B-D-gluco-pyranosyl) -4 ' -demethyl-4-epipodophyllotoxin (forbindelse nr. 2).
Som det fremgår af nedenstående forsøgsdata, udviser forbindelserne ifølge opfindelsen udmærkede antitumor-ak-25 tiviteter og en signifikant forøget vandopløselighed i forhold til etoposid og 2-aminoetoposid.
(1) Antitumor-prøve
Mus inokuleres intraperitonealt med 10^ museleukæmi 30 L1210-celler. Efter 24 timer indgives et hydrochlorid af forbindelse nr. 1 ifølge opfindelsen opløst i en 5%'s vandig glucoseopløsning intraperitonealt til nusene i 5 på hinanden følgende dage på basis af én indgift daglig. Efter 30 dages observation bestemmes levetidsforlængelsen i % for musene 35 ved hjælp af nedenstående formel: 5 DK 169745 B1
Levetids- Gennemsnitligt antal overforlængelse = levelsesdage i beh. gruppe - x 100 i % Gennemsnitligt antal over- 5 levelsesdage i kontr. gruppe
Kontrolgruppen injiceres med en 5%'s vandig glucose-opløsning alene og overlever gennemsnitlig 7,8 dage.
10 Levetidsforlængelsen for de mus, som får indgift af forbindelse nr. 1 i en dosis på 2,5 mg/kg/dag, er 385% eller mere, og alle overlevede prøven.
De mus, som får indgift af etoposid i en dosis på 10 mg/kg/dag, har en levetidsforlængelse på 321% eller mere, 15 og tre af de 5 dyr overlever prøven. Levetidsforlængelsen for de mus, som får en indgift af etoposid i en dosis på 5 mg/kg/dag, er 208%.
(la) Antitumor-virkning: sammenlicminasforsøq med 2-dime - 20 thylamino-etoposid og 2-aminoetoposid.
Til bedømmelse af antitumor-virkning mod colon 26-adenocarcinom transplanteres 1 x 105 colon 26-adenocarcinom--celler intravenøst i 6 uger gamle CDF^-hunmus. Efter 24 timer indgives 2-dimethylamino-etoposid (forbindelse nr. 1 25 ifølge opfindelsen) og 2-amino-etoposid (kendt forbindelse, jf. JP offentliggørelsesskrift nr. 32799/85 og US patentskrift nr. 4.547.567) intraperitonealt eller oralt én gang daglig i 5 på hinanden følgende dage i form af 5%’s glucose-opløsning, og musene observeres i 60 dage.
30 Til bedømmelse af antitumor-aktivitet mod P 388-leu kæmi transplanteres lxlO6 P388-leukæmi-celler intravenøst i 6 uger gamle CDF-]_-hunmus. Efter 24 timer indgives de ovennævnte forbindelser intraperitonealt eller oralt én gang daglig i 5 på hinanden følgende dage i form af 5%'s glucose-35 opløsning, og musene observeres i 30 dage.
Der fås de i de følgende tabeller I og II angivne resultater: 6 DK 169745 B1
Tabel I
Antitumor-aktivitet mod colon 26-adenocarcinom
Intraperitoneal indgivelse 0ral indgivelse middel DOSiS Dosis T/Ca> ILSb) MdSTc) (mg/kg/dag) ( * (dage) (mg/kg/dag) (%) (%) (dage) Bærerstof 0 100 0 19 ‘5 0 10° 0 19 ·° 2-amino- 20 48 -52 9.3 80 42 -58 8.0 etoposid 10 110 10 21.5 40 115 15 21.8 10 {US 4547567) 5 108 8 21.0 20 109 9 20.8 2.5 98 -2 19.2 io 111 11 21.0 1.25 105 5 20.5 5 103 3 19.5 0.63 103 3 20.0 0.31 107 7 20.8 15 2-dimethyl- 10 42 -58 8.2 10 47 -53 8.9 amino- 5 53 «47 10.3 5 147 47 28.0 etoposid (ifølge 2·5 132 32 25,8 2·5 129 29 24·5 opfindelsen) 1.25 115 15 22.5 1.25 118 18 22.5 20 0.63 107 7 20.8 0.63 108 8 20.5 0.31 105 5 20.5 0.16 105 5 20.5 25
Antal mus pr. gruppe: 15 i bærestof-grupper og 7 i andre.
a) T/C: (middeloverlevelsesdage i lægemiddelbehandlet gruppe/middeloverlevelsesdage i en kontrol-30 gruppe) x 100.
b) ILS: levetidsforlængelse, T/C-100.
c) MdST: middeloverlevelsestid.
35 7 DK 169745 B1
Tabel II
Antitumor-aktivitet mod P388-leukæmi 5
Intraperitoneal indgivelse Oral indgivelse
Lægemiddel Dosis T/Ca* ILS"' MdSTc' Dosis T/CaJ ILSbJ MdSTeJ
(mg/kg/dag) ^ (dage) (mg/kg/dag) (¾) (*) (dage) Bærerstof 0 100 0 7.2 0 100 0 7.2 10 2-amino- 20 103 3 7.4 80 100 0 7.2 etoposid 10 140 40 io.l 40 143 43 10.3 (US 4547567) 5 222 122 16.0 20 208 108 15,0 2.5 172 72 12.4 10 149 49 10.7 1.25 139 39 10.0 15 2-dimethyl- 5 129 29 9,3 10 107 7 7.7 amino" 2.5 250 150 18.0 5 319 219 23.0 etoposid (ifølge 1.25 1" 99 14.3 2.5 225 125 16 ·2 opfindelsen) o. 63 154 54 n.i 1.25 185 85 13.3 0.31 126 26 9.1 _ 20
Antal mus pr. gruppe: 11 i bærestof-grupper og 6 i andre.
25 a) T/C: (middeloverlevelsesdage i lægemiddelbehandlet gruppe/middeloverlevelsesdage i en kontrol gruppe) x 100.
b) ILS: levetidsforlængelse, T/C-100.
30 c) MdST: middeloverlevelsestid.
35 DK 169745 Bl 8 (2) Vandopløseliahed
Etoposids vandopløselighed er 0,1 mg/ml, cg opløseligheden af 2-aminoetoposid er 10,7 mg/ml. Som sammenligning er opløselighedsværdien for 4-0- (2-dimethylamino-4,6-0-ethy-5 liden-2-deoxy-S-D-glucopyranosyl) -4 1 -demethyl-4-epipodophyl-lotoxin (forbindelse nr. 1) 15 mg/ml og derover.
Den foreliggende opfindelse illustreres nærmere i de følgende eksempler.
10 Eksempel 1
Syntese af 4-0-(2-dimeth.vlamino-4.6-0-ethvliden-2-deoxv-D-crliinnpyT-annsvl) -41 -demethvl-4-epipodophvllotoxin (forbindelse nr. 1) 500 mg 4-0-(2-amino-4,6-0-ethyliden-2-deoxy-S-D-gluco- 15 pyranosyl)-4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin suspenderes i 5 ml acetonitril. Til suspensionen sættes 0,2 ml af en 37%'s vandig formalin, og der sættes tre portioner natriumbor-hydridcyanid (ialt 150 ml til blandingen i løbet af 5 minut ter.
20 Efter reaktion i 30 minutter sættes 100 ml dichlor- methan til reaktionsblandingen, som derpå vaskes med 30 ml vand. Det organiske lag tørres med Glauber's salt og inddampes. Koncentratet isoleres og renses ved silicagelchromato-grafi, hvilket giver 430 mg 4-0-(2-dimethylamino-4,6-0-ethyl- 25 i den - 2 - deoxy -β-D-gluc opy rano sy 1) -4' -demethyl-4-epipodophyl-lotoxin.
Smeltepunkt 196-198°C (i acetone).
Specifik rotation: M^3: -114° (CHC13).
MS SIMS 416 (M+H)+.
30 NMR (CDC13): δ 1,41 (3Hd, CH3) δ 2,26 (6Hs, M(CH3)2), δ 3,76 (6Hs, -0CH3) δ 6,01 (2Hs, -0-CH3-0-) δ 6,23 (2Hs, H-21,6') 35 δ 6,58 (lHs, H-8) δ 6,75 (lHs, H-5).
9 DK 169745 B1
Eksempel 2
Syntese af 4-0- (2-ethvlamino-4.6-0-ethyliden-2-deoxv-B-D-cxlucopvranosvl) -41 -demethvl-4-epipodophvllotoxin (forbindelse nr. 2) 5 60 mg 4-0-(2-amino-4,6-0-ethyliden-2-deoxy-S-D~gluco- pyranosyl) -4 ' -demethyl-4-epipodophyllotoxin opløses i 1 ml acetonitril. Til opløsningen tilsættes 6 /iliter acetaldehyd, og efter afkøling af blandingen til -20°C tilsættes 15 mg natriumborhydridcyanid, og reaktionen udføres i 15 minutter.
10 Reaktionsblandingen får lov at varme op til stuetemperatur, blandes med 20 ml dichlormethan og vaskes med 10 ml vand.
Det organiske koncentrat isoleres og renses ved hjælp af en silicagelplade, hvorved der fås 40 mg 4-0-(2-ethylamino- 4,6-0-ethyliden-2-deoxy-S-D-glucopyranosyl) -4' -demethyl-4- 15 epipodophyllotoxin.
Smeltepunkt: 208-210°C (som HC1-salt).
24
Specifik rotation: [a^ : -90° (CHCI3) .
MS SIMS 616 (M+H)+.
20 25
Claims (8)
10 DK 169745 B1 Patentkrav : 1. 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxinderivater, kendetegnet ved, at de har formlen ',>VA o v-T-'X/* Λ?; Ro Ro I 10 /0YYj o Λ1 is ““a OH i hvilken R-j_ er en C (1-5)-alkylgruppe, R2 er hydrogen eller en C(1-5)-alkylgruppe, og 20 R3 er en C(1-5)-alkylgruppe, eller er syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R-j_ er methyl, ethyl eller propyl, og at -NR2R3 er monoethylamino, dimethylamino eller diethylamino.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^_ er methyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-0- (2-dimethylamino-4,6-0-ethyliden-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -4’ -demethyl-4-epipodophyllotoxin.
5. O ^ NH2 <XW Å° i hvilken
15 R-l er en C (1-5) -alkylgruppe, omsættes med et aldehyd med formlen R4CHO III i hvilken R4 er hydrogen eller en C(1-4)-alkylgruppe, i et indifferent opløsningsmiddel, og at den opnåede 20 Schiff'ske base reduceres med et metal-hydrogen-kompleks.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-0-(2-ethylamino-4,6-0-ethyliden-2-deoxy-S--D-glucopyranosyl) -4 1 -demethyl-4-epipodophyllotoxin.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse 35 med formlen DK 169745 B1
7. Farmaceutisk sammensætning, kendetegnet ved, at den som aktivt stof indeholder en forbindelse ifølge krav 1 kombineret med en farmaceutisk acceptabel bærer.
8. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til 25 fremstilling af et lægemiddel med antitumor-aktivitet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6842485 | 1985-04-02 | ||
| JP60068424A JPS61227590A (ja) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | 新規４′−デメチル−４−エピポドフイロトキシン誘導体 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK146786D0 DK146786D0 (da) | 1986-04-01 |
| DK146786A DK146786A (da) | 1986-10-03 |
| DK169745B1 true DK169745B1 (da) | 1995-02-13 |
Family
ID=13373287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK146786A DK169745B1 (da) | 1985-04-02 | 1986-04-01 | 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler med antitumor-aktivitet samt farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4716221A (da) |
| EP (1) | EP0196618B1 (da) |
| JP (1) | JPS61227590A (da) |
| KR (1) | KR920002140B1 (da) |
| CN (1) | CN1012174B (da) |
| AR (1) | AR242034A1 (da) |
| AT (1) | ATE40826T1 (da) |
| AU (1) | AU574911B2 (da) |
| CA (1) | CA1274510A (da) |
| DE (1) | DE3662104D1 (da) |
| DK (1) | DK169745B1 (da) |
| ES (1) | ES8706713A1 (da) |
| GR (1) | GR860849B (da) |
| IE (1) | IE59046B1 (da) |
| PT (1) | PT82307B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772589A (en) * | 1986-10-29 | 1988-09-20 | Bristol-Myers | Etoposide solution in NMP |
| US4874851A (en) * | 1987-07-01 | 1989-10-17 | Bristol-Meyers Company | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US4868291A (en) * | 1987-08-20 | 1989-09-19 | Bristol-Myers Company | 4'-deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides: synthesis and use |
| US4912204A (en) * | 1988-09-06 | 1990-03-27 | Bristol-Myers Company | Fluoro-substituted epipodophyllotoxin glucosides |
| ES2061891T3 (es) * | 1988-11-16 | 1994-12-16 | Nippon Kayaku Kk | Cristales de dihidrato de dihidrocloruro de compuesto de etoposido-2-dimetilamina y un procedimiento para su produccion. |
| DE3913327A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung von glucosaminyl-epi-podo-phyllotoxin-derivaten |
| US4965348A (en) * | 1989-05-19 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| US5066645A (en) * | 1989-09-01 | 1991-11-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin altroside derivatives |
| US5034380A (en) * | 1989-11-20 | 1991-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides |
| KR910014122A (ko) | 1990-01-19 | 1991-08-31 | 디께다 가즈히꼬 | 에토포시드-2-디메틸아미노 화합물의 동결건조 제제 |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| WO1999032499A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | 4'-O-DEMETHYL-EPIPODOPHYLLOTOXIN-β-D-GLUCOSIDE ACETAL DERIVATIVES |
| EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| FR2800374B1 (fr) * | 1999-10-28 | 2002-06-28 | Adir | Nouveaux derives de 9-(3,5-dimethoxyphenyl)-5,8,8a,9- tetrahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d] [1,3]dioxol-6(5ah)- one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| KR100418183B1 (ko) * | 2000-01-03 | 2004-02-11 | 한국화학연구원 | 4-Ｏ-[2-(Ｎ,Ｎ-디알킬아미노)-2-데옥시-4,6-Ｏ,Ｏ-(알케닐리덴 또는알키닐리덴)-β-Ｄ-글루코실]-4'-Ｏ-데메틸-에피-포도필로톡신 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 조성물 |
| KR102378151B1 (ko) | 2020-05-11 | 2022-03-24 | 주식회사 제이앤씨사이언스 | 베타-아포피크로포도필린의 신규한 유도체 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6613143A (da) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
| US4275192A (en) * | 1979-05-03 | 1981-06-23 | G. D. Searle & Co. | Bis(4-demethoxydaunorubicin)dihydrazone derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof |
| AU559498B2 (en) * | 1982-02-10 | 1987-03-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Production of 4:-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d- ethylidene-glucoside, and derivatives |
| JPS6032799A (ja) * | 1983-07-29 | 1985-02-19 | Microbial Chem Res Found | 新規４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体 |
-
1985
- 1985-04-02 JP JP60068424A patent/JPS61227590A/ja active Granted
-
1986
- 1986-03-17 KR KR1019860001948A patent/KR920002140B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-03-21 US US06/842,286 patent/US4716221A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-26 AT AT86104163T patent/ATE40826T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-26 DE DE8686104163T patent/DE3662104D1/de not_active Expired
- 1986-03-26 EP EP86104163A patent/EP0196618B1/en not_active Expired
- 1986-03-27 CN CN86101960A patent/CN1012174B/zh not_active Expired
- 1986-03-27 IE IE83886A patent/IE59046B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-03-31 ES ES553529A patent/ES8706713A1/es not_active Expired
- 1986-03-31 GR GR860849A patent/GR860849B/el unknown
- 1986-03-31 AR AR86303522A patent/AR242034A1/es active
- 1986-04-01 PT PT82307A patent/PT82307B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-01 DK DK146786A patent/DK169745B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-01 CA CA000505527A patent/CA1274510A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-02 AU AU55574/86A patent/AU574911B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES553529A0 (es) | 1987-06-16 |
| EP0196618A1 (en) | 1986-10-08 |
| DE3662104D1 (en) | 1989-03-23 |
| PT82307B (pt) | 1988-07-29 |
| US4716221A (en) | 1987-12-29 |
| AR242034A1 (es) | 1993-02-26 |
| IE59046B1 (en) | 1993-12-15 |
| JPS61227590A (ja) | 1986-10-09 |
| KR860008200A (ko) | 1986-11-12 |
| DK146786D0 (da) | 1986-04-01 |
| ES8706713A1 (es) | 1987-06-16 |
| CA1274510A (en) | 1990-09-25 |
| CN1012174B (zh) | 1991-03-27 |
| AU5557486A (en) | 1986-10-09 |
| CN86101960A (zh) | 1986-11-12 |
| DK146786A (da) | 1986-10-03 |
| JPH0121155B2 (da) | 1989-04-19 |
| KR920002140B1 (ko) | 1992-03-12 |
| GR860849B (en) | 1986-07-29 |
| PT82307A (en) | 1986-05-01 |
| ATE40826T1 (de) | 1989-03-15 |
| AU574911B2 (en) | 1988-07-14 |
| IE860838L (en) | 1986-10-02 |
| EP0196618B1 (en) | 1989-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169745B1 (da) | 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler med antitumor-aktivitet samt farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| KR0166096B1 (ko) | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 | |
| JPH01193292A (ja) | Ｎ−メチル１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ製造用中間体 | |
| SK28699A3 (en) | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity | |
| MXPA02004231A (es) | Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina a 4''-sustituidos. | |
| PL143281B1 (en) | Process for preparing 4"-api-9-desketo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| PL144946B1 (en) | Method of obtaining novel 9-dezketo-9a-methyl-4"-dezoxy-4"-alpha-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| SK284607B6 (sk) | Trinásťčlenné azalidy, spôsob ich výroby, farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto azalidy a ich použitie ako antibiotiká | |
| PL138758B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4"-epierythromycin a | |
| HU194269B (en) | Process for producing new 20-amino-tylosine derivatives | |
| EP0422843B1 (en) | 6-0 Methylerythromycin A oxime derivatives | |
| JPS6345282A (ja) | アシル基及び置換アルキル基を有するリフアマイシン誘導体 | |
| JPH04504259A (ja) | エリスロマイシン誘導体 | |
| GB1599928A (en) | Process for producing glycopyranosenitrosourea compounds and a compound included therein | |
| US6140479A (en) | Erythromycin a derivatives | |
| FI87357C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3',4'-dikvaevesubstituerade glukosidderivat av epipodofyllotoxin | |
| EP2074124A1 (en) | 3- (benzo [d][1,3]dioxol-5-ylmethyl) -4- (thio) oxo-2- (thio) oxo-azolidin-5-ylidene derivatives as antibacterial agents | |
| DK172766B1 (da) | Derivater af det neutrale macrolid betegnet CP-63693 og farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| EP0291957A2 (en) | Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides, a process for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| US4472388A (en) | N-Methanesulfonic acid derivatives of 3-O-demethylistamycin B and production thereof | |
| US3794635A (en) | N-heteroarylidene erythromycyclamines | |
| CA2711725A1 (fr) | Synthese de nouveaux derives de neamine et leur utilisation comme agents antibacteriens | |
| CN102603825B (zh) | 5-硫代吡喃木糖的衍生物 | |
| IE921764A1 (en) | Preparation of 6-0-alkylelsamicin a derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed | ||
| PUP | Patent expired |