KR920002140B1 - 신규한 4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

신규한 4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신 유도체의 제조방법
본 발명은 신규한 4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신유도체와 그염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 저급알킬기; X1과 X2는 각각 하이드록시기 또는 1개 또는 2개의 저급알킬기로 치환된 아미노기이며, 단 X1과 X2중 어느하나가 1개 또는 2개의 저급알킬기로 치환된 아미노기인 경우, 다른 하나는 하이드록시기이다.
지금까지 4'-탈메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴 글리코사이드(일반적으로 ＂에토포사이드(etoposide)＂로 칭한다)는 항종양활성을 갖는 화합물로 공지되어 있다.(예를 들어 미합중국 특허 제3,524,844호 참조).
전술한 에토포사이드는 탁월한 항-종양활성을 나타내지만 그 용해도가 극히 낮기 때문에 주사제 또는 경구통로를 통해 인체에 투여하는데 상당한 어려움을 수반하게 되어있다.
이 문제점을 해결한다는 관점에서 행해진 각종 연구의 결과로서, 본 발명자등은 전술한 일반식(Ⅰ)의 신규한 4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신유도체와 그염들이 탁월한 항-종양활성을 나타냄은 물론 물에 대한 용해도가 크다는 사실을 발견하였다.
본 발명은 이같은 발견을 근거로 완성된 것이다.
본 발명에서 용어 ＂저급알킬＂은 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 의미하며, 이들 이들 알킬기는 측쇄를 가질수도 있다.
상기 일반식(Ⅰ)의 4'-탈에틸-4-에피포도필로톡신 유도체는 다음 일반식(Ⅱ)의 비치환 아미노당 유도체로부터 용이하게 유도될 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서 R1은 저급알킬기; Xa와 Bb는 각각 하이드록시기 또는 아미노기로서 단 Xa와 Xb중 어느 하나가 하이드록시기일 때 다른 하나는 아미노기이다(참조 : 일본국 특허 공개공고 제32799/1985호).
이들 비치환 아미노당 유도체는 불활성 용매중에서 일반식(Ⅲ) : R2CHO(이때, R2는 수소 또는 저급알킬기)의 알데히드와 반응시키며, 또 수득된 쉬프(Schiff) 염기는 금속-수소착화합물, 즉 나트륨 보로하이드리드로서 환원시켜서 일반식(Ⅰ)의 신규한 4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신 유도체를 제조한다.
일반식(Ⅰ)중 R1의 에토는 메틸, 에틸, 프로필과 부틸기를 들수 있으며, 메틸이 특히 바람직하다. 일반식(Ⅲ)중 R2의 예로는 수소, 메틸, 에틸과 프로필기를 들 수 있다.
일반식(Ⅰ)중 X1또는 X2로서 저급알킬치환된 아미노기의 예로는 디메틸아미노 및 디에틸아미노기와 같은 디-저급알킬치환아미노기; 와 모노-에틸아미노기와 같은 모노-저급알킬치환아미노기를 들 수 있다.
본 발명에서 사용하기 적합한 금속-수소 착화합물의 예로는 나트륨 보로하이드리드, 리튬 보로하이드리드와 칼륨 보로하이드리드와 같은 알카리금속 보로하이드리드와 나트륨 시아노 보로하이드리드와 나트륨보로하이드리드-유황과 같은 이들의 시아나이드류 및 술파이드류는 물론 리튬 알미늄 하이드리드와 같은 알카리금속알미늄 하이드리드를 들수가 있다.
일반식(Ⅱ)의 비치환아미노당유도체와 일반식(Ⅲ)의 알데히드의 반응은 -40℃내지 사용된 용매의 비점온도, 바람직하게는 약 0 내지 100℃온도에서 진행시킬 수 있으며, 또 일반적으로는 실온에서 진행된다.
일반식(Ⅲ)의 알데히드양은 일반적으로 일반식(Ⅱ)의 비치환아미노당유도체 1몰에 대해 약 0.5 내지 5몰 범위이다.
알데히드를 일반식(Ⅱ)의 유도체 1몰에 대해 약 0.5 내지 1.5몰량으로 사용하는 경우 Xa또는 Bb로서 모노-저급 알킬아미노기를 갖는 화합물이 주반응 생성물이 되며; 또 약 1.5몰 이상의 알데히드를 사용하는 경우, Xa또는 Xb로서 디-저급알킬아미노기를 갖는 화합물이 주로 생성된다.
수득된 쉬프염기의 환원은 -40℃ 바람직하게는 -20℃ 내지 사용한 용매의 비점온도에서 행하며 또 일반적으로는 50 내지 30℃온도 범위에서 진행시킨다.
불활성용매는 어느 것이나 반응에 사용될 수 있으며 또 일반적으로는 아세토니트릴 또는 디클로로메탄이 사용된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 산과 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이들염을 형성하는데 적합한 산은 염이 비독성인 한에는 무기산 또는 유기산 어느것이라도 상관없다.
이들 유기산 및 무기산에는 특별한 제한이 없으나, 바람직한 무기산의 예로는 염산, 황산, 질산과 인산을 들 수 있고; 바람직한 유기산의 예로는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 타타르산, 글루타르산, 시트르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 아스파르트산 및 글루탐산을 들 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 전형적인 예들을 다음에 수록하였다 :
(ⅰ) 4-0-(2-탈옥시-디메틸아미노-4,6-0-에틸리덴-β-D-글루코피라노실)-4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신(화합물번호 1);
(ⅱ) 4-0-(2-탈옥시-2-디메틸아미노-4,6-0-에틸리덴-β-D-글루코피라노실)-4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신(화합물번호 2);와
(ⅲ) 4-0-(3-탈옥시-3-디메틸아미노-4,6-0-에틸리덴-β-D-글루코피라노실)-4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신(화합물번호 3).
다음의 실험데이티로 부터 명백한 것처럼, 본 발명화합물은 에토포사이드보다 탁월한 항-종양활성과 탁월하게 증가된 수용해도를 나타낸다.
(1) 항-종양시험:
생쥐에 생쥐 백혈병 L1210 세포105개를 복강내 접종하였다. 24시간후 5％글루코즈 수용액에 용해시킨 본 발명 화합물번호 1의 염산염을 생쥐에 1회/일 투여로 5일간 계속해서 복강내 투여하였다.
그후 30일간 관찰해서 다음식에 따라 생쥐의 생명연장율을 결정하였다.
Figure kpo00003
대조군에는 5％ 글루코스 수용액만을 주사하였으며, 또 평균 7, 8일간 생존하였다. 화합물 번호 1을 2.5㎎/㎏/일의 투여량으로 생쥐의 생명연장은 385%상승하였고 또 이들 실험생쥐는 모두 생존하였다. 에토포사이드를 10mg/kg/일의 투여량으로 투여한 생쥐는 생명연장이 321％상승하였고 또 5마리 실험생쥐중 3마리가 생존하였다. 에토포사이드를 5㎎/㎏/일의 투여량으로 투여한 생쥐의 생명연장은 208％이었다.
(2) 수용해도 :
에토포사이드의 수용해도는 0.1㎎/㎖이다. 이에 비해서 4-0-(2-탈옥시-2-디메틸아미노-4,6-0-에틸리덴-β-D-글루코피라노실)-4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신(화합물번호 1)의 염산염의 용해도는 15㎎/㎖로 상승되었다.
본 발명 화합물의 합성방법을 다음 실시예로서 보다 상세히 기술하였다.
[실시예 1]
4-0-(2-탈옥시-2-디메틸아미노-4,6-0-에틸리덴-β-D-글루코피라노실)-4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신(화합물번호 1)의 합성
500㎎의 4-0-(2-아미노-2-탈옥시-4,6-0-에틸리덴-β-D-글루코피라노실)-4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신을 5㎖아세토니트릴에 현탁시켰다.
이 현탁액에 37％포르마틴수용액 0.2㎖를 첨가하고 또 이 혼합물에 5분간 걸쳐서 나트륨시아노 보로하이드리드를 3회 첨가하였다(전체량 150㎎).
30분간 반응시킨후, 이반응혼합물에 100㎖의 디클로로 메탄을 첨가하고 또 이어 30㎖ 물로서 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에 건조시키고 또 농축하였다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제시켜서 430㎎의 4-0-(2-탈옥시-2-디메틸아미노-4,6-0-에틸리덴-β-D-글루코피라노실)-4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신을 제조하였다.
융점 : 196 내지 198℃(아세톤중에서 결정화시킴)
비선광도 :
Figure kpo00004
-114°(CHCl3); MS SIMS 616(M+H)
Figure kpo00005
NMR(CDCl3) : 1.41(3Hd,Ch3), 2.26(6Hs,N(CH3)2), 3.76(6Hs,-OCH3), 6.01(2Hs, -O-CH2-O-), 6.23(2Hs,H-2',6'), 6,58(1Hs,H-8), 6.75(1Hs,H-5).
[실시예 2]
4-0-2-탈옥시-2-디메틸아미노-4,6-0-에틸리덴-β-D-글루코피라노실)-4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신(화합물번호 2)의
합성
60mg의 4-0-(2-아미노-2-탈옥시-4,6-0-에틸리덴-β-D-글루코피라노실)-4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신 1ml 아세토니트릴에 용해하였다. 이 용액에 6㎕의 아세트알데히드를 첨가하고,또 이혼합물을 -20℃로 냉각한후, 15㎎의 나트륨시아노보로 하이드리드를 첨가하고 또 반응을 15분간 진행하였다. 이 반응혼합물을 방치해서 실온으로 가온시키고, 20㎖ 디클로로메탄과 혼합하고 또 10㎖물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 또 농축하였다. 이 농축액을 실리카겔 TLC 판을 사용해서 분리 정제 해줌으로서, 40㎎의 4-0-(2-탈옥시-2-에틸아미노-4,6-0-에틸리덴-β-D-글루코피라노실)-4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신을 제조하였다.
융점 : 208°내지 210℃(HCl염으로)
비선광도 :
Figure kpo00006
-90°(CHCl3); MS SIMS 616(M+H)
Figure kpo00007
화합물번호 3, 즉 4-0-(3-탈옥시-3-디메틸아미노-4,6-0-에틸리덴-β-D-글루코피라노실)-4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신은 4-0-(2-탈옥시-2-아미노-4,6-0-에틸리덴-β-D-글루코피라노실)-4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신을 4-0-(3-탈옥시-3-아미노-4,6-0-에틸리덴-β-D-글루코피라노실)-4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신으로 교체한 것이외에는 전술한 방법을 반복해서 수득할 수가 있다.

Claims (8)

  1. 다음일반식(Ⅱ)의 비치환된 아미노당 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)의 알데히드와 불활성용매중에서 반응시키고 또, 수득된 쉬프(Schiff) 염기를 환원시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신유도체와 그염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    상기식에서 R1은 저급알킬기; R2는 수소 또는 저급알킬기; X1과 X2는 각각 하이드록시기 또는 1개 또는 2개의 저급알킬로 치환된 아미노기로서, 단 X1과 X2중 어느 하나가 1개 또는 2개의 저급알킬로 치환된 아미노기인 경우 다른 하나는 하이드록시기이고; Xa와 Xb는 각각 하이드록시기 또는 아미노기로서 단 Xa와 Xb중 어느하나가 하이드록시기인 경우 다른 하나는 아미노기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1과 R2가 1개 내지 3개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, R1가 메틸기인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 알데히드가 일반식(Ⅱ)의 비치환아미노당유도체 1몰에 대해 약 0.5 내지 5몰량으로 사용되는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 비치환 아미노당 유도체와 일반식(Ⅲ)의 알데히드와의 반응에서 반응온도가 -40℃ 내지 용매 비점 온도이고 또 쉬프염기 환원중의 온도가 -20℃ 내지 용매비점온도인 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 쉬프염기를 금속-수소착화합물로서 환원시키는 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 금속-수소 착화합물이 알키리금속 보로하이드라이드 또는 알카리 금속알미늄 하이드리인 제조방법.
  8. 4-0-(2-아미노-2-탈옥시-4,6-0-에틸리덴-β-D-글루코피라노실)-4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신포름알데히드를 반응시키고 또 이어 이 수득 쉬프염기를 알카리금속 보로하이드라이드 또는 알카리금속 알미늄 하이드라이드로서 환원시킴을 특징으로 하여 4-0-(2-탈옥시-2-디메틸아미노-4,6-0-에틸리덴-β-D-글루코피라노실)-4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신을 제조하는 방법.
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