DK169605B1 - Magnesiumadditiv til nærings-, foder- og lægemidler - Google Patents

Description

MAGNESIUMADDITIV TIL NÆRINGS-, FODER- og LÆGEMIDLER

Denne opfindelse angår et mineraladditiv til oral indgivelse med et indhold af magnesiumcitrat og andre sædvanlige 5 pharmaceutiske hjælpemidler I den senere tid har der været en stadig øget tendens til at undersøge grundstoffet magnesiums indflydelse inden for den kliniske medicin.

10

Dette har igen medført en intensivering af forskningen på dette område.

I legemets intracellulære væskesystem er magnesium et af de 15 vigtigste mineraler, og et voksent menneske på cirka 70 kg har cirka 20 g magnesium i kroppen, hvoraf cirka 50 - 60 % findes i knoglesubstans og den resterende mængde i muskler (skeletmuskulatur, hjerte o.s.v.) og i blødt væv.

20 Tilgængelig litteratur tyder på, at magnesium virker som aktivator for mindst 300 forskellige enzymsystemer i det animalske legeme. Blandt andet har magnesium en væsentlig indflydelse på aktivering af de enzymer, som kontrollerer kroppens omsætning af kulhydrater, fedt og elektrolytter. 25 Cellepermeabilitet og neuromuskulær irritabilitet og endvidere også fraspaltning og overførsel af fosfatgrupper er alle funktioner, der er afhængige af grundstoffet magnesium.

30 Dette mineral griber også ind i ATPase-metabolismen og påvirker derved muskelkontraktion, glukoseudnyttende protein-, nukleinsyre- og fedtsyresynteserne.

Man har i den senere tid prøvet at klarlægge den indflydel-35 se, magnesiummangel har på en række kliniske tilstande, men 2 det har været vanskeligt at verificere dette.

Imidlertid synes følgende sygdomsbillede at foreligge: 1. Forstyrrelser i centralnervesystemet med apati, depres- 5 sion, appetitløshed, desorientering og koma; 2. Forstyrrelser i skeletmuskelsystemet med muskeltrækninger, kramper, ataksi og muskelsvaghed; 3. Hjerte/karsygdomme med arytmi, ischemi, hypertension og akut hjertedød; 10 4. Gastrointestinale fænomener som anorexi, diffuse abdoma- le smerter, diarré og obstipasion.

Ud fra den teori, at visse af disse mangler kan skyldes magnesiumsvigt er der gjort forsøg med tilsætning af 15 magnesium.

De følgende uorganiske magnesiumsalte har været benyttet tidligere, og de er selvfølgelig godt kendte inden for medicinen.

20

Som eksempler på disse skal nævnes:

Magnesiumchlorid, som er et bittert, men hyppigt anvendt salt. Opløsninger af magnesiumchlorid er idag mest benyttet 25 i forbindelse med haemodialyse og peritonialdialyse;

Basisk magnesiumcarbonat, som er en kombination af magnesi-umcarbonat og magnesiumhydroxid, er bedst kendt i denne teknik som antacid og ofte anvendt sammen med aluminiumhy-30 droxid; forbindelsen har en relativt neutral smag og lugt, men den kan forårsage diarré og irritation af maveslimhin-den;

Magnesiumhydroxid (per se) er også et forholdsvis neutralt 35 salt hvad angår lugt og smag, men vil i relativ ren til- 3 stand og i høj koncentration give en noget kvalmefornemmen-de smag; saltet er mest brugt som antacid og kan i større doser virke svagt lakserende.

5 Magnesiumoxid har en svag alkalisk og også kvalmegivende smag; dette salt er mest kendt og anvendt som antacid og er også et mildt virkende laksativ;

Magnesiumsulfat er et godt kendt salt, som er beskrevet i 10 mange farmakopéer; saltet er meget hygroskopisk og har en kølnende, salt og bitter smag; saltet er mest benyttet i form af opløsning;

Magnesiumphosphat er på samme måde som magnesiumoxid og 15 mahnesiumhydroxid relativt neutralt og benyttes som antacid og er mildt laksativt.

Den anden hovedgruppe af undersøgte magnesiumforbindelser er de organiske forbindelser, som selvfølgelig har et langt 20 mindre indhold af magnesium og generelt mindre generende fysiologiske bivirkninger end de fleste af de uorganiske salte.

En del af disse salte er nævnt nedenfor: 25

Magnesiumlactat er en let vandopløselig forbindelse og har en noget bitter smag selv i godt renset tilstand;

Magnesiumgluconat er relativt neutralt, men giver i opar-30 bejdet tilstand med kulhydrater en noget bitter eftersmag og en vis tendens til klæbning til tænderne;

Trimagnesiumcitrat er et lidet vandopløseligt salt, som i tør tilstand giver en bitter smag og herudover en eksoterm 35 varmeudvikling, når der tilsættes vand, hvilket er meget 4 ubehageligt ved oral indtagelse;

Vandopløseligt, surt, i hovedsagen dibasisk magnesiumcitrat er et noget mere opløseligt salt, men med en ren sur smag; 5

Magnesiumorotat er tungt opløseligt i vand og har en ubehagelig metalsmag (eftersmag); og

Magnesiumaspartat er let opløseligt, men giver desværre en 10 lidet tiltalende metalsmag. Forbindelsen er rapporteret at give diarré ved indtagelse i større mængder.

Af litteratur skal der i denne forbindelse henvises til: 15 (1) Martindale "The Extra Pharmacopoeia", Twenty-eight Edi tion , James E.F.Reynolds; (2) 1983, Year Book Medical Publishers Inc., "Magnesium Deficiency", s. 509-533, Robert E. Cronin MD and James P.

20 Knochel RD; (3) "Magnesium og hjerte- og karsykdommer", Tidsskr. Nor.

Lægeforen, nr. 7, 1986, 106.554-7, Lars Gullestad, Einar Søyland, John Kjekshus, Med. afd. Bærum Sykehus; 25 (4) Medicinsk Årbog, 1984. Munksgaard, København, "Magnesiumbrist - et nyt syndrom", s. 53-66, Thomas Dyckner ock Per Olav Wester; 1 (6) Ro te Liste 1987, Hrsg. Bundesverband der Pharraazeuti- schen Industrie e.v., Editio Cantor, Nr. 61 063, 61 068, 61 35 070, 61 080, 61 087 und 61 091; (5) "The Merck Index", Merck et Co Inc., N.J. USA, 1976, side 736 - 739; 5 (7) H.-G. Classen, Magnesiumsalze in der Humantherapie in "Vitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente", Hrsg. K. Schmidt, W. Bayer, Hippokrates, Stuttgart 1986, 1. Jahr- gang, Heft 1, Sexten 5 bis 20.

5 I litteraturstedet (7) anbefales anvendelse af den clorid-holdige forbindelse Monomagnesium-L-aspartat-hydroclorid, dog gives der med denne forbindelse først resultater i dyreforsøg, nemlig med rotter og svin.

10

Alle disse forsøg har vist, at det er vanskeligt at finde en magnesiumforbindelse, som ved indtagelsen ikke giver ubehagelige bivirkninger, såsom en bitter og/eller sur smag. Yderligere har de kendte magnesiumforbindelser hyp-15 pigt den ulempe, at de er vanskeligt opløselige og derfor er svære at optage.

Det er derfor formålet med denne opfindelse at finde en i vand tilstrækkeligt opløselig blanding af magnesiumforbin-20 delser, som ikke smager ubehageligt og er til anvendelse i · et organoleptisk acceptabelt præparat.

Dette formål opnås med et mineraladditiv af den i indledningen omhandlede art, hvilket mineraladditiv ifølge opfin-25 delsen er særegent ved et indhold af: a) 60 til 99 vægtprocent magnesiumlactat, og b) 1 til 40 vægtprocent vandopløseligt, surt, dibasisk magnesiumcitrat, til enhver tid afpasset efter den samlede mængde af magnesiumsalt (beregnet som magnesium).

30

Yderligere fordelagtige udformninger for opfindelsen er omhandlet i de uselvstændige krav 2 til 4.

Medens tidligere forsøg (se referancelisten) har været li-35 det vellykkede, når det gælder om at nå frem til organolep- 6 tisk acceptable magnesiumadditiver, har det overraskende vist sig, at opfindelsens kombination giver en organolep-tisk acceptabel og organisk optagelig magnesiumblanding. Ved at kombinere magnesiumlactat og magnesiumcitrat som 5 nævnt er det muligt at komme frem til et neutralt og acceptabelt additiv uden bismag og uden eftersmag. Dette på trods af at disse forbindelser anvendt hver for sig gir anledning til organoleptisk ubehag eller uønskede bivirkninger. Medens for eksempel et på basis af magnesiumlactat 10 fremstillet additiv har en bitter smag, og en tablet på basis af det nævnte vandopløselige, sure dibasiske magnesiumcitrat er for sur, giver de to i kombination et organoleptisk acceptabelt additiv. Det er kendt fra litteraturen, at disse magnesiumforbindelser per se er anvendt i markedsfør-15 te magnesiumtabletter; opfindelsens kombination er imidlertid ny og har givet meget overraskende positive resultater.

Kombinationen af lactat og citrat ifølge opfindelsen kan varieres inden for forholdsvis vide rammer, og tillige med 20 forøgelse af sødestof ved en forøget andel af et sådant citrat.

En foretrukken udførelsesform for mineraladditivet ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at indholdet af vandoplø-25 seligt, surt,dibasisk magnesiumcitrat udgør mellem 5 og 15 % af de totale magnesiumforbindelser regnet som magnesium. Det kan være fordelagtigt, dog kun af produktionstekniske grunde, at tilsætte carbohydrat som bærer. 1 35

En mulig variant er at tilsætte en del af magnesiummet i form af magnesiumhydroxid sammen med kombinationen af magnesiumlactat og det vandopløselige, sure, dibasiske magnesiumcitrat. Dette giver den fordel, at råvare sammensætningen bliver noget billigere.

7

Kombinationen ifølge opfindelsen af magnesiumlactat og vandopløseligt, surt, dibasisk magnesiumcitrat kan også som tilsætningsmiddel til næringsstoffer og ernæringsmidler udfolde sin fordelagtige virkning.

5

Opfindelsen skal illustreres ved hjælp af de efterfølgende eksempler 1 til 10, hvor der i hvert eksempel blev fremstillet tabletter med et indhold på 95 - 120 mg Mg2+ pr. tablet 10

Sammenligningseksempel 1.

Følgende ingredienser blev granuleret i en hurtigmikser: Magnesiumlactat 4430 gram 15 Sorbitol 1024 gram

Granuleringsvæske 560 gram

Sum 5914 gram

Granulatet blev tørret i skabstørrer i 12 timer ved 55°C.

20

Det tørrede granulat blev granuleret på en dug med en maskevidde på 1,41 mm og blandet med følgende ingredienser: Granulat 548 gram 4% smagskons. 16 gram 25 Citronsyre 4 gram

Aspartam 1 gram

Magnesiumstearat 5 gram

Blandingen blev ved hjælp af egnede indretninger formet til 30 tabletter en diameter på 16 mm.

Smag ved tygning: bitter.

Sammenligningseksempel 2.

35 8

Ifølge sammenligningseksempel blev der fremstillet et granulat med følgende bestanddele:

Vandopløseligt, surt i hovedsagen dibasisk 5 Magnesiumcitrat 4500 gram

Sukker 1000 gram

Granuleringsvæske 550 gram

Sum 6050 gram 10

Der blev derefter dannet følgende blanding:

Granulat 540 gram 4% smagskons. 22 gram aspartam 2,0 gram 15 Magnesiumstearat 5,1 gram

Af blandingen blev der fremstillet tabletter med diameter 16 mm.

20 Smag: stærkt sur.

Eksempel 1.

I lighed med sammenligningseksempel 1 fremstilledes et granulat af Magnesiumlactat og Magnesiumcitrat (dibasisk) 25 a. Granulat

Magnesiumlactat 2954 gram

Vandopløseligt, surt, i hovedsagen dibasisk 30 Magnesiumcitrat 1750 gram

Granuleringsvæske 520 gram

Sum 5224 gram

Granulatet blev tørret i 24 timer ved 55 °C. Til slut blev 35 der dannet den følgende blanding: 9 b. Granulat 460 gram 4% smagskons. 16 gram apartam 2 gram 5 Magnesiumstearat 4,9 gram

Af blandingen fremstilledes tabletter med en diameter på 16 mm.

10 Smag: forholdsvis behagelige, men noget for sure.

Eksempel 2.

a. Granulat

Magnesiumlactat 3690 gram 15 Vandopløseligt, surt, i hovedsagen dibasisk Magnesiumcitrat 875 gram

Granuleringsvæske 500 gram

Sum 5065 gram 20 b. Tabletter

Granulat 450 gram 4% smagskons. 16 gram aspartam 1 gram 25 Mg-stearat 4,9 gram

Af blandingen fremstilledes tabletter med en diameter på 16 mm. De havde en bedre,noget mindre sur smag end tabletterne i eksempel 1. Fremstilling som i sammenligningseksempel 1 30 og eksempel 1.

Eksempel 3.

a. Granulat 35 Magnesiumlactat 4060 gram 10

Vandopløseligt, surt, i hovedsagen dibasisk Magnesiumertrat 440 gram

Granuleringsvæske 490 gram 5 Sum 4990 gram b. Tabletter

Granulat 440 gram 4% smagskons. 16 gram 10 aspartam 1 gram

Magnesiumstearat 4,9 gram

Af blandingen fremstilledes tabletter med en diameter på 16 mm. Smagen var behagelig og forfriskende.

15

Eksempel 4.

a. Granulat

Magnesiumlactat 4245 gram 20 Vandopløseligt, surt, i hovedsagen dibasisk Magnesiumcitrat 220 gram

Granuleringsvæske 490 gram

Sum 4955 gram 25 b. Tabletter

Granulat 440 gram 4% smagskons. 16 gram aspartam 1 gram 30 Magnesiumstearat 4,9 gram

Fremstillingen fandt sted som i sammenligningseksempel 1 og eksempel 1. Af blandingen fremstilledes tabletter med en diameter på 16 mm. Deres smag var behagelig, relativt 35 neutral og svagt syrlig uden bismag.

11

Eksempel 5.

a. Granulat 5 Magnesiumlactat 3380 gram

Vandopløseligt, surt, i hovedsagen dibasisk Magnesiumcitrat 364 gram

Magnesiumhydroxid 250 gram 10 Granuleringsvæske 450 gram

Sum 4444 gram b. Tabletter

Granulat 390 gram 15 4% smagskons. 16 gram aspartam 1 gram

Magnesiumstearat 4,8 gram

Fremstilling som i sammenligningseksempel 1. Af blandingen 20 fremstilledes tabletter med en diameter på 16 mm. Deres smag var behagelig, neutral og forfriskende med en svag bismag henholdsvis eftersmag.

Eksempel 6.

25

Variation af karbohydratmængde. a. Granulat

Magnesiumlactat '2950 gram 30 Vandopløseligt, surt, i hovedsagen dibasisk Magnesiumcitrat 855 gram

Sorbitol 575 gram

Granuleringsvæske 425 gram 35 Sum 4805 gram 12

Granulatet blev tørret i 25 timer ved 55 °C i en skål. b. Tabletter 5 Granulat 455 gram 4% smagskons. 17 gram aspartam 1 gram

Magnesiumstearat 4,9 gram 10 Af blandingen fremstilledes tabletter med en diameter på 16 mm. Smagen var meget behagelig.

Eksempel 7.

15 a. Granulat

Magnesiumlactat 2950 gram

Vandopløseligt, surt, i hovedsagen dibasisk Magnesiumcitrat 855 gram 20 Sukker 1850 gram

Granuleringsvæske 480 gram

Sum 6135 gram b. Tabletter 25 Granulat 550 gram 4% smagskons. 19 gram aspartam 1 gram

Magnesiumstearat 5,0 gram 30 Af blandingen fremstilledes tabletter med en diameter på 16 mm. Smagen var sød og god.

Eksempel 8.

a. Granulat 35 Magnesiumlactat 2950 gram 13

Vandopløseligt, surt, i hovedsagen dibasisk Magnesiumcitrat 855 gram

Xylitol 590 gram 5 Granuleringsvæske 425 gram

Sum 4820 gram b. Tabletter

Granulat 455 gram 10 4% smagskons. 17 gram aspartam 1 gram

Magnesiumstearat 4,9 gram

Af blandingen fremstilledes tabletter med en diameter på 16 15 mm. Smagen var sødlig, forfriskende og neutral.

I de ovenfor angivne eksempler blev det fremstillede granulat slået til tabletter for bedre at kunne foretage sammenligning .

Claims (4)

1. Mineraladditiv til oral indgivelse med et indhold af 5 magnesiumcitrat og andre sædvanlige pharmaceutiske hjælpemidler, kendetegnet ved et indhold af: a) 60 til 99 vægtprocent magnesiumlactat, og b) 1 til 40 vægtprocent vandopløseligt, surt, dibasisk magnesiumcitrat, til enhver tid afpasset efter den samlede 10 mængde af magnesiumsalt (beregnet som magnesium).

2. Mineraladditiv ifølge krav 1, kendetegnet ved et indhold af fra 5 til 15 vægtprocent af magnesiumcitrat. 15

3. Mineraladditiv ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved et yderligere indhold af indtil 50 vægtprocent, fortrinsvis 10 - 30 vægtprocent, magnesiumhydroxid, afpasset efter den samlede magnesiumsaltmængde (beregnet som 20 magnesium).

4. Mineraladditiv ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved et egnet indhold af sødt smagende tilsætningsstoffer. 25