DK168564B1 - Anvendelse af N-acylerede derivater af L-tryptophan til fremstilling af et lægemiddel til lindring af human smerte, farmaceutiske præparater indeholdende dem, samt sådanne nye farmaceutisk aktive derivater - Google Patents
Anvendelse af N-acylerede derivater af L-tryptophan til fremstilling af et lægemiddel til lindring af human smerte, farmaceutiske præparater indeholdende dem, samt sådanne nye farmaceutisk aktive derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK168564B1 DK168564B1 DK381486A DK381486A DK168564B1 DK 168564 B1 DK168564 B1 DK 168564B1 DK 381486 A DK381486 A DK 381486A DK 381486 A DK381486 A DK 381486A DK 168564 B1 DK168564 B1 DK 168564B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- analgesic
- tryptophan
- compounds
- derivatives
- effect
- Prior art date
Links
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 26
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 23
- -1 4-fluorobenzyloxy, 4-bromobenzyloxy, 3,4-dichlorobenzyloxy, 3,4-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 26
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 13
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 13
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 13
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 5
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N morphine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N 0.000 description 2
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 2
- 229960003857 proglumide Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- QJERBBQXOMUURJ-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[(4-chlorobenzoyl)amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 QJERBBQXOMUURJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RJEUERNNQHNSKG-CCKFTAQKSA-N (2s)-2-amino-n-[(2r)-1-[[2-[[(2s)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RJEUERNNQHNSKG-CCKFTAQKSA-N 0.000 description 1
- CNDKJCOMEMJVKI-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound FC1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 CNDKJCOMEMJVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004803 5-hydroxytryptophans Chemical class 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- ZQTQPYJGMWHXMO-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOO ZQTQPYJGMWHXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027069 Odontogenic ameloblast-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 101710091533 Odontogenic ameloblast-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000204914 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Give Species 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229950006062 benzotript Drugs 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000003384 transverse colon Anatomy 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i DK 168564 B1
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af N-acylerede derivater af L-tryptophan med den almene formel
CH2—CH—COOH
’ I: ' I 1
I S
H
10 hvor R betyder a) en phenylgruppe, monosubstitueret eller disubstitueret i meta- og para-stillingerne med halogenatomer, med 15 lineære eller forgrenede alkylgrupper indeholdende 1-9 carbonatomer, med cyano eller med trifluormethyl, b) en benzyloxygruppe, monosubstitueret eller disubstitueret i meta- og para-stillingerne med de under a) nævnte substituenter, eller 20 c) en benzhydryloxygruppe, samt farmaceutisk acceptable salte deraf til fremstilling af et lægemiddel til lindring af human smerte.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere et farmaceutisk produkt, som er ejendommeligt ved, at det indehol-25 der en "forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og et lægemiddel med en analgetisk og/eller analgetisk-narkotisk virkning og har form af et kombineret præparat til simultan, separat eller sekventiel anvendelse til lindring af human smerte af enhver ætiologi 30 og intensitet.
Flere af forbindelserne med formlen I er tidligere beskrevet (jf. f.eks. GB-patentskrift nr. 1.352.472) på grund af deres interessante farmakologiske virkninger, såsom deres virkning i forbindelse med anti-gastrisk sekretion og 35 deres beskyttende virkning på de gastro-intestinale slimhinder.
2 DK 168564 B1
Endvidere er der i EP-A nr. 0.106.281 beskrevet li-substituerede derivater af 5-hydroxytryptophan og deres anvendelse som analgetiske forbindelser.
I Biochim. Biophys. Acta 761, 269-271 (1983), er det 5 beskrevet, at tryptophan og N-acylderivater af tryptophan, f.eks. benzotript (N-p-chlorbenzoyl-L-tryptophan), er speci-f ikke cho1ecystokininreceptorantagonister.
I Science, bind 219, 310 (1983), og bind 224, 395 (1984), er det beskrevet, at cholecystokinin (CCK) antago-10 niserer opiatfremkaldt analgesia, og det er vist, at tryptophan og proglumid forstærker opiatvirkningen.
Endelig beskriver J. Pharmacol. Exp. Ther. 193, 35-43 (1975), indflydelsen af L-tryptophan på morphinanalgesia.
De senere i beskrivelsen refererede forsøg (tabel 1 15 og 6) viser, at der ikke er nogen korrelation mellem anti-CCK-virkning og potentiering af opiat-virkning, og at også andre senere undersøgelser viser, at en effektiv potentiering af analgetisk virkning ikke kan forudsiges på basis af en anti-ccK-virkning.
20 Det har nu vist sig, at N-acyl-derivater af L-tryp tophan med formel (I) har en uventet, men overordentlig interessant terapeutisk virkning, nemlig at de virker forstærkende på den analgetiske virkning af morphin og andre analgetisk-narkotiske og ikke-narkotiske analgetiske læge-25 midler.
Opfindelsen angår i overensstemmelse hermed også et farmaceutisk præparat til brug ved lindring af human smerte, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt 30 salt deraf samt et lægemiddel med en analgetisk og/eller analgetisk-narkotisk virkning, hvorhos mængden af forbindelsen med formlen (I) eller et salt deraf, er effektiv til forstærkning af virkningen af lægemidlet.
Denne forstærkning muliggør i virkeligheden i det 35 første tilfælde en reduktion i doseringerne af opiaterne og begrænser derved deres mangfoldighed af kendte uønskede 3 DK 168564 B1 bivirkninger, uden at deres terapeutiske effektivitet derved reduceres, og forøger i virkeligheden deres terapeutiske indices betydeligt.
Forbindelserne kan anvendes til genetablering af den 5 analgetiske virkning af opiuinholdige lægemidler, når deres farmakologiske virkning er aftaget som et resultat af det kendte toleransfænomen, uden at det er nødvendigt at forøge de terapeutiske doser deraf. Disse gunstige terapeutiske egenskaber kunne således også tjene til at gøre det muligt 10 at gennemføre en gradvis afgiftning af individer, der er blevet tilvænnet gennem lang tids anvendelse af opiumholdige lægemidler.
I tilfælde af ikke-narkotiske analgetika opnås der fordele på grund af beskyttelsen af de gastriske slimhinder, 15 der normalt beskadiges af sådanne produkter, foruden at der opnås fordele på grund af den forøgede analgetiske virkning, som i sig selv er meget nyttig.
Denne forstærkning af virkningen af analgetiske lægemidler kan henføres til forbindelsernes evne til at blokere 20 en hydrolytisk nedbrydning af encephaliner, endogene fysiologiske peptider med en stærk analgetisk virkning. Dette ville give encephalinerne selv en længere halveringstid og således en større aktivitet.
Nogle af forbindelserne har også autonome analgetiske 25 virkninger, som kunne anvendes direkte til lindring af smerte.
Forbindelserne med formel (I) har også betydelig antagonistisk virkning overfor cholecystokinin (CCK) i forskellige eksperimentelle modeller både in vivo og in vitro.
30 Således reducerer de CCK-fremkaldte kontraktioner af galdeblæren hos marsvin in vitro, og in vivo inhiberer de fremkaldte kontraktioner af tyktarmen hos kaniner.
På basis af de farmakologiske egenskaber kan det også forudses, at de kan anvendes til behandling af psykiske 35 forstyrrelser af forskellige typer, som kan, men ikke nødvendigvis skal, tilskrives reduktioner i de fysiologiske neu- 4 DK 168564 B1 ronniveauer af CCK eller andre bioaktive polypeptider, eller til behandling af anorexia.
Opfindelsen angår endelig hidtil ukendte, N-acylerede derivater af L-tryptophan med den almene (I), hvilke deri-5 vater er ejendommelige ved, at R betyder 4-pentylphenyl, 4-hexylphenyl, 4-heptylphenyl, 4-nonylpheny1 eller benzhydr-yloxy.
Forbindelserne med formel (I) fremstilles ved en acyleringsreaktion under Schotten-Bauman-betingelser. Således 10 omsættes 1 mol L-tryptophan med 1 mol af et egnet acylchlorid i nærværelse af 2 mol base (almindeligvis natriumcarbonat eller -hydroxid) ved en temperatur på mellem 0 og 10*C i 1 time til 24 timer.
Efter syrning isoleres forbindelserne og renses ved 15 krystallisation.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
Eksempel 1 fif, forbindelse 1 - Tabel Αΐ 20 Til en opløsning indeholdende 20,4 g (0,1 mol) L- tryptophan i 100 ml 1 N natriumhydroxid afkølet til 5°C sættes der samtidigt, under omrøring og afkøling og i løbet af et tidsrum på ca. 30 minutter 100 ml 1 N natriumhydroxid og 18,9 g (0,1 mol) p-fluorbenzylchlorformiat opløst i 150 25 ml ethylacetat. Blandingen får lov at reagere i 12 timer. Lagene adskilles, og den svagt alkaliske, vandige fase syr-nes, N-p-fluorcarbobenzoxy-L-tryptophan udfældes og fraskilles ved filtrering. Den rå forbindelse omkrystalliseres fra methanol/H20 i forholdet 1:1. Smeltepunkt: 122-124eC, TLC 30 (jf. note i tabellen), Rf: 0,40, udbytte 23,6 g (66%).
Alle forbindelserne med formel (I) fremstilles ved den ovenfor anførte fremgangsmåde.
De fremstillede forbindelser er anført i tabel A sammen med en række egenskaber, som identificerer dem, og 35 de opnåede udbytter samt de ved krystallisationen anvendte opløsningsmidler.
5 DK 168564 B1 η Ί « O ^ ί m ro n • tj O o ί o cm o o o o n cn o
O CM CM O CM Z CM Ί Μ CM Ί CM CM O O CM CM Z Z CM Z CM Z O O Z O Z Z CM CM Z
z --t z cn cm cm -< co u z z ή t^oca*-*cjoc*.z z o z u m u. i-< o >-( r-'c^r»c^.f'<ocvocM σι r- in ι/i in ui cn fl) «*-<—CNJ C\J »-4 «-4 5 "*”0 ~<n “o "“cn “cn 000 "*%* o o co co o o o
0 r-4 rH *—I I *H CM CM CM CM CM <-l -C .-( »< *M
ti oocjuuuoocj ουυυουυ
(U
-p
-Ρ^ίΟΟσίΟΊΟΡ'Γ··* oo C*» CM ^ <T (O CM CO
>ic»>co(op.a3coinc^c>· r^.incocococDOic^ Ό 0 C· omt^-io^o^cM n o o cm ο ί
* ΊΊΊιηΊΐΠΊ^Ί Ί Ί in co ιΛ 10 (O
^ N Ί *\ ·« ·\ «> *^ ^ ooooooooo 0000000
(S
^ ^ ^ ^ ^ <*., HS ,MS Λ «<y #·% 0-% 1 < m ·-< e*<u,"4fs,£r>CVJ',H'*'H '·"1i Is* ^ n co ° i§ =§ -P Ή
.O mmOOOO o o C C C
o I .5 S CM CM CM CM O O O O <3 CM W « « O O «
J- -_ c JJaZZSS CMCMCMCM CM χ — N N CM CM N
5-S-S-« d.S<-^.<-^=z = x = ^ c c z z c t d ί r r x x \ \ ^ -C. ^ z 2: ° o 'v. \ u _** jjmoooo z z z z z o o α β z s ω v »So a—i O o <y i; 4J ¢) u *-* <j> 3) jjjj F=\ p ft SS'sstusaitdW S S ωω \ w o _ **--:- 3 0 Γ
S Λ O <N
OjCJ ccocMCMCont^t^n co cm n co c·* n .h ® qjo 1 i 1 1 1 c r 1 ) 1 1 1 1 1 1 1 > η— cm ^ ·-· Q c*» ί ο η ί cm *-4 ao cm n o o 2 Η CMCM'TP'Q'TM’C^·-« CO *H Ί CO CO Ί CO « I Φ <-( «Η *“C .-C ι-t <~l *H <-t iH r-( r-i «-Η CM *-t a & 's rP O i >c H 0 N >i 2 >. C N ·§ x o) c y n. 0 Λ g 3 Η I >, Λ <rt a >1 >ι >. >1 ·-< χ >, I 3 s. XX^XN^OXT1? >, g oox>iocz,fto><£ g1
2 HH0XH(U-P>,^-c, Λ C S
>1>1-10>1XI<1)??>, ·2 3. S, -i b, b, o
P NN>irHNISC« M
[i ^ OJøCNQJOMjoa) 1 V n S n e n +) ^ CC Λ Λ (D C Λ Η 0 I -O ? ^ o, n o, S o, .. 2 % I I Λ « I Λ 0 ri I I -T I O i n i +J« 2 P Μ I Λ P O H >, -c ft λ i ?* ΰ ft p c® T. 00EIO-MCH^:>, 9rosoiO S g o. · 2 ^ Q n 'É V, t ^ S 3 Ϊ ° § § i ° 3§ «se cd o ia -2 o -Jr -p - ω ο^ΛΜι-ίΟΛ '^-Η
1 rtf 'WOfl-HO^.+J T. “OOJOCW -HU HP
ΖΛ i . < « · i * i I i i.iiiii -p q, v i <r «· γί ci 7 rrrr γλ^γ^τ 'τ^-^γγ'ί!··«
.. Ο ; M C
< +?--2 ^
H >i fi 0 O
OJP -HQ) Z ω Λ +J Λ en ^ ^ιά o'® —ifMcn^r inior-co σ\ o ^ n ^ ^ ui σ ”? ”? pq φ --1 r-H r-· r—< ^-4 <—< r-H ^ 6 DK 168564 B1 --m------------—_______
°rvi <° O
CM 2 O
_n o n en enenenenencvenen·* ™ O O O O O 00000002000 , r? <v fM<Moj(vrj(Vf\j(vnnr)oj m Z_ z_ ==, 2 == z 2 2 2 2 2 2 tu S 2 2
g ^ NW(\((\JOflWHH^W
r{ S — IXXS SSSXIXEXSXS; t! “^gricnr'CMcuo^^f'.omocntn
OOUQOCJODOOOCJOOUCJO
tu
-P
i, oSiPSP'O^c^^rcnccof·. τ? ω r* in · m _q -- 00^^^-000(--^..(0^31 p- c-» o c- o Ό i
D
i pinocnoojior^ojtvcnro o <r cm o «i Γ- If) O O C-- Ο O O Γ- (-. C-- O (00(0(00 ![ ; ^ ^ ·* V ·«% M4 s K *s ·> ^ » „ _
05 OOOOOOOOOOOOOOOOO
_ * g Η Τΐ'Π cm w ^ cm cn -h « --. — o α> ω <u —- — Hi ri 4J "Η Η ^ ri Λ & Λ i3 ^ dj S OW ø c *P *P 4-J 4^ ς» q' O a tom C Λ a χ·5α)0)<ϋωο 8 2 2 •Η ή ϋο - c Ο'Ο «Η ι—1 *—I τ*2: β ~ *η
γ—Ι C5 3 Λί ^3. ¢) ,¾ C** ^ £Γ* JJ JJCiScS
JJH"H rj P N r— J? 51¾1¾4 & Φ O d) V r-* O £ ΐ :s s5.dS-s=i s ss s 7 ^ J 5 t i!i =~ & -n = , a s s s I f » .3» s H« ~ ^ W O .5 O H HH1 H Q tt - - Hl «u _ -3__ -3 3________^ Hi
. O
<d cm rM P I > <D λ: _ ii. c h O O O O _« q q «j So σΐιθ(θο —in _t^n π κι cu o ,η r— σ) ο +>
cj fi* — ' I ' i II 11' II i i i i I i <D
^ij S:22ioSS,s snonokivn o +j O -3 Cl σ> O CM O Cl CM .1 C- CM O CM © Cl ΐ ίβ
S ! O
« ΙΛ __ : o ---ri -- 1 a; >( ! η C : m
Q) i H 4J
Λ i >( H
<h Pt i e ni .ri >> I ! g g > c >, δ >1 ! t n i e 111! 41 mills H I!!!1 Η I ^5. Oj j i q. ^ t *Q. 1 CL^J O η τη i o ε i H I o-iri Τ·υ--ιΛ 1¾ 3 ' I >. i H o 0 >1— u >,>,^ "> λ HCi ? h tn
HjC >>α,^Οα > J y t ί > ΐ (HS^~: Ό j-1 JZ O -li O -U O C C? Z V -rt a 1 02->tng*rj 3 μ ϊ i r-θι ir £ aj.H £aja-d,^ * z. 4r +> ° ff j jv ♦ - I II II I Il-T·1!· 1*1 i 7 ! ~ η^'Τ’τη^Γ 'S-'T^"«y,^r -crn rr ·ς· r~i j ·· ---------------! 0) in-ifli ^ 00 cr\ o r- 01 η tt in vo r* co σ\ o tMr-i 0 L C$ ri r-i r-ι ΓΜ CM CM CMCMCMCMCMiNCMCOmrnrn 2 O -ΗΉ fa ÆO) _ DK 168564 Bl o 7
Den af forbindelserne med formlen I udviste analgetiske virkning belyses i det følgende ved en række farmakologiske forsøg udformet således, at de viser både deres forstærkning af den analgetiske virkning af opiater 5 og den mekanisme, hvorigennem forstærkningen manifesteres.
Forsøg 1; Forøgelse i den analgetiske virkning af analge-tisk-narkotiske lægemidler hos rotter ved hale- slagprøven_ 10 > Den anvendte metode er den af Harris et al. (J.
Pharmacol. Exp. Ther. 143 (1964), 141-148) beskrevne.
Der anvendes hanrotter med en vægt på ca. 150-200 g, som ikke har fastet. Der vælges et punkt på halen, og dette bestråles med en varmekilde (75°C), og det tidsrum (i 15 sekunder), i hvilket dyret ikke bevæger halen, måles.
Der vælges et maksimalt tidsrum under varmekilden på 8 sekunder, hvorefter dyret i hvert tilfælde fjernes for at undgå beskadigelse af væv. Målingen udføres før (kontroller) og efter behandling med lægemidlerne.
20 Indgivelsen af forbindelserne med formlen I
sker i.p. (10 mg/kg) 10 minutter før og umiddelbart før indgivelsen af morfin (2 mg/kg). Den procentuelle variation beregnes for hver enkelt dyr ud fra den følgende formel: 25 „ . .. tid efter behandling - kontroltid „ 1ηΛ % variation = -8 - konfalTtia- x 100 (tidsmålinger er i sekunder) Målingerne udføres 10, 20, 30, 45, 60 og 90 minut-30 ter efter behandling med analgetikaene.
De opnåede resultater er anført i tabel I, som angiver de grupper, der er behandlet, og de doser, der er indgivet, de gennemsnitlige procentvise variationer (beregnet på grupper med 5 dyr i hver gruppe) i smertefølelsens la-35 tens, de gennemsnitlige værdier beregnet i perioden 1-90 minutter (- s.f.) og forholdet mellem styrken af morfin o 8 DK 168564 B1 indgivet alene og sammen med forbindelserne, med formlen I.
5 10 15 20 25 30 35 9 DK 168564 B1 φ ι 'HG ^m^^p'Uiv^'CDO ^^οι^π^ο'ΟίΟ'ΠΜιηοο Η _ €-¾ κ K k, S ·>Ν K i*N *Λ κ ·*\ *Ν ·*% *·"*» κ *Ν *> ^ 'S 'Ν. ·*.
£ 03, yd —ICN Ν Η ^{Nf-lf- ι-Η .-4 (Ν r-ti—Ι(Ν (NOfXOr-4^-1 Π ,_, _ >i 4-ΙιΗΗ Ο «ο Ρ ΟτΙ £ - — - ' - - - - - - — ----------- — Μ ·ο <*ι Ο *.« « in ® 2~„0 oj ® π r^ «j ® 3^0 2° 2.— _ ο Λ *8 fif2* £3 2 -η'·'*' 2 2 £ εΓ f RV £ζΤ £ ^ . ♦·. ♦ I ♦ 1 *1*1 ♦! *1 ♦ I *1 * * · t ·Ι * ( »I *-i * I »|*l *l«l »I · I *' ♦I *1 -in oj coo on fijm ^ η Ο^φ ·λ ® <-i ^ ^ O ji c> O 2 <\i ® 3 « s" ifff f R 8 sf jf f 5 sTsf pr f ff jfjf SVff if fc s' f z +1 ___ .. , η r- c ® ® ® 10 n 2 — 2 a ο «f 2^ '2 5 a" ri s' - a a'«' f ^ <2f f s'21 s' - ^ ® ’ ® ♦( *1 +l *1 ♦· *1 «I *1 *· *» *1 ♦ i *i *1*1 +| *1 *< -*1 *i *i *< *t 7, .μ - ^ι®®γ*ί<ί®® 2.® oj ® m to in n p* o -j <i oj <3® .-.
jf . 2 ^9'9'ifs'ap^^a^a'a'2‘aV8'^aV2’'{fas^ H. -_j--- 2 ^ ^ ° 1 n n °l “’ηΊ'Ί oj ^ 2 ® Or, 0 - ·»" a^s's'a's s'a's's-jTaaw'aa'o-'s'a' <U - +1 +1 +1 +J ♦! ♦· ♦· 4-1 ♦· *' ♦* ♦· *1 -*1 *1+1 +1 +J ♦· -*| +| -*l ♦· + 1 *1 i-< ° oj o ^ 00'·«2ο2222'0Γ'®ιη T3 σ> 2^ m <τ <n -< § 12' STB ?'§ ?3g'5??s a'sTfl'R' Rif 8 S'if sT s Hf s'
(Q H
ocd
Pi--, ................................ — ' .................— " h 9 2 2 ·- 2» o n a , o 2° o —i^ot® η λ ^ m ^ ® _ C> S h h g-^ ο <sT rT apin' cTcT Q 2 ^ 2 rT ζ-ρ g-g. 'I d W -1-1 8 H ^ * +| *|+l +| +1 +1 ♦· + * ♦· ·*! +1 *1 +1+1 +1 +| *· +| +1 +1 +1 +| +1 § o* p- <0 f*· cj 2 <o ri O^oi ci ® ® <m o ** ο <? <n <-> oj
£\ e- f8 gfa 8 a s 9 9 8 a s s^ss a'a'a aVfiS
giS _J___ g ^---—— — Η H «3 _ , y 2 cm ο o> οι <o «.ο -j to ® ο «ί ο υιό λ d. σ> d. o ® »S^ _ «** £« jTs s :s 2 s a s s »Vov »^vfa s'·0 <o <u d 0 +| +1 *1 +1 *1 *1 *1 *1 ♦! ** *1 *1 +1 +1 >l +| ^ +| + +i +| +1 *1 *i +| t'c> .oo v ® 'V *^2^2, ti o^oj ο ο^- °,η n ® oj ® Λ H f f % isTs'S 3 § 5 8 a S 8 S'pTq·--Γpf 8 f's'pf S pf ϊΓ μ 0) vtj ° -η ΙΗ Hi •Η........ ..... .
Ή (¾ 05 Ο g"S J 5*5* S'^·*^un-^2.^0.0. n - 0 2.0 q_^ - •hs _ - ^®2δ-Λ8222ε:2®2Γ f 0s ^ 2 pj d o2 O +1 ♦! *1 +1 +t +| *1 +| +1 *' *i *1 +| +1 +1 «I 4.1 4-1 *1 »I 4-1 +| *1 4-1 *| •h ^ ® oj O 2, 2, ^ Ί, ^ on^ 0 to o oj o ui ® ® — on n I 2” 5Γ s' ΚΓ s' if s'? S' s 8 8 o' sf ff f s's' 3 2" f if 3 ff S' Ό a _____^__4__>_______________ <u ·
X
u I n 0^0» σι Γχ o OS. - 3 a r. n ^ | _ ^ ^ E 2 ?i i ° ^ · 5 2 2 i " ί O ,, ., 4, „I * I 4.1 · | *| H -I .| fl *' *' ♦' *' M *' ., " *' *' *' *' ♦· o, j a ® 0 Λ «η r* λ ^ ^ o 2.'V2. 2* 0 j o' pT 3* p f f S ?f 2 -f s'3 9 2 ^ .0 :f- 1 l ....... Ι·..··Ι j I I 4 l.l . l — rH III·! «Ill I i—— I——I .III I .I .....— I III II —— "'<
I / I — I
; / H ! £
!“?w OH(\J(n<Jii)(DhCDO)OHWO
•H ^ 3 ; S, CM <r)^inOC^QOO«-i^-<r-<^^Hr-4r-H^r^r-HC\]C\JC\JCM
/ η S': S ί 1 I I I I I I I I I I I I I I I I I I I 1 1 I jus ! o ++ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ** ® I aassssgs::-s s Σ ?. Σ s g s s g. .¾ ς ^ s_^_ 10 DK 168564 B1 r ar------ —............
*H l G
frt U (1)
(1) Η O Η ^ Γ"* CO— O r-^TCO
X O B ti — O w G O 6> Τ3·Γ-
CJ <N nN η h h(N « (N
m »h -p m _ σι a Ί. «L o__ Ί.
8 ^ ^ 2 a ri £ cS CQ *1*1 *1 *1 *1 *-1 ♦! *1 *1 fc( —' · i ui m <7> p* η ΰ νύ o 01
x+l 2 £ if €a* s~ £ £~£ sP
o h a in « ^ t/ι i/ι ru aT r- oT co — ji ι/i i w i ----* ^ I g *| »I .| *1 ♦! H ♦! «-Ι *1 *1 is 5i m u © η π· n o rt $ sT £ s" s" sT jT<frT s' ijOo^® o n ^ s . Gi *«. «η, ^ %· «» ** -i o o ru cv o <o ri
H Gi ^ J ^4 Η H W
- ~| * *i *1 +1 »1 *1 *1 +1 *! S <\i O — <3 04 7 O Ί (0 f' S"§ S «Γ δΓ a 5"pr^ s o)_jq^o « - q_ σι_ο^«η_ο__ c cT o"" ru~" _·— to «-Τ' αΓ* o tn
.-i W «—«j O H Oj Η H
♦ I +1 -) ^ *1 + 1 *1 *1 *1 Ή
th -> o σι n <r r» O
* 8"8" § δ § S' £ ρΓ 2" s «4 «—s P _ ιβ ————————————— · m „ o o _ m +j to in o *- »- tn oj Γ' rn to t, », — o cu -« — — — o - ru 0 o (V u Ό o tS - ~ ♦! H ~ N - - ~ : a .-i 4s. i rt s's § 3 8 is'a 3 s
<D
Λ (0 '- " ' . ---------—---— y tn -* ru O o 4) ri in 4) Ί o- σι ci~ ·? o" to*- o" n" tn* oj —1 -Ί r-1 —« —* ^ ♦! *1 ♦ ! *1 *1 + 1 *1 + C «·( *t oio-toruOtotomr^to.
s" s' s s' §" if £ € s' s'
U ^ O ^ C'- η ιΠ ^ Γ' O
p* rp2 o' 0 0 cT
ό ·! *! *1 *1 *1 *1 »I *1 *1 *' — q ip '·: ® in (v æ « o o_ &£ fP P sf^ii 2" 8 / UiflifiOMiO-Nn — / S’ ruru η tu ru in π r m m 3/5 » 1 1 1 1 « 1 1 i 1 / t0 + ++ + + + + ++ + / Q)§ -i. -·- ^ _.. / -__ o 11 DK 168564 B1
Ud fra de i tabel I anførte data ses det, at i den afprøvede dosis (10 mg/kg i.p.) forstærker produkterne virkningen af morfin med op til 3 gange virkningen af morfin alene for de mest aktive produkter.
5
Forsøg 2: Varmepladeprøve
Den anvendte metode er den af Eddy et al. (J. Phar-mac. Exp. Ther. 107/ 385 (1953)) beskrevne.
Der anvendes grupper med 5 hanrotter hver med en 10 vægt på ca. 150 g, som ikke har fastet.
Dyrene anbringes på en metalplade, der er anbragt på bunden af en gennemsigtig cylinder opvarmet til 55°C -1°C med en azeotrop kogende blanding (acetone/ethylfor-miat i forholdet 1:1). Det tidsrum, der forløber fra det 15 øjeblik, hvor dyret anbringes på den varme plade, til det øjeblik, hvor det slikker sine fødder eller prøver at hoppe ud af cylinderen, defineres som reaktionstiden. Kontrolreakt ions tiden måles 10 og 5 minutter før indgivelsen af lægemidlerne og 10, 20, 30, 45, 60 og 90 minutter ef-20 ter. Dyrene efterlades på den varme plade i maksimalt 30 sekunder.
Reaktionen på indgivelsen af produktet anses for positiv, såfremt der iagttages mindst en fordobling af den normale reaktionstid. De opnåede resultater er anført i 25 den følgende tabel II, som angiver de grupper, der er behandlet, de indgivne doser, og opholdstiden på pladen udtrykt som det antal positive reaktioner i forhold til antallet af behandlede dyr.
30 35 12 DK 168564 B1 0) cn > Μ ·Η <D -p +J m d d d S z! m o -s c^· r^- r-ι cm Λ _ Ό æ s s η M (m cm in η Π •ri O X ^ N hl 6 ft Ή Φ____ O' æ H 5 Ijinmin mininm uiinuiin
W N.SSM VN,\S
ju m m m omnrj o w fi u m 1 ’ Τί * Ijlflinin ΙΛιΛΛίΛ ιί)ιήιΛιΛ φ $ ^>-3* ϋ» - —- —- - ...... ......-- § ό ^mmmmmmmmmm ιΰ (η---- ^y—M-m m cm μ· tn tn . rtf μ mm „ «flj ft - -ommmmmmmmmmm
C O
(U
tn ·__- η c φ φ 'S £ O iPmrnm mmmm inmmm $u - ft _______ °« a S S s aa Ibs <DH *...
HH i 1 ΙΗΉΉ >Η<Η<Η ·Η >H IH
h ·& e A w — t| j G ti r_,-rtie m A, m o _
φ ^ 2 - ~ « « ·« 2 8 8 Λ 2 S
nj in tu ♦ + + + + + + + + £ ' B £ B S S S 388 c c •ri *rl I ! I I I —^— I I ..... ' ..... 1 " "'
Λ G P M
0 iH
IH -ri 1+, > Τ' 'id to s ω
m O 00 SS
en « d ϋ VN
C mj Φ ni tu •rt C tu S m G .it » : : c H C, i2 Λ C-H O <ϋ - - ω ω ij ~ «Β n 5 * -Ϊ Å s c *c .3 — c s = ω 3 Λ ‘ ' .ii ^ 1 H1 -s. 8 f 5 s 5 ·= -- * Η ί t ♦ ♦ $ + - « S α α Ti i? T * * w λη u u * ~ s< ^ · · * ,Χ. .
m o) cl£ Sfi 3 · ·
0 PQ u ^ C C
fa DK 168564 B1
O
13
Ud fra de i tabellen anførte resultater kan det ses, at selv doser på 2,5 mg/kg i.p. af forbindelsen nr.
26 kan i det mindste fordoble den analgetiske virkning af propoxyphen. I doser på 5 mg/kg i.p. er der i praksis 5 en maksimal effekt.
For at øge den analgetiske virkning af ikke-nar-kotiske lægemidler kræves der højere doser af lægemidlerne ifølge opfindelsen , og signifikansen kan almindeligvis sammenlignes ved de højere doser.
10
Forsøg 3; De her omhandlede forbindelsers indflydelse på den analgetiske virkning af endogene opiater frigivet under transcutant chok hos rotter målt ved haleslagprøven_ 15 Den anvendte prøvemetode er den af Lewis et al.
(J. Neurose. 1, 358 (1981)) beskrevne. Der anvendes hanrotter med en vægt på ca. 200 g; som ikke har fastet.
Dyrene påvirkes ved at føre strøm til forbenet (60 Hz, 2,5 mA) periodisk med en varighed på 1 sekund 20 hver 5. sekund i 20 minutter.
Denne påvirkning bevirker frigivelse af endogene opiater. Umiddelbart efter den elektriske stimulering underkastes dyrene en haleslagprøve i de i den følgende tabel III anførte tidsrum. Forbindelserne indgives i.v.
25 umiddelbart før det elektriske chok i de i tabel III anførte doser.
30 35 DK 168564 B1 14
Tabel III
Gennemsnitlig latens (i sek.) bestemt ved haleslagprøven som afvigen-. de tidrum (minutter) efter det elektriske'chok (gennemsnitsværdier for grupper med 5 dyr - s.f.) ">v'-*^Tid
Behandling Doser\^ 5. 10* 15' · ____TO/.-cg i.v _______ A: Kontroller - 2,88 ♦ 0,11 3,04 t 0,29 2,70 *0,27
B: Påvirkede kontrol- _ 5jl6 + Q 23 3,38 * 0,203 3,10 ♦ 0,1S
ler 8^74 7~) 2,Si T***) 1,07
t mod A
C: Forbindelse 26 + påvirkning °·5 6,62 + 0,72 6,1 * 0,61 5,52 ♦ 0,9 t mod A 5,091 (—*} 4,47 2,95 (*) t mod B ljS1 3,27 {·) 2,63 C) D: Forbindelse 26 1 + påvirkning 2 11,0 * 0,65 9,23 ♦ 0,78 5,84 ♦ 0,73 t mod A 12,1 (—) 7,43(-) 5,21(-) t mod B 8*35 6,55(-) 4,92(-) Ξ: Forbindelse 33 + påvirkning 0-5 6,68 + 0,53 6,53 ♦ 0,46 5,3 + 0,55 t mod A 7 02 7—) 6,32 (—) 4,1 (-) mod B 2,63 (*) 5,11 (—) 3,72 (-) F: Forbindelse 33
+ påvirkning 2 9 92 * 0 92 8,1 i 1,0 6,51 * 0,'S
tmodA 7^ 7-) 4,83’-) 6,77(-) m°d B ^98 (-) 4,C? (-) 6,55 (“) » »
Noter: (·) P 4 0,05 (··) Pc 0,01 (—) P < 0,001 DK 168564 B1
O
15
Ud fra de i tabellen anførte data ses det, at selv i en mængde på 0,5 mg/kg kan flere af forbindelserne ifølge opfindelsen forøge den analgetiske virkning af endogene en-kephaliner, generelt i et yderst signifikant omfang. Denne 5 forøgelse er dosisafhængig, idet effekten i virkeligheden forøges både i intensitet og varighed i afhængighed af dosen.
Forsøg 4: Forstærkning af de analgetiske virkninger af en-10 kephaliner forårsaget af en række af de her om- handlede forbindelser._
For at efterprøve en af de mulige mekanismer for de her omhandlede forbindelsers virkemåde, dvs. mulige inhibering af den enzymatiske nedbrydning af endogene en-15 kephaliner, gennemføres der det følgende forsøg:
Der implanteres en kanyle i den højre laterale ventrikel hos hanrotter med en vægt på 150 til 200 g (der anvendes grupper med hver 5 dyr) for at kunne indgive lægemidlerne intracerebroventrikulært (i.c.v.) ifølge frem-20 gangsmåden beskrevet af Noble et al. (Life Science 16, (1970), 281-291).
Derpå behandles dyrene (i.c.v.) med 3^ug D-ala-methionin-enkephalinamid (DALA) umiddelbart efter indsprøjtning (i.c.v.) af forbindelserne, der skal undersø-25 ges, i de i tabel IV anførte doser. Der gennemføres analges itest ved den allerede beskrevne haleslagmetode i de i tabellen anførte tidsrum.
30 35 1Λ DK 168564 B1 lo JP * * H Z Λ «S— , " — i .1 ·* * < — *SC« «C« «i« i c ·· L· .. ^Q * .. ^ ;3 * .. '-'S« .. « < ’ 1 $ < ~ ~ w <t o“ < ^ ~ 1 < -- 3 ~ j 3 I Ό Ξ Ό § Ό 2 fl ^ =D S O^'’d^r''O~,O~' _a___s.· s5-g S a° a;- a°s;-:i:-g;h s s I i~’ s s § j P -Τ' ~· *N ^ «, •H Q io c* to in co co iS * *1 *1 +i *i »i Hø ; (DG iO (Λ tf) cO C * 3 e ™ o r- O S Kl G (U " ~ -» — i hu ** m 0¾ /-) h .. ..... tn in m o i
Dl ’"" "* ' """ ' .......Γ'"" 1 -"* 'i o „, *1 Ή +1 *i (U + | · „i
Di om ao σι id o cnm ^ q *t tfi On σι -i o o co o ή ό ή n m in ·? m on c*n ^ ^ .*·* n io —' m ^ in co h Λ <u ___ .
to ........... "'- '' ------------— " — — ..........
«—1 Φ *\ +| +| - fi di Φ o ^ O <0 +1 +* io ifl h no in oc vo a £ «-i · CM tO CD O f"* £ ^ ^ m V ΙΛ rg oi o <y h ~4 in -< Φ M .....- ----- ...___ a Γ
ffi I
u *! *1 +1 ♦( *|
S ® O ^ *-< rr <T CM O n cm CM
φ %. cMirtt^T 01(0 n o fen N Φ n-i 2 ^ ^ *» »s r, «. ^ ·*** d n nnjom c; o in cm <7 o τ
>c n ni O ri (*· c*. Ή O
H .
H ^ O ---_ rø < -P 3 Λ ° % *1 . *1 *f +1 +1 +f ^
Cj'Jrt^ ” ® *T O ^ ^ 10 lO lOlC O © •ns S O O -O Cl æ O 10c* in Dl o o \/
0>Ql k>J ^ *** ** ·*·Κ. rs ·> H V
.no cjo r»n 00- -HC CD ·-< Γ>· »-i O ~ G es -* — u & ^--- < -H M < §} +1 +1 +! +1 +1 *1 ^ "ίο Η ό mnSSi 2« 2° CM CM O O „ -Htn 2 η σ <τ io O tn τ »ho ^toq +> 0) r* Τ' — ' -« ^ -v -s (UH w CJ on rr CM ^ ^ D>(0 n ^ <0h CO ή io cm 3—.
Ή* * G Ό 7ΞΓ ........- ..... ~ π3 φ / « h «« O —. *“ ,>/> S O O C — <H/. O „ Λ +> Ό / O *- O o c ·»
. S H / · O
(UQ)Em/h + φ (0+3/-1 + HU)/ O — — —. „
Φφ/MDi ^ Q Q’q 3 X
Di Λ / 0) Λ! — — — — “ •S / (0 \ O O O o — 0 (U / Q ε w
ϋ, o) *-- ------- 1 -----|V
D OM* + + * 1 g is i '5.9 S si ti •S 5 r^1 <C 2 ^ in 2 O ^2 --Om ®H fe o C^CMQ &*.(N O CC 3 "
I —---S
gt O
2(u<ffl CJ Q ω a. s o (¾ 17 DK 168564 B1 o
Ud fra de anførte data ses den forstærkende virkning af de afprøvede forbindelser på den analgetiske effekt af enkephalinamid (DALA) både i intensitet og varighed.
5 Denne virkning, som er yderst signifikant i do ser på 0,001 g/kg proglumid, kan sandsynligvis henføres til en inhiberende virkning af et enzym (eller enzymer), der er ansvarlige for enkephalinernes metabolisme.
10 Forsøg 5; Antagonisme af en række produkter med formlen I ved udvikling af tolerans hos rotter over for gentagen indgift af morfin HC1_
En række af de her omhandlede forbindelser undersøges for at bestemme en eventuel evne til at antagoni-15 sere udviklingen af tolerans forårsaget af morfin. Der anvendes grupper med 6 hanrotter i hver, idet hver rotte vejer ca. 200 til 250 g.
Med intervaller på 24 timer fra den første behandling (tid 0) modtager hvert dyr (bortset fra kontrol-20 gruppen der behandles med en fysiologisk opløsning) 3 mg/kg morfin hydrochlorid i.p. sammen med 3 mg/kg i.p. af de anførte forbindelser (med undtagelse af gruppen behandlet u-delukkende med morfin).
Bestemmelsen af tærskelværdien for smertestimulus 25 gennemføres med intervaller på 15, 30, 45 og 60 minutter efter behandlingen ved haleslagprøven.
De i tabel V anførte data er gennemsnitsværdier for disse fire bestemmelser og angiver de procentvise variationer i latenstid (forekomst af smerte) før og efter be-30 handlingen med lægemidlerne.
35 18 DK 168564 B1
0) 0) C I
Ό *0 *W | •nj »id <h o , S ^ S 0 f-π ^ ^ 5
° O g o_______cnT__oT
Ή ® +> ffl n _ •o <u ·— i v ^ ^ ^ vo ns X +J t3i o vn rsi . H A-«! ^ S S ΓΜ
» ϋ^27_2_ " ” _S_ S
S *1 -I
o cJ~ ^ Æ Γτ 2 $ Sao —3 O fs O **» CD CM «►» »s v «s ·*«* * t ~ _r S} 10 2° 2 Λ tfl g -I----- -— - » *·' ♦* *i Jji *i g 0 s a s γη s© s γη . i si o * 10 ^* T sTiT ~ 8 «“ ft 2" id S--;----i -i -L -Z 8
1 - «- §·._ «_2> ., 8 i « »J
^ «fl * ®. Λ S °L ii S.A I 8,^ 4 8.8 1 ^
*M »-> <-i O 04 t ci -ί'ο QOH
rt n , . <o il rt -i dj ω S *8 -- «---«--p d 5 o- . +i cT *L « · Rj ► Si 8 - oT-r ^ SS £ SS ^ »Td >«y JT* · vU i-4 ή *s ·ν *— k s . 15 3 a n _
I--8 --- pi -=-;- ,- I -S, S
„ .1 !' <0- .1 “l .i 3 «Le- e _ 8 8; « 8 8', S S 5 ® - 3 g --51 a ” ? s ®~ * is' e1 i S__s Ξ * S' $t •o S « f o‘ ? «' .i 3- ♦. S~ go N *5 3^ R 2 ^ «1.«. 4S ; *L-U -a ^ S ^ Λ ^ -¾ I 8 « S 3 3 * 8S jjj IS ” " * H H =.
^ “ * *1 *i °° +l 8 5- 3o_ PB So iS8 : t .s_____ ·° ^ tf 5*“ C®5*' δ"2“ · 3~^ 0 ω * ’ ———^ *~——«· f“~2 Ært c <u c “ *' +' +1 - ,.. *1 c~* 1 S) o R ^ S__ o_ 2 8 2 _ 2 8 et» o 3* ff ^ Sf « f 2" -
O O I
60 >4-1 — (β j-, 1———--T— - ..i . L-. , .. . „. ... .„.- -«_, < ±J Q) _ J »-o· ΰ>α)/Μ ^ ^ ep ep ° g> / ® <s <? <e->
Ort/W 5i 2 ώ·=^ 2-5 a j? τ"σ / o i e = = ? e15. ^ / rt n r> rj ♦ +i —-------— —...... o
>1 ^ ffl 2° n Q HS
nig· o i .s a .a "s, Η.ι Λ Æ-S Æs1 tio -g §< -g& ί3 ω'-1 a μ oS nE y? m as Mg 1 g g |gg I g g !” ·
O
19 DK 168564 B1
Ud fra de i tabellen anførte data og ud fra de beregnede lige regressionslinier kan det ses, at fra den tredie behandling og til afslutningen af forsøget er forbindelserne med formlen I underkastet dette forsøg mere 5 aktive end gruppen behandlet udelukkende med morfin.
Allerede efter den femte behandling er morfingruppen desuden ikke længere signifikant forskellig fra kontrolgruppen, medens grupperne C, D og E bevarer deres virkninger i betydeligt omfang sammenlignet med kontrollerne op til 10 den sidste behandling på den syvende dag.
Ud fra beregningen af de lige regressionslinier kan det også ses, at selv om virkningen for morfingruppen falder mod nul på den sjette behandlingsdag, nås det inaktive niveau på ca. den ellevte dag (ekstrapoleret værdi) for 15 grupperne C, D og E, og en dosis på 3 mg/kg/dag af de afprøvede forbindelser resulterer yderligere gennemsnitlig i en forøgelse på ca. 2,5 gange den analgetiske effekt af morfin.
Anti-CCK-virkningen og den anti-spastiske virk-20 ning af forbindelserne med formlen I er belyst i det følgende.
Anti-CCK-virkninq på marsvin-galdeblærer "in vitro".
En strimmel udskåret i længderetningen af en mar-25 svin-galdeblære anbringes i et Krebs-bad for isolerede organer ved en temperatur på 32°C og oxygeneres kontinuerligt med en blanding af oxygen og C02 (95-5 V/V).
De asymmetriske kontraktioner påvises ved hjælp af en tryktransducer og registreres.
30 Galdeblæren trækker sig sammen ved anvendelse af en CCK-8-opløsning i en koncentration på 10 ng/ml. Den antagonistiske virkning af forbindelserne med formlen I overfor CCK's kontraktionseffekt bestemmes ved at anvende forskellige koncentrationer, idet ED-værdien, dvs. kon-35 centrationen af forbindelsen i Mg/ml, som er i stand til at antagonisere 50% af CCK's kontraktionseffekt, bestemmes.
O
20 DK 168564 B1
De opnåede resultater er anført i den følgende tabel VI, som viser de afprøvede forbindelser og ED^værdierne , der er beregnet ved regressionsmetoden på en test med mindst tre forsøg for hver undersøgt forbindelse.
5
TABEL VI
Anti-CCK-8-aktivitetskoncéntration af forbindelserne med formlen I anvendt i 10 ng/ml CCK-8-opløsning på marsvin-galdeblærer in vitro og udtrykt som i ,ο μί/ιη1
Forbindelse Aktivitet Forbindelse Aktivitet ED50 (pg/ml) ED50 (pg/ml) 15--;------— 1 59,9 17 398,0
2 13,5 18 IN
3 33,6 19 135,2 4 48,2 20 17,9
5 23',2 ’ ~~2I IN
20 6 * 16,1 22 25,7 7 108,7 23 74,0 8 114,3 24 327,7 9 125,4 25 ' 103,8 10 88, S 26 152,1
11 34,3 27 148, S
25 12 206,0 28 18,9
13 158 ;0 29 IN
14 233,2 30 IN
15 IN 31 IN
16 197,5 · 32 IN
33 76,3 30 35 IN = inaktiv op til 400 Mg/ml DK 168564 B1
O
21
Ud fra de i tabellen anførte data ses det, at de her omhandlede forbindelser antagoniserer 50% af CCK-8--aktiviteten i en koncentration, som for de mest aktive forbindelser er meget lav (10-20 Mg/ml).
5 I kraft af denne anti-CCK-aktivitet udviser for bindelserne med formlen I en anti-spastisk virkning med en meget specifik mekanisme, der med fordel kan anvendes i ændrede fysiologiske tilstande, hvor der er en intermediær produktion af cholecystokinin.
•jo En sådan situation reproduceres ved det følgende forsøg.
Abdomen på en bedøvet kanin skæres op for at blotlægge den tværgående tyktarm. En ballon fyldt med vand indsættes på det etablerede sted og forbindes til en tryktrans-15 ducer ved hjælp af en polyethylenkanyle fyldt med H20.
Den optimale sensitivitet i forhold til de fysiologiske kontraktioner fastsættes, og produkterne indgives gennem de femorale vener. Kontraktionerne fremkaldes ved indgivelse af 100 ng/kg CCK.
20 Aktiviteten af de her omhandlede produkter er an ført i den følgende tabel VII.
25 « 30 35 22 DK 168564 B1
TABEL VII
Antispastisk aktivitet i tyktarmen hos kaniner stimuleret med CCK-8.
5 _____|_
Forbin- Doser Forsøg Forsøg Forsøg ^50 (m9/kg iv^ delse (mg/kg iv) 1 2 3 ^korrelations koefficient 10 1 - 10,9 - 15,3 · - 38,8 ED50= 4,67 2 3 31,4 - 56,6 - 41,5 r= 0,921 10 - 85,9 - 74,4 - '90,2 t= 5,25 (·*·) * Λ 0,3 - - 12,8 1 - 30,8 - 44,2 - 34,7 £050= 3,41 20 3 36,0 - 60,3 - 59,0 r= 0,913 10 - 82,5 -100,0 - t= 5,92 (···) 1 .1__I_I_ 20 (***) P < 0,001
De anførte data viser, at forbindelserne 2 og 20, som allerede vist i forbindelse med galdeblæreforsøget, 25 også antagoniserer intestinale kontraktioner fremkaldt af CCK indgivet i store doser (100 ng/kg).
Den antispastiske virkning manifesteres i meget lave doser på mellem 1 og 5 mg/kg for de bedste af de anvendte forbindelser.
30 De ovenfor anførte forsøgsdata viser sig at give rigelig basis for at betragte anvendelsen af forbindelserne med formlen I sammen med morfin eller andre analgetiske lægemidler (narkotiske eller ikke-narkotiske) som en betydelig terapeutisk fornyelse, der kan give en læge komponen- DK 168564 B1
O
23 ter af stor interesse til behandling af smerte af enhver etiologi. Denne behandling synes at være særlig tilrådelig i tilfælde af længere tids indgivelse af opiater, hvor der er et stort behov for, at lægemidlet ikke bevirker vane-5 dannelse eller i det mindste, at denne holdes indenfor acceptable grænser. Yderligere er deres mulige anvendelse til afgiftning af patienter, der er blevet tilvænnet gennem længere tids anvendelse af opiumholdige lægemidler, af enorm terapeutisk og social interesse.
10 De ovenfor anførte· forsøgsdata viser også anvende ligheden af disse forbindelser til behandling af forskellige pathologiske tilstande i fordøjelsessystemet, især til behandling af biliær diskinesia og irritabel tyktarm, i-sær når disse pathologiske former hænger sammen med hyper-15 produktion af cholecystokinin.
Nogle af forbindelserne har også vist sig at have autonome analgetiske virkninger, som kan anvendes med fordel til behandling af pathologiske tilstande ledsaget af smerte.
20 Der skal også henvises til den stærke anti-CCK- -aktivitet, som udvises af mange af forbindelserne ifølge opfindelsen, en gunstig terapeutisk anvendelse til behandling af anorexia eller til nogle pathologiske tilstande knyttet til ubalancer i de fysiologiske neuronmængder af CCK 25 eller andre bioaktive peptider.
30 35
Claims (7)
1. Anvendelse af N-acylerede derivater af L-tryptophan med den almene formel
2. Anvendelse ifølge krav l, kendetegnet 25 ved, at R betyder 4-fluorbenzyloxy, 4-brombenzyloxy, 3,4- dichlorbenzyloxy, 3,4-dichlorphenyl, 4-fluorphenyl, 4-iod-phenyl eller 4-cyanobenzyloxy.
3. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betyder 3-methylphenyl, 4-pentylphenyl, 4-hexyl-30 phenyl, 4-heptylphenyl eller 4-nonylphenyl.
4. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betyder benzhydryloxy.
5. Farmaceutisk aktive, N-acylerede derivater af L-tryptophan med den i krav 1 angivne almene formel (I), og 35 hvor R betyder 4-pentylphenyl, 4-hexylphenyl, 4-heptylphenyl, 4-nonylphenyl eller benzhydryloxy. 25 DK 168564 B1
5 CH2—CH-COOH Crr I" ... CO „ i * H hvor R betyder a) en phenylgruppe, monosubstitueret eller disubstitueret 15. meta- og para-stillingerne med halogenatomer, med lineære eller forgrenede alkylgrupper indeholdende 1-9 carbonatomer, med cyano eller med trif luormethyl, b) en benzyloxygruppe, monosubstitueret eller disubsti tueret i meta- og para-stillingerne med de under a) 20 nævnte substituenter, eller c) en benzhydryloxygruppe, samt farmaceutisk acceptable salte deraf til fremstilling af et lægemiddel til lindring af human smerte.
6. Farmaceutisk præparat til brug ved lindring af human smerte, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 samt et lægemiddel med en anal-getisk og/eller analgetisk-narkotisk virkning, hvorhos mæng- 5 den af forbindelsen ifølge krav 1 er effektiv til forstærkning af virkningen af lægemidlet.
7. Farmaceutisk produkt, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 og et lægemiddel med en analgetisk og/eller analgetisk-narkotisk virk- 10 ning og har form af et kombineret præparat til simultan, separat eller sekventiel anvendelse til lindring af human smerte.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT68241/84A IT1179866B (it) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | Derivati del triptofano farmaceuticamente attivi e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT6824184 | 1984-12-12 | ||
| EP8500672 | 1985-12-05 | ||
| PCT/EP1985/000672 WO1986003489A1 (en) | 1984-12-12 | 1985-12-05 | Pharmaceutically active derivatives of tryptophan and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK381486A DK381486A (da) | 1986-08-11 |
| DK381486D0 DK381486D0 (da) | 1986-08-11 |
| DK168564B1 true DK168564B1 (da) | 1994-04-25 |
Family
ID=11308641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK381486A DK168564B1 (da) | 1984-12-12 | 1986-08-11 | Anvendelse af N-acylerede derivater af L-tryptophan til fremstilling af et lægemiddel til lindring af human smerte, farmaceutiske præparater indeholdende dem, samt sådanne nye farmaceutisk aktive derivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4870097A (da) |
| EP (1) | EP0237522B1 (da) |
| JP (1) | JPS62501292A (da) |
| AT (1) | ATE85976T1 (da) |
| AU (1) | AU589938B2 (da) |
| CA (1) | CA1256441A (da) |
| DE (1) | DE3587122T2 (da) |
| DK (1) | DK168564B1 (da) |
| ES (1) | ES8706630A1 (da) |
| IE (1) | IE58502B1 (da) |
| IT (1) | IT1179866B (da) |
| PT (1) | PT81674B (da) |
| WO (1) | WO1986003489A1 (da) |
| ZA (1) | ZA859526B (da) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4814463A (en) * | 1985-12-31 | 1989-03-21 | Biomeasure, Inc. | CCK antagonists |
| US5089638A (en) * | 1986-06-16 | 1992-02-18 | Merck & Co., Inc. | Amino acid analogs as CCK-antagonists |
| US4880938A (en) * | 1986-06-16 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Amino acid analogs |
| SE8901149D0 (sv) * | 1989-04-03 | 1989-04-03 | Pharmacia Ab | Medel foer inducering respektive foerhindrande av pupillkonstriktion i oegat |
| DK0624569T3 (da) * | 1991-02-28 | 1998-10-26 | Merrell Pharma Inc | MMDA-antagonister |
| US5360814A (en) * | 1991-02-28 | 1994-11-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
| US5484814A (en) * | 1991-02-28 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
| US20030199523A1 (en) * | 2002-02-28 | 2003-10-23 | Snutch Terrance P. | Heterocyclic calcium in channel blockers |
| US7989589B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-08-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compstatin analogs with improved activity |
| WO2007044668A2 (en) | 2005-10-08 | 2007-04-19 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Compstatin and analogs thereof for eye disorders |
| US8168584B2 (en) | 2005-10-08 | 2012-05-01 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof |
| CA2631443C (en) | 2005-11-28 | 2017-09-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Potent compstatin analogs |
| DK2148691T3 (da) | 2007-02-05 | 2015-08-17 | Apellis Pharmaceuticals Inc | Compstatinanaloger til anvendelse i behandingen af inflammatoriske tilstande i åndedrætssystemet |
| ES2655389T3 (es) | 2009-05-01 | 2018-02-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compstatina modificada con esqueleto peptídico y modificaciones c-terminales |
| CA2813049A1 (en) | 2010-09-23 | 2012-03-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Modified compstatin with improved stability and binding properties |
| WO2012103377A1 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Nico Worldwide, Inc. | Remedy for migraine headache |
| WO2012155107A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Cell-reactive, long-acting, or targeted compstatin analogs and uses thereof |
| BR112013033272A2 (pt) | 2011-06-22 | 2020-11-10 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | composição farmaceutica compreendendo um inibidor do complemento e um agente anti-th17, e usos dos mesmos |
| WO2013036778A2 (en) | 2011-09-07 | 2013-03-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compstatin analogs with improved pharmacokinetic properties |
| ES2879430T3 (es) | 2012-11-15 | 2021-11-22 | Apellis Pharmaceuticals Inc | Análogos de compstatina de acción prolongada y composiciones y métodos relacionados |
| US10308687B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-06-04 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Cell-penetrating compstatin analogs and uses thereof |
| US10213476B2 (en) | 2014-03-17 | 2019-02-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compstatin analogs with improved potency and pharmacokinetic properties |
| EP3359555B1 (en) | 2015-10-07 | 2023-12-20 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Dosing regimens |
| JP2018534303A (ja) * | 2015-11-12 | 2018-11-22 | ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク | ポリミキシン系抗生物質に対する耐性グラム陰性細菌感染を標的にする合理的薬物設計 |
| JP2020516607A (ja) | 2017-04-07 | 2020-06-11 | アペリス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｐｅｌｌｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | 投与レジメンならびに関連組成物および方法 |
| AU2018260628A1 (en) | 2017-04-25 | 2019-12-12 | Temple Otorongo Llc | Pharmaceutical composition comprising tryptophan and phyllokinin derivative for use in treating psychiatric and psychological conditions |
| KR20200123091A (ko) | 2017-12-15 | 2020-10-28 | 아펠리스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 투여 요법 및 관련 조성물 및 방법 |
| BR112020020369A2 (pt) | 2018-04-06 | 2021-01-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Análogos de compstatina com aumento de solubilidade e propriedades farmacocinéticas melhoradas |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1055518B (it) * | 1971-05-18 | 1982-01-11 | Rotta Research Lab | Derivatives del triptofano |
| US4482567A (en) * | 1982-10-07 | 1984-11-13 | Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. | N-hexanoyl to n-heptadecanoyl 5-hydroxy tryptophan-5-hydroxytryptophanamides and use as analgesics |
-
1984
- 1984-12-12 IT IT68241/84A patent/IT1179866B/it active
-
1985
- 1985-12-02 IE IE302985A patent/IE58502B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-05 AT AT86900106T patent/ATE85976T1/de active
- 1985-12-05 WO PCT/EP1985/000672 patent/WO1986003489A1/en not_active Ceased
- 1985-12-05 EP EP86900106A patent/EP0237522B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-05 JP JP61500191A patent/JPS62501292A/ja active Pending
- 1985-12-05 AU AU52099/86A patent/AU589938B2/en not_active Ceased
- 1985-12-05 DE DE8686900106T patent/DE3587122T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-09 CA CA000497174A patent/CA1256441A/en not_active Expired
- 1985-12-11 ES ES549822A patent/ES8706630A1/es not_active Expired
- 1985-12-12 PT PT81674A patent/PT81674B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 ZA ZA859526A patent/ZA859526B/xx unknown
-
1986
- 1986-08-11 DK DK381486A patent/DK168564B1/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-07-11 US US07/217,116 patent/US4870097A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5209986A (en) | 1986-07-01 |
| IE853029L (en) | 1986-06-12 |
| ATE85976T1 (de) | 1993-03-15 |
| PT81674B (pt) | 1987-10-20 |
| WO1986003489A1 (en) | 1986-06-19 |
| IT8468241A1 (it) | 1986-06-12 |
| ZA859526B (en) | 1986-08-27 |
| IE58502B1 (en) | 1993-10-06 |
| US4870097A (en) | 1989-09-26 |
| ES8706630A1 (es) | 1987-06-01 |
| CA1256441A (en) | 1989-06-27 |
| ES549822A0 (es) | 1987-06-01 |
| EP0237522B1 (en) | 1993-02-24 |
| AU589938B2 (en) | 1989-10-26 |
| DE3587122T2 (de) | 1993-07-15 |
| DK381486A (da) | 1986-08-11 |
| DK381486D0 (da) | 1986-08-11 |
| IT1179866B (it) | 1987-09-16 |
| IT8468241A0 (it) | 1984-12-12 |
| PT81674A (en) | 1986-01-01 |
| EP0237522A1 (en) | 1987-09-23 |
| JPS62501292A (ja) | 1987-05-21 |
| DE3587122D1 (de) | 1993-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168564B1 (da) | Anvendelse af N-acylerede derivater af L-tryptophan til fremstilling af et lægemiddel til lindring af human smerte, farmaceutiske præparater indeholdende dem, samt sådanne nye farmaceutisk aktive derivater | |
| KR101783633B1 (ko) | 섬유근육통 증후군의 치료 방법 | |
| EA000976B1 (ru) | Композиция для снятия боли и способ снятия боли | |
| CA2683779A1 (en) | Tapentadol for treating pain due to osteoarthritis | |
| JP2012502915A (ja) | てんかんを治療する組成物及び方法 | |
| EP2323644B1 (en) | N-substituted benzenepropanamide or benzenepropenamide derivatives for use in the treatment of pain | |
| RU2126254C1 (ru) | Применение бисфенилалкилпиперазинов для лечения расстройств, вызванных злоупотреблением веществами, и способ лечения | |
| JPS59501460A (ja) | カフェインを含んで成る改良された鎮痛及び抗炎症組成物並びにその使用方法 | |
| Tonini et al. | 5-HT4 receptors contribute to the motor stimulating effect of levosulpiride in the guinea-pig gastrointestinal tract | |
| US6638928B1 (en) | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines | |
| KR20100092956A (ko) | 세로토닌 수송체, 세로토닌 수용체 및 노드아드레날린 수송체에 친화성을 갖는 화합물의 치료 용도 | |
| US8138220B2 (en) | [2-(6-fluoro-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]methyl amine for the treatment of affective disorders | |
| JP2009502941A (ja) | ニューロパシーおよび関連障害の治療のための方法および組成物 | |
| EP2475361B1 (en) | N-substituted benzenepropanamides for use in the treatment of pain and inflammation | |
| BRPI0614701A2 (pt) | usos de um composto para melhorar a vigìlia e composições farmacêuticas | |
| CA2593854A1 (en) | Organic compounds | |
| IL278603B2 (en) | Novel modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof | |
| TWI233802B (en) | The use of R(+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of sleep disorders | |
| CA3099849C (en) | 2-phenylethylamine n-(p_hydroxyphenylacetyl) phenylalanine and use therof in the treatment of inflammatory disorders | |
| Sorbera et al. | Z-338 | |
| WO2009112541A2 (en) | [2-(6-flouro-1h-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]methyl amine for the treatment of affective disorders | |
| Poitras | New Therapeutic Approaches to Upper Gastrointestinal Motility Disorders | |
| JP2007308484A (ja) | 高脂血症の予防及び／又は治療のための医薬 | |
| HK1173379B (en) | Compositions comprising tramadol and celecoxib in the treatment of pain | |
| HK1173379A1 (en) | Compositions comprising tramadol and celecoxib in the treatment of pain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |