DK166581B

DK166581B - Fremgangsmaade til trimethylsilylering af organiske forbindelser med hexamethyldisilazan i naervaerelse af en katalysator

Info

Publication number: DK166581B
Application number: DK296781A
Authority: DK
Inventors: Cornelis Adrianus Bruynes; Theodorus Klaas Jurriens
Original assignee: Gist Brocades Nv
Priority date: 1980-07-04
Filing date: 1981-07-03
Publication date: 1993-06-14
Also published as: DK296781A; IE51452B1; US4400509A; DK166581C; IL63100A0; PT73261A; FI81776B; FI812094L; AU543108B2; ES8301485A1; EP0043630B1; FI81776C; HU185935B; NO812275L; EP0043630A3; GR74366B; PT73261B; DE3173428D1; CA1184556A; ES503650A0

Description

DK 166581 B

Ί

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til trimethylsilylering af organiske forbindelser, der bærer ét eller flere aktive hydrogenatomer, med hexamethyldisilazan i nærværelse af en kataly-5 sator.

Inden for den præparative organiske kemi er der en voksende interesse for anvendelse af trimethylsilylgrup-pen både til beskyttelse af reaktive grupper og til modificering af fysiske egenskaber, såsom flygtighed og 10 opløselighed (se f.eks. B.E.Cooper, Chem. and Ind. 1978, 794) .

Silyleringsmidler, der anvendes i stor målestok, er for eksempel trimethylchlorsilan og dimethyldichlor-silan. Som følge af, at silyleringsreaktioner er lige-15 vægtsreaktioner, er det væsentligt, at det hydrogenchlo-rid, der udvikles under reaktionen, fjernes så hurtigt som muligt for at forskyde ligevægten til produktsiden.

Dette kan gøres ved at tilsætte en egnet tertiær amin til reaktionsblandingen. Aminen reagerer med hydrogen-20 chloridet under dannelse af det tilsvarende ammoniumsalt, der sædvanligvis er dårligt opløseligt i reaktionsblandingen. Fjernelse af dette ammoniumsalt er i almindelighed nødvendig, før produktet kan renses, hvilket gør det nødvendigt at anvende store mængder af et egnet opløs-25 ningsmiddel. Det er imidlertid ofte uundgåeligt, at spor af ammoniumsalt forbliver i produktet.

Andre silyleringsmidler, der ofte anvendes, f.eks.

N,0-(bis-trimethylsilyl)acetamid, Ν,Ν’-bis(trimethylsi-lyl)urinstof, N-trimethylsilyl-N,N'-diphenylurinstof, N-30 trimethylsilylimidazol og trimethylsilyldiethylamin, hvilke forbindelser ofte fremstilles ud fra trimethylchlorsilan, har den ulempe, at det silylerede produkt skal skilles fra den rest, der efterlades af silyle-ringsmidlet.

35 Et andet sily leringsmiddel, der anvendes i stor må lestok, er 1,1,1-trimethyl-N-(trimethylsilyl) silanamin (der er kendt under navnet hexamethyldisilazan, HMDS),

DK 166581 B

2 som har den fordel, at det eneste biprodukt er det luftformige og derfor let fjernelige ammoniak. Endvidere er HMDS et relativt billigt reagens, hvilket gør det attraktivt til industrielle processer.

5 En betydelig ulempe ved HMDS er imidlertid, at det i mange tilfælde reagerer langsomt, og i nogle tilfælde slet ikke reagerer (se f.eks. S.H.Langer c.s., J.Org.

Chem. 23, 50 (1958)). Høje reaktionstemperaturer og/el-ler lange reaktionstider er nødvendige for at fuldende 10 silyleringen, hvilket gør metoden mindre attraktiv og uegnet til varmefølsomme forbindelser. Endvidere kræves ofte et stort overskud af HMDS.

Katalysen af silyleringsreaktioner med HMDS har derfor været genstand for stor opmærksomhed med det for-15 mål at sænke reaktionstemperaturen og/eller afkorte reaktionstiden. Eksempler på katalysatorer er aminsalte (se f.eks. DOS 2507882), trimethylchlorsilan (se f.eks.

S.H.Langer c.s., J.Org.Chem. 23^, 50 (1958)), uorganiske syrer, såsom svovlsyre (se f.eks. D.A.Armitage c.s., 20 Inorg.Synth. 15, 207 (1974)), hydrogenchlorid, phosphor-syre, og deres ammoniumsalte (se f.eks. NL 7613342),

Lewis syrer, såsom bortrifluorid og aluminiumtrichlorid (se også NL 7613342), bis(trialkylsilyl)sulfat (se f. eks. GE 2649536), (fluoralkyl)sulfonsyrer (se f.eks. GE 25 2757936), N,O-bis(trimethylsilyl)sulfamat (se GB 1509691), sulfaminsyre (se DK patentansøgning nr. 1830/78) og imi-dazol (se f.eks. D.N. Harpp c.s., J.Amer.Chem.Soc. 100, 1222 (1978)). Selv med disse katalysatorer er det'imidlertid stadigt nødvendigt med høje reaktionstemperaturer, 30 et overskud af HMDS og undertiden meget lange reaktionstider, såsom op til 48 timer, for at opnå en tilstrækkelig omdannelse til det ønskede silylderivat.

Det har nu overraskende vist sig, at silyleringen af mange klasser af organiske forbindelser med HMDS kan 35 accelereres betydeligt ved at anvende visse nitrogenhol-dige forbindelser som katalysatorer.

DK 166581 B

3 I overensstemmelse hermed er den særlige fremgangsmåde ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at katalysatoren i reaktionsblandingen foreligger i en mængde på 0,001 til 10 mol% og har den almene formel (I): 5 X- NH - Y (I) hvori a) X og Y er ens eller forskellige, og hver er en 10 elektron-fjernende gruppe udvalgt blandt

0 0 O

il il « R,-C- , R,-S - og R-, R0P- 1 1 ,j Li 15 0 hvor og R2 er ens eller forskellige, og hver er en alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, en arylgruppe, der eventuelt er substitueret med én eller flere halogen-, alkyl-, alkoxy- eller nitro-20 grupper, en alkoxygruppe, en aryloxygruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, en alkylgruppe eller en nitrogruppe, eller en gruppe R^R^N, hvor R3 og R4 er ens eller forskellige, og hver er et hydrogenatom, en trial-kylsilylgruppe eller en alkylgruppe, eller 25 b) X er en elektron-fjernende gruppe som defineret under a), og Y er et hydrogenatom eller en trialkylsilyl-gruppe, eller . c) X og Y danner sammen en elektron-fjernende gruppe -A-Z-B-, der sammen med nitrogenatomet danner et 30 cyklisk system, hvori 0 0

II II

A er en gruppe -C-, B er en gruppe -C-, -S02-,

O O O

II II il -S-, -C-NH-C- eller en gruppe -C(OCCgH5)=N-, og Z er 35 en alkylen-, alkenylen- eller arylen-gruppe, hvilke grupper eventuelt er substitueret med én eller flere halogeneller alkyl-grupper.

DK 166581 B

4

Vedrørende yderligere detaljer om elektronfjernende grupper se for eksempel: L.P. Harnmet,

Physical Organic Chemistry, McGraw-Hill Book Company,

New York, 1970, side 347 ff., og J.D.Roberts og M.C.Ca-5 serio, Modern Organic Chemistry, W.A.Benjamin Inc., New York, 1967, side 553 ff.

Eksempler på særligt egnede elektron-fjernende grupper er repræsenteret ved formlerne:

O

II

10 [I] Rg-C- , hvor Rg er en alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, eller en arylgruppe, der eventuelt er substitueret med én eller flere alkoxy- eller nitro-grupper,

O

II

15 [II] Rg-S- , hvor Rg er en methylgruppe eller en aryl-0 gruppe, der eventuelt er substitueret med én eller flere halogen- eller methyl-grupper, eller Rg er en gruppe R^RgN-, hvor Ry og Rg er ens eller forskellige, og hver 20 er et hydrogenatom, en trialkylsilylgruppe eller en alkylgruppe , 0 11 [III ] RjjR^qP- , hvor Rg og R^q er ens eller forskellige, og hver er en alkoxygruppe eller en aryloxygruppe, der 25 eventuelt er substitueret med et halogenatom eller en nitrogruppe .

Eksempler på særligt egnede elektron-fjernende grupper, der danner et cyclisk system sammen med nitrogenatomet, er repræsenteret ved formlerne: 30 0 0 r 11 "

LlV] -C-Z.J-C- , hvor Zj er en alkenylengruppe, der eventuelt er substitueret« med én eller flere halogen- eller alkyl-grupper, eller en arylengruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, 35 0

II

[V] -C-Z^-SO.^ , hvor x er 0 eller 2, og Z2 er en alky- len- eller arylen-gruppe.

DK 166581 B

5 Særligt foretrukne er de katalysatorer med den ovennævnte almene formel (I), hvor de elektron-f jernende grupper er repræsenteret ved formlerne: 0 / !l / 5 [Γ] Rcj-C- , hvor er en dihalogenmethyl- eller tri- halogenmethyl-gruppe eller en phenyl- eller naphthylgrup- pe, der hver eventuelt er substitueret med en methoxygruppe, 0

II

[ II1] Rc-S~ t hvor Ri er en methylgruppe, en phenylgrup-0 (| o

10 O

pe, der eventuelt er substitueret med en methylgruppe eller et chloratom, en aminogruppe, en dialkylaminogruppe eller en trialkylsilylaminogruppe,

O

II

15 [ΙΙΓ] R'9RioP- , hvor Rg og R'-^q er en methoxy-, ethoxy-eller propoxy-gruppe eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med en nitrogruppe eller et chloratom.

Tilsvarende er eksempler på særligt foretrukne elektron-fjernende grupper, der danner et cyclisk system 20 sammen med nitrogenatomet, repræsenteret ved formlerne:

0 O

r , 11 11 [IV'J -c-ZjC- , hvor Z3 er en ethenylengruppe, phenylen- eller naphthylengruppe, der hver eventuelt er perhalogen- substituerede,

25 O

li [V] -C-Z|-SOx- , hvor X er 0 eller 2, og Z^ er en phenyl-engruppe.

1 den foreliggende beskrivelse indeholder alkyl-, alkylen-, alkenylen- og alkoxygrupper 1-6 C-atomer.

30 Eksempler på klasser af forbindelser ifølge den ovenfor anførte definition, der har de ønskede katalytiske egenskaber, er amider, sulfonamider, cycliske eller åbne imider, cycliske eller åbne sulfonimider, sulfamider, disulfonamider, acylphosphoramidater, sulfonylphos-35 phoramidater og imidophosphater.

Egnede katalysatorer er for eksempel trichlorace-tamid, trifluoracetamid, phthalimid, 3,4,5,6-tetrachlor-

DK 166581 B

6 phthalimid, 3,4,5,6-tetrabromphthalimid, 1,8-naphthali-mid, maleimid, barbitursyre, saccharin, N-benzoyl-4-to-luensulfonamid, N-(2-methoxybenzoyl)-4-toluensulfonamid, N-(1-naphthoyl)-4-toluensulfonamid, N-benzoylbenzensul-5 fonamid, N-(2-methoxy-l-naphthoyl)-4-toluensulfonamid, N-(2-methoxy-1-naphthoyl)methansulfonamid, di(4-toluen-sulfonyl)amin, dimethyl-N-(trichloracetyl)phosphoramidat, di-4-nitrophenyl-N-(trichloracetyl)phosphoramidat, di-4-nitrophenyl-N-(p-toluensulfonyl)phosphoramidat, diisopro-10 py1-N-(dichloracetyl)phosphoramidat, di-o-chlorphenyl-N-(4-chlorphenylsulfonyl)phosphoramidat, tetraphenyl-imido-diphosphat, sulfamid, Ν,Ν-dimethylsulfamid, Ν,Ν'-bis(tri-methylsilyl)sulfamid, 1,2-benzisothiazol-3(2H)-on og 4-benzoyloxy-1,2-dihydro-l-oxo-phthalazin.

15 Særligt foretrukne katalysatorer er saccharin, di- 4-nitrophenyl-N-(trichloracetyl)phosphoramidat, di-4-ni-tropheny1-N-(4-toluensulfonyl)phosphoramidat og tetra-phenyl-imidodiphosphat.

Reaktionen kan gennemføres med eller uden et orga-20 nisk opløsningsmiddel ved temperaturer inden for området fra 0eC til 150°C. Det eventuelle opløsningsmiddel skal være indifferent over for reaktanterne såvel som over for produkterne og skal fortrinsvis kun opløse lidt eller intet af den ammoniak, der udvikles ved reaktionen 25 ved den temperatur, ved hvilken reaktionen gennemføres, fordi reaktionshastigheden som følge af ligevægtsforholdene vil aftage ved højere ammoniakkoncentrationer. Egnede opløsningsmidler er ligekædede, forgrenede eller cycliske carbonhydrider, der kan være substituerede med.

30 ét eller flere halogenatomer, for eksempel hexan, cyclo-hexan, dichlormethan og chloroform, aromatiske carbonhydrider, for eksempel benzen, toluen og xylen, alkylestre af carboxylsyrer, for eksempel ethylacetat og butylace-tat, nitriler, for eksempel acetonitril og benzonitril, 35 dimethylformamid, dimethylsulfoxid, eller blandinger deraf.

DK 166581 B

7

Organiske forbindelser, der bærer én eller flere grupper -OH, NH, -NH2 eller -SH, kan silyleres ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Eksempler på sådanne forbindelser er alkoholer, aminer, phenoler, thiophenoler, 5 syrer, amider, sulfonamider, thioamider, phosphoramider, aminosyrer, heterocycliske forbindelser, penicillan- og cephalosporan-syrederivater, hydraziner, N-hyd'roxy-suc-cinimider, hydroxylaminer, thioler og enoliserbare ketoner .

1 0 Ved at anvende katalysatorerne ifølge den forelig gende opfindelse er de oprindelige ulemper ved anvendelsen af HMDS som silyleringsmiddel, dvs. lange reaktionstider og/eller høje reaktionstemperaturer og/eller anvendelse af et stort overskud af silyleringsmidlet, blevet 15 afhjulpet. Nu kan silyleringsreaktionerne gennemføres på kort tid og/eller ved lave reaktionstemperaturer, og et lille overskud af silyleringsmiddel er sædvanligvis tilstrækkeligt. Endvidere dannes ved disse reaktionsbetingelser en renere reaktionsblanding, fra hvilken der vin-20 des et renere produkt og i mange tilfælde et højere udbytte. En anden fordel ved den forbedrede fremgangsmåde ifølge opfindelsen er, at det nu er blevet muligt på kort tid at silylere forbindelser, om hvilke det er kendt, at de ikke reagerer med HMDS, ved at anvende de omhandlede 25 katalysatorer. Eksempler på sådanne forbindelser er tertiære alkoholer (se S.H.Langer c.s., J.Org.Chem. 23, 50 (1958)), phthalimid (se D.N.Harpp c.s., J.Amer.Chem.Soc.

100, 1222 (1978)) og thioler.

Ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge opfindel-30 sen kan endvidere fremstillingen af N,O-bis(trimethylsily 1)-derivater af penicillansyre- og cephalosporansyre-derivater gennemføres på simpel måde og med kvantitativt udbytte. Disse derivater kan kun vanskeligt fremstilles på anden måde (se f.eks. F.Bortesi c.s., J.Pharm.Sci.

35 66, 1767 (1977)) .

DK 166581 B

8

En anden fordel ved den foreliggende fremgangsmåde til fremstilling af silylerede forbindelser ligger i, at såfremt disse forbindelser selv anvendes som silylerings-midler, såsom N-trimethylsilylimidazol, N,N*-bis(trime-5 thylsilyl)urinstof osv., er disse forbindelser ikke forurenet med ammoniumsalte/ hvilke salte kan føre til uønskede bireaktioner ved anvendelse af disse silylerings-midler.

Et eksempel, der illustrerer den foreliggende op-10 findelse, er silyleringen af urinstof. Silylering af urinstof uden en katalysator tager 36 timer ved ca.l25°C, som beskrevet i NL 7613342. Ved at anvende ammoniumchlo-rid som katalysator tager silyleringen stadig 6 timer ved 118°C (Eksempel III i ovennævnte patentskrift). Ved 15 anvendelse ifølge opfindelsen af saccharin som katalysator har det imidlertid vist sig, at en reaktionstid på 20 minutter er tilstrækkelig til at fuldende reaktionen.

Et andet eksempel er omsætningen af phenylhydrazin med HMDS. Uden katalysator vandtes et udbytte på 12% ef-20 ter 12 timer ved 130eC (R.Fessenden c.s., J.Org.Chem. 26, 4638 (1961)). Ved anvendelse af ammoniumchlorid som katalysator vandtes et udbytte på 89% under anvendelse af samme reaktionsbetingelser. Ved anvendelse af saccharin som katalysator krævedes kun 2,5 timer til opnåelse af 25 samme udbytte af silyleret produkt.

Omsætninger af HMDS med tertiære alkoholer, om hvilke det var kendt, at disse forbindelser ikke reagerer med HMDS, end ikke i nærværelse af trimethylchlorsilan som katalysator (se S.H.Langer c.s., J.Org.Chem. 23, 50 (1958)), 30 forløber nu hurtigt til meget hurtigt under indvirkning af de ovenfor beskrevne katalysatorer. For eksempel reagerer t-amylalkohol i løbet af tre timer med HMDS til trimethylsilyletheren under anvendelse af saccharin som katalysator, og 2-methyl-2-hexanol reagerer i løbet af 35 kun 15 minutter til trimethylsilyl-derivatet i et udbytte på 92% under anvendelse af di-4-nitrophenyl-N-(4-toluen-sulfonyl)phosphoramidat som katalysator. Reaktionen af

DK 166581 B

9 phthalimid med HMDS viser også fordelene ved anvendelse af katalysatorerne ifølge opfindelsen. Silylering af phthalimid med hexamethyldisilazan og imidazol som katalysator kræver to dages tilbagesvaling (D.N.Harpp c.s., 5 J.Amer.Chem.Soc. 100, 1222 (1978)). Det har nu vist sig, at den saccharin-katalyserede silylering af phthalimid med HMDS forløber til ende i løbet af 1,5 timer og giver betydeligt højere udbytter.

Endelig kan som eksempel nævnes omdannelsen af 10 5,5-dimethylhydantoin til sit N,Ν'-bis (trimethylsilyl)-: derivat. Ifølge Eksempel 2 i GB 1509691 kunne man opnå 86% råudbytte efter 5 1/4 time i toluen under tilbagesvaling, idet man anvendte mere end 100% overskud af HMDS og 1 mol% af N, O-bis (trimethylsilyl) sul famat som kataly-15 sator. Under samme betingelser gav 0,07 mol% saccharin et aktuelt udbytte på 88,3% i løbet af 1 1/2 time, idet der kun anvendtes et overskud på 27% af HMDS.

Endvidere giver den forbedrede fremgangsmåde ifølge opfindelsen, for silylering med HMDS, den mulighed at 20 fremstille trimethylsilyl-derivater af organiske forbindelser, der ikke kunne silyleres ved de hidtil i litteraturen beskrevne fremgangsmåder. Dette gælder navnlig visse organiske thioler.

Ved en udførelsesform af den omhandlede fremgangs-25 måde har følgelig de organiske forbindelser den almene formel (II): R-S-H (II) 30 hvor R er en fem- eller seks-leddet heterocyclisk gruppe med ét eller flere nitrogen- eller svovl-atomer som hete-roatomerne, hvilken gruppe eventuelt er substitueret med én eller flere alkylgrupper, en phenylgruppe, en trimethyl-silylgruppe, en alkylaminogruppe eller en trimethylsilyl-35 oxycarbonylmethylgruppe.

Eksempler på den ovennævnte gruppe R er en 1,3,4-thiadiazolylgruppe, en 1,2,3,4-tetrazolylgruppe, en 1,2,3-triazolylgruppe, en 1,2,4-triazolylgruppe, en imi-

DK 166581 B

10 dazolylgruppe eller en pyrimidylgruppe, der eventuelt er substitueret med en methylgruppe, en phenylgruppe, en me-thylaminogruppe, en trimethylsilylgruppe eller en trime-thylsilyloxycarbonylmethylgruppe. Ved trimethylsilylering 5 af de ovennævnte organiske forbindelser med den almene formel (II) dannes for eksempel (5-methyl-1,3,4-thia-diazol-2-thio)-trimethylsilan, l-methyl-5-trimethylsilyl-thiotetrazol, l-trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio- 1,2,3-triazol, l-methyl-2-(trimethylsilylthio)imidazol, 10 l-trimethylsilyl-3-trimethylsilylthio-lH-l,2,4-triazol, 1- phenyl-5-trimethylsilylthio-lH-tetrazol, 4,6-dimethyl- 2- (trimethylsilylthio)pyrimidin, 2-methylamino-5-trime-thylsilylthio-1,3,4-thiadiazol, trimethylsilyl-5-trime-thylsilylthio-lH-tetrazolyl-l-acetat, trimethylsily1-5- 1.5 trimethylsilylthio-l,3,4-thiadiazolyl-2-acetat. Disse trimethylsilylerede thioler er anvendelige som mellemprodukter ved fremstillingen af værdifulde forbindelser ved en hidtil ukendt fremgangsmåde. Eksempler på sådanne værdifulde forbindelser er terapeutisk aktive 3'-thio-20 substituerede cephalosporiner eller mellemprodukter for disse. De fremstilles ved at omsætte de trimethylsilylerede thioler med de tilsvarende 3 *-halogen-substituerede cephalosporiner. Denne særlige fremgangsmåde til fremstilling af disse cephalosporiner er beskrevet i hol-25 landsk patentansøgning 80.05041. Andre anvendelser af trimethylsilylthio-forbindelser er beskrevet af for eksempel Mukaiyama c.s. (Chem.Lett., 187, 1974 og Chem. Lett., 1013, 1974), og af Evans c.s. (J.Amer.Chem.Soc., 99, 5009 (1977)).

30 Eksempler på hidtil ukendte værdifulde mellempro dukter til fremstilling af terapeutisk aktive cephalosporiner er trimethylsilyl-7-phenylacetamido-3-(1-methyl- 1H-tetrazolyl-1-thio)methyl-3-cephem-4~carboxylat-

DK 166581 B

11 Ι-oxid, N,O-bis(trimethylislyl)-7-phenylacetamido-3-(1H- 1.2.3- triazolyl-5-thio)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-1-oxid, trimethylsilyl-7-trimethylsilylamino-3-(5-methyl- 1.3.4- thiadiazolyl-2)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat, 5 trimethylsilyl-7-trimethylsilylamino-3-(1-trimethylsilyl-lH-l,2,3-triazolyl-5)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat, trimethylsilyl-7-trimethylsilylamino-3-(1-methyl-lH-te-trazolyl-5) thiomethyl-3-cephein-4-carboxylat, trimethyl-silyl-7-phenylacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazolyl-5-thio) 10 methyl-3-cephem-4-carboxylat, trimethylsilyl-7-phenylace-tamido-3-(1-trimethylsilyl-lH-l,2,3-triazolyl-5-thio)me-thyl-3-cephem-4-carboxylat.

Det er klart, at katalysatoren kan sættes til reaktionsblandingen som sådan, men også i maskeret form, for 15 eksempel som dens silylerede derivat, dens natriumsalt eller et hvilket som helst andet derivat, der dekompone-rer i reaktionsblandingen til de ovennævnte katalytiske forbindelser.

Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eks-20 empier.

Eksempel 1

Fremstilling af 1-trimethylsilyloxydodecan.

Ai 25 Saccharin (90 mg, 0,5 mmol) blev sat til 18,6 g (0,1 mol) 1-dodecanol, og blandingen blev opvarmet til 130°C. Hexamethyldisilazan (15,6 ml, 0,075 mol) blev tilsat i løbet af 8 minutter. Den ved reaktionen dannede ammoniak blev ved hjælp af en strøm af tørt nitrogen ledt 30 ind i vand og titreret med IN HC1. Det fandtes, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 15 minutter efter start af tilsætningen af hexamethyldisilaza-nen. Tilbagesvaling blev fortsat i 10 minutter, overskud af hexamethyldisilazan blev afdestilleret ved reduceret 35 tryk, og inddampningsresten blev vakuumdestilleret, hvorved vandtes 25,42 g (98,5%) 1-trimethylsilyloxydodecan,

DK 166581 B

12 kp. 120°C/0,5 mm Hg, n^5 1,4268.

Bi

Hexamethyldisilazan (7,8 ml, 38 mmol) blev sat til en tilbagesvalende opløsning af 9,3 g (50 mmol) 1-dodeca-5 nol og 51 mg (0,27 mmol) saccharin i 50 ml dichlormethan.

Ved den i Eksempel 1A beskrevne fremgangsmåde fandtes, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet efter tilbagesvaling i 1 time.

C: 10 En opløsning af 9,30 g (50 mmol) 1-dodecanol og 70 mg (0,25 mmol) dimethyl-N-trichloracetylphosphoramidat i 50 ml dichlormethan blev opvarmet til tilbagesvaling, og hexamethyldisilazan (7,8 ml, 37,5 mmol) blev hurtigt tildryppet ved hjælp af en tryk-udlignet dryppetragt. Det 15 fandtes, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet efter tilbagesvaling i 75 minutter.

D:

Denne fremstilling foregik som beskrevet i Eksempel 1C, men der anvendtes som katalysator 121 mg (0,25 mmol) 20 di-4-nitrophenyl-N-trichloracetylphosphoramidat.

Reaktionen løb til ende i løbet af 40 minutter.

E:

Ved at anvende 121 mg (0,25 mmol) di-4-nitrophenyl-N-4-toluensulfonylphosphoramidat som katalysator var re-25 aktionstiden 60 minutter.

Eksempel 2

Fremstilling af trimethylsilyloxycyclohexan.

Ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1A blev 30 cyclohexanol (15,0 g, 0,15 mol) silyleret med 23,4 ml (0,112 mol) hexamethyldisilazan, der blev tilsat i løbet af 5 minutter. Silyleringen blev katalyseret med 137 mg (0,75 mmol) saccharin. Den beregnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 18 minutter. Tilbagesvaling blev der-35 efter fortsat i 10 minutter, overskud af hexamethyldisilazan blev afdestilleret ved reduceret tryk, og inddamp-ningsresten blev vakuumdestilleret, hvorved vandtes

22,01 g (85,3%) trimethylsilyloxycyclohexan, kp. 53-55eC

DK 166581 B

13 /12 mm Hg, n^"* 1,4281.

Eksempel 3

Fremstilling af 2-trimethylsilyloxy-2-methylbutan.

5 Hexamethyldisilazan (21,9 ml, 0,105 mol) blev sat til en tilbagesvalende blanding bestående af 17,6 g (0,20 mol) 2-methyl-2-butanol (t-amylalkohol) og 0,18 g (1 mmol) saccharin. Forløbet af silyleringen fulgtes som beskrevet i Eksempel 1A. Det fandtes, at 50% af den be-10 regnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 18 minutter. Tilbagesvaling blev fortsat i 3,25 timer, på hvilket tidspunkt 98% af den beregnede mængde ammoniak var udviklet. Destillation ved normalt tryk gav 22,75 g (71%) ren 2-trimethylsilyloxy-2-methylbutan, kp. 129-130°C, 15 n^ 1,3980. Et forløb med kp. 125-129°C (3,69 g) med n^ 1,3974 indeholdt 88% af titelforbindelsen ifølge NMR-analyse.

Eksempel 4 20 Fremstilling af 17-p-trimethylsilyloxy-4-androsten-3-on.

Hexamethyldisilazan (246 mg, 1,5 mmol) blev sat til en tilbagesvalende suspension af 577 mg (2,0 mmol) 17-3-hydroxy-4-androsten-3-on og 1,8 mg (0,01 mmol) saccharin i 10 ml dichlormethan. Forløbet af reaktionen fulgtes 25 ved tyndtlagschromatografi på Kieselgel 60 F254 (Merck) med 9+1-blanding af toluen og acetone som elueringsmid-del. Det fandtes, at efter tilbagesvaling i 2 timer var udgangsmaterialet ikke længere til stede, og at ét nyt produkt var dannet. Ved NMR-spektroskopi blev det konsta-30 teret, at produktet, der vandtes i kvantitativt udbytte efter fordampning af opløsningsmidlet i vakuum, var ren 17-3-trimethylsilyloxy-4-androsten-3-on.

Produktet havde smp. 126-128°C (dek.).

DK 166581 B

14

Eksempel 5

Fremstilling af l-trimethylsilyloxy-2-propen.

Allylalkohol (24,28 g, 0,418 mol) og saccharin (0,36 g, 2 mmol) blev sat til 50 ml pentan, og blandin-5 gen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur. Hexame-thyldisilazan (51 ml, 0,25 mol) blev sat til blandingen i løbet af 7 minutter. Ved titrering af den under reaktionen udviklede ammoniak fandtes, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 1,5 time. Destil-10 lation ved normalt tryk gav 46,1 g (85%) 1-trimethylsi-lyloxy-2-propen, kp. 97-100eC, n^5 1,3943.

Eksempel 6

Fremstilling af penta(trimethylsilyl)fructose.

15 Hexamethyldisilazan (42 ml, 0,20 mol) blev dråbe vis i løbet af 8 minutter sat til en tilbagesvalende blanding af 7,20 g (40 mmol) fructose, 0,07 g (0,4 mmol) saccharin, 24 ml chloroform og 8 ml pyridin. Den udviklede ammoniak blev absorberet i vand og titreret med IN 20 H2S04. Det fandtes, at 0,10 mol ammoniak var udviklet ef ter tilbagesvaling i én time. Tilbagesvaling blev fortsat, i en halv time, opløsningsmidlerne blev afdestilleret ved normalt tryk, og inddampningsresten blev vakuumde-stilleret, hvorved vandtes 19,63 g (90,9%) penta(trime-25 thylsilyl)fructose, kp. 138-142°C/0,5 mm Hg, n^ 1,4306.

Eksempel 7

Fremstilling af 1-trimethylsilyloxyhexan.

A: 30 5,10g(50 mmol) 1-hexanol blev blandet med 0,37 g (2,5 mmol) phthalimid og opvarmet i oliebad til 130°C. Hexamethyldisilazan (7,8 ml, 37,5 mmol) blev tilsat, og udviklingen af ammoniak fulgtes ved at absorbere ammoniakken i vand og titrere med IN H2SO^. Det fandtes, at 35 den beregnede mængde på 25 mmol ammoniak var udviklet i løbet af 130 minutter.

DK 166581 B

15 B:

Forsøget blev gentaget med 2,5 mmol 3,4,5,6-tetra-chlorphthalimid som katalysator. Den beregnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 70 minutter.

5 C;

Forsøget blev gentaget med 2,5 mmol 3,4,5,6-tetra-bromphthalimid som katalysator. Det fandtes, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 20 minutter.

10 D:

Et forsøg uden tilsætning af katalysator blev også gennemført, og i dette tilfælde fandtes, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet efter tilbagesvaling i 205 minutter.

15 E: 5,10 g (50 mmol) 1-Hexanol blev blandet med katalysatorerne anført i den følgende tabel, opvarmet i et oliebad på 130°C, og der blev tilsat 7,8 ml (37,5 mmol) hexamethyldisilazan. Det tidsrum (t), inden for hvilket 20 halvdelen af den teoretiske mængde ammoniak blev udviklet, måltes. Yderligere detaljer er anført i tabellen.

Katalysator m°1% ^ata“ £ ___lysator (minutter) 25 ingen --- 22 succinimid 5,0 18 3,3-dimethylglutarimid 5,0 16 maleimid 5,0 9 1,8-naphthalimid 5,0 8 30 1,2-benzisothiazol-3(2H)-on 5,0 9 4-benzoyloxy-l,2-dihydro-l-oxo-phthalazin 5,0 7 3.4.5.6- tetrabromphthalimid 2,0 4 3.4.5.6- tetrachlorphthalimid 2,0 ,4 35 barbitursyre 2,0 12 dimethyl-N-trichloracetyl- phosphoramidat 0,1 7 saccharin 0,5 4 (fortsættes)

DK 166581 B

16

Katalysator molo kata ^ ___lysator (minutter) di-4-nitrophenyl-N-trichlor- acetylphosphoramidat 0,1 1,5 di-4-nitropheny1-N-4-toluen- 5 sulfonylphosphoramidat 0,1 1,5 di-4-nitrophenyl-N-trichlor- acetylphosphoramidat 0,01 3 di-4-nitrophenyl-N-4-toluen- sulfonylphosphoramidat 0,001 6 10 tetraphenyl-imidodiphosphat 0,1 1 tetraphenyl-imidodiphosphat 0,001 13

Eksempel 8 15 Fremstilling af (2-methyl-2-hexoxy)trimethylsilan.

En blanding af 5,80 g (50 mmol) 2-methyl-2-hexanol og 25 mg (0,05 mmol) di-4-nitrophenyl-N-4-toluensulfonyl-phosphoramidat blev anbragt i et oliebad på 140°C, og 7,8 ml (37,5 mmol) hexamethyldisilazan blev tilsat. Det 20 fandtes, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet efter tilbagesvaling i 15 minutter. Vakuumdestillation gav 8,66 g (92%) (2-methyl-2-hexoxy)trimethylsilan, kp.

54-60eC/18 mm Hg, n^5 1,4074.

25 Eksempel 9

Omsætning af hexamethyldisilazan med vand.

Til en tilbagesvalende kogende opløsning af 740 mg (41 mmol) vand og 21,4 mg (0,12 mmol) saccharin i 15 ml tør acetonitril blev der dråbevis i løbet af 5 minutter 30 sat 12,5 ml (60 mmol) hexamethyldisilazan. Den udviklede ammoniak ledtes ind i vand ved hjælp af en nitrogenstrøm og blev titreret med IN svovlsyre. Allerede efter 4 minutter fra start af den dråbevise tilsætning var der opsamlet 50% af den beregnede mængde ammoniak. Efter 35 35 minutter frigjordes ikke mere ammoniak, og den beregnede mængde var opsamlet.

DK 166581 B

17

Eksempel 10

Fremstilling af N-trimethylsilyl-p-toluidin.

Hexamethyldisilazan (25 ml, 0,12 mol) blev i løbet af 5 minutter sat til en blanding af 17,25 g (0,16 mol) 5 p-toluidin og 0,15 g (0,8 mmol) saccharin, der var opvarmet til 130eC i et oliebad. Ved titrering af den under reaktionen udviklede ammoniak fandtes, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet efter tilbagesvaling i 2 timer. Tilbagesvaling blev fortsat i en halv time, og reak-10 tionsblandingen blev vakuumdestilleret, hvorved vandtes 24,0 g (83%) N-trimethylsilyl-p-toluidin, kp. 98-102"C/ 12-13 mm Hg.

Eksempel 11 15 Fremstilling af phenoxy (trimethyl) silan.

Til en opløsning af 19 g (0,2 mmol) phenol og 80 mg (0,4 mmol) saccharin i 15 ml dichlormethan, der kogte under tilbagesvaling, blev der dråbevis sat hexamethyldisilazan (31 ml, 0,15 mmol). Efter 25 minutter var den be-20 regnede mængde ammoniak udviklet, som påvist ved titrering på den ovenfor beskrevne måde. Fraktionering gav 31,6 g (95%) phenoxy(trimethyl)silan, kp. 62-63°C/12 mm Hg, n£6 1,4731.

25 Eksempel 12

Fremstilling af o-trimethylsilyloxytoluen.

10,80 g (0,1 mol) o-Cresol blev opløst i 30 ml dichlormethan. Saccharin (90 mg, 0,5 mmol) blev tilsat, blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling, og hexame-30 thyldisilazan (15,6 ml, 0,075 mol) blev tilsat. Det fandtes, at den teoretiske mængde ammoniak var udviklet i løbet af 30 minutter. Efter fordampning af opløsningsmidlet og overskud af hexamethyldisilazan blev inddampningsresten vakuumdestilleret, hvorved vandtes 16,91 g (93,9%) o-tri-35 methylsilyloxytoluen, kp. 46-53°C/0,5-0,7 mm Hg, n^ 1,4756.

DK 166581 B

18

Et parallelt forsøg uden saccharin krævede 3,75 timers tilbagesvaling for at udvikle den beregnede mængde ammoniak.

5 Eksempel 13

Fremstilling af (2,6-di-sek.-butylphenoxy)trimethylsilan.

Hexamethyldisilazan (7,8 ml, 37,5 mmol) blev sat til en tilbagesvalende blanding af 10,4 g (50 mmol) 2,6-di-sek.-butylphenol, 23 mg (0,05 mmol) di-4-nitrophenyl-10 N-trichloracetylphosphoramidat og 20 ml chloroform. Udviklingen af ammoniak standsede efter tilbagesvaling i 3^ time. Chloroformen blev afdestilleret ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev fraktioneret, hvorved vandtes 12,64 g (90%) af titelforbindelsen, kp. 86-90°C/ 15 0,4 mm Hg, n^5 1,4812.

Eksempel 14

Fremstilling af trimethyl(phenylthio)silan.

A: 20 Hexamethyldisilazan (23,4 ml, 0,11 mol) blev i lø bet af 10 minutter sat til en tilbagesvalende opløsning af 16,0 g (0,145 mol) thiophenol og 135 mg (0,75 mmol) saccharin i 25 ml chloroform. Ved titrering af den under reaktionen dannede ammoniak fandtes, at silyleringen var 25 fuldendt efter tilbagesvaling i 2,66 timer. Opløsningsmidlet og overskud af hexamethyldisilazan blev afdestil-leret ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev fraktioneret, hvorved vandtes 24,4 g (92,1%) trimethyl-(phenylthio)silan, kp. 92-95°C/12-13 mm Hg, n^ 1,5270.

30 B:

En blanding af 17,4 g (0,158 mol) thiophenol, 135 mg (0,75 mmol) saccharin og 24,7 ml (0,12 mol) hexamethyldisilazan blev tilbagesvalet i 2 timer. Destillation gav 23,9 g (83%) trimethyl(phenylthio)silan, kp. 88-90°C 35 /12 mm Hg, n^5 1,5308.

DK 166581 B

19

Eksempel 15

Fremstilling af (5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2-thio)-tri-methylsilan.

Hexamethyldisilazan (15,6 ml, 0,075 mol) blev sat 5 til en tilbagesvalende opløsning af 13,2 g (0,1 mol) 2-mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol og 92 mg (0,5 mmol) saccharin i 25 ml toluen. Ved titrering af den udviklede ammoniak fandtes, at reaktionen var fuldendt efter tilbagesvaling i 30 minutter. Toluenen blev afdestilleret ved 10 normalt tryk, og inddampningsresten blev vakuumdestille-ret. Der vandtes 18,63 g (91,3%) (5-methyl-l,3,4-thiadia-zolyl-2-thio)trimethylsilan, kp. 150-152eC/15 mm Hg. Destillatet blev til et fast stof med smp. 67-69°C. NMR (60 MHz, i CCl^ med tetramethylsilan (6=0) som indre 15 standard): to singletter ved 0,56 og 2,42, integrationsforhold 3:1.

Eksempel 16

Fremstilling af l-methyl-5-trimethylsilylthiotetrazol.

20 0,582 g (5,0 mmol) 5-Mercapto-l-methyltetrazol og 5,0 mg (0,03 mmol) saccharin blev opløst i en blanding af 12 ml ethylacetat og 25 ml dichlormethan. Blandingen blev tilbagesvalet, og hexamethyldisilazan (1,26 ml, 5,5 mmol) blev tilsat. Udviklingen af ammoniak standsede ef-25 ter tilbagesvaling i én time. Flygtigt materiale blev fordampet i vakuum, hvorved vandtes 0,94 g l-methyl-5-trimethylsilylthiotetrazol. NMR-spektrum (CCl^): 2 singletter ved 0,61 og 3,79 ppm. integrationsforhold 3:1.

30 Eksempel 17

Fremstilling af l-trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio- 1,2,3-triazol.

Hexamethyldisilazan (1,52 ml, 7,3 mmol) blev sat til en tilbagesvalende blanding af 0,49 g (4,86 mmol) 5-35 mercapto-1,2,3-(IH)triazol, 5 mg (0,027 mmol) saccharin,

10 ml ethylacetat og 15 ml dichlormethan. Den udviklede ammoniak blev titreret med IN ved den i Eksempel lA

DK 166581 B

20 beskrevne metode, og det fandtes, at 2 ækvivalenter (4,9 mmol) ammoniak var udviklet efter tilbagesvaling i 30 minutter. Flygtigt materiale blev fordampet i vakuum, og fra inddampningsresten (1,19 g, 96%) blev der taget et 5 NMR-spektrum i carbontetrachloridopløsning: δ 0,31 (9H) , 0,48 (9H), 7,46 (IH).

Eksempel 18

Fremstilling af l-methyl-2-(trimethylsilylthio)imidazol.

10 Til en blanding bestående af 1,14 g (10 mmol) 1- methyl-2-mercaptoimidazol, 18 mg (0,1 mmol) saccharin og 20 ml toluen, hvilken blanding kogte under tilbagesvaling, mens en strøm af nitrogen passerede over blandingen, blev der sat hexamethyldisilazan (1,5 ml, 7,2 mmol).

15 Den udviklede ammoniak blev ledt ind i vand med nitrogen-strømmen. Ved titrering med IN svovlsyre blev det konstateret, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 40 minutter. Blandingen blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, og inddampningsresten blev tør-20 ret ved stuetemperatur i vakuum, hvorved vandtes 1,78 g (95%) l-methyl-2-(trimethylsilylthio)imidazol, smp. 49-52 eC.

"hi NMR (CC14): 0,55 (s, 9H), 3,49 (s, 3H), 6,48 (d, IH, J 2 Hz), 6,69 (d, IH, J 2 Hz).

25

Eksempel 19

Fremstilling af l-trimethylsilyl-3-trimethylsilylthio-1H-1,2,4-triazol.

Til en suspension af 9,70 g (96 mmol) 3-mercapto-30 1H-1,2,4-triazol og 100 mg (0,25 mmol) di-4-nitrophenyl- N- (4-toluens.ulfonyl) phosphor amidat i 200 ml dichlorme-than, hvilken suspension kogte under tilbagesvaling, mens en strøm af tørt nitrogen blev ledt over blandingen, blev der hurtigt dråbevis sat 29,2 ml (0,14 mmol) hexamethyl-35 disilazan. Den udviklede ammoniak blev ledt ind i vand med nitrogenstrømmen. Ved titrering med IN svovlsyre blev det konstateret, at den beregnede mængde ammoniak (96 mmol) var udviklet i løbet af 1,25 timer. Kogning blev

DK 166581 B

21 fortsat i yderligere 0,5 time, og derefter blev den klare farveløse opløsning inddampet til tørhed på en rotations-f ilmfordamper, hvorved vandtes 23,1 g (98%) 1-tri-methyl-3-trimethylsilylthio-lH-l,2,4-triazol, smp. 90-94°G 5 λΕ NMR (CC14): 0,52 (s, 9H), 0,55 (s, 9H), 7,52 (s,lH).

Eksempel 20

Fremstilling af l-phenyl-5-trimethylsilylthio-lH-tetrazoL På den i Eksempel 19 beskrevne måde blev 1,78 g 10 (10 mmol) l-phenyl-5-mercapto-lH-tetrazol i 50 ml 1,2- dichlorethan silyleret med 2,60 ml (12,4 mmol) hexame-thyldisilazan med 5 mg (0,03 mmol) saccharin som katalysator. Den beregnede mængde ammoniak var opsamlet i løbet af 20 minutter. Kogning blev fortsat i yderligere 10 15 minutter, og derefter blev blandingen inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev tørret, hvorved vandtes 2,58 g (103%) l-phenyl-5-trimethylsilylthio-lH-tetrazol, smp. 67-68eC.

^ NMR (CC14): 0,68 (s, 9H) , 7,38-7,64 (m, 3H) , 7,91-8,17 20 (m, 2H).

Eksempel 21

Fremstilling af trimethylsilyl(4-chlorphenylthio)silan.

En blanding af 14,50 g (0,10 mol) 4-chlorthiophenol 25 og 45 mg (0,25 mmol) saccharin i en Claisen-beholder blev opvarmet i et oliebad til 120°C, mens en strøm af tørt nitrogen blev ledt over blandingen. Hexamethyldisilazan (20,8 ml, 0,10 mol) blev hurtigt dråbevis sat til blandingen. Herved dannedes et bundfald, der forsvandt igen 30 efter opvarmning i 10 minutter. Reaktionens fremadskri-den fulgtes ved at lede den udviklede ammoniak med nitrogenstrømmen ind i vand og titrere med IN svovlsyre.

Det blev konstateret, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 40 minutter. Produktet blev iso-35 leret ved fraktionering under reduceret tryk, hvorved vandtes 19,81 g (91,5%) trimethylsilyl(4-chlorphenylthicj silan, kp. 82-84°C/2,0 mm Hg.

22

DK 166581 B

Eksempel 22

Fremstilling af trimethyl(4-methylphenylthio)silan.

A:

Ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 21 blev 5 14,70 g (118 mmol) 4-methylthiophenol sHyleret med 25 ml (120 mmol) hexamethyldisilazan under anvendelse af 40 mg (0,08 mmol) tetraphenylimidodiphosphat som katalysator.

Det blev konstateret, at silyleringen var fuldendt i løbet af 1 time. Produktet blev isoleret ved destillation i 10 vakuum, hvorved vandtes 22,16 g (95,4%) trimethyl(4-me-thylphenylthio)silan, kp. 80,5-82,0eC/2,5 mm Hg.

B:

Ved et andet forsøg anvendtes 11,35 g (91,5 mmol) 4-methylthiophenol og 20,8 ml (100 mmol) hexamethyldisi-15 lazan, og der anvendtes 200 mg (0,42 mmol) tetraphenyl-im-idodiphosphat. Med-denne mængde af katalysatoren fandtes, at reaktionen allerede var fuldendt i løbet af 30 minutter. Ved destillation blev trimethyl(4-methylphenylthio)-silan isoleret i et udbytte på 84%, kp. 79-81eC/2,5 mm Hg.

20

Eksempel 23

Fremstilling af 4,6-dimethyl-2-(trimethylsilylthio)pyri-midin.

Til en blanding bestående af 0,70 g (5,0 mmol) 4,6-25 dimethyl-2-mercaptopyrimidin, 10 mg (0,02 mmol) tetraphenylimidodiphosphat og 25 ml toluen, hvilken blanding kogte under tilbagesvaling, blev der sat 1,0 ml (4,8 mmol) hexamethyldisilazan. Ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 19 blev det konstateret, at den beregnede mængde 30 ammoniak var udviklet efter kogning i 1,5 time. Blandingen blev derefter inddampet til tørhed, og inddampnings-resten blev tørret, hvorved vandtes 1,08 g (102%) 4,6-di-methyl-2-(trimethylsilylthio)pyrimidin.

XH NMR (CC14): 0,43 (s, 9H), 2,32 (s, 6H), 6,63 (s, IH).

35 23

DK 166581 B

Eksempel 24

Fremstilling af 2-methylamino-5-trimethylsilylthio-l,3,4-thiadiazol.

Til en opløsning af 298 mg (2,03 mmol) 2-methylami-5 no-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol og 2 mg (0,004 mmol) te-traphenylimidodiphosphat i 10 ml ethylacetat, hvilken opløsning kogte under tilbagesvaling, blev der sat 0,42 ml (2,0 mmol) hexamethyldisilazan. Ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 19 blev det konstateret, at udviklin-10 gen af ammoniak var tilende efter kogning i 0,5 time. På dette tidspunkt var der opsamlet 1 mmol ammoniak. Kogning blev fortsat i yderligere 0,5 time, og derefter blev opløsningsmidlet og andre flygtige materialer fjernet med roterende filmfordamper, hvorved vandtes 434 mg 15 (97%) 2-methylamino-5-trimethylsilylthio-l,3,4-thiadia zol, smp. 80-82°C.

1H NMR (CC14): 0,60 (s, 9H), 2,90 (d, 3H, J 5,5 Hz), 5,85 (q, IH, J 5,5 Hz).

20 Eksempel 25

Fremstilling af trimethyl(4-bromphenylthio)silan.

Ved fremgangsmådenbeskrevet i Eksempel 21 blev 10,82 g (57,2 mmol) 4-bromthiophenol silyleret med 8,9 ml (42,6 mmol) hexamethyldisilazan, under anvendelse af 25 25 mg (0,05 mmol) di-4-nitrophenyl-N-(4-toluensulfonyl)phos-phoramidat som katalysator. Den beregnede mængde ammoniak var opsamlet efter kogning under tilbagesvaling i 15 minutter. Fraktionering under reduceret tryk gav 13,16 g (88,4%) trimethyl(4-bromphenylthio)silan, kp. 87-88°C/ 30 0,8 mm Hg, n^5 1,5652.

Eksempel 26

Fremstilling af trimethyl(3,4-dichlorphenylthio)silan.

Ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 21 blev 35 8,45 mg (47,2 mmol) 3,4-dichlorthiophenol silyleret med 7,40 ml (35,4 mmol) hexamethyldisilazan, idet der anvendtes 22 mg (0,045 mmol) tetraphenylimidodiphosphat som

DK 166581 B

24 katalysator. Den beregnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 35 minutter.

Fraktionering under reduceret tryk gav llf28 g (95,3%) trimethyl(3,4-dichlorphenylthio)silan, kp. 96-5 97°C/0,8 mm Hg, n^5 1,5600.

Eksempel 27

Fremstilling af trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio-lH-tetrazolyl-l-acetat.

10 Til en blanding bestående af 318 mg (2,0 mmol) 5- mercapto-lH-tetrazolyl-l-eddikesyre, 5,5 mg (0,03 mmol) saccharin og 25 ml toluen, hvilken blanding kogte under tilbagesvaling, blev der sat hexamethyldisilazan (0,6 ml, 2,9 mmol). Efter kogning i 2 timer var udviklingen af am-15 moniak til ende. På dette tidspunkt var der opsamlet 2 mmol ammoniak. Blandingen blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, og inddampningsresten blev tørret, hvorved vandtes 0,60 g (100%) trimethylsilyl-5-trimethylsilyl-thio-lH-tetrazolyl-l-acetat som en viskos olie.

20 XH NMR (CC14): 0,29 (s, 9H), 0,65 (s, 9H), 4,87 (s, 2H).

Eksemp'el 28

Fremstilling af trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio- 1,3,4-thiadiazolyl-2-acetat. ' 25 Til en blanding bestående af 0,44 g (2,5 mmol) 5- mercapto-l,3,4-thiadiazolyl-2-eddikesyre, 5,0 mg (0,025 mmol) saccharin og 30 ml dichlormethan, hvilken blanding kogte under tilbagesvaling, blev.der sat 0,9 ml (4β nmol) hexamethyldisilazan. Den beregnede mængde ammoniak (2,5 30 mmol) var udviklet efter kogning i 1,5 time. Blandingen blev derefter inddampet til tørhed, og inddampnin^resten blev tørret under reduceret tryk, hvorved vandtes 0,80 g (100%) trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio-l,3,4-thiadia-zolyl-2-acetat, smp. 45-49°C.

35 XH NMR (CC14): 0,33 (s, 9H), 0,60 (s, 9H), 3,73 (s, 2H).

DK 166581 B

25

Eksempel 29

Fremstilling af trimethylsilylbenzoat.

A:

Hexamethyldisilazan (15,6 ml, 0,075 mol) blev i lø-5 bet af 5 minutter sat til en tilbagesvalende opløsning af 12,2 g (0,1 mol) benzoesyre og 90 mg (0,5 mmol) saccharin i 30 ml dichlormethan. Ved titrering af den udviklede ammoniak fandtes, at den beregnede mængde ammoniak var dannet i løbet af 40 minutter efter start af til-10 sætningen af hexamethyldisilazanen. Opløsningsmidlet blev afdestilleret ved normalt tryk, og inddampningsresten blev vakuumdestilleret, hvorved vandtes 17,80 g (91,7%) trimethylsilylbenzoat, kp. 102-104°C/13 mm Hg, nj^ 1,4837.

Ved et forsøg uden katalysator skulle tilbagesva-15 ling fortsættes i 2,25 timer for at udvikle den beregnede mængde ammoniak. I begge tilfælde dannedes efter tilsætningen af hexamethyldisilazan et tykt bundfald, der forsvandt, efterhånden som silyleringen skred frem.

B: 20 Ovennævnte forsøg blev gentaget, idet der i stedet for saccharin anvendtes 117 mg (0,5 mmol) natriumsaccha-rinat^^O. Den beregnede mængde ammoniak var udviklet efter tilbagesvaling i 40 minutter. Fraktioneret destillation gav 18,85 g (97,2%) trimethylsilylbenzoat, kp.56-25 57 °C/0,5 mm Hg, n^5 1,4843.

Eksempel 30

Fremstilling af trimethylsilyl-trichloracetat.

En opløsning af 12,3 g (75 mmol) trichloreddikesy-30 re i 30 ml 1,2-dichlorethan blev dråbevis i løbet af 10 minutter ved stuetemperatur sat til en blanding af 34 mg (0,18 mmol) saccharin og 31,3 ml (150 mmol) hexamethyl-dixilazan, idet en strøm af tørt nitrogen blev ledt over blandingen. Herved dannedes et bundfald. Blandingen blev 35 derefter kogt under tilbagesvaling i 1,5 time, hvorved det til at begynde med foreliggende tolags-system blev til en homogen opløsning, og den beregnede mængde ammoni-

DK 166581 B

26 ak blev opsamlet. Derefter blev dichlorethan fjernet ved destillation ved normalt tryk, hvorved en lille mængde fast stof udskiltes i køleren. Vakuumdestillation af ind-dampningsresten gav 14,94 g (84,9%) trimethylsilyl-tri-5 chloracetat, kp. 63-64°C/ll mm Hg, n^ 1,4360.

Eksempel 31

Fremstilling af trimethylsilyl-2-trimethylsilyloxybenzoat.

Til en blanding af 13,80 g (0,10 mol) salicylsyre 10 og 50 mg (0,10 mmol) di-4-nitrophenyl-N-(4-toluensulfo-nyl) phosphoramidat, hvilken blanding blev opvarmet til 130°C, blev der dråbevis i løbet af 5 minutter sat 41,7 g (0,20 mol) hexamethyldisilazan. Den udviklede ammoniak blev ledt ind i vand ved hjælp af en tør strøm af nitro-15 gen, der blev ledt over reaktionsblandingen. Det blev konstateret ved titrering med IN svovlsyre, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 45 minutter. Fraktionering under reduceret tryk gav 27,86 g (9&,8%) trimethylsilyl-2-trimethylsilyloxybenzoat, kp. 104-105°C 20 /1/5 mm Hg, n^ 1,4746.

Eksempel 32

Fremstilling af ethyltrimethylsilylmalonat.

Til en opløsning af 22,9 g (0,173 mol) ethylhydro-25 malonat og 30 mg (0,17 mmol) saccharin i 25 ml dichlorme-than, hvilken opløsning kogte under tilbagesvaling, mens en strøm af tørt nitrogen ledtes over blandingen, blev der hurtigt dråbevis sat 20,8 ml (0,10 mmol) hexamethyldisilazan. Herved vandtes et tolags-system, der blev til 30 en homogen opløsning, efterhånden som reaktionen skred frem. Ved titrering af den udviklede ammoniak fandtes, at udviklingen af ammoniak var fuldendt efter 1,5 time. Kogning blev fortsat i yderligere 0,5 time, og derefter blev blandingen fraktioneret under reduceret tryk, hvorved 35 vandtes 34,1 g (96,6%) ethyltrimethylsilylmalonat, kp.

49,0-50,5°C/0,4 mm Hg, n^6 1,4135.

DK 166581 B

27

Eksempel 33

Fremstilling af trimethylsilyl-5-mercapto-lH-tetrazolyl-1-acetat.

Til 0,30 g (1,86 mmol) 5-mercapto-lH-tetrazolyl-l-5 eddikesyre i 25 ml 1,2-dichlorethan blev der sat 6,0 mg (0,012 mmol) tetraphenylimidodiphosphat og derefter under kogning under tilbagesvaling 0,5 ml (2,4 mmol) hexamethyl-disilazan. Efter kogning under tilbagesvaling i 1 time var der udviklet 1 ækvivalent ammoniak. Blandingen blev 10 derefter inddampet til tørhed under reduceret tryk, og inddampningsresten blev tørret, hvorved vandtes 0,45 g (105%) trimethylsilyl-5-mercapto-lH-tetrazolyl-l-acetat, smp. 130-133 °C.

1H NMR (CDCI3) : 0,30 (s, 9H) , 4,99 (s, 2H) , 14,28 (s, IH).

15

Eksempel 34

Fremstilling af η,Ν'-bis(trimethylsilyl)urinstof.

Hexamethyldisilazan (10 ml, 48 mmol) blev sat til 2,4 g (40 mmol) urinstof og 73 mg (0,4 mmol) saccharin i 20 15 ml tilbagesvalende ethylacetat. Udviklingen af ammoni ak startede øjeblikkeligt og var fuldendt efter tilbagesvaling i 20 minutter, som påvist ved titrering med IN HC1. Det flygtige materiale blev fordampet i vakuum, og inddampningsresten blev vakuumtørret. Der vandtes 8,06 g 25 Ν,Ν'-bis(trimethylsilyl)urinstof, smp. 219-222°C (99%).

Uden tilsætning af saccharin som katalysator var udviklingen af ammoniak langsom, og reaktionen måtte gennemføres i mindst 24 timer for at løbe til ende.

30 Eksempel 35

Fremstilling af N-trimethylsilyl-trichloracetamid.

En blanding af 16,24 g (0,10 mol) trichloracetamid, 15 mg (0,08 mmol) saccharin, 25 ml toluen og 15 ml (0,07 mol) hexamethyldisilazan blev anbragt i et forvarmet olie-35 bad (120°C) og tilbagesvalet i 30 minutter, hvorefter udvikling af ammoniak ikke længere kunne påvises. De flygtige materialer blev fordamet i vakuum, og inddampnings-

DK 166581 B

28 resten blev vakuumtørret ved 50°C. Det rå N-trimethylsi-lyl-trichloracetamid havde smp. 75-85°C og opløstes klart i petroleumsether. Udbytte 22,58 g (96,3%) .

5 Eksempel 36

Fremstilling af N-trimethylsilylbenzamid.

Til 15 ml toluen blev der sat saccharin (40 mg, i 0,22 mmol) og benzamid (5,0 g, 41,3 mmol), og den vundne blanding blev opvarmet under tilbagesvaling. Hexamethyl-10 disilazan (6,4 ml, 31 mmol) blev tilsat, og den frigjorte ammoniak blev ledt ind i vand med en strøm af nitrogen ledt over reaktionsblandingen. Titrering med IN H2SO^ viste, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 15 minutter. Opløsningsmiddel og overskud af hexa-15 methyldisilazan blev fordampet i vakuum, hvorved vandtes en inddampningsrest af 8,04 g (101%) N-trimethylsilylbenzamid, smp. 111-114,5°C.

Forsøget blev gentaget uden tilsætning af saccharin, og i dette tilfælde fandtes, at 82% af den teoretiske 20 mængde ammoniak var udviklet i løbet af 15 minutter og 88% i løbet af 50 minutter.

Eksempel 37

Fremstilling af N-trimethylsilyl-4-nitrobenzamid.

25 A: 4-Nitrobenzamid (5,0 g, 30,1 mmol) blev behandlet med hexamethyldisilazan (4,7 ml af 93% renhed, 21 mmol) i 20 ml tilbagesvalende butylacetat i nærværelse af saccharin (50 mg, 0,27 mmol) ved fremgangsmåden beskrevet i 30 Eksempel 18. Den teoretiske mængde ammoniak var udviklet i løbet af 15 minutter. Fordampning af de flygtige materialer i vakuum gav en blegbrun inddampningsrest af N-trimethylsilyl-4-nitrobenzamid (7,2 g, 100%), smp.130,5-134,5°C.

35 Bs

Hexamethyldisilazan (4,5 ml, 22 mmol) blev sat til en tilbagesvalende blanding af 5,0 g (30,1 mmol) 4-nitro-benzamid, 100 mg (0,5 mol) 1,8-naphthalimid og 20 ml bu-

DK 166581 B

29 tylacetat. Den beregnede mængde ammoniak var udviklet efter tilbagesvaling i 35 minutter.

' Det samme forsøg uden katalysator blev gennemført, og i dette tilfælde var kun 16% af den teoretiske ammoni-5 akmængde udviklet efter tilbagesvaling i 15 minutter. Efter tilbagesvaling i 1 time var der udviklet 83% af nævnte mængde.

Eksempel 38 10 Fremstilling af N-trimethylsilyl-α,a-dimethylpropionamid.

Til 5,0 g (49,5 mmol) α,α-dimethylpropionamid og 10 mg (0,05 mmol) saccharin i 15 ml tilbagesvalende toluen blev der i løbet af 15 minutter sat 7,7 ml (37 mmol) hexamethyldisilazan. Efter tilbagesvaling i 45 minutter 15 var udviklingen af ammoniak stoppet fuldstændigt. Ind- dampning og tørring i vakuum gav 8,04 g (98%) N-trimethyl·· silyl-a,α-dimethylpropionamid, smp. 101-105,5°C.

Ifølge NMR-analyse var produktets renhed 92%.

20 Eksempel 39

Fremstilling af N-trimethylsilylacetamid.

En blanding af 5,90 g (0,1 mol) acetamid og 55 mg (0,3 mmol) saccharin blev opvarmet til 130°C, og 15,6 ml (0,075 mol) hexamethyldisilazan blev tilsat i løbet af 25 3 minutter. Ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1A

fandtes, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 35 minutter efter start af tilsætningen af hexamethyldisilazan. Tilbagesvaling blev fortsat i 10 minutter, overskud af hexamethyldisilazan blev fordampet under 30 reduceret tryk, og den faste inddampningsrest blev tørret i vakuum. Der vandtes 12,80 g (97,7%) N-trimethylsilylacetamid med en renhed på mere end 95% ifølge NMR-analyse

Eksempel 40 35 Fremstilling af N-trimethylsilylurethan.

Hexamethyldisilazan (15,6 ml, 0,075 mol) blev i løbet af 2 minutter sat til en tilbagesvalende blanding bestående af 8,9 g (0,1 mol) urethan, 183 mg (1 mmol) sac-

DK 166581 B

30 charin og 10 ml toluen. Den teoretiske mængde ammoniak var udviklet i løbet af 30 minutter. Tilbagesvaling blev fortsat i 15 minutter, opløsningsmidlet og overskud af hexamethyldisilazan blev fjernet under reduceret tryk, og 5 inddampningsresten blev vakuumdestilleret. Der vandtes 15,6 g (96,9%) N-trimethylsilylurethan, kp. 73°C/12 mm Hg, n^5 1,4268.

Eksempel 41 10 Fremstilling af Ν,Ν'-bis(trimethylsilyl)malonamid.

A: 7,5 ml (36 mmol) Hexamethyldisilazan blev sat til en tilbagesvalende blanding bestående af 3,06 g (0,03 mol) malonsyrediamid, 18,3 mg (0,1 mmol) saccharin, 50 ml 15 ethylacetat og 5 ml pyridin. Ved at titrere den udviklede ammoniak med IN svovlsyre fandtes, at 30 mmol ammoniak var udviklet efter tilbagesvaling i 1 time. Flygtigt materiale blev vakuumfordampet, og inddampningsresten, der krystalliserede ved henstand, blev tørret i vakuum. Der 20 vandtes 7,32 g (99%) Ν,Ν'-bis (trimethyl si ly Dmalonamid, smp. 72-76"C.

NMR-spektrum (CDC13): δ 0,24 (s, 18H), 3,20 (s, 2H), 6,5 (bred, 2H).

B: 25 Et tilsvarende forsøg under anvendelse af 30 ml bu- tylacetat som opløsningsmiddel krævede tilbagesvaling i 15 minutter for at udvikle den beregnede mængde ammoniak. Inddampningsresten havde smp. 71-80°C. Udbytte 6,72 g (91%).

30

Eksempel 42

Fremstilling af N-trimethylsilylcaprolactam.

En blanding af 22,6 g (0,2 mol) caprolactam, 0,73 g (4 mmol) saccharin og 40 ml (0,19 mol) hexamethyldisilaz-35 an blev tilbagesvalet i 3,5 timer, efter hvilket tidsrum ammoniakudvikling ikke længere kunne påvises. Den mørkebrune reaktionsblanding blev vakuumdestilleret, hvorved vandtes 21,64 g (58,5%) N-trimethylsilylcaprolactam med 31

DK 166581 B

kp. 103-106°C/12 mm Hg.

Eksempel 43

Fremstilling af trimethylsilylsaccharin.

5 Til en blanding af 1,83 g (10 mmol) saccharin, 10 mg (0,02 mmol) di-4-nitrophenyl-N-(4-toluensulfonyl)phos-phoramidat og 20 ml acetonitril, hvilken blanding kogte under tilbagesvaling, mens en strøm af tørt nitrogen passerede over blandingen, blev der sat 2 ml (9,6 mmol) hexa-10 methyldisilazan. Den udviklede ammoniak blev ledt ind i vand med nitrogenstrømmen og blev titreret med IN svovlsyre. Den beregnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 0,5 time. Opløsningsmidlet og andre flygtige materialer blev fjernet ved fordampning på en roterende filmfor-15 damper, og derefter blev inddampningsresten tørret i vakuum, udbytte 2,50 g (98%) trimethylsilylsaccharin, smp. 90-92°C.

NMR (CCl^) : 0,53 og 0,57 (to singletter, sammen 9H) , 7,66-8,13 (m, 4H).

20 13C NMR (CDC13, 20 MHz, indre standard TMS): -1,2, -0,4, 1,8, 120,5, 121,4, 123,6, 124,8, 133,3, 133,8, 134,8.

Eksempel 44

Fremstilling af N-trimethylsilylbenzensulfonamid.

25 Hexamethyldisilazan (15,6 ml, 75 mmol) blev sat til en tilbagesvalende suspension af 15,72 g (0,1 mol) benzen-sulfonamid og 18 mg (0,1 mmol) saccharin i 45 ml ethylace-tat. En strøm af nitrogen ledtes over reaktionsblandingen og passerede gennem vand for at bestemme mængden af udvik-30 let ammoniak. Ved at titrere med IN fandtes, at den beregnede mængde ammoniak var frigjort i løbet af 25 minutter. Den efter fordampning af de flygtige materialer i vakuum vundne inddampningsrest af N-trimethylsilylbenzen-sulfonamid havde smp. 62-63“C.

35 32

DK 166581 B

Eksempel 45

Fremstilling af N-trimethylsilylmethansulfonamid.

Hexamethyldisilazan (5,1 ml, 24,5 mmol) blev sat til en tilbagesvalende blanding af 3,0 g (31,6 mmol) me-5 thansulfonamid, 20 mg (0,11 mmol) saccharin og 15 ral toluen. En strøm af nitrogen blev ledt over reaktionsblandingen for at uddrive udviklet ammoniak, der blev absorberet i vand og titreret med IN I^SO^. Det fandtes, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet efter tilbage-10 svaling i 20 minutter. Opløsningsmidlet og overskud af hexamethyldisilazan blev fordampet i vakuum. Den faste inddampningsrest blev vakuumtørret. Udbyttet af N-trime-thylsilylmethansulfonamid var 5,22 g (99,5%), smp. 69-74,5°C.

15 Forsøget blev gentaget uden tilsætning af saccharin.

I dette tilfælde var den beregnede mængde ammoniak udviklet i løbet af 35 minutter. Oparbejdning som beskrevet ovenfor gav 5,25 g (100%) N-trimethylsilylmethansulfon-amid, smp. 68-72,5°C.

20

Eksempel 46

Fremstilling af N-trimethylsilylthioacetamid.

Hexamethyldisilazan (17,2 ml, 82 mmol) blev i løbet af 10 minutter sat til en tilbagesvalende blanding bestå-25 ende af 11,3 g (0,15 mol) thioacetamid, 0,14 g (0,75 mmol) saccharin og 50 ml toluen. Den ved reaktionen dannede ammoniak blev ledt ind i vand ved hjælp af en strøm af tørt nitrogen og titreret med IN HC1. Det fandtes, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet efter tilbagesvaling 30 i 1,5 time efter tilsætning af hexamethyldisilazanen. Toluen og overskud af hexamethyldisilazan blev afdestille-ret ved normalt tryk, og inddampningsresten blev vakuum-destilleret, hvorved vandtes 13,12 g (59,2%) N-trimethylsilylthioacetamid, kp. 97-99°G/0,7 mm Hg.

35

DK 166581 B

33

Eksempel 47

Fremstilling af N-trimethylsilyl-diphenylphosphoramidat.

Hexamethyldisilazan (3,2 ml, 15,4 mmol) blev sat til 5,0 g (20,1 mmol) diphenylphosphoramidat og 36 mg 5 (0,20 mmol) saccharin i 35 ml tilbagesvalende toluen. En strøm af nitrogen blev ledt over reaktionsblandingen, og den udviklede ammoniak blev absorberet i vand og titreret med IN I^SO^. Den beregnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 15 minutter. Tilbagesvaling blev fortsat i 10 10 minutter, og opløsningsmidlet blev fordampet i vakuum.

Det vundne N-trimethylsilyl-diphenylphosphoramidat (6,69 g) havde smp. 83-86,5eC.

Forsøget blev gentaget uden tilsætning af saccharin. Efter tilbagesvaling i 15 minutter var 26% af den bereg-15 nede mængde ammoniak frigjort, og efter tilbagesvaling i 1 time var 69% frigjort.

Eksempel 48

Fremstilling af N,0,O-tris(trimethylsilyl)-DL-serin.

20 Til en suspension af 10,50 g (0,1 mol) DL-serin i 30 ml toluen blev der sat 91 mg (0,5 mmol) saccharin. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling, og der blev tilsat 52,2 ml (0,25 mol) hexamethyldisilazan. En strøm af tørt nitrogen blev ledt over reaktionsblandingen 25 og ledt gennem vand for at bestemme mængden af udviklet ammoniak. Ved titrering med IN fandtes, at tre æk vivalenter ammoniak var udviklet i løbet af tre timer (to ækvivalenter var udviklet efter 1 time). Toluenen og overskud af hexamethyldisilazan blev fordampet i vakuum, 30 og inddampningsresten blev vakuumdestilleret, hvorved vandtes 22,92 g (76,2%) N,0,O-tris(trimethylsilyl)-DL- 25 serin, smp. 87-89°C/0,5~0,6 mm Hg, nD 1,4213.

Eksempel 49 35 Fremstilling af trimethylsilyl-d,1-a-trimethylsilylamino-propionat.

En blanding af 8,90 g (0,1 mol) d,l-alanin og 50 mg

DK 166581 B

34 (0,1 mmol) di-4-nitrophenyl-N-4-toluensulfonylphosphor-amidat blev anbragt i et forvarmet (140°C) oliebad, og 41,6 ml (0,2 mol) hexamethyldisilazan blev tilsat. Efter tilbagesvaling i 2 timer var den beregnede mængde ammoni-5 ak (0,1 mol) udviklet, som påvist ved at lede ammoniakken ind i vand og titrere med IN I^SO^, Den farveløse opløsning blev vakuumdestilleret, hvorved vandtes 20,72 g (88,9%) trimethylsilyl-d,1-a-trimethylsilylaminopropio-nat, kp. 78-81°C/18 mm Hg, 1,4145.

10

Eksempel 50

Fremstilling af N-trimethylsilylsuccinimid.

A:

Til en tilbagesvalende suspension bestående af en 15 blanding af 50 ml toluen og 19,80 g (0,20 mol) succinimid blev der sat saccharin (458 mg, 2,5 mmol) og hexamethyldisilazan (31,5 ml, 0,15 mol), og tilbagesvaling blev fortsat i 2 timer. Femten minutter efter tilsætningen af silyleringsmidlet vandtes en klar lysegul opløsning, der 20 blev brun ved fortsat tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev afkølet, filtreret, og efter fordampning af opløsningsmidlet blev inddampningsresten vakuumdestilleret.

Der vandtes 31,04 g (90,8%) N-trimethylsilylsuccinimid med kp. 86-88°C/l,3 mm Hg.

25 B:

Til en tilbagesvalende suspension af 9,90 g (0,1 mol) succinimid og 0,24 g (0,5 mmol) di-4-nitrophenyl-N- 4-toluensulfonylphosphoramidat i 50 ml dichlormethan blev der dråbevis i løbet af nogle få minutter sat 15,6 ml 30 (0,075 mol) hexamethyldisilazan. Ved hjælp af en strøm af nitrogen, der ledtes over reaktionsblandingen, blev den udviklede ammoniak ledt ind i vand. Reaktionens forløb blev bestemt ved titrering af den udviklede ammoniak. Det fandtes, at dannelsen af ammoniak var fuldendt efter kog-35 ning under tilbagesvaling i 1,5 time. På dette tidspunkt var der udviklet 90% af den teoretiske mængde ammoniak. Kogning blev fortsat i yderligere 2 timer, og derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation ved nor-

DK 166581 B

35 malt tryk. Fraktionering under reduceret tryk gav 15,36 g (89,8%) N-trimethylsilylsuccinimid, kp. 118-119°C/18 mm Hg, n35 1,4745.

5 Eksempel 51

Fremstilling af N-trimethylsilylphthalimid.

En blanding bestående af 36,8 g (0,25 mol) phthali-mid, 0,92 g (5 mmol) saccharin og 75 ml (0,36 mol) hexa-methyldisilazan blev anbragt i et oliebad, der var for-10 varmet til 120°C. Udviklingen af ammoniak startede øjeblikkeligt, og en klar opløsning vandtes efter 30 minutter. Efter dette tidsrum blev blandingen tilbagesvalet i 60 minutter. Flygtige materialer blev fordampet i vakuum, 50 ml petroleumsether (kp. 80-110eC) blev tilsat, og 15 blandingen blev igen inddampet til tørhed. Den næsten farveløse inddampningsrest havde smp. 66-68eC, hvilket er i god overensstemmelse med litteratur-data for N-trimethylsilylphthalimid. Den formodede struktur for forbindelsen blev også bekræftet af dens NMR-spektrum. Udbytte 20 54,89 g (100%).

Eksempel 52

Fremstilling af N-trimethylsilylimidazol.

Til 13,62 g (0,2 mol) imidazol og 28 mg (0,15 mrnol) 25 saccharin, der var opvarmet til 100°C, blev der dråbevis i løbet af 45 minutter sat'31,5 ml (0,15 mol) hexamethyl-disilazan. Under denne tilsætning af hexamethyldisilazan blev blandingen omrørt i 30 minutter ved en badtemperatur på 140eC. Overskud af hexamethyldisilazan blev fordampet 30 under reduceret tryk, og inddampningsresten blev vakuumr-destilleret. Der vandtes 22,25 g (79,5%) N-trimethylsilylimidazol, kp. 103-105°C/22 mm Hg, n33'5 1,4740.

Eksempel 53 35 Fremstilling af 1,3-bis(trimethylsilyl)-5,5-dimethyl-hydantoin.

Hexamethyldisilazan (80 ml, 0,38 mol) blev i løbet af 30 minutter sat til en tilbagesvalende suspension be-

DK 166581 B

36 stående af 50 ml toluen, 40 mg (0,22 mmol) saccharin og 38,45 g (0,30 mol) 5,5-dimethylhydantoin. Udviklingen af ammoniak startede øjeblikkeligt. Efter at halvdelen af hexamethyldisilazanen var tilsat, var alle faste stoffer 5 gået i opløsning. Efter tilsætningen af hexamethyldisila-zan blev tilbagesvaling fortsat i 1 time, toluenen blev afdestilleret, og inddampningsresten blev vakuumtørret ved 45eC. Der vandtes 79,0 g (97%) 1,3-bis (trimethylsily]) -5,5-dimethylhydantoin, smp. 46-49°C. Ifølge NMR-analyse 10 var forbindelsens renhed 91%.

Eksempel 54

Fremstilling af N-trimethylsilyl-2-oxazolidon.

Til 25 ml toluen blev der sat saccharin (10 mg, 15 0,05 mmol) og 2-oxazolidon med en renhed på 94% (10,0 g, 108 mmol), og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling. Hexamethyldisilazan (14,3 ml, 69 mmol) blev tilsat i løbet af 10 minutter, og tilbagesvaling blev fortsat i 1 time. Udviklingen af ammoniak var fuldstændigt standset 20 efter denne tidsperiode. Opløsningsmidlet blev fordampet i vakuum, og inddampningsresten blev vakuumdestilleret, hvorved vandtes 14,6 g (85%) N-trimethylsilyl-2-oxazoli-don, kp. 62°C/0,2 mm, n^ 1,4529.

25 Eksempel 55

Fremstilling af 1-trimethylsilyl-l,2,4-triazol.

Til en blanding bestående af 10,35 g (0,15 mol) 1,2,4-triazol og 127 mg (0,75 mmol) saccharin, der var opvarmet til 126°C, blev der sat 23,4 ml (0,11 molj hexa-30 methyldisilazan. Udviklingen af ammoniak startede øjeblikkeligt. Efter tilbagesvaling i 30 minutter var den beregnede mængde ammoniak udviklet, som påvist ved metoden beskrevet i Eksempel 1A. Vakuumdestillation gav 19,37 g (91,6%) 1-trimethylsilyl-l,2,4-triazol, kp. 76,5-78,0°C/ 35 12 mm Hg, n^5 1,4592.

DK 166581 B

37

Eksempel 56

Fremstilling af trimethylsilyl-6-aminopenicillanat.

A:

Til en tilbagesvalende suspension bestående af 1,08 5 g (5,0 mmol) 6-aminopenicillansyre og 20 mg (0,11 mmol) saccharin i 20 ml dichormethan blev der sat hexamethyldi-silazan (1,0 ml, 4,8 mmol). Efter tilbagesvaling i 0,5 time vandtes en i det væsentlige klar opløsning, hvilket viste, at den dichlormethan-uopløselige 6-aminopenicillan-10 syre var omdannet til den opløselige trimethylsilylester. Udeladelse af saccharinet forlængede reaktionstiden til 4 timer.

B:

Til en suspension bestående af 1,08 g (5,0 mmol) 6-15 aminopenicillansyre og 30 mg (0,11 mmol) dimethyl-N-tri-chloracetylphosphoramidat i 20 ml tilbagesvalende dichlor-methan blev der sat hexamethyldisilazan (1,0 ml, 4,8 ratio]).

En klar opløsning, der viste, at den dichlormethan-uopløselige 6-aminopenicillansyre var omdannet til den opløse-20 lige trimethylsilylester, vandtes efter tilbagesvaling i 40 minutter.

C:

En suspension bestående af 1,08 g (5,0 mmol) 6-aminopenicillansyre, 20 mg (0,11 mmol) saccharin og 15 ml 25 chloroform (alkoholfri) blev opvarmet til tilbagesvaling, og hexamethyldisilazan (0,75 ml, 3,6 mmol) blev tilsat.

Efter tilbagesvaling i 20 minutter var der vundet en i det væsentlige klar opløsning, hvilket viste, at den dichlormethan-uopløselige 6-aminopenicillansyre var omdannet til 30 den opløselige trimethylsilylester. Udeladelse af saccharinet forlængede reaktionstiden til 1,5 time.

D:

Til en suspension bestående af 1,08 g (5,0 mmol) 6-aminopenicillansyre og 53 mg (0,11 mmol) di-4-nitrophenyl-35 N-trichloracetylphosphoramidat i 20 ml tilbagesvalende dichlormethan blev der sat 1,0 ml (4,8 mmol) hexamethyldisilazan. En klar opløsning, der viste, at den dichlor-

DK 166581 B

38 methan-uopløselige 6-aminopenicillansyre var omdannet til den opløselige trimethylsilylester, vandtes efter tilbagesvaling i 25 minutter.

5 Eksempel 57

Fremstilling af trimethylsilyl-6-trimethylsilylamino-penicillanat.

Til en tilbagesvalende suspension bestående af 0,86 g (4 mmol) 6-aminopenicillansyre, 12 mg (0,07 mmol) sac-10 charin og 25 ml chloroform blev der sat hexamethyldisila-zan (2,5 ml, 12 mmol). Efter tilbagesvaling i 20 minutter vandtes en klar opløsning. Efter tilbagesvaling i 2 timer blev flygtigt materiale fordampet i vakuum ved en badtemperatur på 40°C. Den som inddampningsrest vundne klare 15 farveløse olie blev opløst i 4 ml tørt carbontetrachlorid.

Af NMR-spektret for denne opløsning fremgik, at trimethyl-siiyl-6-trimethylsilylaminopenicillanat var til stede for 90%.

20 Eksempel 58

Fremstilling af trimethylsilyl-6-D-(1)-a-aminophenylace-tamido-penicillanat.

6—D- ('-) -α-Aminophenylacetamido-penicillansyre (3,49 g, 10 mmol) blev suspenderet i 35 ml dichlormethan, og 25 saccharin (92 mg, 0,5 mmol) blev tilsat. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling, og 1,55 ml (7,4 mmol) hexa-methyldisilazan blev tilsat. En klar farveløs opløsning vandtes efter tilbagesvaling i 25 minutter, hvilket viste, at det dichlormethan-uopløselige penicillansyrederi-30 vat var omdannet til den opløselige trimethylsilylester.

Et parallelt forsøg, hvor intet saccharin blev tilsat, gav en klar opløsning efter tilbagesvaling i 50 minutter.

Eksempel 59 35 Fremstilling af trimethylsilyl-6-(D-(-)-a-amino-p-tri-methylsilyloxyphenylacetamido)penicillat.

Til en tilbagesvalende suspension af 0,73 g (2mmol) 6-(D-(-)-a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)penicillansyre

DK 166581 B

39 og 5 mg (0,027 mmol) saccharin i 15 ml dichlormethan blev der sat 0,7 ml (3,4 mmol) hexamethyldisilazan. Den klare opløsning, der vandtes efter tilbagesvaling i 20 minutter, blev tilbagesvalet i yderligere ån time. Opløsningsmidlet 5 blev fordampet i vakuum, og inddampningsresten blev vakuumtørret. Den faste inddampningsrest (1,15 g) var ifølge NMR-spektret 0,O-bis(trimethylsilyl)-derivatet af udgangsmaterialet.

Ved et parallelt forsøg uden tilsætning af saccha-10 rin tog det 2^ times tilbagesvaling at vinde en klar opløsning.

Eksempel 60

Fremstilling af trimethylsilyl-6-trimethylsilylamino-15 penicillanat-l-oxid.

På samme måde som beskrevet i Eksempel 72 blev 465 mg (2,0 mmol) 6-aminopenicillansyre-l-oxid silyleret i 20 ml chloroform med 1,6 ml (7,7 mmol) hexamethyldisilazan under anvendelse af 1,0 mg (0,002 mmol) tetraphenyl-20 imidodiphosphat som katalysator. Den beregnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 1,5 time. Efter kogning i 1,75 timer blev blandingen inddampet til tørhed på roterende filmfordamper, og efter tilsætning af 10 ml tørt carbontetrachlorid blev inddampning til tørhed gentaget.

25 Inddampningsresten (0,81 g) blev opløst i carbontetrachlorid.

ΧΗ NMR: 0,11 (s, 9H), 0,33 (s, 9H), 1,17 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,36 (d, IH, J 12,8 Hz), 4,45 (s, IH), 4,45, 4,76 og 4,72 (dd og s, 2H, J 4,5 Hz).

30

Eksempel 61

Fremstilling af trimethylsilyl-6-trimethylsilylamino-penicillanat-1,1-dioxid.

På samme måde blev 506 mg (2,0 mmol) 6-aminopeni-35 cillansyre-1,1-dioxid (indeholdende 6 vægt% vand) silyleret med 1,9 ml (9,1 mmol) hexamethyldisilazan i 20 ml chloroform under anvendelse af 1,0 mg (0,002 mmol) di-4-nitrophenyl-N-trichloracetylphosphoramidat som katalysa-

DK 166581 B

40 tor. Den beregnede mængde ammoniak (3,6 mmol) blev udviklet i løbet af 3,25 timer. Opløsningsmidlet blev derefter . 1 fjernet ved reduceret tryk. Ved hjælp af H NMR-spektret af inddampningsresten (0,76 g) blev det konstateret, at 5 der var sket en fuldstændig disilylering.

NMR (CC14): 0,14 (s, 9H), 0,34 (s, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,27 (d, IH, J 14 Hz), 4,28 (s, IH), 4,47 (d, IH, J 4,5 Hz), 4,60 og 4,85 (dd, IH, J 4,5 og 14 Hz).

10

Eksempel 62

Fremstilling af trimethylsilyl-7-amino-3-methyl-3-cephem- 4-carboxylat.

A: 15 Til en tilbagesvalende suspension af 1,07 g (5,0 mmol) 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre i 20 ml chloroform (pa.-kvalitet stabiliseret med ethanol) blev der sat hexamethyldisilazan (1,25 ml, 6 mmol) og saccharin (20 mg, 0,11 mmol). En mild strøm af tørt nitrogen, 20 der ledtes over reaktionsblandingen, hjalp til at uddrive den dannede ammoniak og holdt systemet under vandfri betingelser. Efter tilbagesvaling i 25 minutter vandtes en klar gullig opløsning, hvilket viste, at den chloroform-uopløselige carboxylsyre var omdannet til den opløselige 25 trimethylsilylester.

Udeladelse af saccharinet i reaktionsblandingen forlængede reaktionstiden til 3,5 timer.

B:

Ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 62A vandtes 30 en klar opløsning efter tilbagesvaling af en blanding bestående af 20 ml dichlormethan (alkoholfri), 1,07 g (5,0 mmol) 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 1,05 ml (5 mmol) hexamethyldisilazan og 20 mg (0,11 mmol) saccharin i 10 minutter.

35 Det samme forsøg med kun 6,1 mg (0,03 mmol) saccha rin krævede 20 minutters tilbagesvaling for at give en klar opløsning, og uden saccharin var reaktionstiden 2,5 timer.

DK 166581 B

41 C:

Til en tilbagesvalende suspension af 1,07 g (5,0 mmol) 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre i 20 ml dichlormethan blev der sat 20 mg (0,11 mmol) saccharin 5 og 0,75 ml (3,6 mmol) hexamethyldisilazan. Efter tilbage-svaling i 30 minutter vandtes en klar opløsning.

Et parallelt forsøg uden saccharin tog 3,5 timer for at opnå en klar opløsning.

Dj 10 Til en tilbagesvalende suspension af 1,50 g (7,0 mmol) 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre i 20 ml dichlormethan blev der sat trichloracetamid (82 mg, 0,5 mmol) og hexamethyldisilazan (1,05 ml, 5,0 mmol). En klar opløsning vandtes efter tilbagesvaling i 50 minutter.

15 Uden trichloracetamid var den tid, der krævedes for at opnå en klar opløsning, 210 minutter.

E:

Til en tilbagesvalende suspension af 1,07 g (5mmol) 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre i 20 ml dichlor-20 methan blev der sat sulfamid (10 mg, 0,1 mmol) og hexamethyldisilazan (0,75 ml, 3,6 mmol). Efter tilbagesvaling i 2 timer vandtes en klar opløsning.

Uden sulfamidet tog det 210 minutter at opnå en klar opløsning.

25 F:

Til en tilbagesvalende blanding bestående af 25 ral dichlormethan, 1,07 g (5 mmol) 7-amino-3-methyl-3-cephem- 4-carboxylsyre og 26 mg (0,11 mmol) N,N*-bis(trimethylsi-lyl)sulfamid blev der sat hexamethyldisilazan (0,75 ml, 30 3,6 mmol). Efter tilbagesvaling i 2 timer vandtes en klar opløsning.

Det samme forsøg uden tilsætning af N,N'-bis(tri-methylsilyl)sulfamid krævede 210 minutters tilbagesvaling for at opnå en klar opløsning.

35 G:

Ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 62F tog reaktionen 35 minutter, når N-benzoylbenzensulforamid (41,4 mg, 0,15 mmol) anvendtes som katalysator.

DK 166581 B

42 H:

Ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 62F tog reaktionen 135 minutter, når N-(2-methoxy-l-naphthoyl)-4-toluensulfonamid (54,8 mg, 0,15 mmol) anvendtes som kata-5 lysator.

I;

Ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 62F tog reaktionen 150 minutter, når N-(2-methoxy-l-naphthoyl)me-thansulfonamid (42,8 mg, 0,16 mmol) anvendtes som kataly-10 sator.

J:

Hexamethyldisilazan (528 mg, 3,28 mmol) blev sat til en tilbagesvalende suspension af 1,08 g (5,0 mmol) 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 10 mg (0,05 15 mmol) saccharin og 20 ml dichlormethan. Den klare opløsning, der vandtes efter tilbagesvaling i én time, blev inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev tørret ved stuetemperatur i vakuum. Inddampningsresten (1,48 g) blev analyseret ved kvantitativ NMR-analyse under anven-20 delse af en teknik med indre standard. Herved fandtes, at udbyttet af trimethylsilyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, beregnet på trimethylsilylester-spidsen, var 93%. Kun en spormængde af trimethylsilyl-3-methyl-7-tri-methylsilylamino-3-cephem-4-carboxylat kunne påvises i 25 NMR-spektret.

Eksempel 63

Fremstilling af trimethylsilyl-7-trimethylsilylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.

30 -A:

Til 40 ml chloroform (pro analyse-kvalitet indeholdende ethanol) blev der sat di-4-nitrophenyl-N-4-toluen-sulfonylphosphoramidat (12 mg, 0,024 mmol), og blandingen blev tilbagesvalet i en halv time for at destruere enhver 35 forekomst af urenheder indeholdende aktive hydrogenatomer.

Den under denne periode udviklede ammoniak blev uddrevet ved at lede en mild·strøm af tørt nitrogen over blandingen. Derefter blev der tilsat 1,07 g (5,0 mmol) 7-amino-

DK 166581 B

43 3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, og tilbagesvaling blev fortsat under samme betingelser, men strømmen af nitrogen ledtes nu ind i vand for at absorbere den udviklede ammoniak, der blev titreret med 0,1N svovlsyre. Det fandtes, 5 at en klar opløsning var dannet efter tilbagesvaling i 10 minutter (25 ml af svovlsyreopløsningen var da anvendt}, og at 50 ml af svovlsyreopløsningen, indicium for tilendebragt di-silylering, var anvendt efter tilbagesvaling i 35 minutter.

Bi 10 En blanding bestående af 0,80 g (3,7 mmol) 7-amino- 3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 1,87 ml (11,6 mmol) he-xamethyldisilazan, 8,8 mg (0,048 mmol) saccharin og 20 ml chloroform blev opvarmet til tilbagesvaling. En klar opløsning vandtes efter 10 minutter. Efter tilbagesvaling i 15 2 timer blev flygtigt materiale fordampet i vakuum (bad temperatur 50°C). Den faste inddampningsrest blev opløst i 5 ml carbontetrachlorid. Af NMR-spektret for denne opløsning fremgik, at det Ν,Ο-disilylerede derivat forelå for 80% (ved at sammenligne forholdet mellem N-trimethyl-20 silyl- og O-trimethylsilyl-signalerne).

Eksempel 64

Fremstilling af trimethylsilyl-3-methyl-7-phenylacetami-do-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid.

25 å:

Hexamethyldisilazan (1,25 ml, 6,0 mmol) blev sat til en tilbagesvalende suspension af 1,4 g (4 mmol) 3-methyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid i 25 ml dichlormethan. En klar opløsning, der varindici-30 um for fuldstændig disilylering, vandtes efter tilbagesvaling i 30 minutter.

B:

Forsøget blev gentaget med 13 mg (0,04 mmol) dito-sylamin tilsat som katalysator. En klar opløsning vandtes 35 efter tilbagesvaling i 8 minutter.

C:

Ved anvendelse af 74,8 mg (0,66 mmol) 2,2,2-triflu-oracetamid som katalysator vandtes en klar opløsning ef-

DK 166581 B

44 ter tilbagesvaling i 15 minutter.

Di

En blanding bestående af 1,083 g (3,1 mmol) 3-me-thyl-7-phenylacetamido~3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid, 5 42 mg (0,15 mmol) N-benzoyl-4-toluensulfonamid og 25 ml dichlormethan blev opvarmet til tilbagesvaling. Hexamethyldisilazan (0,57 ml, 2,73 mmol) blev tilsat, og tilbagesvaling blev fortsat i 5 minutter, på hvilket tidspunkt en klar, let brun opløsning forelå.

10 Et parallelt forsøg, hvor katalysatoren blev ude ladt, gav en klar opløsning efter tilbagesvaling i 45 minutter.

E:

Hexamethyldisilazan (0,5 ml, 2,4 mmol) blev sat til 15 en tilbagesvalende blanding af 1,04 g (3,0 mmol) 3-methyl- 7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid, 14,5 ml (0,3 mmol) formamid og 30 ml dichlormethan. En klar opløsning vandtes efter tilbagesvaling i 45 minutter.

Ved et parallelt forsøg, hvor formamid et blev ude-20 ladt, var det nødvendigt med 75 minutters tilbagesvaling for at vinde en klar opløsning.

Eksempel 65

Fremstilling af trimethylsilyl-7-phenylacetamido-3-25 methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-a-oxid.

Titelforbindelsen blev fremstillet ved i 30 minutter under tilbagesvaling at koge en blanding bestående af 0,17 g (0,5 mmol) 7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-a-oxid, 0,88 mg (0,005 mmol) saccharin, 30 0,065 ml (0,31 mmol) hexamethyldisilazan og 5 ml deutero- chloroform. Ifølge NMR-spektret var produktet dannet kvantitativt.

1H NMR (CDC13): 0,33 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 3,33 og 3,98 (ABq, 2H, J 16,5 Hz), 3,58 (s, 2H), 4,47 35 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,29 og 5,42 (dd, IH, J 4,5 og 8 Hz), 7,13 (d, IH, J 8 Hz), 7,29 (s, 5H).

45

DK 166581 B

Eksempel 66

Fremstilling af trimethylsilyl-7-formamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid.

Til en tilbagesvalende, kogende syspension beståen-5 de af 1,34 g (5,0 mmol) 7-formamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid (96%), 5 mg (0,01 mmol) tetraphenyl-imidophosphat og 50 ml dichlormethan blev der sat 0,62 ml (3,0 mmol) hexamethylsidilazan. Den beregnede mængde ammoniak var udviklet i løbet af 80 minutter. Efter inddamp-10 ning ved reduceret tryk af flygtige materialer og tørring i vakuum ved stuetemperatur vandtes 1,63 g (99%) trime-thylsilyl-7-formamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid som et fast stof med lysegul farve.

Karakterisering af produktet foregik på følgende 15 måde: En blanding bestående af 106 mg 7-formamido-3-me-thyl-3-cephem-4-carhoxylsyre-l-oxid, 0,5 mg saccharin, 3 ml deuterochloroform og 0,05 ml hexamethyldisilazan blev kogt under tilbagesvaling i 1 time. Af NMR-spek-tret for den således fremstillede opløsning fremgik ud 20 fra integrationsforholdet mellem trimethyl-signalet og 7-proton signalet, at silyleringen var forløbet kvantitativt.

XH NMR (CDC13): 0,32 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 3,23 og 3,68 (ABq, 2H, J 18 Hz), 4,53 (d, IH, J 4,5 25 Hz), 5,97 og 6,11 (dd, IH, J 4,5 og 9,8

Hz), 7,20 (d, IH, J 9,8 Hz), 8,31 (s, IH).

Eksempel 67

Fremstilling af trimethylsilyl-7-phenylacetamido-3-(1-me-30 thyl-lH-tetrazolyl-l-thio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid.

På samme måde som beskrevet i Eksempel 75 blev 115 mg (0,25 mmol) 7-phenylacetamid-3-(1-methyl-lH-tetrazolyl·-5-thio)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid i 2 ml deute-35 rochloroform silyleret i 1,5 time med 0,10 ml (0,48 mmol) hexamethyldisilazan under anvendelse af 0,048 mg (0,00026 mmol) saccharin som katalysator.

DK 166581 B

46 1H NMR (CDC13): 0,33 (s, 9H), 3,54 (s, 2H), 3,25, 3,58, 3,88, 4,21 (ABq, 2H, J 19 Hz), 3,83 (s, 3H), 4,06, 4,29, 4,43, 4,66 (ABq, 2H, J 13 Hz), 4,44 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,99 (dd, 5 IH, J 4,5 og 10 Hz), 6,82 (d, IH, J 10

Hz), 7,27 (s, 5H).

Eksempel 68

Bis(trimethylsilylering) af 7-phenylacetamido-3-(1H-10 1,2,3-triazolyl-5-thio)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l- oxid.

På samme måde som beskrevet i Eksempel 76 blev 130 mg (0,29 mmol) 7-phenylacetamido-3-(1H-1,2,3-triazolyl-5-thio)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid omdannet til 15 dets bis(trimethylsilyl)-derivat ved kogning under tilbagesvaling i 2 ml deuterochloroform i 1 time med 0,10 ml (0,48 mmol) hexamethyldisilazan i nærværelse af 1,0 mg (0,002 mmol) di-4-nitrophenyl-N-trichloracetylphosphor-amidat som katalysator. Af NMR-spektret fremgik, at pro-20 duktet bestod af en blanding af to isomere, der afveg med hensyn til stillingen af trimethylsilylgruppen i triazol-ringen.

1H NMR (CDC13): 0,25 og 0,28 (2s, sammen 9H), 0,49 og 0,53 (2s, sammen 9H) , ca. 3,2-4,7 (m, 7H), 25 5,95 (dd, IH, J 4,5 og 9 Hz), 6,82 og 6,98 (2d, sammen IH, i begge J 9 Hz), 7,28 (s, 5H) , 7,65 og 7,85 (2s, samnen IH).

Eksempel 69 30 Fremstilling af trimethylsilyl-3-acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat.

Til en tilbagesvalende suspension af 0,82 g (3,0 mmol) 3-acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylsyre i 15 ml dichlormethan blev der sat saccharin (11 mg, 0,06 35 mmol) og hexamethyldisilazan (0,63 ml, 3,0 mmol). En klar opløsning, der angav, at den chloroform-uopløselige carboxylsyre var omdannet til den opløselige trimethylsilyl-ester, vandtes efter tilbagesvaling i 10 minutter.

DK 166581 B

47

Det samme forsøg uden tilsætning af saccharin blev også gennemført. I dette tilfælde skulle tilbagesvaling fortsættes i 50 minutter for at vinde en klar opløsning.

5 Eksempel 70

Fremstilling af trimethylsilyl-7-trimethylsilylamino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.

Til en tilbagesvalende suspension bestående af 1,08 g (4 mmol) 3-acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carboxyl-10 syre, 15 mg (0,08 mmol) saccharin og 25 ml chloroform blev der sat hexamethyldisila2an (2,5 ml, 12 mmol). Blandingen, der blev klar efter 10 minutter, blev tilbagesva-let i 2 timer. Efter fordampning af opløsningsmidlet og overskud af hexamethyldisilazan i vakuum ved en badtempe-15 ratur på 40°C vandtes en brun olieagtig inddampningsrest. Denne blev opløst i 4 ml tørt carbontetrachlorid, filtreret og underkastet NMR-analyse. Trimethylsilyl-7-trime-thylsilylamino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylatet viste sig at være til stede for mindst 80%.

20

Eksempel 71

Fremstilling af trimethylsilyl-7-trimethylsilylamino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.

25 En blanding bestående af 0,85 g (2,5 mmol) 7-amino- 3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 12 mg (0,07 mmol) saccharin og 25 ml chloroform blev opvarmet til tilbagesvaling, og hexamethyldisilazan (1,6 ml, 7,7 mmol) blev tilsat. En klar opløs-30 ning vandtes øjeblikkeligt. Efter tilbagesvaling i 2 timer blev flygtigt materiale fordampet ved reduceret tryk, og den klare viskose inddampningsrest blev opløst i 4 ml tørt carbontetrachlorid. Af NMR-spektret for denne opløsning fremgik, at trimethylsilyl-7-trimethylsilylamino-3-35 (5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2)thiomethyl-3-cephem-4- carboxylat var dannet for mindst 80%.

DK 166581 B

48

Eksempel 72

Fremstilling af trimethylsilyl-7-trimethylsilylamino-3-(1-trimethylsilyl-lH-l,2,3-triazolyl-5)thiomethyl-3-c ephem-4-carboxy1at.

5 Til 20 ml chloroform blev der sat 1,65 ml (80 mmol) hexamethyldisilazan og 1,0 mg (0,002 mmol) di-4-nitro-phenyl-N-(4-toluensulfonyl)phosphoramidat. Blandingen blev derefter tilbagesvalet, indtil der ikke længere udvikledes ammoniak, hvilket blev påvist ved at lede ammo-10 niakken ind i vand ved hjælp af en strøm af tørt nitrogen, der passerede over reaktionsblandingen, og titrering med IN svovlsyre. I løbet af 1,5 time var der udviklet 2,6 mmol ammoniak. Derefter blev der til blandingen sat 0,632 g (2 mmol) 7-amino-3-(1H-1,2,3-triazolyl-15 5)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, og kogning blev fortsat under de samme betingelser, indtil der ikke frigjordes mere ammoniak. I løbet af 1,75 timer blev der opsamlet 3 mmol ammoniak. Efter inddampning til tørhed ved reduceret tryk blev der tilsat 5 ml carbontetrachlo-20 rid, og derefter blev inddampning til tørhed gentaget. Inddampningsresten (1,13 g) blev opløst i tørt carbon-tetrachlorid.

XH NMR: 0,11 (s, 9H), 0,28 (s, 9H), 0,52 (s, 9H), 1,41 (d, IH, J 12 Hz), 3,40 og 3,80 (ABq, 2H, J 18 Hz), 25 3,75 og 4,29 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 4,49 og 4,75, 4,73 (dd og s, 2H, J 4,8 Hz), 7,57 (s, IH).

IR (CC14): 3400, 1795, 1720, 1380, 1270, 865 cm"1.

Eksempel 73 30 Fremstilling af trimethylsilyl-7-trimethylsilylamino-3-(l-methyl-lH-tetrazolyl-5)thiomethyl-3-cephem-4-carboxy-lat.

På samme måde som beskrevet i Eksempel 72 blev 1,64 g (4,6 mmol) 7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazolyl-5)-35 thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (med et indhold på 91%) i 30 ml chloroform silyleret i løbet af 2 timer med 3,0 ml (14,4 mmol) hexamethyldisilazan under anvendelse

DK 166581 B

49 af 5,0 mg (0,01 imtiol) di-4-nitrophenyl-N-trichloracetyl-phosphoramidat som katalysator. Blandingen blev ved ind-dampning på roterende filmfordamper koncentreret til et skum, der derefter blev tørret i vakuum, hvorved vandtes 5 2,21 g (103%) af titelforbindelsen.

ΧΗ NMR (CC14): 0,11 (s, 9H), 0,34 (s, 9H), 1,43 (d, IH, J 12 Hz), 3,66 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,14 og 4,51 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 4,58, 4,83 og 4,82 (dd og s, 2H, J 4,5 Hz).

10

Eksempel 74

Fremstilling af trimethylsilyl-7-D-(o-trimethylsilyl)-mandelamido-3-(l-methyl-lH-tetrazolyl-5)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.

15 En suspension bestående af 3,23 g (6,3 mmol) 7-D- (-)mandelamido-3-(l-methyl-lH-tetrazolyl-5)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (90%, cefamandol), 10,0 mg (0,02 mmol) di-4-nitrophenyl-N-(4-toluensulfonyl)phosphorami-dat, 1,90 ml (9,1 mmol) hexamethyldisilazan og 30 ml di-20 chlormethan blev kogt under tilbagesvaling. Den udviklede ammoniak blev ledt ind i vand ved hjælp af en tør strøm af nitrogen, der blev ledt over reaktionsblandingen. Det blev ved titrering med IN svovlsyre påvist, at udviklingen af ammoniak var fuldendt efter kogning i 0,5 25 time. Herved var anvendt 65 ml IN svovlsyre. Den efter inddampning til tørhed ved reduceret tryk vundne faste inddampningsrest blev vasket med en blanding af 20 ml petroleumsether og 5 ml ethylacetat, hvorved vandtes 3,1 g (81%) af titelforbindelsen. ^H NMR-Spektret var i over-30 ensstemmelse med det fra litteraturen kendte.

Eksempel 75

Fremstilling af trimethylsilyl-7-phenylacetamido-3-(1-methyl-lH-tetrazolyl-5-thio)methyl-3-cephem-4-carboxylat.

35 Af en opløsning af saccharin i dichlormethan blev 1 ml, indeholdende 0,048 mg (0,00026 mmol) saccharin, anbragt i en rundbundet kolbe på 25 ml, og derefter blev opløsningsmidlet fordampet ved reduceret tryk. Derefter

DK 166581 B

50 blev der i beholderen afvejet 113 mg (0,25 mmol) 7-phe-nylacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazolyl-5-thio)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, og derefter blev der tilsat 2 ml deuterochloroform og 0,05 ml (0,25 mmol) hexamethyldisi-5 lazan. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur, idet en mild strøm af tørt nitrogen blev ledt gennem blandingen.

Efter 10 minutter vandtes en næsten klar opløsning. Efter omrøring i 1 time blev der registreret et NMR-spektrum for den klare opløsning, hvoraf fremgik, at silyleringen 10 var forløbet kvantitativt.

1H NMR (CDC13): 0,31 (s, 9H), 3,58 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,88 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,78 (dd, IH, J 4,5 og 9 Hz), 6,22 (d, IH, J 9 Hz), 7,27 (s, 5H).

15

Eksempel 76

Fremstilling af trimethylsilyl-7-phenylacetamido-3-(1-trimethylsilyl-lH-1,2,3-triazolyl-5-thio)methyl-3-cephem- 4-carboxylat.

20 I en rundbundet kolbe på 25 ml blev 2 ml af en op løsning af di-4-nitrophenyl-N-trichloracetylphosphorami-dat, indeholdende 0,25 mg (0,0005 mmol) af nævnte forbindelse, inddampet til tørhed ved reduceret tryk. Derefter blev der i beholderen afvejet 103 mg (0,25 mmol) 7-phe-25 nylacetamido-3-(1H-1,2,3-triazolyl-5-thio)methyl-3-cephem- 4-carboxylsyre, og 2 ml deuterochloroform blev tilsat. Derefter blev der under kogning med tilbagesvaling tilsat 0,10 ml (0,48 mmol) hexamethyldisilazan. Kogning blev fortsat i 45 minutter, og derefter blev blandingen ind-30 dampet til tørhed ved reduceret tryk, hvorved vandtes 144 mg af titelforbindelsen.

ΧΗ NMR (CDC13): 0,28 (s, 9H), 0,53 (s, 9H), 3,23, 3,53, 3,64, 3,95 (ABq, 2H, J 18 Hz), 3,61 (s, 2H), 3,68, 3,90, 4,15, 4,39 (ABq, 2H, J 35 13 Hz), 4,88 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,78 (dd, IH, J 4,5 og 9Hz), 6,53 (d, IH, J 9 Hz), 7,33 (s, 5H), 7,66 (s, IH) .

DK 166581 B

51

Eksempel 77

142 mg (0,41 mmol) 3-Methyl-7-phenylacetamido-3-5 cephem-4-carboxylsyre-l-oxid og 0,5 mg (0,003 mmol) saccharin blev suspenderet i 3 ml deuterochloroform. Der blev tilsat 9-methylanthracen (57 mg, 0,297 mmol) som indre reference for kvantitativ NMR-analyse. Hexamethyl-disilazan (0,05 ml, 0,24 mmol) blev tilsat, og blandingen 10 blev tilbagesvalet i 10 minutter. Den vundne klare bleggule opløsning blev afkølet til stuetemperatur. Ud fra NMR-spektret for denne opløsning blev det beregnet, ved sammenligning af integrationsforholdene for trimethylsi-lylester-spidsen af det dannede trimethyl-silyl-3-methyl-15 7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid og methyl-spidsen af den tilsatte 9-methylanthracen, at udbyttet af trimethylsilyl-3-methyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-car-boxylat-l-oxid var 97%.

20 Eksempel 78

Fremstilling af trimethylsilyl-7-trimethylsilylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-p-oxid og -1-a-oxid.

A:

Til en suspension bestående af 122 mg (0,53 mmol) 25 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-8-oxid, 0,5 mg (0,001 mmol) di-4-nitrophenyl-N-(4-toluensulfonyl)phos-phoramidat og 2 ml dichlormethan blev der under omrøring sat 0,2 ml (0,96 mmol) hexamethyldisilazan. Efter kogning under tilbagesvaling i 6 minutter, idet en tør strøm af 30 nitrogen blev ledt over reaktionsblandingen, vandtes en klar opløsning. Efter kogning i 40 minutter blev blandingen inddampet til tørhed på roterende filmfordamper. Den faste inddampningsrest blev tørret i vakuum ved stuetemperatur. Der vandtes 208 mg trimethylsilyl-7-trimethylsi-35 lylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-p-oxid.

-½ NMR (CDC13): 0,14 (s, 9H), 0,36 (s, 9H), 1,99 (d, IH, J 14 Hz), 2,16 (s, 3H), 3,19, 3,60, (Aq, 52

DK 166581 B

2H, J 18 Hz), 4,34 (d, IH, J 4,5 Hz), 4,62, 4,86 (dd, IH, J 4,5 og 14 Hz).

B: På samme måde vandtes trimethylsilyl-7-trimethyl-5 silylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-a-oxid.

:Η MR (CDC13): 0,17 (s, 9H) , 0,34 (s, 9H) , 1,54 (d, lH, J 13 Hz), 2,13 (s, 3H) , 3,37 og 3,97 (ABq, 2H, J 17 Hz), 4,44 (d, IH, J 4,5 Hz), 4,80 og 5,02 (dd, IH, J 4,5 og 13 Hz).

10

Eksempel 79

Fremstilling af l-trimethylsilyl-2-phenylhydrazin.

90 mg (0,5 mmol) Saccharin blev sat til 10,8 g (0,1 mol) phenylhydrazin, og blandingen blev opvarmet til 15 130eC. Hexamethyldisilazan (15,6 ml, 0,075 mol) blev til sat, og tilbagesvaling blev fortsat i 2,5 timer. Ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1A blev det påvist, at der efter tilbagesvaling i to timer var udviklet den beregnede mængde ammoniak. Vakuumdestillation af blandin-20 gen gav 16,15 g (89,7%) 1-trimethylsily1-2-phenylhydrazin, kp. 112-116°C/11 mm Hg, n^ 1,5241.

Eksempel 80

Fremstilling af N-trimethylsilyloxysuccinimid.

25 En blanding af 5,60 g (47,2 mmol) N-hydroxysuccini- mid (renhed 97%) og 46 mg (0,25 mmol) saccharin blev opvarmet til 130“C, og 7,8 ml (37,5 mmol) hexamethyldisilazan blev tilsat. En kraftig udvikling af ammoniak startede straks og var fuldendt 15 minutter efter start af til-30 sætningen af hexamethyldisilazan. Blandingen blev afkølet^ overskud af hexamethyldisilazan blev afdestilleret ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev fraktioneret, hvorved vandtes 7,70 g (87,2%) N-trimethylsilyloxysucci-. nimid, kp. 109-110°C/0,4 mm Hg, smp. 55-57°C.

35

DK 166581 B

53

Eksempel 81

Fremstilling af N-benzoyl-N,O-bis(trimethylsilyl)hydro-xylamin.

Til en blanding af 1,21 g (8,8 mmol) benzohydroxa-5 minsyre, 5 mg (0,01 mmol) di-4-nitrophenyl-N-(4-toluen-sulfonyl)phosphoramidat og 10 ml dichlormethan, hvilken blanding kogte under tilbagesvaling, blev der hurtigt dråbevis sat 4,2 ml (20,2 mmol) hexamethyldisilazan, hvorved der fremkom et bundfald. Efter kogning under til-10 bagesvaling i 15 minutter var udviklingen af ammoniak slut, og en klar opløsning forelå. De flygtige materialer blev fjernet ved fordampning ved reduceret tryk, hvorved vandtes 2,35 g (95%) N-benzoyl-N,O-bis(trimethylsilyl) hydroxylamin.

15 XH NMR (CC14): 0,26 (s, 9H), 0,03 (s, 9H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 2H).

Eksempel 82

Fremstilling af N-trimethylsilyloxy-4-toluensulfonamid.

20 Til' en blanding af 0,94 g (5,0 mmol) N-hyc _*oxy-4- toluensulfonamid, 5 mg (0,01 mmol) tetraphenylimidodi-phosphat og 20 ml dichlormethan, hvilken blanding kogte under tilbagesvaling, blev der sat hexamethyldisilazan (1,0 ml, 4,8 mmol). Ved titrering af den udviklede ammo-25 niak med 0,1N svovlsyre fandtes, at udviklingen af ammoniak var slut efter kogning i 50 minutter. På dette tidspunkt var der opsamlet 2,5 mmol ammoniak. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed, hvorved vandtes 1,29 g (100%) N-trimethylsilyloxy-4-toluensuLfonamid, smp. 87-30 90°C).

1H NMR (CC14): 0,17 (s, 9E[), 2,43 (s, 3H) , 6,90 (s, IH) , 7,20, 7,34, 7,69, 7,83 (q, 4H).

DK 166581 B

54

Eksempel 83

Fremstilling af l-trimethylsilyloxycyclohexen-3-on.

8,4 g (72 mmol) Cyclohexandion-1,3 (renhed 96%) og 70 mg (0,38 mmol) saccharin blev blandet med 60 ml (288 5 mmol) hexamethyldisilazan. Blandingen anbragtes i et forvarmet oliebad og blev tilbagesvalet. Ved titrering af den under reaktionen frigjorte ammoniak fandtes, at den beregnede mængde ammoniak var afgivet i løbet af 50 minutter. Tilbagesvaling blev derefter fortsat i 10 minut-10 ter, overskud af hexamethyldisilazan blev fordampet i vakuum, og inddampningsresten blev vakuumdestilleret.

Der vandtes 10,67 g (80,5%) 1-trimethylsilyloxycyclohex-en-3-on, kp. 119-121°C/2,0 mm Hg.

15 Eksempel 84

Fremstilling af ethyl-3-trimethylsilyloxy-2-butenoat.

En blanding bestående af 9,75 g (75 mmol) ethylace-toacetat og 70 mg (0,38 mmol) saccharin blev opvarmet til 13C°C i et oliebad. Hexamethyldisilazan (60 ml, 288 mmol) 20 blev tilsat, og blandingen blev tilbagesvalet i 1,5 timer. Overskud af hexamethyldisilazan blev afdestilleret ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev vakuumdestilleret, hvorved vandtes 12,71 g (84%) ethyl-3-trimethylsi-lyloxy-2-butenoat, kp. 102-104“C/16 mm Hg.

25

Eksempel 85 '

Fremstilling af 1-trimethylsilyloxybutan.

Til en opløsning af en af de i nedenstående tabel anførte katalysatorer i 15 ml dichlormethan blev der sat 30 en opløsning af 1,48 g (20,0 mmol) butanol-1 i 10 ml dichlormethan. Denne blanding blev opvarmet til tilbagesvaling, og 2,50 ml (12,0 mmol) hexamethyldisilazan blev tilsat. Den tid (r.) , i løbet af hvilken halvdelen af den beregnede mængde ammoniak blev udviklet, måltes. Yderli-35 gere detaljer er aniørt i tabellen.

DK 166581 B

55 mol% af t

Katalysator katalysator (minutter) ingen 42 di-4-nitrophenyl-N-(dimethyl-5 aminosulfonyl)phosphoramidat 0,5 2 diisopropyl-N-(dichloracetyl)-phosphoramidat 0,5 22 di-o-chlorphenyl-N-(4-chlor-phenylsulfonyl)phosphoramidat 1,0 17 10 N,N-dimethylsulfamid 5,0 15 silyleret saccharin 0,1 4 N-(1-naphthoyl)-4-toluensulfon-amid 1,0 8 N-(2-methoxybenzoyl)-4-toluen-15 sulfonamid 5,0 22

Eksempel 86

Fremstilling af NjN-dimethyl-N'-trimethylsilylsulfamid.

20 Til en tilbagesvalende blanding af 2,48 g (20 mmol) Ν,Ν-dimethylsulfamid, 9 mg (0,05 mmol) saccharin og 30 ml toluen blev der sat hexamethyldisilazan (3 ml, 14,4 mmol).

Ved fremgangsmåden beskrevet ovenfor blev det påvist, at den beregnede mængde ammoniak var udviklet efter tilbage-25 svaling i én time. Flygtige materialer blev derefter fordampet ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev tørret ved stuetemperatur, hvorved vandtes 3,96 g (101%) N,N-dimethyl-N'-trimethylsilylsulfamid, smp. 83-86eC. 1

Eksempel 87

Fremstilling af trimethylsilyl-trimethylsilylthioacetat.

Til en tilbagesvalende opløsning af 1,20 g (13,0 mmol) mercaptoeddikesyre og 18 mg (0,036 mmol) di-4-ni-trophenyl-N-(4-toluensulfonyl)phosphoramidat i 10 ml Ιοί 5 luen blev der sat hexamethyldisilazan (4,0 ml, 19,2 mmol).

Ved fremgangsmåden beskrevet ovenfor fandtes, at den beregnede mængde ammoniak (13 mmol) var udviklet efter tilbagesvaling i 25 minutter. Flygtige materialer blev der-

DK 166581 B

56 efter fordampet på roterende filmfordamper, og inddamp-ningsresten holdtes i vakuum i 0,5 time. Der vandtes 2,87 g (93,4%) trimethylsilyl-trimethylsilylthioacetat.

XH NMR (CC14): 0,28 (s, 9H), 0,32 (s, 9H), 3,01 (3, 2H).

Claims

57 DK 16658 i B
1. Fremgangsmåde til trimethylsilylering af organiske forbindelser, der bærer ét eller flere aktive hydrogenatomer, med hexamethyldisilazan i nærværelse af en 5 katalysator, kendetegnet ved, at katalysatoren i reaktionsblandingen foreligger i en mængde på 0,001 til 10 mol% og har den almene formel (I): X- NH - Y (I) 10 hvori a) X og Y er ens eller forskellige, og hver er en elektron-fjernende gruppe udvalgt blandt 15 O O O II 11 11 Rn-C- , R,-S - og R, R~P- 1. ti y 12 O hvor R^ og R2 er ens eller forskellige, og hver er en 20 alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, en arylgruppe, der eventuelt er substitueret med én eller flere halogen-, alkyl-, alkoxy- eller nitrogrupper, en alkoxy gruppe, en aryloxygruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, en alkylgruppe eller en 25 nitrogruppe, eller en gruppe RgR4N, hvor og R4 er ens eller forskellige, og hver er et hydrogenatom, en trial-kylsilylgruppe eller en alkylgruppe, eller b) X er en elektron-fjernende gruppe som defineret under a), og Y er et hydrogenatom eller en trialkylsilyl- 30 gruppe, eller c) X og Y danner sammen en elektron-fjernende gruppe -A-Z-B-, der sammen med nitrogenatomet danner et cyklisk system, hvori 0 0 „ II II 35. er en gruppe -C-, B er en gruppe -C-, -SC^-» 0 0 0 -S-, -C-NH-C- eller en gruppe -C(0CCgH,-)=N-, og Z er DK 166581 B 58 en alkylen-, alkenylen- eller arylen-gruppe, hvilke grupper eventuelt er substitueret med én eller flere halogeneller alkyl-grupper.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-5 net ved, at de elektron-fjernende grupper er repræsenteret ved formlerne: 0 r ·. 11 [I] Rg-C- , hvor R5 er en alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, eller en 10 arylgruppe, der eventuelt er substitueret med én eller flere alkoxy- eller nitro-grupper, O II [II] Rg - S - , hvor Rg er en methylgruppe eller en ary Ι Ο 15 gruppe, der eventuelt er substitueret med én eller flere halogen- eller methylgrupper, eller Rg er en gruppe R^RgN-, hvor R^ og Rg er ens eller forskellige, og hver er et hydrogenatom, en trialkylsilylgruppe eller en alkylgruppe, O II 20 [III] RgR10P- r hvor R^ og R^q er ens eller forskellige, og hver er en alkoxygruppe eller en aryloxygruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom eller en nitrogruppe, og de elektron-fjernende grupper, der danner et cyklisk system sammen med nitrogenatomet, er repræsente-25 ret ved formlerne: 0. r u » LIV]-C - Z.j - C - , hvor er en alkenylengruppe, der er eventuelt substitueret med én eller flere halogen- eller al- kyl-grupper, eller en ary lengruppe, der eventuelt er substi- 30 tueret med ét eller flere halogenatomer, 0 Π [V] - C - SOx - , hvor x er 0 eller 2, og Z2er en alkylen- eller arylengruppe.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-35 net ved, at de elektron-f jernende grupper er repræsenteret ved formlerne: 0 11 [Γ] R5-C- , hvor Rg er en dihalogenmethyl- eller trihalo- 59 DK 1665»I B genmethyl-gruppe eller en phenyl- eller naphthyl-gruppe, der hver eventuelt er substitueret med en methoxygruppe, 0 II [II] Rfi'-S- , hvor Rfi' er en methylgruppe, en phenylgruppe, D i, O 5 0 der eventuelt er substitueret med en methylgruppe eller et chloratom, en aminogruppe, en dialkylaminogruppe eller en trialkylsilylaminogruppe, 0 II 10 [III'] RgR-j^P- , hvor Rg' og R^J er en methoxy-, ethoxy- eller propoxy-gruppe eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med en nitrogruppe eller et chloratom, og de elektron-fjernende grupper, der danner et cyclisk system sammen med nitrogenatomet, er repræsenteret ved 15 formlerne: 0. n [IV]-C-ZjC- , hvor Z^er en ethenylengruppe, phenylen-eller naphthylen-gruppe, der hver eventuelt er perhalo-gen-substitueret,
20 O r , " L VJ -C-^-SOx~ , hvor x er 0 eller 2, og Z^er en phenyl-engruppe.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at katalysatoren er valgt fra gruppen trichlor-25 acetamid, trifluoracetamid, phthalimid, 3,4,5,6-tetra- chlorphthalimid, 3,4,5,6-tetrabromphthalimid, 1,8-naphtha-limid, maleimid, barbitursyre, saccharin, N-benzoyl-4-to-luensulfonamid, N-{2-methoxybenzoyl) -4-toluensulfonamid, N-(1-naphthoyl )-4-toluensulfonamid, N-benzoylbenzensulfo-30 namid, N-(2-methoxy-l-napthoyl)-4-toluensulfonamid, N-(2-methoxy-l-naphthoyl) methan-sulfonamid, di(4-toluensulfo-nyl)amin, dimethyl-N-(trichloracetyl)phosphoramidat, di- 4-nitrophenyl-N-(trichloracetyl)phosphoramidat, di-4-ni-trophenyl-N-(p-toluensulfonyl)phosphoramidat, 35 diisopropyl-N-(dichloracetyl)phosphoramidat, di-o-chlor-phenyl-N-(4-chlorphenylsulfonyl)phosphoramidat, tetra-phenyl-imidodiphosphat, sulfamid, Ν,Ν-dimethylsulfamid, DK 166581 B 60 -bis(trimethylsilyl) sulfamid, 1,2-benzisothiazol-H)-on og 4-benzoyloxy-l,2-dihydro-l-oxo-phthalazin.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at katalysatoren er valgt fra gruppen saccha- 5 rin, di-4-nitrophenyl-N-(trichloracetyl)phosphoramidat, di-4-nitrophenyl-N- (4-toluensulfonyl) phosphor amidat og tetraphenyl-imidophosphat.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de organiske forbindelser har den almene 10 formel (II): R - S - Η (II) hvor R er en fem- eller seks-leddet heterocyclisk gruppe med ét eller flere nitrogen- eller svovl-atomer som hete-15 roatomer, hvilken gruppe eventuelt er substitueret med én eller flere alkylgrupper, en phenylgruppe, en trimethylsi-lylgruppe, en alkylamihogruppe eller en trimethylsilyl-oxycarbonylmethylgruppe.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendeteg-20 net ved, at gruppen R er en 1,3,4-thiadiazolylgruppe, en 1,2,3,4-tetrazolylgruppe, en 1,2,3-triazolylgruppe, en 1,2,4-triazolylgruppe, en imidazolylgruppe eller en pyrimidylgruppe,der eventuelt er substitueret med en methyl-gruppe, en phenylgruppe, en methylaminogruppe, en trime-25 thylsilylgruppe eller en trimethylsilyloxycarbonylmethyl-gruppe.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at gruppen R er valgt blandt 5-methyl-1,3,4-thia-diazol-2-yl, 1-methyltetrazol-5-yl, 1-trimethylsilyl-30 1,2,3-triazol-5-yl, 1-methyl-imidazol-2-yl, 1-trimethyl silyl- 1 H- 1,2,4-triazol-3-yl, 1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl, 4,6-dimethylpyrimidin-2-yl, 2-methylamino-1,3,4-thia-diazol-5-yl, 1-trimethylsilyloxycarbonylmethyl-1H-tetra-zol-5-yl og 2-trimethylsilyloxycarbonylmethyl-1,3,4-35 thiadiazol-5-yl. 61 Ulv I bbbo l d
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at katalysatoren sættes til reaktionsblandingen i en maskeret form, der i reaktionsblandingen dekom-ponerer til de katalytiske forbindelser med den almene 5 formel (I).
1 CL Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at den maskerede form er et silyleret derivat eller et natriumsalt.