DK147127B - Organosilan-6-aminopenicillansyrederivat til anvendelse ved fremstilling af penicilliner eller salte deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK

|j| as) FREMLÆGGELSESSKRIFT (,1,147127 B

DIREKTORATET FOR PATENT· OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 0070/72 (51) Int.CI.3: C07F 7/18 (22) Indleveringsdag: 06 jan 1972 (24) Løbedag: 07 maj 1969 (41) Alm. tilgængelig: 06 Jan 1972 (44) Fremlagt: 16 apr 1984 (86) International ansøgning nr.: -(62) Stamansøgning nr.: 2496/69 (30) Prioritet: 08 maj 1968 US 727688 (71) Ansøger: ‘AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION; New York, US.

(72) Opfinder: Charles Albert ‘Roblnson; US.

(74) Fuldmægtig: Ingeniørfirmaet Budde, Sehou & Co (54) Organosilan-6-aminopenicillansyrederivat til anvendelse ved fremstilling af penicilliner eller salte deraf

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte organosi-lan-6-aminopenicillansyrederivater til anvendelse ved fremstilling af penicilliner eller salte deraf. Organosilan-6-aminopenicillansyre-derivaterne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel

D

N

r· s.

a· r· * □

A

2 147127 ___>_____

Η .CH

i / \ / J 1

[W]--N-CH-CH C. R

I I | ch3 i C _N _CH-C-O-Si--[Y]_

ft II 1 P

o o v --->, _ B — n (I) i hvilken R1 betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, phenyl eller 2 aralkyl med 7-10 carbonatomer, R betyder halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, phenyl eller aralkyl med 7-10 carbonatomer, W betyder hydrogen eller et radikal med formlen R1 X-Si- (II)

L l2 J

1 2 i hvilken R og R har den ovenfor anførte betydning, og X betyder halogen, m er 0 eller 1, n er et helt tal på 1-25, p er 0 eller 1, y er halogen eller en gruppe med formlen CU3\ CH.^^ ^ NH2 (III)

-0-O-CH-N-C

II II

O O

idet der med hensyn til formlen (I) er følgende forbehold: (1) når m og p er 0, er n større end 1, og de to fri valenser er knyttet sammen til dannelse af en cyclisk forbindelse, 3 147127 (2) når n er større end 1, gentages delene A i de yderligere grupper B i tilfældigt hoved-mod-hoved-, hoved-mod-hale-og hale-mod-hale-arrangement, (3) m og p er altid ens, og 1 o (4) når R er forskellig fra hydrogen, betyder Br halogen. Organosilan-6-aminopenicillansyrederivaterne ifølge opfindelsen skal anvendes ved fremstillingen af penicilliner med den almene formel

R^H-CH-CH

I I I “3 (V)

C-N -CH-C09H

II ‘ o eller salte deraf, hvor Ra betyder en acylgruppe.

Silylerede 6-aminopenicillansyrederivater og anvendelsen deraf ved fremstillingen af semisyntetiske penicilliner med antibiotisk aktivitet er kendt. F.eks. er det kendt at foretage mono- og disilylering af 6-aminopenicillansyre til fremstilling af mellemprodukter, som let kan acyleres og derefter hydrolyseres eller alkoholyseres til de tilsvarende penicilliner med værdifuld antibiotisk virkning.

Det er således kendt at fremstille mono- og disilylerede derivater af 6-aminopenicillansyre (6-APA) under anvendelse af monochlorsilaner, aminosilaner og disilylaminer såsom trimethylchlorsilan, trimethylsi-lyldiethylamin og hexamethyldisilizan som silyleringsmidler, jf. Glombitza, Annalen 673, 166 (1964), USA patentskrift nr. 3.249.622 og engelsk patentskrift nr. 959.853 og nr. 1.008.468.

I ingen af de ovenfor nævnte trykskrifter er det blevet foreslået at anvende en monocarbonhydriddihalogensilan eller en trihalogensilan, f.eks. methyldichlorsilan eller methyltrichlorsi-lan, til fremstillingen af organosilanderivater af 6-aminopenicillansyre. Dette skyldes uden tvivl, at det er blevet forventet, at de dannede organosilanderivater af 6-aminopenicillansyre ville indeholde reaktionsdygtige Si-Cl- eller Si-H-grupper, som ville interferere ved efterfølgende acylering, eller at de ville være polymere blandinger, som ville være uopløselige i opløsningsmidler og ikke kunne undergå acylering.

4 147127

De velkendte "silylerede" derivater af 6-aminopenicil-lansyre er pr. definition tri-organosubstituerede (f.eks. tri-methylsilyl-) derivater af 6-APA, og disse silylerede derivater må ikke forveksles med organosilan-6-aminopenicillansyrederivater-ne ifølge opfindelsen med den almene formel (I).

Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3238/64 er det endvidere kendt at omsætte dialkyl-, diary1- eller diaral-kyl-dichlorsilan med 6-APA og at omsætte det således dannede silyl-derivat med et reaktionsdygtigt derivat af en carboxylsyre samt at fjerne silylgrupperne fra den dannede organosilanpenicillin ved solvolyse under dannelse af en penicillin.

Ved omsætning af 6-APA eller et salt deraf med en monocarbonhydriddihalogensilan eller en trihalogensilan kan dér fremstilles organosilan-6-aminopenicillansyrederivater med den almene formel (I), som kan acyleres til organosilanpenicilliner, der igen kan hydrolyseres til penicillinerne med den almene formel (V) i stort udbytte og med høj renhed. Fremstillingen af organo-silanpenicillinerne samt hydrolysen af organosilanpenicillinerne til fremstilling af penicilliner med den almene formel (V) er en særlig fremgangsmåde, som er beskrevet udførligt i dansk fremlæggelsesskrift nr. 137.760.

For at opnå maksimalt udbytte ved ovennævnte fremgangsmåde til fremstilling af organosilan-6-aminopenicillansyrederi-vaterne (I) kan omsætningen fortsætte, indtil dannelsen af saltet af det respektive hydrogenhalogenid er løbet helt til ende eller indtil praktisk taget al 6-aminopenicillansyren har reageret. Fortrinsvis opvarmes 6-APA eller et salt deraf og monocarbonhydriddi-halogensilanen eller trihalogensilanen i nærværelse af en syre-acceptor. Som eksempel på egnede di- eller trihalogensilaner af den omhandlede art kan nævnes methyldichlorsilan og methyltrichlorsilan.

5 147127

Ved denne fremgangsmåde kan der anvendes forskellige mængder af de pågældende di- og trihalogensilaner og syreacceptorer til omsætningen med 6-APA til dannelse af forskellige hidtil ukendte silenerede produkter, som indeholder fra en halv til to Si-grupper pr. APA-gruppe, og hvori ét eller to af halogenatomerne i di- eller trihalogensilanet har reageret. Eksempelvis antages følgende reaktioner at forløbe afhængigt af forholdene mellem de anvendte reaktanter, idet P betyder .S CH- / \ / 3 -CH-CH cr I I INch3 C-N-CH-

II

o 0 R1

1. 6-APA + R^R2SiX~ + base (syreacceptor) —> NH0-P-COSiX + base*HX

RiH 0R1 *2 •i o i n ii , ^

2. 6-APA + 2 RAR SiX, + 2 base XSiN-P-COSiX + 2 base.HX

A '2 '9 R R2 0 R1 0

3. 2. 6APA + R1R2SiX2 + base —) NH2-P-CO-SiOC-P-NH2 + 2 base*HX

R2 „OR1 19 n ii ,

4. 6-APA + R R SiX, + 2 base --N-P-CO-Si--+ 2 base-HX

*2jr w 0 R1 0 R1 •i 2 “ ii i ii H i

5. 2. 6-APA + 2 R R SiX- + 4 base ->--N-P-CO-SiOC-P-N-Si - - +4 base*HX

*· · 2 12 R R^ n 12 . hvor R , R og X har de ovennævnte betydninger.

147127 6

De produkter, som indeholder mere end én "P"-enhed, dvs. hvor n er større end 1 i den foregående formel, antages at være lineære eller cycliske dimere, trimere eller højere polymere. I sådanne tilfælde kan de gentagne 6-APA-enheder i gruppeenhederne være tilfældigt anbragt i hoved-mod-hale-, hoved-mod-hoved- og/eller hale-mod-hale--arrangement i en given forbindelse, hvilket er forklaret ovenfor, og som vil være klart for fagfolk..

Selv om organosilan-6-aminopenicillansyrederivaterne med formel (I) er blevet fremstillet med godt resultat under anvendelse af fra 1/2 til 2 mol af den pågældende halogensilan pr. mol 6-APA, foretrækkes det at anvende omtrentlig ækvimolære mængder af hensyn til maksimal nyttevirkning. Egnede syreacceptorer omfatter ammoniak, organiske aminer, alkalimetalcarbonater og jordalkalime-talcarbonater. Det foretrækkes almindeligvis at anvende ca. 2 mol syreacceptor såsom vandfri ammoniak eller en amin såsom triethylamin eller diethylamin pr. mol halogensilan.

Mange vandfri ikke-hydroxylgruppeholdige organiske opløsningsmidler er egnede som opløsningsmidlet, f.eks. carbonhydrider såsom benzen og toluen, chlorerede carbonhydrider såsom methylen-chlorid, chloroform, ethylendichlorid og chlorbenzen, ethere såsom diethylether, dioxan og tetrahydrofuran samt andre konventionelle opløsningsmidler såsom methylisobutylketon, dimethylformamid, ethylacetat og acetonitril.

Blandt disse opløsningsmidler er methylenchlorid, chloroform, acetonitril og ethylacetat særlig anvendelige. Da halogensilanerne og organosilan-6-aminopenicillansyrederivaterne sønderdeles af fugtighed og andre hydroxylgruppeholdige stoffer, skal de som reaktionsmedium anvendte opløsningsmidler faktisk være vandfri samt fri for alkoholiske urenheder.

Selv om mere end 30 ml opløsningsmiddel pr. g APA har været anvendt med godt resultat, er det tilstrækkeligt at anvende 10 ml pr. g. I nogle tilfælde vil anvendelsen af stor fortynding imidlertid begunstige intramolekylær reaktion og organosilan-6--aminopenicillansyrederivater med lav molekylvægt, medens en høj koncentration af reaktanterne vil begunstige intermolekylær reaktion og organosilan-6-aminopenicillansyrederivater med høj molekylvægt.

7 147127

Reaktionen mellem 6-APA og deri omhandlede di- eller trihalo-gensilan gennemføres fortrinsvis ved en temperatur# hvorved reaktionen forløber fuldstændigt i løbet' af rimelig kort tid# f.eks. mellem 10°C og opløsningsmediets kogepunkt. Ved tilbagesvaling af methylenchlorid er f.eks. reaktionen mellem 1 mol APA og 1 mol methyldichlorsilan i nærværelse af 2 mol triethylamin afsluttet i løbet af 3 timer, medens ca. 4% APA stadig er uomsat efter kun 1 time. Fuldstændig opløselighed af det som udgangsmateriale anvendte 6-APA og et kvantitativt udbytte af triethylaminhydrochloridet er tegn på fuldstændig reaktion.

Organosilan-6-aminopenicillansyrederivaterne fremstillet som beskrevet ovenfor kan isoleres ved at fjerne basehydrohalogenidet ved filtrering og destillation af opløsningsmidlet, eller såfremt disse mellemprodukter straks skal omdannes til et penicillin, kan reaktionsblandingen acyleres direkte uden filtrering eller koncentrering. Organosilan-6-aminopenicillansyrederivaterne er let opløselige i mange vandfri, hydroxylgruppefri opløsningsmidler såsom methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, ethylacetat, te-trahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, dimethylsulfoxid, dimethylace-tamid-, dime thyl formamid, acetonitril, acetone og methylisobutyl-keton, men er stort set uopløselige i hexan og: cyclohexan.

β-Lactamringen i organosilan-6-aminopenicillansyre-derivaterne er intakt, hvilket kan påvises ved IR-analyse samt ved udvinding af yderst ren 6-APA ved behandling med vand eller en alkohol. For organosilan-6-aminopenicillansyrederivater fremstillet under anvendelse af de i ligning 4 og 5 anførte reaktionsmængder og et dichlorsilan angiver NMR-undersøgelser og elementæranalyser et forhold mellem Si og 6-APA-kernen på 1:1 samt fraværelse af halogen, hvilket er i overensstemmelse med de viste strukturer for produkter fra disse reaktioner.

Opfindelsen illustreres i de følgende eksempler.

8 147127

Eksempel 1 I en 1 liter 3-halset kolbe forsynet med omrører, termometer og tørrerør sættes 40,5 g (0,40 mol) triethylamin til en blanding af 43,2 g (0,20 mol) 6-APA og 425 ml methylenchlorid under en nitrogenatmosfære. Ved 10-15°C tilsættes dråbevis 23,0 g (0,20 mol) methyldichlorsilan (CHgSiHC^) , hvorefter blandingen tilbagesvales i 2 timer. Efter afkøling til 15°C fjernes det uopløselige materiale ved filtrering, vaskes med methylenchlorid og tørres. Fuldstændig vandopløselighed indicerer fraværelse af uomsat 6-APA.

For at vise, at 6-APA kan genvindes, hældes det klare lysegule filtrat ud i 500 ml isvand, og pH-værdien indstilles på 3,9 med 1 ml 2,5 N saltsyre. Efter omrøring i 1/2 time fås det hvide krystallinske 6-APA ved filtrering. Efter vaskning med vand og acetone og tørring fås 36,2 g eller 84% af det som udgangsmateriale anvendte. Iodometrisk bestemmelse giver 998 mikrogram pr. milligram.

Eksempel 2

En methylenchloridopløsning af sileneret 6-APA fremstilles ud fra 0,20 mol 6-APA som beskrevet i eksempel 1. Uden at fjerne triethylaminhydrochloridet ved filtrering behandles blandingen med 26,7 g Ν,Ν-dimethylanilin, hvorefter der portionsvis tilsættes 41,9 g (0,203 mol) D(-)phenylglycylchlorid-hydrochlo-rid i løbet af 20 minutter ved 0°C, hvorefter blandingens temperatur får lov til at stige til 20°C, og der omrøres ved denne temperatur i 15 minutter. Efter udhældning af reaktionsblandingen i 1200 ml koldt vand under omrøring klares den dannede tofase-opløsning (pH = 1,8) ved filtrering, og 150 ml ethylacetat sættes til filtratet.

Til denne blanding sættes dråbevis ved 5-10°C en opløsning af Ø-naphthalensulfonsyre indeholdende 52 g (0,25 mol) aktivt middel, medens der i modstrøm tilsættes fortyndet natriumhydroxidopløsning for at holde pH-værdien på 1,5-1,7. Efter omrøring natten over frafiltreres det hvide krystallinske produkt og vaskes omhyggeligt med koldt vand og til sidst med ethylacetat. En prøve af den våde filterkage tørres i en vakuumovn ved 50-60°C, og det viser sig, at den våde filterkage indeholder et godt udbytte af β-naphthalensulfonsyresaltet af ampi-cillin.

9 147127

Den våde filterkage opvarmes i en blanding af 220 ml propanol-2 og 19,4 g triethylamin ved 70-78°C i 15 minutter, filtreres, og produktet vaskes med 85% propanol-2. Udbyttet af tør vandfri ampicillin udgør 48,0 g eller 69% af det teoretiske ud fra 6-APA. Iodometrisk analyse giver 1004 mikrogram pr. milligram.

Tilsvarende resultater opnås, når N,N-dimethylanilinet tilsættes inden tilsætningen af methyldichlorsilan, og når reaktionstiden under tilbagesvaling nedsættes til 1 time.

Ved andre analoge forsøg fremstilles ampicillin, idet methyldichlorsilanmængden formindskes til 14,2 g (0,11 mol) og forøges til 51,7 g (0,40 mol), og idet triethylaminet erstattes med 2,2'-diethyldihexylamin.

Eksempel 3 Penicillin V

23,0 g (0,20 mol) methyldichlorsilan sættes dråbevis ved 10-15°C til en blanding af 43,2 g 6-APA, 425 ml methylenchlo-rid og 40,5 g triethylamin, og blandingen opvarmes med tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling til 10°C og frafiltrering af triethylaminhydrochlorid behandles opløsningen med 26,7 g Ν,Ν-dimethylanilin, hvorefter der tilsættes en opløsning af 34,0 g (0,20 mol) phenoxyacetylchlorid i 100 ml methylenchlorid ved 0°C i løbet af 20 minutter. Blandingen omrøres ved 20°C i 1 1/2 time.

Efter udhældning af den klare røde opløsning i 800 ml isvand indeholdende 80 g natriumhydrogencarbonat adskilles lagene, og methylenchloridlaget genekstraheres med vand. Syrning af vandfasen med eddikesyre og indstilling af pH-værdien på 1,8 med fortyndet saltsyre giver næsten farveløse krystaller i et udbytte på 49,0 g eller 70% af det teoretiske. Renheden bestemmes ved iodometrisk analyse til 95%.

ίο 147127

Eksempel 4 6-(1-Aminocyclohexancarboxamido)penicillansyre

En methylenchloridopløsning af methylhydrogensilanderiva-tet af 6-APA fremstilles som beskrevet i eksempel 3. . Uden filtrering behandles blandingen med 17,4 g pyridin og acyleres med 40,7 g 1-amino-l-cyclohexancarboxylsyrechlorid.hydrochlorid som beskrevet i eksempel 9. Krystallisation af produktet fra en blanding af 200 ml vand og 200 ml isopropylalkohol giver 39,2 g i form af dihydratet. Bioanalyse giver 888 mikrogram pr. milligram.

Eksempel 5 Dicloxacillinsyre

En methylenchloridopløsning af methylhydrogensilan-derivatet af 6-APA fremstilles som beskrevet i eksempel 3.

Efter filtrering behandles opløsningen med 26,7 g N,N-dimethyl-anilin og derefter tilsættes en opløsning af 58,2 g (0,20 mol) 3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonylchlorid i 80 ml methylenchlorid ved 0°C i løbet af 15 minutter. Blandingen får lov til at antage stuetemperatur og omrøres i yderligere 1 time.

Efter udhældning af reaktionsblandingen i 500 ml isvand og adskillelse af lagene behandles det tørrede methylenchloridlag med 700 ml hexan for at udkrystallisere produktet. Den dannede dichloxacillinsyre vejer efter tørring 67 g eller 71% af det teoretiske.

Eksempel 6· 0,20 mol 6-APA sileneres under anvendelse af 0,21 mol methylhydrogendichlors ilan og 0,44 mol trimethylamin i 525 ml tør methylenchlorid. Efter endt reaktion afkøles blandingen til 2°C under nitrogen, og det uopløselige triethyl-amin-hydrochlorid frafiltreres under nitrogen (tørvægt 48,7 g). Det gule filtrat koncentreres under formindsket tiyk i et bad ved 25°C til en viskos væske. Efter omrøring af denne remanens i 600 ml vandfri tetrahydrofuran fjernes den resterende mængde triethylamin-hydrochlorid ved filtrering (tørvægt 11,8 g).

11 147127

Det klare filtrat koncentreres under formindsket tryk til et sprødt, skumagtigt fast stof, som knuses og tørres ved hjælp af en oliepumpe ved 20°C i 30 timer, hvorved der fås 51,0 g. Det pulveriserede faste stof anbringes under en tør nitrogenatmosfære i forseglede 1 g's ampuller og underkastes viskositetsmålinger.

Viskositetstallet som funktion af koncentrationen bestemmes for methylhydrogensileneret 6-APA fremstillet som beskrevet ovenfor. Resultaterne sammenlignes med de tilsvarende analyser for mono- og disilyl-6-APA, og det fremgår heraf, at det silenerede 6-APA opfører sig vidt forskelligt fra hvert af silylderivaterne i samme koncentrationsområde. En stigning i viskositetstallet med koncentrationen er karakteristisk for polymere stoffer, som har tendens til at solvatisere og danne sammenkædede aggregater, jf. E. Hatschek, The viscosity of Liquids, Van Nostrand, London, 1928, pp. 193-194, E.J. Cohn og J.T. Edsall, Proteins, Amino Acids and Peptides, Reinhold, New York, 1943, side 516·.

Claims (1)

12 M7127 Patentkrav. Organosilan-6-aminopenicillansyrederivat til anvendelse ved fremstilling af penicilliner med den almene formel ς CH. / 3 R^H-CH-CH XC I I I Nh3 'v> C-N _ CH J II "" CO„H O * eller salte deraf, hvor Ra betyder en acylgruppe, kendetegnet ved, at det har den almene formel A ------^ H S CH- IW1--N -CH-CH C^ RX I | l^3 I C _ N--CH-C-0-Si--[Y] .. i P O O I B *- -* n (I) i hvilken R1 betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, phenyl 2 eller aralkyl med 7-10 carbonatomer, R betyder halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, phenyl eller aralkyl med 7-10 carbonatomer, W betyder hydrogen eller et radikal med formlen