DE1923624A1

DE1923624A1 - Penicillinderivate und Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten

Info

Publication number: DE1923624A1
Application number: DE19691923624
Authority: DE
Inventors: Robinson Charles Albert
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1968-05-08
Filing date: 1969-05-08
Publication date: 1969-11-20
Also published as: NL173406C; DK147127B; PH11955A; CA992957A; JPS5114517B1; US3654266A; NL6906997A; JPS5111639B1; DE1923624C3; NL173406B; JPS518954B1; DE1923624B2; DK143563C; DK137760B; CH515933A; SE410461B; FI56181B; FI56181C; SE419089B; PH11783A

Description

Ihr Zeichen Unser Zeichen Datum

Anwalts-Akbe 18. 4-15, 8· Mal· 1369

Be/Bch

American Körner Products Görporation _v 685 'Ihird Avenue,

r ϊο-pk- (HSA)

"Penlclllinderivate und Verfahren zur Herstellung von Penicll^iriaerivateii"

Diese' Erfindung' betri^fte d"ie Hersteilung von (a} neuen aciyliertjen Organosilaiiäerivat!en von o-Amiriopenicillan— säure, (b)- neuen; Orgalaas^ianderivatjen von: 6-AiDino*- peniöillansäuriey die: ac?yüiieirtF werden können,und¹ (;c) geget)enenrallis^: H^rdrolyse^ oder Alkotialyse der acylüerten Deriväiie untrei* Bilidung der' etüjspröchenden PeniGoflline,. vbn denen ftekanh* is#,- d&ß Sie wertvolle antibiosisctie

41141

BADORIGiNAt

Eigenschaften, haben·-

Büylierte Derivate von e-AminojSenicillansäure (6—AES) und die Verwendung derselben zur Herstellung: von halbsynthetischen Penicillinen mit antibiotischerWirksanilceit sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise wurde die Mono— und- Disilylierung der 6-AP£> zur Herstellung von -Zwischenprodukten, die leicht aeyliert und dann hydrolytisch oder alkoholytisch in die entsprechenden !Penicilline mit wertvollen antibiötischen Eigenschaften umgewandelt werden können, vorgeschlagen und/oder durchgeführt. So ist von Glombitza in Annalen 673 j ^So (^96Ψ) und in Patentschriften, wie beispielsweise in der Ü.Ü.A.—Patentschrift 3 2^9 622 und in den Britischen- Patentscnriften 959 055 und 1 008 468, die Herstellung von mono- und disil,, liertea Derivaten von 6-Äfc besearüebeny wobei als öilyüerungs— tnittel Honochlorsilane,* Aiainoöilane und JJisil^lamine ( ü?rimethylGhiLorsilan, ü^iraethylsilyiLdiiitiiylamin und i methy-ldisilizam) verwendet werden. . _; ."-..

In keiner Veröffentlichung und in keiner Patentsciirxft nach; dem Stand der iOechnilc würde die Eöglichlceit aage-:ö dJeu#et,> ein Eonohydröcarbyldihalogensilan oder ein üici—; hafegeiisilan (beispielsweise i^thyldichMazsiiau; oder : Methyitriehlorsilaii) zur Herstellung von Qrganösilanderir von 6—ABS. zu verwenden*^ Dies»; steht auiser Zweifei,r

da- erwartet werden mußte, daß die sich ergebenden Organosilanderivate der 6-APS reaktionsfähige Si-Cl- oder Si-H-Gruppen, die&ie nachfolgende Acylierung stören, enthalten würden oder daß polymere Gemischeerhalten würden, die in Lösungsmitteln unlöslich sind und der Acylierung widerstehen würden.

S· wurde nunmehr unerwartet gefunden, daß die Reaktionsprodukte Ton 6-APS und Dihydrooarbyldihalogensilane (zum Beispiel DiBethyldichloreilen, Nethylphenyldiohloreilan und Biphenyldichlorsilan) mit funktionellen Derivaten von α-Aainoeäuren acyliert werden können· Es wurde sogar gefunden, daß nicht nur Trihalogensilane ebenso wie Monohydrocarbyldihalogensilane tatsächlich zur Herstellung von Lösungsmittel-löslichen Organosilanderivaten der 6-APS brauchbar sind, die acyliert werden können und wobei die aoylierten Produkte zur Bildung von Penicillinen der Hydrolyse oder Alkoholyse unterworfen werden können, sondern daß darüber hinaus ausgezeichnete Ausbeuten und Reinheitsgrade der'Endpenicillinprodukte erhalten werden.

Die allgemein bekannten "siiylierten" Derivate der 6-APS sind naoh der Definition Tri-organo-subetituierte (zum Beispiel 'JCrimethylsilyl-)-derivate von 6-APS und, üb einen Irrtum zu vermeiden, werden die Produkte der 6-APS oder ein Salz hiervon und eines XrihalogensilanB oder Dihalogen-

silane als "silenierte Derivate" bezeichnet,

Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung neuer Organosilanpenicilline der allgemeinen Formel:

CHj

CH —«-CH C—

— N CH-C-—0—Si—

Ik,

TIf

'til

worin der Rest R Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl, R Halogen, Alky^, Aryl oder Aralkyl, R ein Acyirest, zum Beispiel ein Alkanoyl-, Aroyl- oder AralkanOylfeet, die durch eine organische Garbonsäure substituiert sein können, ist, W Wasserstoff oder ein Rest der Formel ist:

(II)

1 2
(worin die;Reste R und R die oben angegebenen Bedeutungen

90 984 7/1 HV

haben und X Halogen ist), m = 0 oder 1, η eine ganze Zahl von 1 bis 25, ρ = 0 oder 1 und Y Halogen oder eine Gruppe der Formel ist

^ ^> C " CH CH ' NH

CH^-

₀ — C _ CH N C

" W

O ο

(worin R^a die oben angegebene Bedeutung hat) , wobei in der formel (I)

(1) wenn m und ρ = 0 sind, η mehr als 1 ist und die beiden freien Valenzen ωiteinander unter Bildung einer cyclischen Verbindung verbunden sind,

(2) wenn η mehr als 1 ist, die 'feile Δ der zusätzlichen Gruppen Bin willkürlicher Yerteilung in Kopf-zu-Kopf—, Ivopf-zu-jjJndtei!— und JSndteil~zu-Sndteil-Stellung •wiederkehren,

(5) W nicht wasserstoff ist, wenn η = 1 ist und X der 3?oa?-r mel (III) entspricht,

(4) w und ρ immer gleich sind und

(.5) wenn die Eeste E und R beide Alkyl, Äryl ilralkyl. sind, E^a eine ioBiiiogruppe an ctein ot^

atom zu der Garbonylgruppe des Acyl-, zum Beispiel Alkanoyl-, Aroyl- oder Aralkanoylrests enthält,

dadurch, gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes ürgano-

silan-6-APÖ-Oerivat der allgemeinen Formel (I) , worin R ,

2
H , W, m, η, ρ und X die oben angegebene Bedeutung haben und die Einschränkungen (1), (2), (J) und (4-) gelten, in welchen abe^der Rest E^a ein wasserstoffatom ist, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Garbonsäure E -CQ-OH (worin R -CO- eine Acylgruppe, zum Beispiel R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, der substituiert sein kann, und,wie angegeben, R eine Aminogruppe an dem α-Kohlenstoff atom zu der Carboxylgruppe enthält, wenn bei dem zur Acylierung vorgesehenen Organosilan-6-aminopeni— cillansäurederivat beide SesteR und R Alkyl-, Aryl- und/ oder Aralkylgruppen sind) vorzugsweise in einem nicht hydroxylischen organischen Lösungsmittel aeyliert,

Die acylierten Verbindungen der obigen allgemeinen sind neue Verbindungen, die hydrolytisch oder alkoholytisch in Penicilline überführt werden können; ein Gegenstand der Erfindung sind ebenso die neuen acylierten Verbindungen als solche»

Vorzugsweise ist δ "Wasserstoff, niederes Alkyl (zum Beispiel Methyl), Ehenyl, niederes Alkylphenyl oder Benzyl und 1 Halogen (zum Beispiel Ghloi?), niederes Alkyl

BAD .QFUGfNAL".

r r ' r c '

Beispiel Methyl oder Eropyl), Phenyl, niederes Alkylphenyl oder Benzyl, wobei die Bezeichnung "nieder" hier so verwendet wird, daß der Rest 1 bis 4- Kohlenstoffatome enthält.

Die Ausgangsmaterialien, die nach der Erfindung acyliert werden können, Bind daher Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) , worin £^a ein Wasserstoffatom ist« Diese Verbindungen lind die entsprechenden Verbindungen, worin W Wasserstoff, η ■ 1 ist und X der Formel (III) entspricht, sind neue Verbindungen und Gegenstand der Erfindung sind ebenso diese neue Verbindungen als Zwischenprodukte. Die Erfindung liefert daher weiterhin Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (Ϊ), worin E ,Η* W, m, η, ρ und Ϊ die oben definierten Bedeutungen haben, R^a Wasserstoff ist und Sie nachfolgenden Bedingungen geltent

(a) wenn m und ρ » ο sind, ist η mehr als 1 und die ewei freien Valenzen sind «usRmmen so verbunden, daß sie

^ein® cyclische Verbindung bilden,

(b) wenn η sehr ale 1 ist, treten die Teile A der uusätz— llcaea Gruppen B in willkürlicher Reihenfolge in Kopfsu Kopf-« Kopf-Eu-Endteil- und Endteil-zu-Endteil-

(c) m let lamer « ρ

-8-

1 2 '

(d) wenn R Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, ist E Halogen.

Das ailenierte 6-APS-AugsgangBmaterial der Formel (I), worin R^a Wasserstoff ist, kann durch Reaktion von 6-APS, oder einem Salz derselben, mit einem Di- oder Trihalogensilan der nachfolgenden Formel:

X —Si -X (IV)

worin die Reste R , R und X die gleichen Bedeutungen wiein de^febigen Formel (I) haben, hergestellt werden* Um eine maximale Ausbeute zu erreichen, kann die Reaktion so. lange fortgesetzt werden, bis die Bildung des Salzes dee entsprechenden Halogenwasserstoffs im wesentlichen abgeschlossen ist oder bis im wesentlichen die gesamte 6-APS umgesetzt ist. Vorzugsweise werden die 6-APS oder das Salz hiervon und die Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines Säureakzeptors erhitzt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Lösung durchgeführt. Zu den geeigneten Di- oder Tri halogensilanen, die verwendet werden können, gehören Diraethyldichlorsilan, Hethylpropyldichlorsilan, Diraethyldibromsilan, Dibutyldichlorsilan, Diphenyldichlorsilan, Methylphenyldichlorsilan, Dibenzyldichlorsilan, Äthylbenzyldibromsilan, Methyldichlorsilan und Methyltrichlorsilan·

-9-

Verschiedene Anteile der Di- und ¹Ir!halogensilane und der Säureakzeptoren können bei der Reaktion mit 6-APS ver*- wendet werden, wobei man verschiedene neue silenierte Produkte erhält, die 1/2 bis 2 Siliciumgruppen pro AES^G-ruppe enthalten, und worin ein. oder zwei der Halögenatonte des Di- oder Irihalogensilan umgesetzt werden. Es wird beispielsweise angenommen, daß die nachfolgenden Reaktionen, w.örin P =

^* GH— QH e5--

Il I

«. _;y.,· GH—

ist,, «itehängig ^on den ?erhältnisBen dea?

§®i.f4f/1f43

1-92.3-824-

τ- Ώ Al

ft σ

■ρ ft φ

•-.ο

CU

τ- ·Η ftl

ft

Ρ«

«—CO-

O=S

-cm I

Ηί;

Ρ<

I-

OS—I

O=O

4-

-■OB

IU

GGl

33

.0.

■-3 i

IECX-

BAD ORIGINAL

Es wird angenommen, daß die Produkte, die mehr als eine ^llP"-Einheit enthalten (d.h. woriis η «= 1 in den vorausgehenden Formeln ist) lineare oder cyclische dimere_$ trimere oder höhere Polymerisate sind. In solchen Fällen können die wiederkehrenden 6-AP8-Teile der Gruppeneinheiten in willkürlicher Weise Kopf- zu-Endteil, Kopf-fcu-Kopf und/ oder Endteil-zu-Endteil in der jeweiligen Verbindung angeordnet sein, wie dies für den Fachmann ohne weiteres verständlich, und zuvor bereite erörtert ist.

Obgleich die silentierten Verbindungen erfolgreich unter Verwendung von 1/2 bis 2 Mol Halogensilan pro Hol 6-APS hergestellt worden sind, wird ee zum Erreichen einer maximalen Wirksamkeit bevorzugt, annähernd äquimolekulare Anteile zu verwenden. Zu den geeigneten Säureakzeptoren gehören Ammoniak, organische Amine, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate. Im allgemeinen wird es bevorzugt, ungefähr 2 Mol eines Säureakzeptorβ wie wasserfreies Ammoniak oder ein Amin, wie Triethylamin oder Diethylamin, pr"o Hol Hslogensilan zu verwenden.

Ee sind eine große Anzahl wasserfreie, nicht hydroxylieche organische Lößungsmittel als Lösungsmittel für die SiIenierung von 6-APä geeignet, einschließlich Kohlenwasserstoffen (wie Benzol und Toluol), chlorierte Lösungsmittel (wie Methylenchlorid, Qhloroform, Äthylendichlorid und

• ' -12-

14 1

BAD ORIGINAL

Chlorbenzol), iither (wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran) und andere herkömmliche Lösungsmittel (wie hethylisobutylketon, Dimetüylformarnid, üthylacetat und Acetonitril).

Unter diesen Lösungsmitteln sind Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril und iithjlacetat besonders brauchbar. Weil die Halogensilane und die silenierten Produkte durch Feuchtigkeit und andere hydroxylische Mittel zersetzt werden, müssen die als Reaktionsmedien verwendeten Lösungsmittel im wesentlichen wasserfrei und frei von alkoholischen Verunreinigungen sein.

Obgleich mehr als 30 ml Lösungsmittel pro g APS erfolg-. reich für die Silenierungsreaktion verwendet wurde, ist die Verwendung von 10 ml pro g gewöhnlich ausreichend· In manchen Fällen wird jedoch die Verwendung einer hohen Verdünnung die intramolekulare Reaktion und silenierte Derivate mit niederem Molekulargewicht begünstigen, während eine hohe Konzentration der Reaktionepartner die. intermolekulare Reaktion und Produkte hohen Molekulargewichts begünstigt.

Die Reaktion zwischen 6-APS und einem Di- oder Trihalogensilao wird vorzugsweise bei einer Temperatur durchgeführt, bei welcher die Reaktion innerhalb eines vernünftig kurzen

-13-

909847/1141

■.-.■. '. SAD OfflGJNAL

Zeitraums abläuft, beispielsweise zwischen 10 C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Hälft man beispielsweise Methylenchlorid am Rückfluß, so ist die Reaktion von einem Hol APS mit einem Mol Dimethyldichlorsilan in Gegenwart von zwei Mol 'friäthylamin in J Stunden beendet, während nach nur einer Stunde ungefähr 4$ der APS nicht umgesetzt verbleibt. Die vollständige Löslichkeit der als Ausgangsmaterial verwendeten APS und eine quantitative Ausbeute von TriethylaminhydroChlorid zeigen die abgelaufene Reaktion an.

Me Silenierten 6-APS-Derivate, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, können dadurch isoliert werden, daß man das Basenhydrοhalogenid durch Filtrieren und Destillation des Lösungsmittels entfernt oder, sofern diese Zwischenprodukte in einem Zug zu einem Penicillin umgewandelt werden sollen, kann das Reaktionsgemisch unmittelbar ohne filtrieren oder Konzentration acyliert werden. Die silenierten Derivate der 6-Al-S sind leicht in einer großen Zahl wasserfreier, Hydroxylgruppen freier Lösungsmittel löslich, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat, '.Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Diuethylacetamid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton und hetnjlisobuty!keton löslich, aber weitgehend in Hexan und Gyclohexan unlöslich.

141 BAD ORIGINAL

Dali der ii-Lactaniring der silonierten Derivate intakt ist, wird sowohl durch die Infrarotanalyse als auch durch die ; Gewinnung von ö-APo hoher Beinheit nach iienandlung mit Wasser oder einem Alkohol aufgezeigt, Für silenierte Produkte, die unter Verwendung der in den -.,.eaKtioneii 4 und 5 oben angegebenen Heaktionsverhältnisse unter Verwendung von DiOüthyldichlorsilan erhalten wurden, aeigen kernmagnetische Resonanzuntersuchungen und ülenientaranalysen ein 1:1-Verhältnis von Öi zu dem ö-APS-Kern und das Fehlen von Halogen an, was uit den Pormeln übereinstimmt, die für die Produkte dieser Reaktionen aufgezeigt sind.

a Die neuen ürganosilanpeni'cilline der formel 1, v/orin K eine Acylgruppe ist und die nach dem erl'indungsgemälien Verfahren zugänglich sind, werden dadurch hergestellt, daxo man die silenierten 6-A^S-3v/ischenprodukte mit einem geeigneten reaKtionsfähigen Derivat, (vorzugsweise einem Halogenid oder Anhydrid, zum Beispiel ii-Garboxyanhydrid) einer organischen Carbonsäure in Gegenwart eines bäureakzep tors umsetzt. Zu den geeigneten ^cylierungsinitteln gehören Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureanhydride, gemischte Anhydride mit anderen Karbon- oder anorganischen Säuretf, Jäster wie Thiolester und phenolische Ester, Lactone, und Carbonsäuren mit Oarbodiimiden oder Sf,ri'-Carbonyldiimidazolen. Für die Herstellung von Aminopenicillinen sind A'minosäurechlorid-Hydrochloride und Anii

001147/1141 ^original

anhydride für die Acylierung der APS-Derivate geeignet.

Bevorzugte Organosilanpenicilline der allgemeinen Formel (I) sind jene Verbindungen, bei welchen R eine der nachfolgenden Bedeutungen hat:

^CI) 3

— C — (V)

(worin R-' und R Wasserstoff oder niederes Alkoxy sind und O=O oder 1 ist),

«3

(VI)

S ~

(worin R^ die gleiche Bedeutung wie in der vorausgehenden Formel V hat und vorzugsweiße ein Äthoxyrest ist)

(VII)

CE C _

I. W r5 ο

9098A7/1U1 "¹⁶"

BAD ORIGINAL

(worin R^ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl ist),

(IV)

CH;

CH₂'

(VIII)

-CH₃

(VIII)

(worin g eine ganze Zahl von 1 bis 5 und vorzugsweise 2 ist),

Il

N,

R.

(ix)

(worin Ή? die gleiche Bedeutung wie in der vorausgehenden Formel VII hat und die Heste R⁶ und Έ? Wasserstoff oder

in dieser Formel vorzugsweise

Halogen sind, wobei Methyl ist und R⁶ ui 6-Steilungen sind),

6 7
Methyl ist und R und R' vorzugsweise Chlor in den 2- und

(VI)

(X)

909847/1 Ut

-17-BAD ORIGINAL

1923824

(worin. R und R· Wasserstoff, niederes Alkyl,, .niederes Alkoxy, Phenyl oder Phenoxy sind, r = O.oder 1 und s eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Bedingung, daß wenn r = G ist, s größer als T ist, und wenn r = 1 ist, s lclei-

■■-■■-· η 9

ner als ο ist, Vorzugsweise sind H und R beide Wasserstoff und r und s beide gleich 1) und

(VII) (XI)

Zur -brläuterung werden -nachfolgend einige der besonders bevorzugten verwendbaren Acylierungsmittel angegeben:. x^;'he"aoxyaQ etyl chlor id, 2,6-liimetlioxyb enz oylchlor id, aienzolsulfOnylGhlorid, 2-Pheiioxypropionylchlorid, 2- Phenoxybutyrylchlorid, D(-)paQnylglycylchlorid HGl, 1-A'winocyQlQpentancarbonsäurechlorid HGl _t 1-Arainoeyclohexancarbonsiurechlorid HGl, 2—Amino-2-carboxyindansäure;-chlorid HGl, 2-ii.thoxyxiaphthoylbromid und 3-(2,6

Die Aoylierungsreaktian wird vorzugsweise in Gegenwart eines SHureakzeptors durchgeführtΓ, der ^egentiber dem bei der Herstellung des siletnderten Zwisöhenproduktg gleich

BAD ORIGINAL

oder -verschieden sein kann. Obgleich, beispielsweise ein tertiäres AmIn wie Triäthylamin für beide .Reaktionen geeignet ist j liefert die Verwendung einer schwächeren Base wie rijii-Bimethylanilin, JPyri&in oder Chin öl in hei der Aeylierungsreaktion oftmals höhere Ausbeuten. Bei der Herstellung der oe-Aminopenicilline wird die Acylierung ' mit a-Aminosäurehalogenid-Hydrohalogeniden am besten, ohne irgendeine starke Base wie den Alkylaminen durchgeführt, ^tatsächlich wird es bevorzugt, ein überschüssiges starkes AmIn, sofern es .vorhanden ist, durch die Zugabe eine-s Mineralsäuresalzes eines schwachen Amins zu inaktivieren» Beispielsweise erhöht bei Verwendung eines höls Xlimetoyl^ dichlorsilan und eines überschußes (zum Beispiel 2,3 Mol) l'riäthylamin bei der oilylierung eines Mols 6-Auinopenicillansäure, die Zuyaba von 0,4 equivalent Dimethyl-^ anilin.2HGl vor der Ac^lierüng mit Phenyl^l^aylCQlorid die Gesamtauabeute an viasserfreiem Ampicillin von ?G auf ^ der theoretischen kenge. '

Im allgemeinen sind dieselben Lösunä'sriiittölarten. für di Acylierung der silenierteii ö-APS-irrodukte wie bei ihrer Anfangsherstellung brauchbar. Die sileniertenPenicHiiiie der vorliegenden Erfindung erlaubt leicht Hydrolyse oder-. Alkoholyse, wenn man sie mit Wasser oder einer anderen Hydroxylgruppen-haltigen Verbindung, ziuni Beispiel eikem Alkohol v/ie Methyl- oder Äthylalkohol, behandelt,

90004 41

BAD ORIGINAL

Bildung der entsprechenden Penicilline, wobei viele von diesen pharmazeutisch brauchbare Verbindungen darstellen.

Die nachfolgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei darauf hingewiesen wird, daß die Beispiele 1 bis 6 die Herstellung der silenierten Verbindungen betreffen, die nach der Erfindung acyliert werden können.

Beispiel 1

In einem 1 1 5-Halskolben, der mit Rührwerk, l'hermometeT und Trocknungsrohr ausgestattet ist, wurden 4-0,5 g (0,40 Hol) Triäthylamin zu einem Gemisch von 4-5,2 g (0,20 MoI) 6-APS und 4-25 ml trockenem Acetonitril unter einer Stickstoff atmosphäre zugegeben. Bei 10 bis 15°C wurden 25»8 g (0,20 hol) Dimethyldichlorsilan tropfenweise zugegeben und das Gemisch bei 4-5⁰C eine Stunde gerührt, wach Kühlen auf 15°G wurde das unlösliche Material durcu filtrieren entfernt, mit Acetonitril gew£ischen und getrocknet; Gewicht 48,3 g oder Öö^ der theoretischen Menge, berechnet für l'riiithylaininhjdrochlorid. Die vollkoumende Wasserlöslichkeit zeigte, dab keine nicnt umgesetzte 6-APS vorhanden war.

Um zu beweisen, daß die 6-APb wieder erhalten werden konnte, wurde das klare blaßgelbe Filtrat in 500 ml Eiswasser ge-

-20-

909847/1141

. BADORlGiNAL

gössen und auf pH 3,9 mit 1 ml 2,5 W HOL eingestellt.- ■ Wach halbstündigem Rühren wurde die weiße, kristalline 6-APS durch filtrieren gewonnen, mit V/asser und zuletzt mit Aceton gewaschen; Trockengewicht 4-0,5 S oder 94$ der Säure,4ie als Ausgangsmaterial verwendet wurde; jodometrische Prüfung, 998 meg pro mg.

Beispiel 2

Folgt man dem Verfahren von Beispiel Λ , setzt aber andere wasserfreie organische Lösungsmittel an die Stelle von Acetonitril, so erhält man lösliche silenierte Derivate der 6-APb, wie dies durch Regenerierung von 6-APS aus den Lösungen ersichtlich und nachfolgend erläutert ist:

nung von 6-AP8

Verwendetes Lösungsmittel	Reaktxons- zeit	Stde
Methylenchlorid	3	Il
Chloroform (alkoholfrei)	1	It
Äthylacetat	2	Il
Dioxan	1	Il
Methylisobutylketon	1

82^6

In gleicher Weise wurde bei Verwendung von Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Benzol als Reaktionsmedien, 6-APS wiedergewonnen.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 4-3,2 g 6-APS, 425 ml Methyl en chlor id und *

-21-

Ö0Q847/1U1

BAD ORIGINAC

40,5 g 'l'riäthylamin wurde rait 25>Ö g Dimethyldichiorsilan bei 10 bis 15°C behandelt und das Gemisch zwei Stunden unter schwimmenden iiückfluß genommen. Ein Indikator zeigte, daii kein freies 'Driätnylamin verblieb, Nach halbstündigem Rühren bei 5 bis 10⁰G wurden die unlöslichen Nebenprodukte durch Filtrieren entfernt, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. "Von den erhaltenen 44,0g waren nur 0,4 g nicht umgesetzte b-APS.

Uach Ausfällen von zusätzlichem Triäthylaminhydrochlorid durch Zugeben von 250 ml wasserfreiem Äther und Filtrieren, wurde das Filtrat zur '.Drocicne unter reduziertem Druck bei 25°0 konzentriert. Der Hackstand, 57j3 g> war frei von verbliebenem friäthylaminhydrοChlorid durch Lösen in 290 ml- trockenem ,lithylacetat, Filtern und erneutem .Konzentrieren zu einem konstanten Gewicht, 5^,5 S oder."TOO;» der theoretischen Menge. Die Gesamtmenge Triäthylaminhydrochlorid-, die gewonnen wurde, betrug 53»9 g oder 98$ der theoretischen Menge. Das Produkt war ein blaßgelber, brüchiger Feststoff mit einem Chlorgehalt von Q,.O85*>.

Analyse: die Bruttoformel C,,QiLgN₂O^SSi erfordert .

{%)'. 44,09 Q, 5,92 H, 10,29 Η' gefunden (#); 42,95 0, 6,29 H, 9,60 H.

Diese silenierte 6-APS war bei 20⁰C in wasserfreien Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlor

-22-

kohlenstoff, iithylendichlorid, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, -Benzol, Toluol, Dinrethj-lsulfoxid, Dimethylracetaraid, Dimethylformamid und Acetonitril löslich, aber weitgehend unlöslich in Hexan und üyclohexan..

Behandelt man eine Lösung von 5jO £ dieses Dimethylsilanderivats in 50 ml trockenem Äthylacetat bei 5 0 mit 2,5 ml Äthylalkonol, wird 6-APo auskristallisiert. Die Wiedergewinnung, 3,5 S₅ entspricht böyo der als Ausgangsmaterial verwendeten 6-APö; jodoinetrische Prüfung,. qö4- ine g/mg«

Beispiel 4

ilach einem ähnlicnen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde ein Gemisch von 21,6 g (0,10 hol) ö-APS, 21J ml Iiethylenchlorid und 20,5 g (0,20 Hol) i'riäthylaniin mit 15,7 6 ' (0,10 Hol) Hethylpropyldichlorsilan unter iiühlen behandelt, liach zweistündigen milden Hücicflußbedingungen und Kühlen auf 15°C wurde das unlösliche Material durch filtrieren entfernt und mit I-iethylenchlorid gewaschen. Das Löslichraachen des Triathylamiii-xlydrocnlorids durch führen in wasser, ließ 0,4..g nicht umgesetzte. 6-APb zurück.. -

Die Regenerierung der 6-APS aus der Klaren, blarögeloen.. . Methylenchloridlösung durch Gießen in Jasser, jpiltrieren und V/aschen des weißen Produkts mit Aceton liefert 18.8 ^ 6-APÖ oder eine 87/->ige Ausbeute; jodometrisciie suehung 993 mcg/mg.

9 0 98 4 7/1 1 Ä t

BAD ORiGiNAL

Beispiel 3

Folgt man dem Verfahren von Beispiel 4, verwendet aber äquimolekulare Mengen andere Halogensilane anstelle von Methylpropyldichlorsilan, so werden lösliche Derivate der 6-APS erhalten, was durch die Regenerierung aus der Lösung, wie nachfolgend erläutert, bewiesen ißt:

Verwendetes Halogensilan Methyldichlorsilan Phenylraetliyldichlorsilan I'iethyltrichlorsilan Diphenyldichlorsilan

Reaktions- Wiedergewinnung zeit der 6-APÜ

1	Stde
2	Il
1	It
3	Il

52$

Beispiel 6

Biphenyluichlorsilan, 25»3 g (0,1ü hol), wurde tropfenweise bei 10 bis 15°C einem Gemisch von 21,6 g ö-Ai-'ü, 21$ ml Hethylenchlorid und 20,3 g Triäthylamin zugegeben und dann ließ man das Gemisch drei Stunden am Rückfluß. Nach Kühlen auf 10°C wurde das unlösliche Nebenprodukt durch Filtrieren entfernt und mit hethylenchlorid gewaschen* Das Entfernen des Triäthylamin-Hydrochlorids aus der trockenen Lösung durch Löslichmachen in kaltem Wasser ließ 1,6 g nicht umgesetzte 6-APS zurück.

Die klare liethylenchloridlösung wurde zur Trockne unter reduziertem Druck bei 20 bis 25°G konzentriert. Der Rück-

-24-

909847/1141

stand, 4-6,0 g, wurde dadurch von Triäthylamin-HydroChlorid befreit, daß man ihn in 200 ml trockenem Äthylacetat löste, filtrierte und erneut zu einem konstanten Gewicht, 39*4· g, konzentrierte. Dieses Produkt war ein blaßgelber, brüchiger Peststoff mit einem Chlorgehalt von 0,33$.

Analyse: die Bruttoformel 02Q^QNoCUSSi erfordert

(#): 60,58 O₁ 5,08 H, 7,07 N gefunden (#): 59,77 G, 5,4-1 H, 6,10 N.

Das Produkt war bei 2O⁰C in wasserfreien Lösungsmitteln einschließlich CHpClo» Tetrahydrofuran, Aceton, Benzol und Dimethylformamid löslich.

Wenn man eine Lösung von 10,0 g dieses silenierten 6-APS-Derivats in 50 nil Methylenchlorid mit 50 ml kaltem Wasser behandelte, wurde 6-ÄB3 auekristallisiert. Die Rückgewinnung, 3,75 g, entsprach 72# der ausgangs verwendeten 6-APS; jodometrische Prüfung, 976 mcg/mg.

Beispiel 7
-Ampicillin-

Eine Methylenchloridlösung von silenierter 6-APS wurde aus 0,20 Hol 6-APS, wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt. Ohne Entfernen des Triäthylamin-HydroChlorids mittels Filtrieren wurde das Gemisch mit 26,7 g ΐί,Ι.'-Dimethy!anilin behandelt ui.d dann wurden 4-1,9 g (0,203 Hol) D(-)phenyl-

-25- " 9 0 Ö 8 4 7 / 1 Ut

BAD ORIGINAL

gl^cylchlorid-ilydrocülorid während 20 Minuten bei O C in einzelnen Pox'tionen zugegeben. Han ließ dann das Gemisch' sich auf 20⁰C erwärmen und. rührte bei dieser Temperatur 15 Kinuten. Nach Gießen des Reaktionsgeuischs in 1200 ml kaltes VJasber unter .Rühren, wurde die sich ergebende Zweiphasen-Lösung (pH 1,8) durch Filtrieren geklärt und dein Filtrat wurden 150 nil iithylacetat zugegeben.

ZiU diesem Gemisch wurde bei 5 bis 10 0 eine Lösung von ß-r.a-phthalinsull'ons'iureί die 52 g (0,25 Mol) aktives hibtel enthielt, tropfenweise zugegeben, während gleichzeitig verdünnte i-;e.triumh;ydroxidlösung zugegeben wurde, um den pH auf 1,5 bis 1,7 au halten, iiachdem man über Wacht durchgerührt hatte, wurde das weiße, kristalline Produkt durch Filtrieren gesammelt und gründlich mit kaltem Wasser und zuletzt mit iithylacetat gewaschen. Sine Probe des nassen Filter leuchen s, in einem Vakuumofen bei 50 bis 60^Q0 getrocknet, zeigte, daß der nasse Filterkuchen 106 g JB-I\apnthalinsulfonsäuresalz von Ampicillin enthielt oder 95^ der theoretischen Menge, bezogen auf APS.

Der nasse Filterkuchen wurde in einem Gemisch von 220 ml Isopropanol und 19,4 g Triethylamin bei 70 bis 78⁰O 15 Kinuten erhitzt, filtriert und das Produkt mit 85$igem Isopropanol gewaschen. Die Ausbeute des getrockneten wasserfreien Ampicillin betrug 5⁸r° S oder 83$ der th.eOretischeh'

Menge aus 6-APu; oodometrische Untersuchung, 1010 mcg/mg; biologische Prüfung, 1015 mc g/mg. '.

Vergleichbare Ergebnisse werden erhalten, wenn das N,Ii- ~ Dimeth,y !anilin vor der Zugabe von Dimethyldichlorsilan zugegeben wurde und die .Reaktionszeit am kiicicfltai-auf", eine Stunde verringert wurde.

Bei anderen ähnlichen Versuchen wurde Ampicillin Hergestellt, v/emi die Dimethyldichlorsilanmenge auf 14,2 g. (0,11 hol) gesenkt und auf 51 »7 ό (0,40 hol) erhöht wurde und wenn anstelle des 'friäthylamin 2,2^l-i)ii.tayldihex;ylarain verwendet wurde. . . . ■

Beispiel 6. . ,

-Ampicillin- .

Zu i;60 ml Hethylenchlorid, das 0,04$ KoI wasserfreies Ammoniak enthielt, ;mrden Λ3,2 g 6-APb -und 26,7 'ö -■,-- -Diniethylanilin zugegeben, wonach man tropfenweise 25,o g Dimethyldichlorsilan bei 12 G zugab. Hoch-einstündigera ^: Rückfluß unter milden Bedingungen wurde das üeniisch auf 10⁰C unter Stickstoff gekühlt und "es" wurden 13"mi 3,1 ΙΓ Lösung Dimethylanilindihydrochlorid in i'letn^ienchlorid zugegeben, um überschüssiges Ammoniak zu inaktivieren."

Bei O⁰C-wurden 41,9 g B(-)phenylglycylchlorid-HydröGhläjjid

9ÖN4 7/1U1

BAD ORIGINAL

in Zuschlägen während 20 Minuten zugegeben. Nach weiterem 15 Hinuten langem Rühren bei O⁰O wurde das Reaktionsgemisch in 1200 ml Eiswasser gegossen und zu wasserfreiem Ampicillin, wie in Beispiel 7 beschrieben, umgewandelt; Ausbeute 80& der theoretischen Menge; biologische Untersuchung, 98? mcg/mg.

Beispiel 9 . -

6-(1-Aminocyclohexancarboxamido)-penicillänsäure '.

Eine Methylenchloridlösung von silenierter 6-APS würde aus 0,20 Mol APS, wie im Beispiel 3 beschrieben, hergestellt. Ohne Entfernung des Triäthylarnin-Hydro'chlorids mittels Filtrieren, wurde das Gemisch mit 16,6 g Pyridin behandelt und dann wurden 4-0,7 g (0,205 I^viol) 1-Amino-icyclohexancarbonsäurechlorid-Hydrochlorid in mehreren Zuschlägen während 20 Minuten bei O⁰O zugegeben. Uach einstündigem Rühren bei O⁰O'und zuletzt bei 20⁰U wurde das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser gegossen, durch Filtrieren geklärt und auf pH 5»**· durch Zugabe verdünnter Natriumhydroxidlösung eingestellt.

Nach Rühren über Wacht bei 20°C wurde das Produkt durch Filtrieren gesammelt, gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute als Dihydrat betrug 59,0 g oder 7Ö# der theoretischen Menge; Reinheit 95#t ermittelt durch jodometrische Prüfung.

-28-909847/lUI

Beispiel 10
6-(2-Amino-2-indancarboxamido)-penicillansäure

Eine Methylenchloridlösung von silenierter 6-APS wurde aus 0,10 Mol APb, wie im Beispiel 3 beschrieben, hergestellt. Nach Entfernen des Tr iäthylamin-Hydr ο Chlorids mittels Filtrieren wurden 13»4 S N,N-Dimethylanilin dem Filtrat zugegeben, wonach die Zugabe von 24,2 g (0,104 Mol) 2-Amino-2-carboxyindansäurechlorid-Hydrochlorid in kleinen Anteilen während 20 Minuten bei O⁰G erfolgte. Man ließ das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte zusätzliche 15 Minuten.

Nach Gießen der bernsteinfarbigen Lösung in 200 ml Eiswasser und Filtrieren des Gemische wurde das Filtrat auf pH 5 »8 mit verdünnt ei- Natriumhydroxidlösung eingestellt, ilach 16-stündigem KÜliren wurde das weiße Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser-und Aceton gewaschen und dann getrocknet; Ausbeute 18,6 g oder 50/*> der theoretischen Lenge. Die ..einheit betrug 9ό,ΰ, bestimmt mittels Jodometriscaer Prüfung.

11

i-etzt man 2 'j ,u j ι'<_,ί1-ϋ i^ol) Iiur.i, luicalcx ;..ilan (Oii^..

a:i uio .jtell-i vci. ^ir..euu_w luici.^'ji¹;..-ϋί-π i::_; Verfcaren von

9098 U 7/1 Ut

BAD

Beispiel 7> ^so er hilt wan 4-0,0 -^ wasserfreies Ampicillin, was 695a der theoretibcnen Men^y-entspricht; jodometrische Prüfung 1004· mcg/ra_o'·

Beispiel 12

Folgt man dem Verfahren von Beispiel 9_} ersetzt aber das 1-Aminocyclohexaricarbonsäur echlorid-Hydrochlorid als Acylierun---smittel durch äquivalente Mengen anderer Acylierungsmittel, so werden eine ßeihe von Penicillinderivaten und hieraus die entsprechenden Penicilline erhalten,"wie dies aus der nachfolgenden Tabelle B ersichtlich ist:

Tabelle B

Verwendete Acylierungsmittel

1 -Aminocycloperitaiicarbonsaurechlorid HOl

2-Amino-1,2,3 »4—tetrahydroo-meth.oxy-2-napnthoesäure- chlorid-HGl

2-Amino-1,2,5 »^-i 7-d.tiioxy-2-naphthoesäurechlorid HOl

2-Atnino-4— phenyl -2-in dancarbonsäurecnlorid HOl

2-Ariiino-$-piienoxy-2-indan carbonsäurechlorid HOl

2-Aiüino-4~butyl-2-indancarbonsäurechiorid HOl

1-Amino-7-methyl-1-indaiicarbonsfiureciilorid HOl

Verwendete Üad-Penicilline

6-(1-ATninocjclopentancarboxamido)-penicillansäure

6-(2-Amino-1,2,5,4·-1 et rahydr o-6-methoxy-2-naphthamido■■)-penicillansäure

6-(2-Amino-1,2,3,4~tetrahydro-7-äthoxy-2-naphthamido)-penicillansäure

6-(Indan-2-araino-4—phenyl-2-carboxamido)-penicillansäure

6-(lndan-2-atnino-3-phenoxy-2-carboxamido)-penicillansäure

6-(Indan-2-ainino-4~butyl-2- carboxamido)-penicillansäure

6-(Indan-1-amino-7-methyl-1-carboxamido)-penicillansäure

-30-

9ÖJ047/1 Ut BAD ORIGINAL

Beispiel 15
-Penicillin V-

I-ietiiyldioalorsilan, 23,0 g (0,20 Hol), wurde tropfenweise bei 10 bis 15°C zu einem Gemisch von 4-3,2 g 6-APu, 425 r.il Ketn^lenchlorid und 40,5 S !'riath^larnin zugegeben und das Gemisch wurde am Rückfluß eine Stunde erhitzt. Jach kühlen auf 10⁰C und Entfernen des Triäthj-laniin-Hydrochlorids mittels !Filtrieren wurde die Lösung mit 26,7 g 1~,!---Λιτή ethyl anilin behandelt und dann v/urde eine Lotung von 34-,υ g (0,20 Hol) Phenoxyacetylchlorid in Ί00 ml Ketli^l^nchlorid während 20 Iiinuten bei 0°0 zugegeben. Das Gemisch wurde bei 20⁰O 1 1/2 Stunden gerührt.

iiach Gießen der klaren roten Lösung in oOO ml jüsv/aster, das 80 g Liatririiabicarbonat enthielt, wurden die Scnicnten getrennt und die Hethylenchloridscnicnt mit ^r.v'asser räcicextrahiert. Ansäuern der wäßrigen Phase mit Essigsäure und zuletzt auf pH 1,8 r.»it verdünnter Salzsäure ergab nahezu farblose Kristalle; Ausbeute 4-9,0 g oder 7O,-> der theoretischen Lenge; Keinheit mittels jodometrischer Prüfung,

Beispiel 14
6-(1-Aminoc;yclohexancarboxamido)-penicillansäure

Eine hethylenchloridlösung des Methj'lhjdrogensilanderivats von 6-APß wird, wie im Beispiel 13 beschrieben, hergestellt«

000847/1141

BAD

Ohne Filtrieren wird das Gemisch mit 17,4- g Pyridin behandelt und mit 4-0,7 8 i-Amino-i-cyclohexancarbonsäure- _: chlorid-liydrochlorid, wie im Beispiel 9 bescarieben, acyliert. Die Kristallisation des Produkts aus einem Gemisch von 2OU ml v/asser und 200 ml Isopropylalkohol liefert 39,2 g Dihydrat; biologische Prüfung, 888 mcg/mg.

Beispiel 15
-Dicloxacillinsäure-

Eine Hethylenchloridlösung des Methylhydrogensilanderivats von 6-APü wurde, wie im Beispiel 13 beschrieben, hergestellt. Mach Filtrieren wurde die Lösung mit 26j7 g H₁N-Dimethylanilin behandelt und dann eine Lösung von 58,2 g (0,20 Mol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonylchlorid in 80 ml Methylenchlorid bei O⁰C während 15 Hinuten zugegeben. Man ließ das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte eine weitere Stunde.

liach Gießen des keaktionsgemiscns in 500 ml iSiswasser und Abtrennen der Schichten, wurde-dio getrocicnete chloriusciiicht iüit 7^0 vnl Hexan suin Aa^krista! des Pro-äuktii be-vt—delt. J^'ie sich c-iv:ebeude De'ci'vi yiii oh Trccicnen, 57 s öler 71,- dLßi" theoreti-

Claims

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von Organosilanpenicillinen der allgemeinen Formel:

— Si-I-[Y]

(worin R* Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl, R* Halogen,

Alkyl, Aryl oder Aralkyl, R^a ein Acylrest einer organischen Carbonsäure ist, W wasserstoff oder ein liest ist der Por-

R¹

(IX)

1 2
worin die Reste R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Halogen ist, κ* 0 odtr 1, η eine ganze Zahl von Λ bis 25» P * 0 oder 1 und Y Halogen oder eine Gruppe der iormel ist:

90084771141

-53-BAD ORlQtNAL.

CH C CH -CH — NH

"~*~~~~~"~ λ/Π ■ W ■ ν/

ii Il

ο ο

(III)

worin R^a die oben angegebene Bedeutung hat, wobei jedoch in iiormel (I)

(1)"wenn ra = O und ρ = O ist, η mehr als 1 ist und die beiden freien Valenzen miteinander unter Bildung einer cyclischen Verbindung verbunden sind,

(2) wenn η mehr als 1 ist, die Teile A der zusätzlichen Gruppen B in willkürlicher Verteilung in Kopf-zu-Kopf-, Kop-f-zu-jindteil- und _ndteil-zu-Endteil-Stellung wiederkehren,

(5) W nicht Wasserstoff ist, wenn η = 1 ist, und X der !formel (III) entspricht,

(4) ta und ρ immer gleich sind, und

(5) wenn die Reste R und R beide"Alkyl, Aryl und/oder Aralkyl sind, R^a eine Aminogruppe an dem a-Kohlenstoff-

838847/1141 „„«·»»»»-

atom zu der Carboxylgruppe des Acylrests enthält,

die Organosilanpenicilline gegebenenfalls unter .bildung von Penicillinen oder üalzen hiervon hydrolysiert werden können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Organosilan-ö-aminopenicillansäurederivat der allgemeinen Formel (I), worin E₁B₁ ¥, in, η, ρ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und die Bedingungen (1), (2), (3) und (4-) gelten, aber worin E^a ein Wasserstoff a torn ist _t mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Garbonsäure R-GO-OH (worin R -GO- eine Acylgruppe ist und R eine Aminpgruppe an deia oc-Kohlenstoffatom zu der Carboxylgruppe enthält, wenn bei dem zur Acylierung vorgesehenen Organosilan—6-aminopenicillansäure-

Ί 2
derivat beide iieate H und R Alkyl-, Aryl- und/oder Aralky!gruppen sind), vorzugsweise in einem Hydroxylgruppen freien organischen LösungsmititeX und vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors acyüert.

2. Verfahren gernäii Anspruch Λ dadurch greüiennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges jüerivat der orgai.isciien Carbonsäure H -CO-GH (worin R^D-CO- eine Äcylgruppe ist) in einen Hydroxylgruppen-freien organischen Lösungsmittel uiit dem Eeaktionsprodukt der ö-Aminopenicillansäure und einem Dioder einem Trihalogensilan der allgemeinen i'orrael:

BAD ÖRIGiisiAL

Si — X (IV)

Ί ■ v/orin X ein Halogenatom, R Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R^ Halogen, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, wo-

i 2

bei wenn R Alkyl, Aryl oder AralkyL ist, B Halogen ist, umsetzt.

3« Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, daß als reaktionsfähiges Derivat der organischen Carbonsäure l>-(-)phenylglycylchlQrid-Hydrochlorid, 1-Amino-1-oyclohexancarbonsäurechlorid-Hydrochlorid oder 2-Amino-2-carboxyindanBäurechlorid-Hydrochlorid verwendet wird.

4. Verfahren «ur Herstellung eines Organosilao-6-aminopenicillansäurederivats dadurch geicennzeichnet, daß man 6~Aminopenicillansäure oder ein Sale hiervon mit einem Dioder i'r!halogene,ilen der folgenden Formel:

A p

worin R Y/asserstöff, Alkyl, Acyl oder Aralkyl und R Halogen, Alkyl, Acyl oder Aralkyl und X ein Halogenaton

-56-0068^7/1141

1 2

ist, wobei wenn H Alkyl, Acyl oder Aralkyl ist, R Halogen ist, vorzugsweise in einem wasserfreien und Hydroxylgruppen freien organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt.

5. Verfahren zur Herstellung eines Penicillins oder eines Salzes hiervon dadurch gekennzeichnet, daß man der Hydrolyse oder iilkoholyse ein Organosilanpenicillin unterwirft, das der allgemeinen Formel entspricht:

fl

R^a m Ι 3 N _ CH- .CH_ . — C it O —■· CH -*— ι C ' W ö
*- ,— — CH 1 If —_

i " 2

worm B. Wasser stoff, Alkyl, Äcyl "oder Aralkyl, B Halogen,

Alkyl, Acyl oder Aralkyl, R^a ein Acylrest einer organischen Oarbonsäure, W Wasserstoff oder ein Hest der JOrinel ist;

R¹

(II)

(worin öle Reete U una R die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Halogen ist) in - O oder 1, η eine ganze Zahl

900847/1141

-37-

BAD ORIGINAL

νου Ί bis 25 i P = ^ oder 1 uikl 1 ein Halogen oder eine üruppö der iOruiel ist:

—- O — ο

υ ο

(in)

H^a

(worin H^a die ooen anp-ü^ der" i'OiMiiel (I) i

jeioutunj; lläi;)^ wobei in

v/rjtni in = υ und g = C iat_s π uiehr als 1 ist und die beiden £2?eiern Vaierisen unter iiildurig einer cyclischen Verbindung: niiteiuccnder V-ar'büuden sind_s

uann η iuear als 1 ist $ die x'eile A der' ziüäätlzliötien ■Jrappea J in willkürlicher Verteilung in Köpf-zti-Kopf^-j eil- und öiidteil-zü-'iincitöil-ö-fceliuüs wieder-

(3) «; nictit waebur?.i;off ist} Weiin η = Ί ist und ϊ der ¥ör-(111) entöpr

ti und ρ iüitiier gleich sind und

H und H² beide Alkyl _§ Höyl und/öder Af alkyl sind

eitle Amiöö^rtippe an dem a^Kölllenstöfiätöin 15ti der

■f

uarboiiylrjruppe des Ac;, !rests eiitirilt

und, wenn gewünscht, die erhaltene ^ umwandelt*

au. eiiieai aälz

6. Organo silaiipenicillin a der allgemeinen --

worin E Wasserstoff * Alk-Ij ^r;yi oder A itlk^l^ Aryl oder Aräikyli H^a ein Ad&⁷lrest eliier or Oarbonsäürej »' './assersGoff oder ein _-iest der !''öfm

Si-

Ί ^; 2
(worin R und H die oben angegebenen iSödeütüngeii habeii

und X Halogen ist), m = 0 oder i_§ ii eine gan^e ^ähi von bis 25,P = O öder 1 und Ϊ Häiögetl öder eiüe Gruppe ist:

BAD ORIGINAL

CH₃—^C CH- CH NH _]

ti ^{CH N} u .

O O j

(III)

(worin R^a die oben angegebene Bedeutung hat), wobei in der Formel (I):

(1) wenn in = 0 und ρ = 0 ist, η mehr als 1 ist und die beiden freien Valenzen unter Bildung einer cyclischen Verbindung miteinander verbunden sind, J

(2) wenn η mehr als 1 ist, die Teile A der zusätzlichen ', Gruppen B in willkürlicher Verteilung in Kopf-zu-Kopf-, s Kopf-zu-Endteil- und Endteil-zu-Endteil-Stellung wiederkehren,

nicht Wasserstoff ist, wenn η - 1 ist und Y der (III) entspricht,

tu und ρ immer gleich sind und

wann H und R beide Alkyl, Aryl und/oder Aralkyl sind, S eine Aminogrupp» an dem ^--Kohlenstoffatom zu der Oarbonylgruppt de* Acylreetc enthält.

t OrganoBilan-o-aiBinopenicillansäurederivat den?

S0Ö847/1U1

meinen Formel:

1 2.

worin R Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl, E Halogen,

-. Alkyl, Aryl oder Aralkyl, R^a Wasserstoff, W Wasserstoff

„1

Si-

—7

1 2

ißt, worin die Beste R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Halogen ist, m = .0 oder 1, η eine ganze Zahl von 1 bis 25, ρ ■■-O oder 1, Y Halogen oder eine Gruppe der Formel ißt:

— O —

^CH3*

C —

C CH

I I

CH— N-

CH

R⁴⁴

NH

9Θ98Α7/1 141

SAD ORlGiWAL

(worin R^a die oben angegebene Bedeutung-hat), wobei in der jj'orrael (I) :

(a) wenn ra = 0 und ρ = Q ist, η mehr als 1 ist und die beiden freien Valenzen unter Bildung einer cyclischen Verbindung miteinander verbunden sind,

(b) wenn η mehr als 1 ist, die Teile Ä der zusätzlichen Gruppen B in willkürlicher Verteilung in Kopf-zu-iiopf-, Kopf—zu-Endteil- und Jindteil-zu-Jindteil-Stellung wiederkehren,

(c) m immer gleich ρ ist,

Ί 2

(d) wenn R Alkyl, Aryl oder Aralkyl, R Halogen ist.

8. Acyliorungsprodukt eines reaktionsfähigen Derivats von D-(-)-phenylglycin und des Produkts von 6-Aminopenicillansäure und einer Verbindung der Formel (IV) gemäß Anspruch

λ ρ

2, worin die Reste R , R und X die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben.

9. Acylierungsprodukt eines reaktionsfähigen Derivats von i-Arnino-i-cyclohexancarbonsäure und des Produkts, von 6-Aminopenicillansäure und einer Verbindung der Formel (IV)

Ί ?

gemäß Anspruch 2, worin die Reste R , R und X die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben*

«42-

847/1141'

10. Acylierungsprodukt eines reaktionsfähigen Derivats von 2-Amino-2-indancarbonsäure und- des Produkts von 6-Aminopenicillansäure und einer Veroindung der Formel (IV)

1 2

gemäß Anspruch 2, worin die Reste R , R und X die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben.

11. Acylierungsprodukt eines reaicbionsfähigen Derivats

von Phenoxyessigsäure und des Produkts von 6-Aminopenicillaa· säure und einer Verbindung der Formel (IV) gemäß üiispruch 2,

1 2

worin die Reste R , R und A die im Anspruch 2 definierte Bedeutung haben.

12. Acylierungsprodukt eines reaktionsfähigen Derivats von 2-Athoxynaphthoesäure und des Produkts von 6-Aüiinopenicillansäure und einer Verbindung der Formel (IV) ge-

12

muß Anspruch 2, worin die iieste R , R und X die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.

13. Acylierungsprodukt eines reaktionsfähigen Derivats

, von.3-(2₎6-Dichlorphenyl)-5-methjlisooxazol-4-carüonsäure

j und des Produkts von 6-Aminopenicillansäure und einer Ver-

12

bindung der Formel (IV), worin die Reste R , R und X die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.

9ÖS847/1U1 „, ORWNAL