DK164643B - Oejenlaegemiddel indeholdende thiomersal som konserveringsmiddel samt anvendelse af 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol eller en homolog deraf ved fremstillingen af oejendraaber eller oejengeler til stabilisering af konserveringsmidlet thiomersal - Google Patents

Description

DK 164643 B

Den foreliggende opfindelse angår stabiliseringen af det kviksølvholdige konserveringsmiddel thiomersal i øjenlægemidler, f.eks. øjendråber eller øjengeler, -ved tilsætning af 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol (trometamol) eller 5 en homolog deraf med op til 10 carbonatomer. Med den foreliggende opfindelse opnås en øget stabilitet af øjenlægemid-ler, som indeholder thiomersal, og der opnås tillige en bedre tolerans i øjet af disse præparater.

10 Lægemidler til behandling af øjensygdomme er ofte formuleret i væskeform og administreres i dråbeform. I tilfælde af øjendråber findes der i de fleste europæiske og andre lande regler, som kræver, at præparaterne skal være konserverede, dvs. beskyttet mod angreb af mikroorganismer og deres forme- 15 ring, ved tilsætning af en bestanddel, som kan forebygge eller i det mindste kontrollere en sekundær kontaminering. Desuden er øjenpræparater ofte formuleret på gelform, og de samme krav med hensyn til konservering gælder for geler.

20 Enkelte kviksølvholdige stoffer, f.eks. natriumsaltet af 2-(ethylmercurithio)-benzoesyre (thiomersal), har vist sig at være særligt velegnede konserveringsmidler til anvendelse i øj enlægemidler.

25 Thiomersal har imidlertid forskellige ulemper. Eksempelvis bliver det i tidens løb aflejret på den indre overflade af de plastbeholdere, hvori øjenlægemidler sædvanligvis opbevares. Indholdet af thiomersal i små plastflasker fremstillet af lavtrykspolyethylen falder derfor til under ca.

30 80% af det oprindelige indhold i løbet af kun nogle få uger, og efter 6 måneder til 1 år er der praktisk taget intet thiomersal eller kun en meget lille mængde i øjendråberne eller øjengelen.

35 En anden ulempe ved thiomersal er dets ringe stabilitet i vandig opløsning. Det anvendes særlig hyppigt som følge af 2

DK 164643 B

dets fremragende konserveringsegenskaber, men er imidlertid ustabilt i vandig opløsning.

Formålet med opfindelsen er derfor at tilvejebringe et væs-5 keformigt eller gelformigt øjenlægemiddel, som indeholder thiomersal som konserveringsmiddel, og som har fremragende stabilitet i et tilstrækkeligt opbevarings- og anvendelsestidsrum.

10 Det har ifølge opfindelsen overraskende vist sig, at dette formål kan opnås ved tilsætning af bestemte aminopolyoler.

I overensstemmelse hermed angår opfindelsen et øjenlægemiddel, som indeholder thiomersal som konserveringsmiddel, og 15 som skal administreres i dråbeform eller gelform, og midlet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det indeholder 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol eller en homolog deraf med ialt op til 10 carbonatomer i en mængde på 0,1 til l vægt-% til stabilisering af konserveringsmidlet.

20

Opfindelsen angår også anvendelsen af 2-amino-2-hydroxymeth-yl-1,3-propandiol eller en homolog deraf med ialt op til 10 carbonatomer til stabilisering af konserveringsmidlet thiomersal i øjenlægemidler.

25 2-Amino-2-hydroxymethyl-l, 3-propandiol, der er kendt under forskellige navne som tromethamin, tris (hydroxymethyl) -amino-methan, tris, THAM, trisamin, tromethan og det internationalt anerkendte navn trometamol, har formlen 30

CH2OH

hoh2c - C - NH2 35 CH20H

svarende til sumformlen C4H11N03 og en molekylvægt på 121,14.

3

DK 164643 B

Trometamol anvendes som en standard i masseanalyser og som en puffer til mikrobiologiske og farmaceutiske formål. Det anvendes også som et emulgeringsmiddel i kosmetiske præparater og som et opløsningshjælpemiddel i kemien, især i den 5 farmaceutiske kemi. Endvidere anvendes det medicinsk, idet det administreres mod acidosis i form af intravenøse injektioner.

De homologe af 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol, der 10 kan anvendes til den foreliggende opfindelses formål, kan have op til 10 carbonatomer. Disse homologe forbindelser dannes ved indføring af yderligere carbonatomer i én eller flere stillinger i den ovenfor viste molekylstruktur. De homologe, som har 5-7 carbonatomer, er de foretrukne.

15

Trometamol og dets homologe med op til 10 carbonatomer, fortrinsvis fra 5 til 7 carbonatomer, kan også illustreres ved formlen

(CH2)n-OH

20 I

HO-(CH2)m - C - nh2

(CH2)o-0H

hvori m, n og o uafhængigt af hinanden betyder et helt tal 25 på mindst 1, og summen af m, n og o er 3-9, fortrinsvis 3-6.

Ved tilsætningen af det omhandlede stabiliseringsmiddel opnås der en effektiv stabilisering af thiomersal i væskeformige eller gelformige øjenlægemidler. Det har vist 30 sig, at trometamol eller dets homologe med op til 10 carbonatomer hindrer aflejringen af thiomersal på overfladerne af plastbeholderne. Thiomersal forbliver i opløsning i adskillige år, når stabiliseringsforbindelsen er tilsat i overensstemmelse med opfindelsen.

35

Stabiliseringsforbindelsen anvendt ifølge den foreliggende opfindelse har den yderligere fordel, at den undertrykker tendensen hos thiomersal til at sønderdeles i vandig opløs- 4

DK 164643 B

ning. Thiomersal er ikke stabilt i vandig opløsning i et' længere tidsrum. Stabiliseringen opnås især ved hindring eller forhaling af adsorptionen eller absorptionen af thiomersal på plastbeholdernes indre overflader. Ved tilsætningen 5 af trometamol kan den kemiske sønderdeling af thiomersal i den vandige øj enmiddelformulering undertrykkes i et relativt langt tidsrum, således at konserveringsmidlet er tilgængeligt i hele den periode, inden for hvilken præparatet sædvanligvis opbevares og anvendes. Endvidere hindrer stabiliseringsstof-10 fet anvendt i overensstemmelse med opfindelsen aflejringen af eventuelle spaltningsprodukter af thiomersal, som måtte blive dannet, såsom ethylkviksølvsalte, på plastbeholdernes vægge.

15 Det har endvidere overraskende vist sig, at der opnås en bedre tolerans af specifikke øjenlægemidler i øjet ved tilsætningen af det omhandlede stabiliseringsstof. Dette gælder f.eks. for et nyudviklet præparat til behandling af relativt voldsomme, akutte eller kronisk tilbagevendende inflamma-20 t ions symptomer i øjet. Dette præparat indeholder diclofenac-natrium som et ikke-steroidt antiinflammatorisk middel, jf. eksempel 1 nedenfor. I dette præparat, som indeholder thiomersal som konserveringsmiddel, bevirker tilsætningen af trometamol en udtalt forbedring af tolerancen i øjet.

25

Den omhandlede stabiliseringsforbindelse sættes til det væskeformige eller gelformige øjenlægemiddel i en mængde fra 0,1 til 1,0 vægt-%. I denne mængde hindrer stabiliseringsstoffet aflejring af thiomersal på plastbeholdernes 30 indervægge og frembringer således den ønskede stabilisering. Thiomersal kan således virke på den ønskede måde i et relativt langt tidsrum mod angreb af mikroorganismer og mod deres vækst. Præparaterne kan opbevares ved stuetemperatur* og opfylder kravene med hensyn til lagerstabilitet under 35 terapeutisk anvendelse.

5

DK 164643 B

øjenlægemidlet kan indeholde en hvilken som helst aktiv bestanddel, som er egnet til anvendelse i øjet, eller blandinger af flere aktive bestanddele. Foruden-tle aktive bestanddele anført i de nedenstående eksempler kan især nævnes 5 spaglumsyre [N-(N'-acetyl-L-j8-aspartyl)-L-glutaminsyre] og gentamycin.

Opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.

10 Eksempel 1

Der fremstilles et øj enlægemiddel, som indeholder diclofenac-natrium som ikke-steroidt antiinflammatorisk middel, og som skal anvendes til behandling af inflammationer. Thiomersal 15 anvendes som konserveringsmiddel, og trometamol anvendes som stabiliseringsstof. Formuleringen har følgende sammensætning:

Bestanddel Mængde 20 diclofenac-natrium 0,1% 2-(ethylmercurithio)-benzoesyre- natriumsalt (thiomersal) 0,004% borsyre 1,9% trometamol (stabiliseringsstof) 0,6% 25 "Cremophor EL”® (reaktionsprodukt af ricinusolie og ethylenoxid) 5,0% vand til injektion ad 100%

Dette præparat kan holde sig i 3-5 år ved stuetemperatur, 30 uden at der konstateres noget nævneværdigt fald i indholdet af konserveringsmiddel i løbet af dette tidsrum.

6

DK 164643 B

Eksempel 2

Bestanddel Mængde chloramphenicol 0,600 g 5 polyethylenglycol 400 10,000 g borsyre 0,900 g trometamol 0,100 g 2-(ethylmercurithio)-benzoesyre-natriumsalt 0,020 g 10 hydroxypropylmethylcellulose 0,200 g prednisolon-acetat 0,500 g aluminiumhydroxidgel 1,000 g vand til injektion 88.780 g 102,100 g = 100 ml 15

Formuleringen i eksempel 2 har samme lange holdbarhed uden noget væsentligt fald i indholdet af konserveringsmiddel på samme måde, som det er tilfældet med præparatet i eksempel 1.

20

Claims (9)

1. 2. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol eller en homolog deraf med 5-7 carbonatomer til stabilisering af konserveringsmidlet.
2. 3. Middel ifølge krav l, kendetegnet ved, at det indeholder 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol til stabilisering af konserveringsmidlet.
3. 4. Middel ifølge ethvert af kravene lr$f kende-20 tegnet ved, at det foreligger i form af øjendråber.
4. 5. Anvendelse af 2-amino-2-hydroxymethy1-1,3-propandiol eller en homolog deraf med ialt op til 10 carbonatomer ved fremstillingen af øjendråber eller øjengeler, som in- 25 deholder thiomersal som konserveringsmiddel.
5. 6. Anvendelse af 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol eller en homolog deraf med ialt op til 10 carbonatomer ved fremstillingen af øjendråber, som indeholder thiomersal 30 som konserveringsmiddel.
6. 7. Anvendelse ifølge krav 5 eller 6, kendetegne t ved, at man anvender 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol. 35
7. 8. Anvendelse af 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propan- DK 164643 B diol eller en homolog deraf med ialt op til 10 carbonatomer til stabilisering af konserveringsmidlet thiomersal i øjen- dråber eller øjengeler. -- δ
8. 9. Anvendelse af 2-amino-2-hydroxymethyi-l,3-propan- diol eller en homolog deraf med ialt op til 10 carbonatomer til stabilisering af konserveringsmidlet thiomersal i øjen-dråber.
9. 10. Anvendelse ifølge krav 8 eller 9, kendeteg net ved, at der anvendes 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol.