DK161890B - Mitomycin-analoger og farmaceutisk praeparat deraf, med antineoplastisk virkning - Google Patents
Mitomycin-analoger og farmaceutisk praeparat deraf, med antineoplastisk virkning Download PDFInfo
- Publication number
- DK161890B DK161890B DK052484A DK52484A DK161890B DK 161890 B DK161890 B DK 161890B DK 052484 A DK052484 A DK 052484A DK 52484 A DK52484 A DK 52484A DK 161890 B DK161890 B DK 161890B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxymethyl
- azirino
- methyl
- pyrrolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 161890 B
Opfindelsen angår generelt antibiotiske mitosan-forbindelser og deres anvendelse ved behandling af neo-plastiske sygdomstilstande hos dyr eller mennesker.
I US patentskrifterne nr. 4.268.676 og 4.460.599 5 redegøres der for baggrunden af den igangværende forskning efter nye og nyttige forbindelser, der strukturelt er beslægtet med mitomycinerne, har antibiotisk virkning og lav toksicitet og udviser en væsentlig antitumorvirkning hos mennesker eller dyr. Deri beskrives specielt 10 hidtil ukendte forbindelser med formlen I
X ch2ocnh2 15 JL X JUocH3 i o | l\f 20 hvori Y er hydrogen eller lavere alkyl? og X er en thiazolaminogruppe, en furfurylaminogruppe eller en gruppe med formlen 25 R R1
lir3 -N--9-R
R2 1 2 i hvilken R, R og R er ens eller forskellige og er valgt blandt hydrogen og lavere alkyl, og R3 er valgt 30 blandt lavere alkenyl, halogen-lavere-alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkxocarbonyl, thienyl, formamyl, tetra-hydrofuryl og benzynsulfonamid.
I nævnte US patentskrifter beskrives også nye metoder til behandling af neoplastiske sygdomstilstande 33 hos dyr eller mennesker, hvilke fremgangsmåder omfatter administrering af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen la, 2
DK 161890 B
O
O tf z I ch2ocnh2 I l| (oCH3 la
LJ>NY
hvori Y er hydrogen eller lavere alkyl; og Z er en thiazolamino-, furfurylamino-, cyclopropylamino- eller pyridylaminogruppe eller en gruppe med formlen R4 R5 — N-C-R7 15 >6
R
4 5 G
hvori R , R og R er ens eller forskellige og valgt 7 blandt hydrogen og lavere alkyl, og R er valgt blandt lavere alkenyl, halogen-lavere-alkenyl", lavere alkynyl, 20 lavere alkoxycarbonyl, halogen-lavere-alkyl, hydroxy-lavere-alkyl, pyridyl, thienyl, formamyl, tetrahydro-furyl, benzyl eller benzensulfonamid.
I US patentskrift nr. 4.617.389 beskrives også forbindelser, der har en væsentlig antitumorvirkning hos 25 dyr eller mennesker, og som har følgende formel Ila
0 O
ch2ocnh2 I _^-0CH3 30
________________________ o |_UNY
hvori Y er hydrogen eller lavere alkyl; og Z er en 35 lavere alkoxysubstitueret quinolinylaminogruppe, en cyanosubstitueret pyrazolylaminogruppe, en mono- eller di-lavere-alkylsubstitueret thiazolaminogruppe, eller en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe valgt blandt 3
DK 161 890 B
1-pyrrolinyl-, 1-indolinyl-, N-thiazolidinyl-, N-morpholinyl-, 1-piperazinyl- og N-thiomorpholinyl-grupper, eller en cyano-, phenyl-, carboxamido- eller lavere alkoxy-5 carbonylsubstitueret 1-aziridinylgruppe, eller en lavere alkyl-, formyl- eller acetylphenylsubstitueret 1-piperazinylgruppe, eller en hydroxy- eller piperidylsubstitueret 1-piperidyl-gruppe, eller 10 en lavere alkoxy-, amino-eller halogensubstitueret pyridylaminogruppe, eller en carboxamido-, mercapto- eller methylendioxy- substitueret anilinogruppe, eller
R
15 en gruppe med formlen -N-R' hvori R er hydrogen eller lavere alkyl, og R1 er en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe valgt blandt quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl og benzothiadia-20 zolyl, samt lavere-alkyl-og halogensubstituerede derivater deraf, eller en butyrolactonylgruppe, eller en adamantylgruppe, eller en mono-lavere-alkoxy-substitueret phenylgruppe, eller 25 en substitueret lavere alkylgruppe valgt blandt mercapto-lavere-alkyl, carboxy- lavere-alkyl, mono-, di- og tri-lavere-alkoxy-lavere-alkyl, lavere-alkylthio-lavere-alkyl og lavere-alkoxycarbonylsubstituerede derivater deraf, cyano-lavere-alkyl, mono-, di- og tri-30 lavere-alkoxyphenyl-lavere-alkyl, phenylcyclo-lavere-alkyl, 1-pyrrolidinyl-lavere-alkyl, N-lavere-alkyl-pyrrolidinyl-lavere-alkyl, N-morpholinyl-lavere-alkyl og lavere-dialkylamino-lavere-alky1.
De følgende referencer er også relevante i for-35 bindelse med den foreliggende opfindelse: US patentskrifterne nr. 3.332.944, nr. 3.410.867, nr. 4.231.936,nr. 3.429.894, nr. 4.268.676, nr. 3.450.705 og nr. 3.514.452, samt Imai, et al., Gann, 71, pp. 560-562 (1980).
DK 161890 B
4
Der tilvejebringes ifølge opfindelsen hidtil ukendte forbindelser med formlen III
° ( 5 ^-CH2OCNH2 I II ^^°CH3 111 ' S I_]> 10 hvori Y er hydrogen eller lavere alkyl; og X er en hydroxysubstitueret 1-pyrrolidinylgruppe, en lavere alkylsubstitueret piperidylgruppe, en acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyano-, 15 carboxy-lavere-alkylamino-, di-lavere-alkoxy-, nitro-eller sulfamylsubstitueret anilinogruppe, eller
R
, - . * 1 en gruppe mea rormien -N-R
hvori R er hydrogen eller lavere alkyl, og Rx er en 20 nitrogenholdig heterocyclisk gruppe valgt blandt amino-substitueret triazolyl, lavere-alkyl-substitueret isothiazolyl, benzothiazolyl oa nitro- og halogensubstituerede derivater af benzothiazolyl, eller R1 er 25 en substitueret lavere alkylgruppe valgt blandt mono-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, hydroxy-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, hydroxy-lavere-alkoxy-lavere-alkyl, imidazolyl-lavere-alkyl, nitrosubstitueret imidazolyl-lavere-alkyl, nitrosubstitueret pyridyl-30 amino-lavere-alkyl og piperazinyl-lavere-alkyl.
Specielle forbindelser blandt de omhandlede er angivet i krav 2.
Opfindelsen angår også anvendelse af en forbindelse ifølge det ovenstående til fremstilling af et læge-35 middel med virkning mod neoplastiske sygdomstilstande, til administrering af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen Illa , 5 ?
DK 161890 B
5 5 Jl Jl L--0®^ H Cy Illa S I_U> · hvori Y er hydrogen eller lavere alkyl; og Z er 10 en hydroxysubstitueret 1-pyrrolidinylgruppe, en lavere alkylsubstitueret piperidylgruppe, en 1-piperazinylgruppe, en acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyano-, carboxy-lavere-alkylamino'> di-lavere-alkoxy-, nitro-, sulfamyl-15 eller lavere-alkylsubstitueret anilinogruppe, eller
R
' 1
en gruppe med formlen -N-R
hvori R er hydrogen eller lavere alkyl,og R^ er en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe valgt blandt amino-20 substitueret triazolyl, lavere alkylsubstitueret isothiazolyl, benzothiazolyl og nitro- og halogensubstituerede derivater af benzothiazolyl, eller R^ er en substitueret lavere alkylgruppe valgt blandt mono-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, hydroxy-lavere-25 alkylamino-lavere-alkyl, hydroxy-lavere-alkoxy-lavere-alkyl, imidazolyl-lavere-alkyl, nitrosubstitueret imidazolyl-lavere-alkyl, nitrosubstitueret pyridylamino-lavere-alkyl, piperazinyl-lavere-alkyl og pyridylethyl.
Med mindre andet er angivet, skal udtrykket 30 "lavere" i forbindelse med "alkyl"-grupper betegne lige-kædede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1-6 carbon-atomer. Til illustration skal "lavere alkyl" betyde og omfatte methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, pentyl- og hexylgrupper samt isopropylgrupper, t-butylgrupper og 35 lignende. Tilsvarende skal "lavere" i forbindelse med "alkoxy" betegne en gruppe med 1-6 carbonatomer.
Det ses tydeligt, at forbindelserne med formlen III alle er omfattet af specifikationerne for formel
DK 161890 B
6
Illa. Sagt på en anden måde, er alle de hidtil ukendte antibiotiske mitomycinderivater med formlen III anvendelige til praktisk fremstilling af de nye antineo-plastiske lægemidler, som involverer administrering af 5 forbindelser med formlen Illa.
Mitomycinderivater ifølge opfindelsen fremstilles ved omsætning af mitomycin A med passende valgte aminforbindelser. N-alkylmitomycinderivaterne (f.eks. N-methylmitoJtyciner) fremstilles på samme måde ved at om-10 sætte en udvalgt amin med N-alkylmitomycin A fremstillet ud fra mitomycin C, f.eks. i overensstemmelse med de fremgangsmåder, der generelt er beskrevet af Cheng, et al., J. Med. Chem., 20, No. 6, 767-770 (1977). Fremgangsmåderne til fremstilling af forbindelserne 15 ifølge opfindelsen giver generelt det ønskede produkt som et krystallinsk fast stof, der er let opløseligt i alkohol.
Den terapeutiske anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter administrering af effektive 20 mængder af en eller flere forbindelser med formlen Illa som aktiv komponent, sammen med ønskede farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler, adjuvanser og bærere, til et dyr eller menneske, der lider af en neoplastisk sygdom.
25 Et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen indeholder et farmaceutisk acceptabelt opløsningsmiddel, fortyndingsmiddel, adjuvans eller bærer og, som den aktive komponent, fra ca. 0,001 til ca. 5 mg af en forbindelse med formlen III. Enhedsdoserne af forbindelserne, 30 som administreres ifølge opfindelsen,kan variere fra ca. 0,001 til ca. 5,0 mg og fortrinsvis fra ca. 0,004 til ca. 0,1 mg. Sådanne enhedsdoser kan indgives i en sådan mængde, at den daglige dosis udgør fra ca. 0,1 til ca. 100 mg per kg og fortrinsvis fra ca. 0,2 til 35 ca. 51,2 mg per kg legemsvægt af det behandlede dyr eller menneske. Parenteral administrering, især intra-peritoneal administrering, er den foretrukne indgivelsesvej ved den praktiske udøvelse af opfindelsen.
DK 161890 B
7
Andre aspekter og fordele af opfindelsen vil fremgå af den følgende beskrivelse.
De følgende eksempler 1-29, der tjener til. nærmere belysning af opfindelsen, beskriver fremstillingen af visse på 5 nuværende tidspunkt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen. Med mindre andet er angivet, blev alle reaktioner udført ved stuetemperatur (20°C) uden varmetilførsel. Med mindre andet er angivet, involverer alle de tyndtlagschromatografiske (TLC) fremgangsmåder, 10 der blev anvendt til at kontrollere reaktionernes forløb, brugen af i forvejen belagte silicagelplader og en blanding af methanol og chloroform (2:8 på volumenbasis) som udviklende opløsningsmiddel.
15 Eksempel 1 1, la, 2,8,8a, 8b-'Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-hydroxy-l-pyrrolidinyl) -azirino[2', 3': 3,4] -pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
En opløsning af mitomycin A (50 mg) i 6 ml vand-20 frit methanol blev behandlet med 3-pyrrolidinol (13 mg) under nitrogenatmosfære ved stuetemperatur. Da tyndtlagschromatograf i på silicagel (2:8 methanol-chloroform som opløsningsmiddel) viste at udgangsmaterialet ikke laaigere var tilstede, blev opløsningen filtreret og 25 inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved preparativ tyndtlagschromatografi ved brug af det samme opløsningsmiddelsystem. Denne fremgangsmåde gav 23 mg (40% udbytte) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 82-85°C (dekomponering) og med 30 den følgende analyse: NMR (DMSO-dg, TS): '5' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst af nye toppe ved 1,6-2,2 (m,2), 2,8-3,1 (bred s, 5) og 4,0-35 4,3 (m,l).
DK 161890 B
8
Eksempel 2 1/ la,2/8/8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 5-methyl-6- (3-methylpiperLdyl) -azirino [2', 3 * : 3,4 ] — pyrrolo [1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat.
5 Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Ud fra 70 mg mitomycin A og 200 mg 3-methylpiperidin blev der opnået 46 mg (55% udbytte) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 75-88°C (dekomponering) og med følgende 10 analyse: NMR (CDCl^/ TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst af nye toppe ved 0,85 (d,3), 1,10-2,15 (m,5) og 2,15-3,32 15 (m,4) .
Eksempel 3 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxv- 5-methyl-6-(1-piperazinyl)-azirino[2', 3':3,4]pyrrolo-20 [1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Ud fra 60 mg mitomycin A og 30 mg vandfri piperazin blev der opnået 23 mg (34% udbytte) af det ønskede produkt med et 25 smeltepunkt, der var større end 200°C (dekomponering), og med den følgende analyse: NMR (DMSO-dg, TS): ’6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst af nye toppe ved 1,9 30 (bred s, 1) og 2,9 (s,8).
Eksempel 4 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl) -8a-methoxy- 5-methyl-6-[4-(acetylamino)anilino]-azirino[21,3':3,4]-35 pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Ud fra 100 mg af mitomycin A og overskud af 4-(acetylamino)anilin blev
DK 161890 B
9 der opnået 102 mg (76% udbytte) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 143-145°C (dekomponering) og med følgende analyse: NMR (CDCl^, TS): '6' værdier i ppm.
5 Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst af nye toppe ved 2,1 (s,3), 7,4 (d,2), 7,6 (s,l) og 8,9-9,3 (s,l).
10 Eksempel 5 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 5-methyl-6-[3-(acetylamino)anilino]-azirino[2,,3*;3,4]— pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i 15 eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra at en lille mængde fast kaliumcarbonat blev tilsat. Ud fra 70 mg mitomycin A og 150 mg 3-(acetylamino)anilin blev der opnået 67 mg (72% udbytte) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 140-143°C (dekomponering) og med 20 følgende analyse: NMR (acetone-dg, TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst af nye toppe ved 2,1 (s,3), 6,7-7,5 (m,4), 8,0 25 (bred s,l) og 9,3 (s,l).
Eksempel 6 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 5-methyl-6-(4-acetylanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo-30 [l,2-a]indol —4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra at en lille mængde fast kaliumcarbonat blev tilsat. Ud fra 70 mg mitomycin A og 510 mg 4-acetylanilin blev der op-35 nået 25 mg (28% udbytte) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 103-104°C (dekomponering) og med følgende analyse:
DK 161890 B
10 NMR (CDCl^f TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst af nye topppe ved 2,1 (s,3), 6,6(d,2), 7,3 (d,2) og 5 7,0-7,3 (bred s,l).
Eksempel 7 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(l-ureido)anilino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo-10 [1,2-a]indo1-4,7-dion-carbamat.
Denne carbamidosubstituerede forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde.
Ud fra 50 mg af mitomycin A og 227 mg af 4-(1-ureido)-anilin blev der opnået 49 mg (67% udbytte) af det 15 ønskede produkt med et smeltepunkt på 93-95°C (dekomponering) og med følgende analyse: NMR (CDCl^f TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst af nye toppe ved 5,03 (s,2), 20 6,9 (d,2), 7,3 (d,2), 8,0 (s,l) og 8.4 (s,1).
Eksempel 8 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-25 methyl-6-(4-cyanoanilino)-azirino[21,3':3,4]pyrrolo-[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksenpel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra at en lille mængde kaliumcarbcnat blev tilsat. Ud fra 70 mg af mitcenrycin A og 30 472 mg af 4-aminobenzonitril blev der opnået 23 mg (24% udbytte) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 124-126°C (dekomponering) og med følgende analyse: NMR (CDClg, TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og 35 forekansfc af nye toppe ved 6,6 (d,2) , 7.4 (d,2) og 7,0-7,3 (bred s,l).
DK 161890 B
1 i
Eksempel 9 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-cyanoanilino)-azirino[2',3’:3,4]pyrrolo-[1,2-a]indol-4/7-dion-carbamat.
5 Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde/ bortset fra at en lille mængde fast kaliumcarbonat blev tilsat. Ud fra 71 mg af mitomycin Λ og 500 mg af 3-aminobenzonitril blev der opnået 30 mg (34% udbytte) af det ønskede 10 produkt med et smeltepunkt på 97-98°C (dekomponering) og med følgende analyse: NMR (CDCl3, TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-topved4,02 og forekomst af nye toppe ved 7,2-7,8 15 (m,4).
Eksempel 10 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-14-(N-glycyl)anilino]-azirino[2',3':3,4jpyrrolo-20 [1,2-a]indol-4,7-dion-carbamt.
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Ud fra 50 mg af mitomycin A og 249 mg af 4-(N-glycyl)anilin blev der opnået 62 mg (90% udbytte) af det ønskede produkt med 25 et smeltepunkt på 83-85°C (dekomponering) og med følgende analyse: NMR (DMSO-dg, TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekanst af nye toppe ved 3,1 (s,2), 30 6,3-6,6 (bred s,2), 6,6-6,8 (bred s,2) og 6,6-7,1 (bred s,2).
Eksempel 11 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-35 methyl-6- (3,4-dimethoxyani 1 ino -azirino[2', 31:3,4]pyrrolo-[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Ud fra 50 mg af
DK 161890 B
12 mitomycin A og 229 mg af 3,4-dimethoxyanilin blev der opnået 61 mg (91% udbytte) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 114-116°C (dekomponering) og med følgende analyse: 5 NMR (CDCl^, TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst af nye toppe ved 3,8 (s,6), 6,3-6,9 (m,3) og 7,7 (s,1).
10 Eksempel 12 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,5-dimethoxyanilino)-azirino[2',3':3,4]-pyrrolo[1,2-aJindol-4,7-dion-carbamat—
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i 15 eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Ud fra.50 mg af mitomycin A og 229 mg af 3,5-dimethoxyanilin blev der opnået 60 mg (88% udbytte) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 98-100°C (dekomponering) og med følgende analyse: 20 NMR (CDClg, TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top i 4,02 og forekomst af nye toppe ved 3,8 (s,6), 5,9-6,4 (bred s,3) og 7,6 (s,l).
25 Eksempel 13 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5- methyl-6-(4-nitroanilino)-azirino[2',31:3,4]pyrrolo- [1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i 30 eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra at en lille maaigcie fast kaliumcarbonat blev tilsat. Ud fra 70 mg mitomycin A og 276 mg af 4-nitroanilin blev der opnået 16 mg (9% udbytte) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 132-134°C (dekomponering) og med følgende 35 analyse: NMR (acetone-d.,, TS) : '6' værdier i ppm.
O
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst .' af nye toppe ved 6.9- 7,3 (d,2), 7,4-7,9 (d,2) og 7.9- 8,4 (bred s,l).
DK 161890 B
13
Eksempel 14 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-sulfamylanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo-[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
5 Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra at en lille maengdé fast kaliumcarbonat blev tilsat. Ud fra 70 mg af mitomycin A og 688 mg af sulfanilamid blev der opnået 25 mg (26% udbytte) af det ønskede produkt med et 10 smeltepunkt på 113-115°C (dekomponering) og med følgende analyse: NMR (CDCl^f TS): 1 δ1 værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst af nye toppe ved 7,0 (d,2), 15 7,5 (s,l) og 7,9 (d,2).
Eksempel 15 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-methylanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo-20 [1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 angivne fremgangsmåde. Ud fra 60 mg af mitomycin A og overskud af 4-methylanilin blev der opnået 63 mg (86% udbytte) af det ønskede produkt med et 25 smeltepunkt på 113-115°C (dekomponering) og med følgende analyse: NMR (CDCl^/ TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst af nye toppe ved 2,3 (s,3), 30 6,5-7,3 (bred s,4) og 7,6 (bred s,l).
Eksempel 16 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-methylanilino)-azirino[21,3':3,4]pyrrolo-35 [1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Ud fra 70 mg af j mitomycin A og 276 mg af 3-methylanilin blev der opnået
DK 161890 B
14 66 mg (78% udbytte) af det ønskede produkt med smeltepunkt på 89-91°C (dekomponering) og med følgende analyse: NMR (CDCl^f TS) : '6' værdier i ppm.
5 Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst· . af nye toppe ved 2,4 (s,3) , 6,7-7,5 (m,4) og 7,8 (s,1).
Eksempel 17 10 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)amino]-azirino-[2',31:3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse hlev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra at en 15 lille mængde fast kaliumcarbonat blev tilsat, Ud fra 50 mg af mitomycin A og 30 mg af 3,5-diamino-l,2,4- triazol blev der opnået 13 mg (5,5% udbytte) af det
ønskede produkt med et smeltepunkt på 117-120°C
(dekomponering) og med følgende analyse: 20 NMR (DMSO-dg, TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst af nye toppe ved 5,37 (s,3) .
25 Eksempel 18 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(3-methylisothiazol-5-yl)amino]-azirino-[2', 3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i 30 eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra at 0,5 ml af triethylamin blev tilsat. Ud fra 60 mg af mitomycin A og 30 mg af 5-amino-3-methylisothiazol-hydrochlorid blev der opnået 4,5 mg (8,5% udbytte) af det ønskede produkt med smeltepunkt på 87-90°C (dekomponering) og 35 med følgende analyse: NMR (CDC13, TS) : '5' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst . af nye toppe ved 2,3 (s,3), 6,1 (s,1) og 6,4 (s,l).
DK 161890 B
15
Eksempel 19 1/13,2,8,83/8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-Γ(2-benzothi3zolyl)3mino]-szirino[2',3':3,4]-pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
5 Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra at en lille mængde fast kaliumcarbonat blev tilsat. Ud fra 50 mg af mitomycin A og 25 mg af 2-aminobenzothiazol blev der opnået 12 mg (18% udbytte) af det ønskede 10 produkt med et smeltepunkt på 82-85 C (dekomponering) og med følgende analyse.
NMR (CDCl^, TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst af nye toppe ved 7,1-8,0 15 (m,5).
Eksempel 20 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 5-methyl-6-[(6-nitrobenzothiazol-2-yl)amino]-azirino-20 [2',3':3,4jpyrrolo[1,2-ajindol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra at en lille mængde fast kaliumcarbcnat blev tilsat. Ud fra 50 mg af mitomycin A og 30 mg af 2-amino-6~nitrobenzothiazol 25 blev der opnået 20 mg (27% udbytte) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 86-89°C (dekomponering) og med følgende analyse: NMR (DMSO-dg, TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og 30 forekomst af nye toppe ved 6,9-8,3 (m,4) .
Eksempel 21 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(4-chlorbenzothiazol-2-yl)amino]azirino-35 [2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra at en
DK 161890 B
16 lille mængde fast'kaliumcarbonat blev tilsat. Ud fra 150 mg af mitomycin A og 27 mg af 2-amiiio-chlorbenzothiazol blev der opnået 30 mg (14% udbytte) af det Ønskede produkt med et smeltepunkt på 89-91°C (dekomponering) 5 og med følgende analyse: NMR (CDC13, TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4/02 og forekomst af nye toppe ved 7,1-8/0 (bred s,4).
10
Eksempel 22 I,la,2/8/8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[methyl(2-methylaminoethyl)amino]-azirino-[ 2 ’, 3': 3,4hpyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
15 Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra at en lille mængde fast kaliumcarbonat blev tilsat. Ud fra 50 mg af mitomycin A og 25 mg af sym-dimethylethylendiamin blev der opnået 28 mg (50% udbytte) af det ønskede 20 produkt med et smeltepunkt på 99-101°C (dekomponering) og med følgende analyse: NMR (CDC13, TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst. af nye toppe ved 1,3 (s,l), 25 2,5 (s,6), og 2,7 (s,4).
Eksempel 23 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-azirino-30 12*,31:3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-carbamat,
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra at opløsningsmidlet var dichlormethan. Ud fra 50 mg af mitomycin A og 18 mg af 2-(2-aminoethylamino)ethanol 35 blev der opnået 35 mg (58% udbytte) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 115-118°C (dekomponering) og med følgende analyse:
DK 161890 B
17 NMR (CDCl^, TS): ’6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst. af nye toppe ved 2,7 (bred s,7) og 3,7 (t,3).
5
Eksempel 24 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethoxy)ethylamio]-azirino-[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
1 o Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra at opløsningsmidlet var dichlormethan. Ud fra 60 mg af mitomycin A og 20 mg af 2-(2-aminoethoxy)ethanol blev der opnået 30 mg (42% udbytte) af det ønskede produkt med et smelte-1 5 punkt på 99-102°C (dekatrponering) og med følgende analyse: NMR (CDClg, TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst af nye toppe ved 3,3-3,9 (bred s,9) og 6,4-6,8 (bred s,l).
20
Eksempel 25 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(4-imidazolyl)ethylamino]-azirino[2',3*:3,4]— pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
25 Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra at 128 mg natriunmethoxid blev tilsat. Ud fra 70 mg af mitomycin A og 368 mg af histamindihydrochlorid blev der opnået 61 mg (71% udbytte) af det ønskede produkt med et 30 smeltepunkt på 72-73°C (dekomponering) og med følgende analyse: NMR (DMSO-dg, TS): '6’ værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst af nye toppe ved 35 3,0-3,27 (m,4), 7,5 (s,l), 8,0-8,7 (bred s,2) og 8,1 (s,l).
18
DK 161890 B
Eksempel 26 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-nitro-l-imidazolyl)ethylamino]-azirino-[2*,3*:3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i 5 eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Ud fra 72 mg af mitomycin A og overskud af 1-(2-aminoethyl)-2-nitroimidazol blev der opnået 60 mg (70% udbytte) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 83-85°C (dekomponering) og med følgende analyse: 10 NMR (CDCl^, TS): 'δ' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst. af nye toppe ved 3,4 (t,2), 4,6 (t,2), 7,3 (bred s,2) og 7,6 (s,l).
15 Eksempel 27 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-{2-[(5-nitro-2-pyridyl)amino]ethylamino}-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
20 Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra ht opløsningsmidlet var dichlormethan. Ud fra 50 mg af mitomycin A og 30 mg af 2-(2-aminoethylamino)-5-nitropyridin blev der opnået 40 mg (56% udbytte) af det 25 ønskede produkt med et smeltepunkt på 76-79°C (dekomponering) og med følgende analyse: NMR (CDCl^, TS): 'δ* værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst "af nye toppe ved 3,3-4,0 30 (m,4) , 6,2-6,7 (bred s,2), 8,1 (d,l), 8,2 (d,1) og 9,0 (s,l).
Eksempel 28 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-35 methyl-6-[2-(1-piperazinyl)ethylamino]-azirino-[21,3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i
DK 161890 B
19 eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, bortset fra at opløsningsmidlet var dichlormethan. Ud fra 50 mg af mitomycin A og 20 mg af N-(2-aminoethyl)piperazin blev der opnået 23 mg (36% udbytte) af det ønskede 5 produkt med et smeltepunkt på 138-141°C (dekomponering) og med følgende analyse: NMR (CDCl^/ TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og forekomst af nye toppe ved 1,6-2,1 10 (bred s,l), 2,2-2,6 (bred s,8), 2,6-2,8 (bred s,4) og 6,9 (t,l).
Eksempel 29 1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-15 methyl-6-[2-(2-pyridyl)ethylamino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat. '
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Ud fra 70 mg af mitomycin A og 250 mg overskud af 2-(2-aminoethyl)-20 pyridin blev der opnået 51 mg (56% udbytte) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 64-77°C (dekomponering) og med følgende analyse: NMR (CDClg, TS): '6' værdier i ppm.
Manglende 6-methoxy-top ved 4,02 og 25 forekomst af nye toppe ved 2,8 (m,4), 7,0-7,8 (m,3) og 8,5 (d,l).
Med speciel henvisning til forbindelserne omfattet af formel Illa, illustrerer de foregående eksempler følgende strukturelle variationer.
30 1. Forbindelser hvori Z er en hydroxysubstitueret 1-pyrrolidinylgruppe, repræsenteret af eksempel 1.
2. Forbindelser hvori Z er en lavere-alkylsubstitueret piperidylgruppe, repræsenteret af eksempel 2.
35 3. Forbindelser hvori Z er en 1-piperazinyl- gruppe eller en acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyano-, carboxy-lavere-alkylamino-, di-lavere-alkoxy-, nitro-, sulfamyl- eller lavere-alkylsubstitueret anilinogruppe,
DK 161890 B
20 er repræsenteret af henholdsvis eksemplerne 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 og 16.
4. Forbindelser, hvori Z er en gruppe med formlén R
* 1 1 5 -N-R , i hvilken R1 er en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe valgt blandt aminosubstitueret triazolyl, lavere- alkylsubstitueret isothiazolyl, benzothiazolyl og nitro- og halogensubstituerede derivater af benzothiazolyl, er repræsenteret af henholdsvis eksemplerne 10 17, 18, 19, 20 og 21.
5. Forbindelser, hvori Z er en gruppe med formlen R
I 1 *1 -N-R , i hvilken R er en substitueret lavere alkyl-gruppe valgt fra gruppen bestående af mono-lavere-alkyl-15 amino-lavere-alkyl, hydroxy-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, hydroxy-lavere-alkoxy-lavere-alkyl, imidazolyl-lavere-alkyl, nitrosubstitueret imidazol-lavere-alkyl, nitrosubstitueret pyridylamino-lavere-alkyl, piperazi-nyl-lavere-alkyl og pyridylethyl, er repræsenteret af 20 henholdsvis eksemplerne 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 og 29.
Selv om ingen af de foregående eksempler belyser forbindelser, hvori Y er andet end hydrogen, er forbindelser, hvori Y er lavere alkyl, ikke desto mindre omfattet af opfindelsen, idet der refereres til 25 de analogt substituerede forbindelser ifølge de tidligere nævnte US patentskrifter nr. 4.268.676, 4.460.599 og 4.617.389.
Forbindelserne ifølge opfindelsen formodes at have antibakteriel virkning mod gram-positive og gram-30 negative mikroorganismer på' en måde, der ligner den, der er observeret for naturligt forekomne mitomyciner, og er således potentielt anvendelige som terapeutiske midler ved behandling af bakterielle infektioner hos mennesker og dyr.
35 Anvendeligheden af forbindelserne med formlen
Illa ved de antineoplastiske, terapeutiske fremgangsmåder ifølge opfindelsen demonstreres ved hjælp af
DK 161890 B
21 resultaterne af in vivo screening-tests, ved hvilke forbindelserne administreres i varierende doser til mus, i hvilke der er fremkaldt en P388 leukemitilstand. Ovennævnte tests blev udført i overensstemmelse med 5 "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol 1.200",offentliggjort i Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Vol. 3, No.
2, side 9 (september 1972). Kort sagt involverer disse screening-tests administrering af testforbindelsen til CDF^ hunmus, der i forvejen er inficeret med 10^ 10 ascites-celler, der er implanteret intraperitonalt. Testforbindelserne blev kun administreret på den første testdag, og bl.a. dyrenes vitalitet blev overvåget i en 35 dages periode.
Resultaterne fra screening-tests for for-15 bindeiserne fra eksemplerne 1-29 er opstillet i tabel I nedenfor. De opgivne tal omfatter optimal dosis ("O.D."), dvs. den dosis i mg/kg legemsvægt af dyret, ved hvilken de maksimale terapeutiske effekter konsistent er observeret. Median-overlevelsestiden ("MST") 20 udtrykt som MST for testdyrene sammenlignet med MST for kontrolindivider x 100 ("% T/C") er også angivet i tabellen. I forbindelse med in vivo P388 proceduren, der er angivet ovenfor, tyder en % T/C værdi på 125 eller mere på en signifikant antineoplastisk, 25 terapeutisk virkning. Den laveste dosis i mg/kg legemsvægt, ved hvilken 125% T/C værdien opnås, betegnet som den minimale effektive dosis ("MED"). Disse doser er også opstillet i tabel I. Det er bemærkelsesværdigt, at deusædvanligt høje MST værdier, der er opnået ved 30 P388 screening-tests og angivet i tabel I, også tyder på, at forbindelserne ved de angivne doser er i det væsentlige ikke toxiske.
DK 161890 B
22
Tabel I
Eksempel Optimal dosis MST MED
Nr. mg/kg som % T/C mg/kg 1 25,6 163 0,8 2 25,6 238 <0,2 3 12,3 200 0,2 4 25,6 >333 <0,2 5 25,6 231 0,2 6 6,4 167 0,4 7 25,6 194 1,6 3 3,2 150 0,8 3 12,8 172 <0,2 10 25,6 322 0,8 11 12,8 >333 0,2 12 6,4 161 0,4 13 · 3,2 172 >0,2 14 25,6 225 0,2 15 12,8 167 0,4 16 12,8 181 0,4 17 12,8 181 1,6 18 25,6 169 0,8 19 25,6 150 12,8 20 25,6 128 25,6 21 25,6 144 1,6 22 25,6 133 12,8 23 12,8 133 12,8 24 25,6 181 0,4 25 25,6 163 * 1,6 26 25,6 150 3,2 27 12,8 144 6,4 28 25,6 138 12,8 29 -25,6 >375 0,2
DK 161890 B
23
Det er indlysende, at de mest foretrukne forbindelser til anvendelse som antineoplastiske midler ifølge opfindelsen er de, der udviser mere end det dobbelte af den relative livsforlængende evne, der generelt karak-5 teriseres som værende tegn på signifikant terapeutisk virkning, dvs. de forbindelser, der har en MST % T/C-værdi, der er større end 2 x 125. Denne klasse forbindelser ses at omfatte forbindelserne fra eksemplerne 4, 10, 11 og 29.
10 Som det kan ses i tabel I, udviste så små ini tiale enkeltdoser som 0,2 mg/kg væsentlig og langvarig antineoplastisk virkning. Følgelig kan der ifølge opfindelsen administreres enhedsdoser så små som 0,001 mg eller så store som 5 mg, fortrinsvis fra 0,004 mg til 15 1,0 mg, af forbindelserne som den aktive komponent i et passende farmaceutisk præparat. Sådanne præparater kan administreres dagligt i en mængde på fra 0,1 mg til 100 mg per kg, fortrinsvis fra ca. 0,2 til ca. 51,2 mg per kg, legemsvægt af det menneske eller dyr, der har 20 en neoplastisk lidelse. Det foretrækkes at indgive forbindelserne parenteralt. Farmaceutiske præparater, der egner sig til anvendelse ved den praktiske udøvelse af opfindelsen, kan omfatte simple vandige opløsninger af en eller flere af forbindelserne med formlen Illa, 25 men kan også indeholde velkendte farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler, adjuvanser og/eller bærere, såsom salt egnet til medicinsk brug.
Claims (7)
1. Mitomycinforbindelse, kendetegnet ved, at den har formlen O O
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 5-methyl-6-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-azirino-[2',3';3,4]pyrrolo[1,2-a]indol -4,7-dion-carbamat; 35 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Same thoxy-5-methyl-6- (3-methylpiperidy]) -azirino[2^31:3,4]-pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; DK 161S90B 1,13,2,8,83/8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(acetylamino)anilino]-azirino-[ 2 ', 3' : 3,4 ]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-5 methoxy-5-methyl-6-[3-(acetylamino)anilino]-azirino-[2',31:3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-acetylanilino)-azirino[2',3':3,4] -pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; 10 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a- methoxy-5-methyl-6-[4-(1-ureido)anilino]-azirino-[2',31:3,4]pyrrolo(1,2-a)indol-4,7-dion-carbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Same thoxy-5-me thy 1-6- (4-cyanoanilino)-azirino[2',3':3,4]-15 pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; 1,1a, 2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Same thoxy-5-me thy 1-6- (3-cyanoanilino)-azirino[2',31;3,4]-pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-20 methoxy-5-methyl-6-[4-(N-glycyl)anilino]-azirino-[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-dimethoxyanilino)-azirino-[2',31:3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; 25 l/la^/S/Sa/Sb-Hexahydro-S*- (hydroxymethyl)-8a- methoxy-5-methyl-6-(3,5-dimethoxyanilino)-azirino-[21,3':3:4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-nitroanilino)-azirino-30 [2',3';3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-sulfamylanilino)-azirino-[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat ; DK 161890 B 1,13,2,8,83,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; 5 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa me thoxy-5-methy 1-6- [ (3-methylisothiazol-5-yl) amino]-azirino[2',31:3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-10 methoxy-5-methyl-6-[(2-benzothiazolyl) amino]-azirino-[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(6-nitrobenzothiazol-2-yl)amino]-azirino[2*,3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-15 carbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(4-chlorbenzothiazol-2-yl)-amino]-azirino[2',31:3,4]pyrrolo(1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat · 20 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a- methoxy-5-methy1-6-[methyl(2-methylaminoethyl)amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat? 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-25 methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-azirino[2*,3*:3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino]-azirino[21,31:3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; 30 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a- methoxy-5-methyl-6-[2-(4-imidazolyl)ethylamino]-azirino-[2*,3*:3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-aarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Same thoxy- 5 -methyl- 6- [(2-nitro-l-imidazolyl)ethylamino]-35 azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat; DK 161890 B 1,13,2,8,83,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Same thoxy-5-methy1-6-{2-[(5-nitro-2^pyridyl)amino]-ethylamino}-azirino [2', 3': 3,4] pyrrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-carbamat ? 5 1, la, 2,8,8a, 8b-Hexahydro*-8~ (hydroxymethyl) *-8a- methoxy-5-methyl-6-[2~(1-piperazinyl)ethylaminoj-azirino-[2*,3* s3,4]pyrrolo[1,2-a)indol-4,7-dion-carbamat.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til anvendelse ved behandling af neoplastiske sygdomstilstande 10 hos et dyr eller menneske.
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den anvendes i en daglig dosis på mellem ca. 0,2 mg og ca. 51,2 mg per kg legemsvægt ved behandling af neoplastiske sygdomstilstande hos et dyr 15 eller menneske.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et farmaceutisk acceptabelt opløsningsmiddel, fortyndingsmiddel, adjuvans eller bærer og, som den aktive komponent, fra ca. 0,001 til ca. 5 mg 20 af en forbindelse med formlen 0 « ^ch2ocnh2 i il L- 00113 ni hvori Y er hydrogen eller lavere alkyl; og X er en hydroxysubstitueret 1-pyrrolidinylgruppe, 30 en lavere-alkylsubstitueret piperidylgruppe, en acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyano-, carboxy-lavere-alkylamino-, di-lavere-alkoxy-, nitro- eller sulfamyl-substitueret anilinogruppe, eller R 1 1 35 en gruppe med formlen -N-R hvori R er hydrogen eller lavere alkyl, og R^ er en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe valgt blandt amino-substitueret triazolyl, lavere-alkylsubstitueret DK 161890 B isothiazolyl, benzothiazolyl og nitro- og halogensubstituerede derivater af benzothiazolyl, eller R^ er en substitueret lavere alkylgruppe valgt blandt mono-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, hydroxy-lavere -5 alkylamino-lavere-alkyl, hydroxy-lavere-alkoxy-lavere-alkyl, imidazolyl-lavere-alkyl, nitro-substitueret imidazolyl-lavere-alkyl, nitro-substitueret pyridyl-amino-lavere-alkyl og piperazinyl-lavere-alkyl.
5. CH2oInH2 i I T_.och3 10 hvori Y er hydrogen eller lavere alkyl; og X er en hydroxysubstitueret 1-pyrrolidinylgruppe, en lavere-alkylsubstitueret piperidylgruppe, en acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyano-, aarboxy-lavere-alkylamino-, di-lavere-alkoxy-, nitro-15 eller sulfamylsubstitueret anilinogruppe, eller R I i en gruppe med formlen -N-R hvori R er hydrogen eller lavere alkyl, og R* er en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe valgt blandt amino-20 substitueret triazolyl, lavere-alkyl-substitueret isothiazolyl, benzothiazolyl og nitro- og halogensubstituerede derivater af benzothiazolyl, eller R^" er en substitueret lavere alkylgruppe valgt blandt 25 mono-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, hydroxy-lavere-alkylamino-lavere—alkyl, hydroxy-lavere-alkoxy-lavere-alkyl, imidazolyl-lavere-alkyl, nitro-substitueret imidazolyl-lavere-alkyl, nitro-substitueret pyridyl-amino-lavere-alkyl og piperazinyl-lavere-alkyl.
6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, til an-10 vendelse ved behandling af neoplastiske sygdomstilstande hos et dyr eller menneske.
7. Anvendelse af en forbindelse med formlen l ^ 15 .^CH2OCNH2 I I _____OCHj !3c ιτΛ 11Ia o I_lx« 20 hvori Y er hydrogen eller lavere alkyl? og Z er en hydroxysubstitueret 1-pyrrolidinylgruppe, en lavere-alkylsubstitueret piperidylgruppe, en 1-piperazinylgruppe, 25 en acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyano-, carboxy-lavere-alkylamino-, di-lavere-alkoxy-, nitro-, sulfamyl-eller lavere-alkylsubstitueret anilinogruppe, eller R ' i en gruppe med formlen -N-R 30 hvori R er hydrogen eller lavere alkyl,og R^ er en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe valgt blandt amino-substitueret triazolyl, lavere-alkylsubstitueret isothiazolyl, benzothiazolyl og nitro- og halogen- substituerede derivater af benzothiazolyl, eller R er 35 en substitueret lavere alkylgruppe valgt blandt mono-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, hydroxy-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, hydroxy-lavere-alkoxy-lavere-alkyl, imidazolyl-lavere-alkyl, nitro-substitueret DK 101890 B imidazolyl-lavere-alkyl, nitro-substitueret pyridylami.no-lavere-alkyl, piperazinyl-lavere-alkyl og pyridylethyl, til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod neo-plastiske sygdomstilstande.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46461283A | 1983-02-07 | 1983-02-07 | |
US46461283 | 1983-02-07 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK52484D0 DK52484D0 (da) | 1984-02-06 |
DK52484A DK52484A (da) | 1984-08-08 |
DK161890B true DK161890B (da) | 1991-08-26 |
DK161890C DK161890C (da) | 1992-02-03 |
Family
ID=23844605
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK052484A DK161890C (da) | 1983-02-07 | 1984-02-06 | Mitomycin-analoger og farmaceutisk praeparat deraf, med antineoplastisk virkning |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59152384A (da) |
KR (1) | KR900006854B1 (da) |
AT (1) | AT385509B (da) |
AU (1) | AU571193B2 (da) |
BE (1) | BE898856A (da) |
CA (1) | CA1252789A (da) |
CH (1) | CH658658A5 (da) |
DD (1) | DD233844A5 (da) |
DE (1) | DE3403922A1 (da) |
DK (1) | DK161890C (da) |
ES (1) | ES8607305A1 (da) |
FI (1) | FI80698C (da) |
FR (1) | FR2540500B1 (da) |
GB (1) | GB2134514B (da) |
GR (1) | GR81455B (da) |
HU (1) | HU190236B (da) |
IE (1) | IE56814B1 (da) |
IL (1) | IL70897A (da) |
IT (1) | IT1178855B (da) |
LU (1) | LU85199A1 (da) |
NL (1) | NL8400338A (da) |
NO (1) | NO161374C (da) |
NZ (1) | NZ206932A (da) |
OA (1) | OA07654A (da) |
PH (1) | PH20249A (da) |
PT (1) | PT78067B (da) |
SE (1) | SE461982B (da) |
YU (1) | YU44984B (da) |
ZA (1) | ZA84788B (da) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
CA1282069C (en) * | 1985-09-12 | 1991-03-26 | Damon L. Meyer | Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents |
JPS63150282A (ja) * | 1986-12-13 | 1988-06-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
JPS63246379A (ja) * | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 7−n,8−n−エチレンマイトマイシン8−イミン類 |
EP0485904B1 (en) * | 1990-11-13 | 1997-08-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Mitomycin derivatives |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3332944A (en) * | 1964-11-02 | 1967-07-25 | American Cyanamid Co | Antibiotic derivatives of mitomycins a, b, c and porfiromycin |
JPS5439098A (en) * | 1977-08-31 | 1979-03-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Mitomycin c derivatives |
US4268676A (en) * | 1979-12-05 | 1981-05-19 | University Patents, Inc. | Mitomycin analogs |
JPS5686184A (en) * | 1979-12-17 | 1981-07-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel mitomycin c derivative |
NZ199617A (en) * | 1981-05-15 | 1985-08-30 | University Patents Inc | Azirino(2',3',:3,4)pyrrolo(1,2-a)indole-4,7-dione derivatives and pharmaceutical compositions |
US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
US4642352A (en) * | 1983-12-23 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Acylamino mitosanes |
-
1984
- 1984-01-25 NZ NZ206932A patent/NZ206932A/en unknown
- 1984-01-27 GB GB08402233A patent/GB2134514B/en not_active Expired
- 1984-02-02 ZA ZA84788A patent/ZA84788B/xx unknown
- 1984-02-03 NL NL8400338A patent/NL8400338A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-02-03 AU AU24073/84A patent/AU571193B2/en not_active Ceased
- 1984-02-04 DE DE19843403922 patent/DE3403922A1/de not_active Withdrawn
- 1984-02-06 CH CH550/84A patent/CH658658A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 DD DD84259885A patent/DD233844A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 DK DK052484A patent/DK161890C/da active
- 1984-02-06 PH PH30204A patent/PH20249A/en unknown
- 1984-02-06 PT PT78067A patent/PT78067B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 AT AT0037684A patent/AT385509B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 NO NO840433A patent/NO161374C/no unknown
- 1984-02-06 IE IE272/84A patent/IE56814B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 HU HU84483A patent/HU190236B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 CA CA000446811A patent/CA1252789A/en not_active Expired
- 1984-02-06 GR GR73720A patent/GR81455B/el unknown
- 1984-02-06 ES ES529478A patent/ES8607305A1/es not_active Expired
- 1984-02-07 BE BE0/212351A patent/BE898856A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 YU YU217/84A patent/YU44984B/xx unknown
- 1984-02-07 SE SE8400628A patent/SE461982B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 IT IT67113/84A patent/IT1178855B/it active
- 1984-02-07 KR KR1019840000574A patent/KR900006854B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 IL IL70897A patent/IL70897A/xx unknown
- 1984-02-07 FR FR8401845A patent/FR2540500B1/fr not_active Expired
- 1984-02-07 OA OA58227A patent/OA07654A/xx unknown
- 1984-02-07 FI FI840502A patent/FI80698C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 LU LU85199A patent/LU85199A1/fr unknown
- 1984-02-07 JP JP59021505A patent/JPS59152384A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1538893A3 (ru) | Способ получени гидрохлорида N-деформил-N [N,N -бис(2-хлорэтил)]дистамицина А | |
Diana et al. | [[(4, 5-Dihydro-2-oxazolyl) phenoxy] alkyl] isoxazoles. Inhibitors of picornavirus uncoating | |
NO913750L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske derivater. | |
RU2005109911A (ru) | Соединения фенил-аза-бензимидазола для модуляции ige и подавления разрастания клеток | |
EP3873474A1 (en) | Heterocyclic compounds as bet inhibitors | |
US4268676A (en) | Mitomycin analogs | |
DK161890B (da) | Mitomycin-analoger og farmaceutisk praeparat deraf, med antineoplastisk virkning | |
US4746746A (en) | Mitomycin analogs | |
IE52956B1 (en) | Mitomycin derivatives, their preparation and use | |
FI78069B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara acylerade enamidfoereningar. | |
JPWO2019140322A5 (da) | ||
RU2075477C1 (ru) | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
GB2223753A (en) | Piperazine derivatives | |
PT91742A (pt) | Processo para a preparacao de benzoxazolonas inibidoras de lipoxigenase e ciclo-oxigenase | |
US5912252A (en) | Purine and guanine derivatives as PNP inhibitors | |
SU1272993A3 (ru) | Способ получени митомициновых производных | |
US5863921A (en) | Purine and guanine derivatives | |
CA2454681A1 (en) | Medicament inhibiting sodium/calcium exchange system | |
NO940360L (no) | Heterocykliske derivater |