SE461982B - Mitomycinanaloger och farmaceutisk komposition daerav, med antineoplastisk verkan - Google Patents

Description

461 982 2 9 9 Z CHZOCNHZ ÛCH3 Ia H C N 3 <5 y vari Y är väte eller lågalkyl och Z är en tiazolaminogrupp, en furfurylaminogrupp, en cyklopropylaminogruppf en pyridylamino- grupp eller en grupp med formeln R4 R5 | v 7 P N - C - R | R6 - vari R4, R5 och R6 är lika eller olika och valts från gruppen be- stående av väte och lågalkyl, och R7 är vald från gruppen bestå- ende av lågalkenyl, halogen-lågalkenyl, lågalkynyl, lågalkoxikar- bonyl, halogen-lågalkyl, hydroxi-lågalkyl, pyridyl, tienyl, form- amyl, tetrahydrofuryl, bensyl och bensensulfonamid.

US' 4..6l_7 389 beskriver likaså föreningar med en påtaglig tumörhämmande verkan i djur och med följande formel IIa f; f? Z CHZOCNHZ OCH3 IIâ H C 3 NY vari Y är väte eller lâgalkyl, och Z är en lågalkoxisubstituerad kinolinylaminogrupp, en cyanosubstituerad pyrazolylaminogrupp el- ler en mono- eller di-lågalkylsubstituerad tiazolaminogrupp, eller en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen bestå- ende av l-pyrrolinyl-, l-indolinyl-, N-tiazolidinyl-, N-morfolinyl-, l-piperazinyl- och N-tiomorfolinylgrupper, eller en cyano~, fenyl-, karboxamido- eller lågalkoxikarbonylsub- stituerad l-aziridinylgrupp, eller en lågalkyl-, formyl- eller acetylfenylsubstituerad l-piper- azinylgrupp, eller en hydroxi- eller piperidylsubstituerad l-piperidylgrupp, eller 461 982 en lågalkoxi-, amino- eller halogensubstituerad pyridyl- aminogruPP, eller en karboxamido-, merkapto- eller metylendioxisubstituerad anilinogrupp, eller R en grupp med formeln -U-R', vari R är väte eller lågalkyl och R' är en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen be- stående av kinuklidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isokinolinyl, indazolyl, bensoxazolyl, tiadiazolyl och bensotiadiazolyl, samt lågalkyl- och halogensubstituerade derivat därav, eller en butyrolaktonylgrupp, eller en adamantylgrupp, eller en mono- lågalkoxisubstituerad fenylgrupp, eller en substituerad lågalkylgrupp vald från gruppen bestående av merkapto-lågalkyl, karboxi-lågalkyl, mono-, di- och tri-lågalk- oxi-lågalkyl, lågalkyltio-lågalkyl och lågalkoxikarbonylsubstitue- rade derivat därav, cyano-lågalkyl, mono-, di- och tri-lågalkoxi- fenyl-lågalkyl, fenylcyklo-lâgalkyl, l-pyrrolidinyl-lågalkyl, N- 1ågalkyl-pyrrolidinyl-lågalkyl, N-morfolinyl-lågalkyl och lågdial- kylamino-lågalkyl. Även följande USA-patentskrifter har relevans i samband med föreliggande uppfinning: US 3 332944, US 3 410867, US 4 231936, US 3 429894, US 4 268676, US 3 450705, US 3 514452, liksom Imai, et al., Gann, 71, sid 560-562 (1980).

Enligt föreliggande uppfinning erhålles nya föreningar med formeln III 0 9 Il X CHZOCNHZ OCH3 III H C 3 NY vari Y är väte eller lågalkyl och X är en hydroxisubstituerad l-pyrrolidinylgrupp, eller en lâgalkylsubstituerad piperidylgrupp, eller en acetamino-, acetyl-, karbamido-, cyano-, karboxi-1ågal- kylamino-, di-lâgalkoxi-, nitro- eller sulfamylsubstituerad anilino- gruPP, eller 461 982 4 R en grupp med formeln -É-Rl, vari R är väte eller lågalkyl och Rl är en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen bestående av aminosubstituerad triazolyl, lågalkylsubstituerad isotiazolyl, bensotiazolyl samt nitro- och halogensubstituerade derivat av bensotiazolyl, eller Rl är en substituerad lâgalkylgrupp vald från gruppen bestående av monolagalkylamino-lågalkyl, hydroxiflàgalkylamino-lågalkyl. hydrogi-làgalkoxi-lågalkyl, imidazolyl-lågalkyl, nitrosubstituerad imidazolyl-lågalkyl,_nitrosubstituerad pyridylamino-lågalkyl och piperazinyi-lågalkyl.

,Uppfinningen avser även användning av en förening enligt ovan för framställning av ett läkemedel med effekt mot neoplastiska sjukdomstillstånd; för administrering av en'terapeutiskt.effek- tiv mängd av en förening med formeln IIIa O ll Z CHZOCNHZ OCH IIIa \\ 3 H C N vari Y är väte eller lågalkyl och Z är en hydroxisubstituerad 1-pyrrolidinylgrupp, eller en lågalkylsubstituerad piperidylgrupp, eller en 1-piperazinylgrupp eller en acetamino-, acetyl-, karb- amido-, cyano-, karboxi-lågalkylamino-, di-lâgalkoxi-, nitro-, sulfamyl- eller lâgalkylsubstituerad anilinogrupp, eller R en grupp med formeln -à-Rl, vari R är väte eller lågalkyl och Rl är en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen bestående av aminosubstituerad triazolyl, lågalkylsubstituerad isotiazolyl, bensotiazolyl samt nitro- och halogensubstituerade derivat av bensotiazolyl, eller Rl är en substituerad lågalkylgrupp vald från gruppen bestående àv monoláqalkvlamino-lågalkyl, hydroxi-lágalkylamino- lågalkyl, hydroxi-lågalkoxi-lågalkyl, imidazolyl-lågalkyl, nitrosubstituerad imidazolyl-làgalkyl, nitrosubstituerad 461 982 pyridyl-amino-lágalkyl, piperazinyl-làgalkyl och pyridyl- etyl. ' ' Om ej annat anges avser uttrycket "låg" i samband med "al- kyl"-grupper grupper med rak och grenad kedja med mellan 1 och 6 kolatomer. Exempelvis skall "lågalkyl" avse och innefatta metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl- och hexylgrupper liksom även iso- propylgrupper, t-butylgrupper och liknande. Likaså betecknar "låg" i samband med "alkoxi" en grupp med l-6 kolatomer.

Det kommer att framgå att alla föreningar med formeln III motsvarar specifikationerna för formel IIIa. Med andra ord, alla de nya antibiotiska mitomycinderivaten med formeln III är använd- bara för praktiskzframställning av de nya antineoplastiska läkemedlen, som medför administrering av föreningar med formeln .IIIa. ,_ _ _ I Mitomycinderivaten enligt uppfinningen framställes genom att mitomycin A reageras med de lämpligt valda aminföreningarna.

N-alkylmitomycinderivaten (t ex N-metylmitomycin) framställes på liknande sätt genom att en vald amin reageras med N-alkylmitomy- cin A som framställts av mitomycin C, exempelvis enligt de förfa- randen som allmänt beskrivits i Cheng et al., J. Med. Chem., 20, No. 6, 767-770 (1977). De preparativa reaktionerna ger vanligen den önskade produkten i form av ett kristallint fast ämne, vilket är lättlösligt i alkohol.

Den terapeutiska användningen av föreningarna enligtuppfin- ningen omfattar administration av effektiva mängder-av en eller fIe- ra av föreningarna med formeln IIIa, som en aktiv beståndsdel; till- sammans med önskade farmaceutiska godtagbara spädningsmedel, adjuvans och bärare, till ett djur med ett neoplastiskt sjukdomstillstånd.

En farmaceutisk komposition enligt uppfinningen omfattar ett farma- ceutiskt godtagbart lösningsmedel, spädningsmedel, adjuvans eller bä- rare och, sonsaktiv beståndsdel, från-ca 0,001 till ca 5 mg av en förening med formeln III. Enhetsdoserna av föreningarna, san administreras enligt uppfinningen, kan variera från ca 0,001 till ca 5,0 mg och företrädesvis från ca 0,004 till ca 1,0 mg. Sàdana enhetsdoser kan ges i sådan mängd att den dagliga dosen blir från ca 0,1 till ca 100 mg per kg, och företrädesvis fràn ca 0,2 till ca 51,2 mg per kg kroppsvïktÜhós=det behandlade djuret. Parenteral ad- ministrering, och i synnerhet intraperitoneal administrering är det föredragna sättet vid praktiskt utförande av metoderna enligt uppfinningen.

Andra synpunkter och fördelar med föreliggande uppfinning 461 982 kommer att framgå av följande beskrivning.

Följande exempel 1-32, som beskriver framställning av vissa för närvarande föredragna föreningar enligt uppfinningen, ges en- bart i åskådliggörande syfte och skall ej betraktas som en begräns- ning av uppfinningen. Om ej annat anges utfördes alla reaktioner vid rumstemperatur (20°C), utan värmetillförsel. Om ej annat anges användes vid samtliga tunnskiktskromatografiska förfaranden (TLC), som utfördes för att kontrollera reaktionernas fortskridande, en förbelagd platta av silikagel och en blandning av metanol och klo- roform (2:8 med avseende på volymen) som utvecklande lösningsmedel.

Exempel l l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3-hydroxi-1-pyrrolidinyl)-azirino- [2',3'=3,4]pyrr01o[1,2-à11ndo1-4,7-aionkarbamat En lösning av mitomycin A (50 mg) i 6 ml vattenfri metanol behandlades med 3-pyrrolidinol (l3 mg) under kväve vid rumstempe- ratur. När tunnskiktskromatografi på silikagel (2:8 metanol-kloro- form som lösningsmedel) visade att något utgångsmaterial ej längre fanns närvarande filtrerades blandningen och indunstades vid redu- cerat tryck. Återstoden renades genom preparativ tunnskiktskroma- tografi med användning av samma lösningsmedelsystem. Förfarandet gav 23 mg (40% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 82-85°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (DMso-ds, Ts)= 'er-värden 1 ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 1,6-2,2 (m,2), 2,8-3,1 (bred s,5) och 4,0-4,3 (m,l).

Exempel 2 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3-metylpiperdyl)-azirino[2',3':3:4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 70 mg mitomycin A och 200 mg 3-metylpiperdin erhölls 46 mg (55% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 75-88°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): '6'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 0,85 (d,3), 1,10-2,15 (m,5) och 2,15-3,32 (m,4). 461 982 Exempel 3 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(1-piperazinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 60 mg mitomycin A och 30 mg vattenfri piperazin er- hölls 23 mg (34% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt högre än 20000 (sönderdelning) och följande analys: NMR (DMSO-dö, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 1,9 (bred s,l) och 2,9 (s,8).

Exempel 4 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[4-(acetylamino)anilino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 100 mg mitomycin A och överskott av 4-(acetylamino)- anilin erhölls 102 mg (76% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 143-l45°C (sönderdelning) och med följande ana-' lys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,1 (s,3), 7,4 (d,2), 7,6 (s,l) och 8,9-9,3 (s,l).

Exempel sd 1,1a,2,s,sa,sb-hexahyaro-s-(nydroximetyl)-aa-metox1- -metyl-6-[3-(acetylamino)anilino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 70 mg mitomycin A och 150 mg 3-(acetylamino)anilin erhölls 67 mg (72% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 140-l43°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (aceton-d6, TS): 'ö'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,1 (s,3), 6,7-7,5 (m,4), 8,0 (bred s,l) och 9,3 (S,1).. 461 982 Exempel 6 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(4-acetylanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 70 mg mitomycin A och 510 mg 4-acetylanilin erhölls mg (28% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 103-l04°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,1 (s,3), 6,6 (d,2), 7,3 (d,2) och 7,0-7,3 (bred s,l) Exempel 7 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[4-(1-ureido)anilino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna karbamidosubstituerade förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 50 mg mitomycin A och 227 mg 4-(1-ureido)anilin erhölls 49 mg (67% utbyte) av den önskade pro- dukten med en smältpunkt av 93-95°C (sönderdelning) och med föl- jande analys: NMR (CDCl3,TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 5,03 (s,2), 6,9 (d,2), 7,3 (d,2), 8,0 (s,l) och 8,4 (s,l).

Exempel 8 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(4-cyanoanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 70 mg mitomycin A och 472 mg 4-aminobensonitril er- hölls 23 mg (24% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 124-l26°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCI3, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 6,6 (d,2), 7,4 (d,2) och 7,0-7,3 (bred s,l). kJ 461 982 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3-cyanoanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Exempel 9 Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 71 mg mitomycin A och 500 mg 3-aminobensonitril er- hölls 30 mg (34% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 97-98°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 7,2-7,8 (m,4).

Exempel 10 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[4-(N-glycyl)anilino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 50 mg mitomycin A och 249 mg 4-(N-glycy1)anilin erhölls 62 mg (90% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 83-85°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (DMSO-d6, TS): '6'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,1 (s,2), 6,3-6,6 (bred s,2), 6,6-6,8 (bred s,2) och 6,6-7,1 (bred s,2).

Exempel ll l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3,4-dimetoxianilino)-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 50 mg mitomycin A och 229 mg 3,4-dimetoxianilin er- hölls 6l mg (9l% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av ll4-ll6°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCI3, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,8 (s,6), 6,3-6,9 (m,3) och 7,7 (s,l). 461 982 Exempel 12 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3,5-dimetoxianilino)-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 50 mg mitomycin A och 229 mg 3,5-dimetoxianilin er- hölls 60 mg (88% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 98-l00°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,8 (s,6), 5,9-6,4 (bred s,3) och 7,6 (s,l).

Exempel 13 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(4-nitroanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbo- nat tillsattes. Av 70 mg mitomycin A och 276 mg 4-nitroanilin er- hölls 16 mg (9% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 132-l34°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (aceton-ds, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 6,9-7,3 (d,2), 7,4-7,9 (d,2) och 7,9-8,4 (bred s,l).

Exempel 14 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(4-sulfamylanilino)-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 70 mg mitomycin A och 688 mg sulfanilamid erhölls mg (26% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 113-11s°c (aöndaraalning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): '5'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 7,0 (d,2), 7,5 (s,l) och 7,9 (d,2). 11 461 982 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(4-metylanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Exempel 15 Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 60 mg mitomycin A och överskott av 4-metylanilin erhölls 63 mg (86% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av ll3-ll5°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): '6'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,3 (s,3), 6,5-7,3 (bred s,4) och 7,6 (bred s,l).

Exempel 16 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3-metylanilino)-azirino[2',3':3,4]PYrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 70 mg mitomycin A och 276 mg 3-metylanilin erhölls 66 mg (78% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 89-9lOC (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,4 (s,3), 6,7-7,5 (m,4) och 7,8 (s,l).

Exempel l7 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)amino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 50 mg mitomycin A och 30 mg 3,5-diamino-l,2,4-tri- azol erhölls 13 mg (5,5% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 117-l20°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (DMSO-d6, TS): '8'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av en ny topp vid 5,37 (s,3).

Exempel 18 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(3-metylisotiazol-5-yl)amino]-arizino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i 461 982 12 exempel 1, med undantag av att 0,5 ml trietylamin tillsattes. Av 60 mg mitomycin A och 30 mg 5-amino-3-metylisotiazolhydroklorid erhölls 4,5 mg (8,5% utbyte) av den önskade föreningen med en smältpunkt av 87-90°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR CDCl3, TS): '5'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,3 (s,3), 6,1 (s,l) och 6,4 (s,l).

Exempel 19 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(2-bensotiazolyl)amino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 50 mg mitomycin A och 25 mg 2-aminobensotiazol er- hölls 12 mg (l8% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 82-85°C (sönderdelning) och med följande analys: l NMR (CDC13, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 7,1-8,0 (m,5).

Exempel 20 l,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(6-nitrobensotiazol-2-yl)amino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 50 mg mitomycin A och 30 mg 2-amino-6-nitrobenso- tiazol erhölls 20 mg (27% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 86-89°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (nMso-dö, TS): 'av-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 6,9-8,3 (m,4).

Exempel 21 l,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(4-klorobensotiazol-2-yl)amino]-arizino- [2',3':3,4]pyrrolo 1,2-a indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 150 mg mitomycin A och 27 mg 2-amino-k1orobenso- tiazol erhölls 30 mg (l4% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 89-9l°C (sönderdelning) och med följande analys: 13 461 982 NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 7,1-8,0 (bred s,4) Exempel 23 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metox1- -metyl-6-[metyl(2-metylaminoetyl)amino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 50 mg mitomycin A och 25 mg sym-dimetyletylendiamin erhölls 28 mg (50% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 99-l0l°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 1,3 (s,l),2,5 (s,6) och 2,7 (s,4).

Exempel 24 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[2-(2-hydroxietylamino)etylamino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att lösningsmedlet var diklorometan.

Av 50 mg mitomycin A och 18 mg 2-(2~aminoetylamino)etanol erhölls mg (58% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av ll5-ll8°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,7 (bred s,7) och 3,7 (t,3) Exempel 25 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[2-(2-hydroxietoxi)etylamino]~azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-alindol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 60 mg mitomycin A och 20 mg 2-(2-aminoetoxi)etanol erhölls 30 mg (42% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 99-l02°C (sönderdelning) och med följande analys: 14 461 982 NMR (CDCI3, TS): '6'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,3-3,9 (bred s,9) och 6,4-6,8 (bred s,l).

Exempel 26 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[2-(4-imidazolyl)etylamino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2>a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes pâ det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att l28 mg natriummetoxid tillsattes.

Av 70 mg mitomycin A och 368Imyhistamindihydroklorid erhölls 61 mg (7l% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 72-73°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (DMSO-d6, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,0-3,27 (m,4), 7,5 (s,l), 8,0-8,7 (bred s,2) och 8,1 (s,l).

Exempel 27 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(2-nitro-l-imidazolyl)etylamino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 72 mg mitomycin A och-överskott av l-(2-aminoetyl)- 2-nitroimidazol erhölls 60 mg (70% utbyte) av den önskade produk- ten med en smältpunkt av 83-85°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,4 (t,2), 4,6 (t,2), 7,3 (bred s,2) och 7,6 (s,l).

Exempel 30 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(2-[(5-nitro-2-pyridyl)aminoletylamindy- azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indo1-4,7-dion- karbamat ' Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att lösningsmedlet var diklorometan. Av 50 mg mitomycin A och 30 mg 2-(2-aminoetylamino)-5-nitropyridin erhölls 40 mg (56% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 76-79°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCI3, TS): '6'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,3-4,0 (m,4), 6,2-6,7 (bred s,2), 8,1 (d,l) 8,2 (d,l) och 9,0 (s,l). 461 982 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[2-(1-piperazinyl)etylamino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4fißdionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i Exempel 31 (exempel l, med undantag av att lösningsmedlet var diklorometan.

Av 50 mg mitomycin A och 20 mg N-(2-aminoetyl)piperazin erhölls 23 mg (36% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 138-l4l°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 1,6-2,l (bred s,l), 2,2-2,6 (bred s,8), 2,6-2,8 (bred s,4) och 6,9 (t,l).

Exempel 32 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[2-(2-pyridyl)etylamino]-azirin0[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 70 mg mitomycin A och 250 mg överskott av 2-(2-amino- etyl)pyridin erhölls 51 mg (56% utbyte) av den önskade produkten , med en smältpunkt av 64-77°C (sönderdelning) och med följande ana- lys: NMR (CDC13, TS): 'ö'-värden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,8 (m,4), 7,0-7,8 (m,3) och 8,5 (d,l).

Med speciell hänvisning till de föreningar som omfattas av formeln IIIa åskådliggör ovanstående exempel följande strukturella variationer: 1. Föreningar vari Z är en hydroxisubstituerad l-pyrroli- dinylgrupp visas i exempel l. 2. Föreningar vari Z är en lågalkylsubstituerad piperidyl- grupp visas i exempel 2. 3. Föreningar vari Z är en 1-piperazinylgrupp eller en acet- amino-, acetyl-, karbamido-, cyano-, karboxi-lâgalkylamino-, di- lågalkoxi-, nitro-, sulfamyl- eller lågalkylsubstituerad anilino- grupp visas i exemplen 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll, 12, 13, 14, respektive 16. R 4. Föreningar vari Z är en grupp med formeln -É-Rl och vari Rl är en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen bestå- 461 982 16 ende av aminosubstituerad triazolyl, lâgalkylsubstituerad isoti- azolyl, bensotiazolyl samt nitro- och halogensubstituerade derivat av bensotiazolyl visas i exemplen 17, 18, 19, 20 respektive 21.

R . Föreningar vari Z är en grupp med formeln -É-Rl och vari Rl är en substituerad lågalkylgrupp vald från gruppen bestående av monolàgalkylamino-làgalkyl, hydroxi-làgalkylamino-lag-, alkyl, hydroxi-lågalkoxi-lågalkyl, imidazolyl-lågalkyl, nitrosub- stituerad imidazolyl-lågalkyl, nitrosubstituerad pyridylamino- làgalkyl, piperazinyl-làgalkyl och pyridyletyl visas i exemplenr 23, 24, 25, 26, 27, 30, 31 respektive 32. Även om inget av de föregående exemplen åskådliggör för- eningar vari Y betecknar något annat än väte så omfattas dock de föreningar vari Y är lågalkyl av uppfinningen, varvid hänvisas till analogt substituerade föreningar i US 4 268676, US 4 460 599 och US 4 617 389 enligt ovan.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning anses ha anti- bakteriell verkan mot grampositiva och gramnegativa mikroorganis- mer på ett sätt liknande det som iakttagits hos de naturligt före- kommande mitomycinerna, och är sålunda eventuellt användbara som terapeutiska medel för behandling av bakteriella infektioner hos människor och djur.

Användbarheten av föreningar med formeln IIIa vid de tera- peutiska antineoplastiska metoderna enligt uppfinningen framgår av resultaten från screeningförsök in vivo, varvid föreningarna administrerats i varierande dosmängder till möss hos vilka man framkallat ett tillstånd av P388 leukemi. Försöken utfördes enligt "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol l.200“, publicerad i Cancer Chemotherapy Reports, del 3, vol. 3, No. 2, sid 9 (september, 1972).

I korthet innefattade screeningen administrering av försöksför- eningen till CDFl honmöss, vilka först infekterats med 106 askites- celler som implanterats intraperitonealt. Försöksföreningarna admi- nistrerades endast på den första försöksdagen och djuren undersök- tes bland annat med avseende på vitaliteten under en 35-dagars pe- riod.

Resultaten från screeningen av föreningarna enligt exemplen 1-32 anges i nedanstående tabell I. De givna värdena avser optimal 17 461 982 dos ("O.D.“), dwfs den dos i mg/kg kroppsvikt hos djuret med vilken man genomgående erhöll maximal terapeutisk effekt. Likaså anges den genomsnittliga överlevnadstiden ("MST"), uttryckt som MST för för- söksdjuren jämfört med MST för kontrolldjur x 100 (“% T/C"). I sam- band med det ovannämnda P388-försöket in vivo tyder ett % T/C-värde av 125 eller högre på en betydande antineoplastisk terapeutisk ver- kan. Den lägsta dos i mg/kg kroppsvikt med vilken 125% T/C-värdet erhålles betecknas som den minsta effektiva dosen ("MED"). Även dessa doser är angivna i tabell I. Det bör noteras att de exceptio- nellt höga MST-värden som erhölls vid P388-försöken och som anges i tabell I även tyder på frånvaro av avsevärd toxicitet hos för- eningarna i de angivna doserna. 461 982 18 TABELL l Exempel Optimal Dos MST MED Nr." ' mg/kq som % T/C 1 25,6 163 0,8 2 25,6 238 <0,2 3 12,8 200 0,2 4 25,6 >333 <0,2 25,6 231 0,2 6 6,4 167 0,4 7 25,6 194 1,6 8 3,2 150 0,8 9 12,8 172 <0,2 25,6 322 0,8 11 12,8 >333 0,2 12 6,4 161 0,4 13 3,2 172 >0,2 14 25,6 225 0,2 12,8 167 0,4 16 12,8 181 0,4 17 12,8 181 1,6 18 25,6 169 0,8 19 25,6 150 12,8 25,6 128 25,6 21 25,6 144 1,6 23 25,6 133 12,8 24 12,8 '133 12,8 25,6 181 0,4 26 25,6 163 1,6 27 25,6 150 3,2 f 30 12,8 144 6,4 31 25,6 138 12,8 32 -25,6 >375 0,2 19 461 982 Av de föreningar som användes som antineoplastiska medel enligt uppfinningen föredrages naturligtvis speciellt de som upp- visar en mer än fördubblad relativ livsförlängande förmåga, som allmänt anses visa på en betydande terapeutisk potential, dwrs de som har ett MST % T/C-värde högre än 2 x 125. Denna klass av för- eningar innefattar föreningarna enligt exemplen 4, 10, ll och 32.

Som framgår av tabell I uppvisade enkla begynnelsedoser av så litet som 0,2 mg/kg en påtaglig och långvarig antineoplastisk verkan. Enligtâuppfinningen kan följaktligen ad- ministreras enhetsdoser så små som 0,001 mg el- ler så stora som 5 mg, företrädesvis mellan 0,004 och 1,0 mg, av föreningarna som den aktiva bestândsdelen i en lämplig farmaceu- tisk komposition. Kompositionerna kan administreras dagligen i en mängd av från 0,1 mg till 100 mg, företrädesvis från ca 0,2 till ca 51,2 mg/kg kroppsvikt hos det djur som har en neoplastisk sjuk- dom. Föreningarna administreras företrädesvis parenteralti Farma- ceutiska kompositioner, lämpliga att använda vid praktisk tillämp- ning av metoderna enligt uppfinningen, kan bestå av enkla vatten- lösningar av en eller flera av föreningarna med formeln IIIa, men de kan även innefatta välkända farmaceutiskt godtagbara spädnings- medel, adjuvans och/eller bärare, såsom saltlösning lämplig för medicinskt bruk.

Fackmannen kan förväntas ha ytterligare synpunkter på och upptäcka nya fördelar hos föreliggande uppfinning vid studium av ovanstående beskrivning, och följaktligen skall endast de begräns- ningar gälla som framgår av de bifogade kraven.

Claims (6)

1. dionkarbamat; 461 982 20 Patentkrav l. Förening, k ä n n e t e c k n a d av att den motsvarar formeln O 9 n I X CHZOCNHZ OCII3 III H C ' 3 NY vari Y är väte eller lågalkyl och X är en hydroxisubstituerad l-pyrrolidinylgrupp, eller en lågalkylsubstituerad piperidylgrupp, en acetamino-, acetyl-, karbamido-, cyano-, karboxi-lâg- alkylamino-, di-lågalkoxi-, nitro- eller sulfamylsubstituerad anilinogrupp, eller R en grupp med formeln -É-Rl och R är en kvävehaltig heterocy eller , vari R är väte eller lågalkyl klisk grupp vald från gruppen iazolyl, lâgalkylsubstituerad itro- och halogensubstituerade derivat av bensotiazolyl, eller Rl är bestående av aminosubstituerad tr isotiazolyl, bensotiazolyl samt n en substituerad lågalkylgrupp vald från gruppen bestående av monolágalkylamino-làgalkyl, hydroxi-làgalkylamino-làgalkyl,hydroxi- lågalkoxi-lâgalkyl, imidazolyl-lågalkyl, nitro-substituerad imidazolyl-lågalkyl, nitrosubstituerad pyridylamino-lâgalkyl och piperazinyl-lågalkyl.

2. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- (3-hydroxi-1-pyrrolidinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrololl,2-a]indol- 4,7-dionkarbamat; h l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-mety1-6- (3-metylpiperidyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolø[l,2-alindo1-4,7- 21 461 982 1,la,2,8,8a,8b~hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-mety1-6- [4-(acetylamfno)anilinøl-a2irin0[2'13'=3f4]PYff°1°l1f2"aJind°l' 4,7-dionkarbamat; l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- [3r(acetylamino)anilinoj-azirino[2',3':3,4]pyrr0l0ll,2'aJiHÖOl“ 4,7-dionkarbamat; l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- ¿ (4-acetylanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indo1-4,7-dion- karbamat; l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- [4-(l-ureido)anilino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7- dionkarbamat; l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- (4-cyanoanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dion- karbamat; l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- (3-cyanoanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrololl,2-alindol-4,7-dion- karbamat; l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- [4-(N-glycyl)anilino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-alindol-4,7- dionkarbamat; ' 1,1a,z,a,sa,ab-nexanydr0-s-(nyaroximetyl)-sa-met0x1-s-mety1-e- (3,4-dimetoxianilinø)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-ajindol-4,7- dionkarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxihetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- (3,5-dimetoxianilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-alindol-4,7~ dionkarbamat; l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- (4-nitroanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-alindol-4,7-dion- karbamat; l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- (4-sulfamylanilino)-ázirinol2',3':3,4Jpyrrolo[l,2-a]indo]-4,7- dionkarbamat; 461 -982 22 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- [(5-amino-1,2,4-triazol-3-yl)amino]-azirin0[2',3'=3,4JPyrr0l0- ll,2-a]indol-4,7-dionkarbamat; l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- [(3-metylisotiazol-5-yl)amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]- indol-4,7-dionkarbamat; l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-Ba -metoxi-5-metyl-6- [(2-bensotiazolyl)amino]-azirino[2',3' :3,4]pyrrolo[l,2-a]indol- 4,7-dionkarbamat; l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- [(6-nitrobensotiazol-2-yl)amino]-azirino[2',3' :3,4]pyrrolo[l,2-a]- indol-4,7-dionkarbamat; l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5 [(4-klorobensotiazol-2-yl)amino]-azirino[2',3' indol-4,7-dionkarbamat; -metyl-6- :3,4Jpyrrolo[l,2-a]- l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a [metyl(2-metylaminoetyl)amino]-azirino[2',3' indol-4,7-dionkarbamat; -metoxi-5-metyl-6- :3,4]pyrrolo[l,2-a]- l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metøxi-5-metyl-6- [2-(2-hydroxietylamino)etylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat; l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a [2-(2-hydroxietoxi)etylaminoj-azirino[2',3' indol-4,7-dionkarbamat; -metoxi-5-metyl-6- :3,4]pyrrolo[l,2-aJ- l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-Ba [2-(4-imidazolyl)etylaminoj-azirinol2',3' índol-4,7-dionkarbamat; -metoxi-5-metyl-6- :3,4Jpyrrolo[l,2-a]- L,la,2,8,8a,8n-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- I(2-nitro-l-imidazolyl)etylamino]-azirinol2',3' :3,4]pyrrolo- §l,2-ajindol-4,7-dionkarbamat; 23 461 982 l,1a,2,3,3a,3b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- {2-[(5~nitro-2-pyridyl)aminO]GtYlamiflÖ}~aZiriflO[2',3'=3,4]PYff0l°“ [1,2-a]indol-4,7-dionkarbamat; l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- [2~ (1-piperazinyl)etylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrOlO[l,2'ä]“ indol-4,7-dionkarbamat.

3. Förening enligt krav 1 eller 2_ för användning vid behandling av neoplastiska sjukdomstillstånd hos djur.

4. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d a v att den användes i en daglig dos av från ca 0,2 mg till ca 51,2 mg per kg kroppsvikt vid behandling av neoplastiska sjukdoms- tillstånd hos djur.

5. Earmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den omfattar ett farmaceutiskt godtagbart lösningsmedel, spädningsmedel, adjuvans eller bärare och, som aktiv beståndsdel, frán ca 0,001 till ca 5 mg av en förening med formeln 0 f? X CllzOCNiíz OCH3 III H C , N 3 ' NY vari Y är väte eller lågalkyl och X är en hydroxisubstituerad l-pyrrolidinylgrupp, eller en lågalkylsubstituerad piperidylgrupp, eller en acetamino-, acetyl-, karbamido-, cyano-, karboxi-låg- alkylamino-, di-lågalkoxi-, nitro- eller sulfamylsubstituerad anilinogrupp, eller R en grupp med formeln -m-Rl, vari R är väte eller lågalkyl och R är en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen bestående av aminosubstituerad triazolyl, lågalkylsubstituerad isotiazolyl, bensotiazolyl samt nitro- och halogensubstituerade derivat av bensotiazolyl, eller Rl är en substituerad lågalkylgrupp vald från gruppen bestående av monolágalkylamino-làgalkyl, hydroxi-lágalkylamino-làgalkyl,hydroxi- 461 982 24- lågalkoxi-lågalkyl, imidazolyl-lågalkyl, nitro-substituerad imidazolyl-lågalkyl, nitrosubstituerad pyridylamino-lågalkyl och piperazinyl-lâgalkyl.

6. Farmaceutisk komposition enligt krav 5, för användning viä behandling av neoplastiska sjukdomstillstånd hos djur. I I Användning av en förening med formeln O 0 H II Z\\ CHZOCNHZ OCH3 Illa H3C/ n \N \ O NY vari Y är väte eller lågalkyl och Z är en hydroxisubstituerad 1-pyrrolidinylgrupp, eller en lågalkylsubstituerad piperidylgrupp, eller en l-piperazinylgrupp eller en acetamino-, acetyl-, karbamido-, cyano-, karboxi-lâgalkylamino-, dilågalkoxi-, nitro-, sulfamyl- eller lâgalkylsubstituerad anilinogrupp, eller R . en grupp med formeln -à-RI, vari R är väte eller lâgalkyl och R är en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen bestående av aminosubstituerad triazolyl, lågalkylsubstituerad isotiazolyl, bensotiazolyl samt nitro- och halogensubstituerade derivat av bensotiazolyl, eller Rl är en substituerad lågalkylgrupp vald från gruppen beståendeav monolágalkylamino-làgalkyl, hydroxi-làgalkylamino-làgalkyl, hydroxi-lâgalkoxi-lågalkyl, imidazolyl-lågalkyl, nitrosubstituerad imidazolyl-lågalkyl, nitrosubstituerad pyridylamino-lågalkyl, piperazinyl-lågalkyl och pyridyletyl, för framställning av ett läkemedel med effekt mot neoplastiska sjukdomstillstånd.