SE461982B - MITOMYCIN ANALOGUES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF, WITH ANTINEOPLASTIC EFFECT - Google Patents
MITOMYCIN ANALOGUES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF, WITH ANTINEOPLASTIC EFFECTInfo
- Publication number
- SE461982B SE461982B SE8400628A SE8400628A SE461982B SE 461982 B SE461982 B SE 461982B SE 8400628 A SE8400628 A SE 8400628A SE 8400628 A SE8400628 A SE 8400628A SE 461982 B SE461982 B SE 461982B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- methoxy
- substituted
- hexahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
461 982 2 9 9 Z CHZOCNHZ ÛCH3 Ia H C N 3 <5 y vari Y är väte eller lågalkyl och Z är en tiazolaminogrupp, en furfurylaminogrupp, en cyklopropylaminogruppf en pyridylamino- grupp eller en grupp med formeln R4 R5 | v 7 P N - C - R | R6 - vari R4, R5 och R6 är lika eller olika och valts från gruppen be- stående av väte och lågalkyl, och R7 är vald från gruppen bestå- ende av lågalkenyl, halogen-lågalkenyl, lågalkynyl, lågalkoxikar- bonyl, halogen-lågalkyl, hydroxi-lågalkyl, pyridyl, tienyl, form- amyl, tetrahydrofuryl, bensyl och bensensulfonamid. 461 982 299 Z CHZOCNHZ ÛCH3 Ia H C N 3 <5 y wherein Y is hydrogen or lower alkyl and Z is a thiazolamino group, a furfurylamino group, a cyclopropylamino group a pyridylamino group or a group of the formula R4 R5 | v 7 P N - C - R | R 6 - wherein R 4, R 5 and R 6 are the same or different and selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl, and R 7 is selected from the group consisting of lower alkenyl, halo-lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxycarbonyl, halo-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, pyridyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl, benzyl and benzenesulfonamide.
US' 4..6l_7 389 beskriver likaså föreningar med en påtaglig tumörhämmande verkan i djur och med följande formel IIa f; f? Z CHZOCNHZ OCH3 IIâ H C 3 NY vari Y är väte eller lâgalkyl, och Z är en lågalkoxisubstituerad kinolinylaminogrupp, en cyanosubstituerad pyrazolylaminogrupp el- ler en mono- eller di-lågalkylsubstituerad tiazolaminogrupp, eller en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen bestå- ende av l-pyrrolinyl-, l-indolinyl-, N-tiazolidinyl-, N-morfolinyl-, l-piperazinyl- och N-tiomorfolinylgrupper, eller en cyano~, fenyl-, karboxamido- eller lågalkoxikarbonylsub- stituerad l-aziridinylgrupp, eller en lågalkyl-, formyl- eller acetylfenylsubstituerad l-piper- azinylgrupp, eller en hydroxi- eller piperidylsubstituerad l-piperidylgrupp, eller 461 982 en lågalkoxi-, amino- eller halogensubstituerad pyridyl- aminogruPP, eller en karboxamido-, merkapto- eller metylendioxisubstituerad anilinogrupp, eller R en grupp med formeln -U-R', vari R är väte eller lågalkyl och R' är en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen be- stående av kinuklidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isokinolinyl, indazolyl, bensoxazolyl, tiadiazolyl och bensotiadiazolyl, samt lågalkyl- och halogensubstituerade derivat därav, eller en butyrolaktonylgrupp, eller en adamantylgrupp, eller en mono- lågalkoxisubstituerad fenylgrupp, eller en substituerad lågalkylgrupp vald från gruppen bestående av merkapto-lågalkyl, karboxi-lågalkyl, mono-, di- och tri-lågalk- oxi-lågalkyl, lågalkyltio-lågalkyl och lågalkoxikarbonylsubstitue- rade derivat därav, cyano-lågalkyl, mono-, di- och tri-lågalkoxi- fenyl-lågalkyl, fenylcyklo-lâgalkyl, l-pyrrolidinyl-lågalkyl, N- 1ågalkyl-pyrrolidinyl-lågalkyl, N-morfolinyl-lågalkyl och lågdial- kylamino-lågalkyl. Även följande USA-patentskrifter har relevans i samband med föreliggande uppfinning: US 3 332944, US 3 410867, US 4 231936, US 3 429894, US 4 268676, US 3 450705, US 3 514452, liksom Imai, et al., Gann, 71, sid 560-562 (1980).U.S. Pat. No. 4,611_7,389 also discloses compounds having a marked antitumor effect in animals and having the following formula IIa f; f? Z is CH 2 OCNH 2 OCH 3 IIâ HC 3 NY wherein Y is hydrogen or lower alkyl, and Z is a lower alkoxy substituted quinolinylamino group, a cyano substituted pyrazolylamino group or a mono- or di-lower alkyl substituted thiazolamino group, or a nitrogen-containing heterocycle group pyrrolinyl, 1-indolinyl, N-thiazolidinyl, N-morpholinyl, 1-piperazinyl and N-thiomorpholinyl groups, or a cyano, phenyl, carboxamido or lower alkoxycarbonyl substituted 1-aziridinyl group, or a lower alkyl, formyl- or acetylphenyl-substituted 1-piperazinyl group, or a hydroxy- or piperidyl-substituted 1-piperidyl group, or a lower alkoxy-, amino- or halogen-substituted pyridylamino group, or a carboxamido-, mercapto- or methylitropene or of the formula -U-R ', wherein R is hydrogen or lower alkyl and R' is a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indaz olyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl and benzothiadiazolyl, and lower alkyl- and halogen-substituted derivatives thereof, or a butyrolactonyl group, or an adamantyl group, or a mono-lower alkoxy-substituted phenyl group, or a substituted lower alkyl group selected from the group consisting of a lower alkyl group , di- and tri-lower alkoxy-lower alkyl, lower alkylthio-lower alkyl and lower alkoxycarbonyl-substituted derivatives thereof, cyano-lower alkyl, mono-, di- and tri-lower alkoxyphenyl-lower alkyl, phenylcyclo-lower alkyl, 1-pyrrolidinyl-lower alkyl, N-lower alkyl-pyrrolidinyl-lower alkyl, N-morpholinyl-lower alkyl and lower dialkylamino-lower alkyl. The following U.S. patents are also relevant to the present invention: U.S. 3,332,444, U.S. 3,410,867, U.S. 4,231936, U.S. 3,428,994, U.S. 4,268676, U.S. 3,450,705, U.S. 3,514,452, and Imai, et al., Gann, 71, pp. 560-562 (1980).
Enligt föreliggande uppfinning erhålles nya föreningar med formeln III 0 9 Il X CHZOCNHZ OCH3 III H C 3 NY vari Y är väte eller lågalkyl och X är en hydroxisubstituerad l-pyrrolidinylgrupp, eller en lâgalkylsubstituerad piperidylgrupp, eller en acetamino-, acetyl-, karbamido-, cyano-, karboxi-1ågal- kylamino-, di-lâgalkoxi-, nitro- eller sulfamylsubstituerad anilino- gruPP, eller 461 982 4 R en grupp med formeln -É-Rl, vari R är väte eller lågalkyl och Rl är en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen bestående av aminosubstituerad triazolyl, lågalkylsubstituerad isotiazolyl, bensotiazolyl samt nitro- och halogensubstituerade derivat av bensotiazolyl, eller Rl är en substituerad lâgalkylgrupp vald från gruppen bestående av monolagalkylamino-lågalkyl, hydroxiflàgalkylamino-lågalkyl. hydrogi-làgalkoxi-lågalkyl, imidazolyl-lågalkyl, nitrosubstituerad imidazolyl-lågalkyl,_nitrosubstituerad pyridylamino-lågalkyl och piperazinyi-lågalkyl.According to the present invention there are obtained new compounds of formula III wherein X is hydrogen or lower alkyl and X is a hydroxy-substituted 1-pyrrolidinyl group, or a lower alkyl substituted piperidyl group, or an acetamino, acetyl, carbamido-, cyano-, carboxy-1-alkyl-amino-, di-lower-alkoxy-, nitro- or sulfamyl-substituted anilino- group, or a group of the formula -É-R1, wherein R is hydrogen or lower alkyl and R1 is a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of amino-substituted triazolyl, lower alkyl-substituted isothiazolyl, benzothiazolyl and nitro- and halogen-substituted derivatives of benzothiazolyl, or R 1 is a substituted lower alkyl group selected from the group consisting of monolagalkylamino-lower alkyl, hydroxy-alkyl. hydrogy-lower alkoxy-lower alkyl, imidazolyl-lower alkyl, nitro-substituted imidazolyl-lower alkyl, nitro-substituted pyridylamino-lower alkyl and piperazinyl-lower alkyl.
,Uppfinningen avser även användning av en förening enligt ovan för framställning av ett läkemedel med effekt mot neoplastiska sjukdomstillstånd; för administrering av en'terapeutiskt.effek- tiv mängd av en förening med formeln IIIa O ll Z CHZOCNHZ OCH IIIa \\ 3 H C N vari Y är väte eller lågalkyl och Z är en hydroxisubstituerad 1-pyrrolidinylgrupp, eller en lågalkylsubstituerad piperidylgrupp, eller en 1-piperazinylgrupp eller en acetamino-, acetyl-, karb- amido-, cyano-, karboxi-lågalkylamino-, di-lâgalkoxi-, nitro-, sulfamyl- eller lâgalkylsubstituerad anilinogrupp, eller R en grupp med formeln -à-Rl, vari R är väte eller lågalkyl och Rl är en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen bestående av aminosubstituerad triazolyl, lågalkylsubstituerad isotiazolyl, bensotiazolyl samt nitro- och halogensubstituerade derivat av bensotiazolyl, eller Rl är en substituerad lågalkylgrupp vald från gruppen bestående àv monoláqalkvlamino-lågalkyl, hydroxi-lágalkylamino- lågalkyl, hydroxi-lågalkoxi-lågalkyl, imidazolyl-lågalkyl, nitrosubstituerad imidazolyl-làgalkyl, nitrosubstituerad 461 982 pyridyl-amino-lágalkyl, piperazinyl-làgalkyl och pyridyl- etyl. ' ' Om ej annat anges avser uttrycket "låg" i samband med "al- kyl"-grupper grupper med rak och grenad kedja med mellan 1 och 6 kolatomer. Exempelvis skall "lågalkyl" avse och innefatta metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl- och hexylgrupper liksom även iso- propylgrupper, t-butylgrupper och liknande. Likaså betecknar "låg" i samband med "alkoxi" en grupp med l-6 kolatomer.The invention also relates to the use of a compound as above for the manufacture of a medicament having an effect against neoplastic disease states; for administering a therapeutically effective amount of a compound of formula IIIa O 11 Z CH 2 OCNH 2 AND IIIa \\ 3 HCN wherein Y is hydrogen or lower alkyl and Z is a hydroxy-substituted 1-pyrrolidinyl group, or a lower alkyl substituted piperidyl group, or a 1 -piperazinyl group or an acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyano-, carboxy-lower alkylamino-, di-lower alkoxy-, nitro-, sulfamyl- or lower alkyl-substituted anilino group, or R a group of the formula -à-R1, wherein R is hydrogen or lower alkyl and R 1 is a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of amino-substituted triazolyl, lower alkyl-substituted isothiazolyl, benzothiazolyl and nitro- and halogen-substituted derivatives of benzothiazolyl, or R 1 is a substituted mono-amino-lower alkylalkyl group lower alkyl, hydroxy-lower alkoxy-lower alkyl, imidazolyl-lower alkyl, nitro-substituted imidazolyl-lower alkyl, nitro-substituted 461 982 pyridyl-amino-lower alkyl, piperazinyl-lower alkyl and pyridylethyl. '' Unless otherwise stated, the term "low" in connection with "alkyl" groups refers to straight and branched chain groups having between 1 and 6 carbon atoms. For example, "lower alkyl" is intended to include and include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl groups as well as isopropyl groups, t-butyl groups and the like. Likewise, "low" in connection with "alkoxy" denotes a group having 1-6 carbon atoms.
Det kommer att framgå att alla föreningar med formeln III motsvarar specifikationerna för formel IIIa. Med andra ord, alla de nya antibiotiska mitomycinderivaten med formeln III är använd- bara för praktiskzframställning av de nya antineoplastiska läkemedlen, som medför administrering av föreningar med formeln .IIIa. ,_ _ _ I Mitomycinderivaten enligt uppfinningen framställes genom att mitomycin A reageras med de lämpligt valda aminföreningarna.It will be seen that all compounds of formula III meet the specifications of formula IIIa. In other words, all of the new antibiotic mitomycin derivatives of formula III are useful for the practical preparation of the novel antineoplastic drugs which involve the administration of compounds of formula III. The mitomycin derivatives of the invention are prepared by reacting mitomycin A with the appropriately selected amine compounds.
N-alkylmitomycinderivaten (t ex N-metylmitomycin) framställes på liknande sätt genom att en vald amin reageras med N-alkylmitomy- cin A som framställts av mitomycin C, exempelvis enligt de förfa- randen som allmänt beskrivits i Cheng et al., J. Med. Chem., 20, No. 6, 767-770 (1977). De preparativa reaktionerna ger vanligen den önskade produkten i form av ett kristallint fast ämne, vilket är lättlösligt i alkohol.The N-alkylmitomycin derivatives (eg N-methylmitomycin) are prepared in a similar manner by reacting a selected amine with N-alkylmitomycin A prepared from mitomycin C, for example according to the procedures generally described in Cheng et al., J. With. Chem., 20, no. 6, 767-770 (1977). The preparative reactions usually give the desired product as a crystalline solid, which is readily soluble in alcohol.
Den terapeutiska användningen av föreningarna enligtuppfin- ningen omfattar administration av effektiva mängder-av en eller fIe- ra av föreningarna med formeln IIIa, som en aktiv beståndsdel; till- sammans med önskade farmaceutiska godtagbara spädningsmedel, adjuvans och bärare, till ett djur med ett neoplastiskt sjukdomstillstånd.The therapeutic use of the compounds of the invention comprises the administration of effective amounts of one or more of the compounds of formula IIIa, as an active ingredient; together with the desired pharmaceutically acceptable diluents, adjuvants and carriers, for an animal with a neoplastic disease state.
En farmaceutisk komposition enligt uppfinningen omfattar ett farma- ceutiskt godtagbart lösningsmedel, spädningsmedel, adjuvans eller bä- rare och, sonsaktiv beståndsdel, från-ca 0,001 till ca 5 mg av en förening med formeln III. Enhetsdoserna av föreningarna, san administreras enligt uppfinningen, kan variera från ca 0,001 till ca 5,0 mg och företrädesvis från ca 0,004 till ca 1,0 mg. Sàdana enhetsdoser kan ges i sådan mängd att den dagliga dosen blir från ca 0,1 till ca 100 mg per kg, och företrädesvis fràn ca 0,2 till ca 51,2 mg per kg kroppsvïktÜhós=det behandlade djuret. Parenteral ad- ministrering, och i synnerhet intraperitoneal administrering är det föredragna sättet vid praktiskt utförande av metoderna enligt uppfinningen.A pharmaceutical composition according to the invention comprises a pharmaceutically acceptable solvent, diluent, adjuvant or carrier and, sonically active ingredient, from about 0.001 to about 5 mg of a compound of formula III. The unit doses of the compounds administered according to the invention may range from about 0.001 to about 5.0 mg and preferably from about 0.004 to about 1.0 mg. Such unit doses may be given in such an amount that the daily dose will be from about 0.1 to about 100 mg per kg, and preferably from about 0.2 to about 51.2 mg per kg of body weight. Parenteral administration, and in particular intraperitoneal administration, is the preferred method of practicing the methods of the invention.
Andra synpunkter och fördelar med föreliggande uppfinning 461 982 kommer att framgå av följande beskrivning.Other views and advantages of the present invention 461 982 will be apparent from the following description.
Följande exempel 1-32, som beskriver framställning av vissa för närvarande föredragna föreningar enligt uppfinningen, ges en- bart i åskådliggörande syfte och skall ej betraktas som en begräns- ning av uppfinningen. Om ej annat anges utfördes alla reaktioner vid rumstemperatur (20°C), utan värmetillförsel. Om ej annat anges användes vid samtliga tunnskiktskromatografiska förfaranden (TLC), som utfördes för att kontrollera reaktionernas fortskridande, en förbelagd platta av silikagel och en blandning av metanol och klo- roform (2:8 med avseende på volymen) som utvecklande lösningsmedel.The following Examples 1-32, which describe the preparation of certain presently preferred compounds of the invention, are given for illustrative purposes only and are not to be construed as limiting the invention. Unless otherwise indicated, all reactions were performed at room temperature (20 ° C), without heat supply. Unless otherwise indicated, in all thin layer chromatographic procedures (TLC) performed to monitor the progress of the reactions, a precoated plate of silica gel and a mixture of methanol and chloroform (2: 8 by volume) were used as the developing solvent.
Exempel l l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3-hydroxi-1-pyrrolidinyl)-azirino- [2',3'=3,4]pyrr01o[1,2-à11ndo1-4,7-aionkarbamat En lösning av mitomycin A (50 mg) i 6 ml vattenfri metanol behandlades med 3-pyrrolidinol (l3 mg) under kväve vid rumstempe- ratur. När tunnskiktskromatografi på silikagel (2:8 metanol-kloro- form som lösningsmedel) visade att något utgångsmaterial ej längre fanns närvarande filtrerades blandningen och indunstades vid redu- cerat tryck. Återstoden renades genom preparativ tunnskiktskroma- tografi med användning av samma lösningsmedelsystem. Förfarandet gav 23 mg (40% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 82-85°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (DMso-ds, Ts)= 'er-värden 1 ppm.Example 11, 1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- (3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) -azirino- [2 ', 3' = 3 .4] pyrrolo [1,2-a] indol-4,7-ionic carbamate A solution of mitomycin A (50 mg) in 6 ml of anhydrous methanol was treated with 3-pyrrolidinol (13 mg) under nitrogen at room temperature. When thin layer chromatography on silica gel (2: 8 methanol-chloroform as solvent) showed that no starting material was present, the mixture was filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography using the same solvent system. The process gave 23 mg (40% yield) of the desired product with a melting point of 82-85 ° C (decomposition) and with the following analysis: NMR (DM 50 -ds, Ts) = 'values 1 ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 1,6-2,2 (m,2), 2,8-3,1 (bred s,5) och 4,0-4,3 (m,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.6-2.2 (m, 2), 2.8-3.1 (broad s, 5) and 4.0-4.3 ( m, l).
Exempel 2 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3-metylpiperdyl)-azirino[2',3':3:4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 70 mg mitomycin A och 200 mg 3-metylpiperdin erhölls 46 mg (55% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 75-88°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): '6'-värden i ppm.Example 2 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- (3-methylpiperdyl) -azirino [2 ', 3': 3: 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared as described in Example 1. Of 70 mg of mitomycin A and 200 mg of 3-methylpiperdine, 46 mg (55% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 75-88 ° C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): '6' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 0,85 (d,3), 1,10-2,15 (m,5) och 2,15-3,32 (m,4). 461 982 Exempel 3 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(1-piperazinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 60 mg mitomycin A och 30 mg vattenfri piperazin er- hölls 23 mg (34% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt högre än 20000 (sönderdelning) och följande analys: NMR (DMSO-dö, TS): 'ö'-värden i ppm.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 0.85 (d, 3), 1.10-2.15 (m, 5) and 2.15-3.32 (m, 4). 461 982 Example 3 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- (1-piperazinyl) -azirino [2 ', 3': 3,4 ] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared as described in Example 1. Of 60 mg of mitomycin A and 30 mg of anhydrous piperazine, 23 mg (34% yield) of the desired product, which had a melting point higher than 20,000 (decomposition) and the following analysis: NMR (DMSO-die, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 1,9 (bred s,l) och 2,9 (s,8).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.9 (broad s, 1) and 2.9 (s, 8).
Exempel 4 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[4-(acetylamino)anilino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 100 mg mitomycin A och överskott av 4-(acetylamino)- anilin erhölls 102 mg (76% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 143-l45°C (sönderdelning) och med följande ana-' lys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 4 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- [4- (acetylamino) anilino] -azirino [2 ', 3': 3, 4] - pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared as described in Example 1. Of 100 mg of mitomycin A and excess of 4- (acetylamino) -aniline, 102 mg (76 % yield) of the desired product with a melting point of 143-145 ° C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,1 (s,3), 7,4 (d,2), 7,6 (s,l) och 8,9-9,3 (s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.1 (s, 3), 7.4 (d, 2), 7.6 (s, 1) and 8.9-9.3 ( s, l).
Exempel sd 1,1a,2,s,sa,sb-hexahyaro-s-(nydroximetyl)-aa-metox1- -metyl-6-[3-(acetylamino)anilino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 70 mg mitomycin A och 150 mg 3-(acetylamino)anilin erhölls 67 mg (72% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 140-l43°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (aceton-d6, TS): 'ö'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,1 (s,3), 6,7-7,5 (m,4), 8,0 (bred s,l) och 9,3 (S,1).. 461 982 Exempel 6 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(4-acetylanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 70 mg mitomycin A och 510 mg 4-acetylanilin erhölls mg (28% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 103-l04°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Examples sd 1,1a, 2, s, sa, sb-hexahyaro-s- (nydroxymethyl) -aa-methox1- -methyl-6- [3- (acetylamino) anilino] -azirino [2 ', 3': 3, 4] - pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. Of 70 mg of mitomycin A and 150 mg of 3- (acetylamino) aniline, 67 mg (72% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 140 DEG-143 DEG C. (decomposition) and by the following analysis: NMR (acetone-d6 , TS): 'δ' values in ppm Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and occurrence of new peaks at 2.1 (s, 3), 6.7-7.5 (m, 4), 8, (Broad s, 1) and 9.3 (S, 1). 461 982 Example 6 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6 - (4-acetylanilino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo- [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except for that a small amount of solid potassium carbonate was added. Of 70 mg of mitomycin A and 510 mg of 4-acetylaniline, mg (28% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 103 DEG-104 DEG C. (decomposition) and by the following analysis: NMR (CDCl3, TS): values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,1 (s,3), 6,6 (d,2), 7,3 (d,2) och 7,0-7,3 (bred s,l) Exempel 7 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[4-(1-ureido)anilino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna karbamidosubstituerade förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 50 mg mitomycin A och 227 mg 4-(1-ureido)anilin erhölls 49 mg (67% utbyte) av den önskade pro- dukten med en smältpunkt av 93-95°C (sönderdelning) och med föl- jande analys: NMR (CDCl3,TS): 'ö'-värden i ppm.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.1 (s, 3), 6.6 (d, 2), 7.3 (d, 2) and 7.0-7.3 ( broad s, l) Example 7 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- [4- (1-ureido) anilino] -azirino [2 ', 3': 3,4] - pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This urea-substituted compound was prepared as described in Example 1. Of 50 mg of mitomycin A and 227 mg of 4- (1 -ureido) aniline obtained 49 mg (67% yield) of the desired product with a melting point of 93-95 ° C (decomposition) and by the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 5,03 (s,2), 6,9 (d,2), 7,3 (d,2), 8,0 (s,l) och 8,4 (s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 5.03 (s, 2), 6.9 (d, 2), 7.3 (d, 2), 8.0 (s, 1) and 8.4 (s, 1).
Exempel 8 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(4-cyanoanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 70 mg mitomycin A och 472 mg 4-aminobensonitril er- hölls 23 mg (24% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 124-l26°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCI3, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 8 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- (4-cyanoanilino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. Of 70 mg mitomycin A and 472 mg 4-aminobenzonitrile, 23 mg (24% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 124-126 ° C (decomposition) and by the following analysis: NMR (CDCl 3, TS) : 'island' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 6,6 (d,2), 7,4 (d,2) och 7,0-7,3 (bred s,l). kJ 461 982 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3-cyanoanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Exempel 9 Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 71 mg mitomycin A och 500 mg 3-aminobensonitril er- hölls 30 mg (34% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 97-98°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 6.6 (d, 2), 7.4 (d, 2) and 7.0-7.3 (broad s, 1). kJ 461 982 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- (3-cyanoanilino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo- [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate Example 9 This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. Of 71 mg of mitomycin A and 500 mg of 3-aminobenzonitrile, 30 mg (34% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 97-98 ° C (decomposition) and by the following analysis: NMR (CDCl 3, TS) : 'island' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 7,2-7,8 (m,4).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 7.2-7.8 (m, 4).
Exempel 10 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[4-(N-glycyl)anilino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 50 mg mitomycin A och 249 mg 4-(N-glycy1)anilin erhölls 62 mg (90% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 83-85°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (DMSO-d6, TS): '6'-värden i ppm.Example 10 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- [4- (N-glycyl) anilino] -azirino [2 ', 3': 3,4] - Pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared as described in Example 1. Of 50 mg of mitomycin A and 249 mg of 4- (N-glycyl) aniline, 62 mg (90% yield) of the desired product with a melting point of 83-85 ° C (decomposition) and with the following analysis: NMR (DMSO-d 6, TS): '6' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,1 (s,2), 6,3-6,6 (bred s,2), 6,6-6,8 (bred s,2) och 6,6-7,1 (bred s,2).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.1 (s, 2), 6.3-6.6 (broad s, 2), 6.6-6.8 (broad s, 2 ) and 6.6-7.1 (broad s, 2).
Exempel ll l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3,4-dimetoxianilino)-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 50 mg mitomycin A och 229 mg 3,4-dimetoxianilin er- hölls 6l mg (9l% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av ll4-ll6°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCI3, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 11.1, 1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- (3,4-dimethoxyanilino) -azirino [2 ', 3': 3.4 ] - pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared as described in Example 1. Of 50 mg of mitomycin A and 229 mg of 3,4-dimethoxyaniline, 61 mg (91%) were obtained. yield) of the desired product with a melting point of 14-116 ° C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): δ values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,8 (s,6), 6,3-6,9 (m,3) och 7,7 (s,l). 461 982 Exempel 12 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3,5-dimetoxianilino)-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 50 mg mitomycin A och 229 mg 3,5-dimetoxianilin er- hölls 60 mg (88% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 98-l00°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.8 (s, 6), 6.3-6.9 (m, 3) and 7.7 (s, 1). 461 982 Example 12 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- (3,5-dimethoxyanilino) -azirino [2 ', 3': 3 , 4] - pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared as described in Example 1. Of 50 mg of mitomycin A and 229 mg of 3,5-dimethoxyaniline, 60 mg ( 88% yield) of the desired product with a melting point of 98-100 ° C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): δ values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,8 (s,6), 5,9-6,4 (bred s,3) och 7,6 (s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.8 (s, 6), 5.9-6.4 (broad s, 3) and 7.6 (s, 1).
Exempel 13 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(4-nitroanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbo- nat tillsattes. Av 70 mg mitomycin A och 276 mg 4-nitroanilin er- hölls 16 mg (9% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 132-l34°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (aceton-ds, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 13 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- (4-nitroanilino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo - [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. Of 70 mg of mitomycin A and 276 mg of 4-nitroaniline, 16 mg (9% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 132 DEG-134 DEG C. (decomposition) and by the following analysis: NMR (acetone-ds, TS): 'ö' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 6,9-7,3 (d,2), 7,4-7,9 (d,2) och 7,9-8,4 (bred s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and occurrence of new peaks at 6.9-7.3 (d, 2), 7.4-7.9 (d, 2) and 7.9-8.4 (broad s, l).
Exempel 14 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(4-sulfamylanilino)-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 70 mg mitomycin A och 688 mg sulfanilamid erhölls mg (26% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 113-11s°c (aöndaraalning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): '5'-värden i ppm.Example 14 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- (4-sulfamylanilino) -azirino [2 ', 3': 3,4] - pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. Of 70 mg of mitomycin A and 688 mg of sulfanilamide, mg (26% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 113-11s ° C (aliquot) and by the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): '5' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 7,0 (d,2), 7,5 (s,l) och 7,9 (d,2). 11 461 982 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(4-metylanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Exempel 15 Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 60 mg mitomycin A och överskott av 4-metylanilin erhölls 63 mg (86% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av ll3-ll5°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): '6'-värden i ppm.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 7.0 (d, 2), 7.5 (s, 1) and 7.9 (d, 2). 11 461 982 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- (4-methylanilino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate Example 15 This compound was prepared as described in Example 1. Of 60 mg of mitomycin A and excess 4-methylaniline, 63 mg (86% yield) of the desired product with a melting point of 13-315 ° C (decomposition) and by the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): '6' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,3 (s,3), 6,5-7,3 (bred s,4) och 7,6 (bred s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.3 (s, 3), 6.5-7.3 (broad s, 4) and 7.6 (broad s, 1).
Exempel 16 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3-metylanilino)-azirino[2',3':3,4]PYrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 70 mg mitomycin A och 276 mg 3-metylanilin erhölls 66 mg (78% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 89-9lOC (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 16 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- (3-methylanilino) -azirino [2 ', 3': 3,4] PYrrolo - [1,2-a] Indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared as described in Example 1. Of 70 mg of mitomycin A and 276 mg of 3-methylaniline, 66 mg (78% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 89-90 ° C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,4 (s,3), 6,7-7,5 (m,4) och 7,8 (s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.4 (s, 3), 6.7-7.5 (m, 4) and 7.8 (s, 1).
Exempel l7 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)amino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 50 mg mitomycin A och 30 mg 3,5-diamino-l,2,4-tri- azol erhölls 13 mg (5,5% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 117-l20°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (DMSO-d6, TS): '8'-värden i ppm.Example 17 1,1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6 - [(5-amino-1,2,4-triazol-3-yl) amino ] -azirino- [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. Of 50 mg of mitomycin A and 30 mg of 3,5-diamino-1,2,4-triazole, 13 mg (5.5% yield) of the desired product with a melting point of 117-120 ° C (decomposition) were obtained and with the following analysis: NMR (DMSO-d 6, TS): '8' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av en ny topp vid 5,37 (s,3).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of a new peak at 5.37 (s, 3).
Exempel 18 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(3-metylisotiazol-5-yl)amino]-arizino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i 461 982 12 exempel 1, med undantag av att 0,5 ml trietylamin tillsattes. Av 60 mg mitomycin A och 30 mg 5-amino-3-metylisotiazolhydroklorid erhölls 4,5 mg (8,5% utbyte) av den önskade föreningen med en smältpunkt av 87-90°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR CDCl3, TS): '5'-värden i ppm.Example 18 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6 - [(3-methylisothiazol-5-yl) amino] -arizino- [2 ', 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that 0.5 ml of triethylamine was added. Of 60 mg of mitomycin A and 30 mg of 5-amino-3-methylisothiazole hydrochloride, 4.5 mg (8.5% yield) of the desired compound with a melting point of 87-90 ° C (decomposition) were obtained and with the following analysis: NMR CDCl 3 , TS): '5' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,3 (s,3), 6,1 (s,l) och 6,4 (s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.3 (s, 3), 6.1 (s, 1) and 6.4 (s, 1).
Exempel 19 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(2-bensotiazolyl)amino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 50 mg mitomycin A och 25 mg 2-aminobensotiazol er- hölls 12 mg (l8% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 82-85°C (sönderdelning) och med följande analys: l NMR (CDC13, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 19 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6 - [(2-benzothiazolyl) amino] -azirino [2 ', 3': 3, 4] - pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. Of 50 mg of mitomycin A and 25 mg of 2-aminobenzothiazole, 12 mg (18% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 82-85 ° C (decomposition) and by the following analysis: 1 NMR (CDCl 3, TS ): 'ö' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 7,1-8,0 (m,5).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 7.1-8.0 (m, 5).
Exempel 20 l,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(6-nitrobensotiazol-2-yl)amino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 50 mg mitomycin A och 30 mg 2-amino-6-nitrobenso- tiazol erhölls 20 mg (27% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 86-89°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (nMso-dö, TS): 'av-värden i ppm.Example 20 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6 - [(6-nitrobenzothiazol-2-yl) amino] -azirino- [2 ', 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. Of 50 mg of mitomycin A and 30 mg of 2-amino-6-nitrobenzothiazole, 20 mg (27% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 86-89 ° C (decomposition) and by the following analysis: NMR (nM die, TS): 'av-values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 6,9-8,3 (m,4).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 6.9-8.3 (m, 4).
Exempel 21 l,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(4-klorobensotiazol-2-yl)amino]-arizino- [2',3':3,4]pyrrolo 1,2-a indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 150 mg mitomycin A och 27 mg 2-amino-k1orobenso- tiazol erhölls 30 mg (l4% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 89-9l°C (sönderdelning) och med följande analys: 13 461 982 NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 21 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6 - [(4-chlorobenzothiazol-2-yl) amino] -arizino- [2 ', 3 ': 3,4] pyrrolo 1,2-a indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. Of 150 mg of mitomycin A and 27 mg of 2-amino-chlorobenzothiazole, 30 mg (14% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 89-91 ° C (decomposition) and by the following analysis: 13 461 982 NMR (CDCl 3 , TS): 'ö' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 7,1-8,0 (bred s,4) Exempel 23 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metox1- -metyl-6-[metyl(2-metylaminoetyl)amino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 50 mg mitomycin A och 25 mg sym-dimetyletylendiamin erhölls 28 mg (50% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 99-l0l°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 7.1-8.0 (broad s, 4) Example 23 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) - 8α-Methoxy-1-methyl-6- [methyl (2-methylaminoethyl) amino] -azirino- [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. Of 50 mg of mitomycin A and 25 mg of sym-dimethylethylenediamine, 28 mg (50% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 99 DEG-10 DEG C. (decomposition) and by the following analysis: NMR (CDCl3, TS): ö 'values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 1,3 (s,l),2,5 (s,6) och 2,7 (s,4).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.3 (s, 1), 2.5 (s, 6) and 2.7 (s, 4).
Exempel 24 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[2-(2-hydroxietylamino)etylamino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att lösningsmedlet var diklorometan.Example 24 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- [2- (2-hydroxyethylamino) ethylamino] -azirino- [2 ', 3' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the solvent was dichloromethane.
Av 50 mg mitomycin A och 18 mg 2-(2~aminoetylamino)etanol erhölls mg (58% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av ll5-ll8°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Of 50 mg of mitomycin A and 18 mg of 2- (2-aminoethylamino) ethanol, mg (58% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 115-118 ° C (decomposition) and by the following analysis: NMR (CDCl 3, TS) : 'island' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,7 (bred s,7) och 3,7 (t,3) Exempel 25 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[2-(2-hydroxietoxi)etylamino]~azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-alindol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 60 mg mitomycin A och 20 mg 2-(2-aminoetoxi)etanol erhölls 30 mg (42% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 99-l02°C (sönderdelning) och med följande analys: 14 461 982 NMR (CDCI3, TS): '6'-värden i ppm.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.7 (broad s, 7) and 3.7 (t, 3) Example 25 1, 1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8 - (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- [2- (2-hydroxyethoxy) ethylamino] azirino- [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-alindole-4,7- dioncarbamate This compound was prepared as described in Example 1. Of 60 mg of mitomycin A and 20 mg of 2- (2-aminoethoxy) ethanol, 30 mg (42% yield) of the desired product with a melting point of 99-102 ° C (decomposition) and with the following analysis: 14 461 982 NMR (CDCl 3, TS): '6' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,3-3,9 (bred s,9) och 6,4-6,8 (bred s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.3-3.9 (broad s, 9) and 6.4-6.8 (broad s, 1).
Exempel 26 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[2-(4-imidazolyl)etylamino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2>a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes pâ det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att l28 mg natriummetoxid tillsattes.Example 26 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- [2- (4-imidazolyl) ethylamino] -azirino- [2 ', 3' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that 228 mg of sodium methoxide were added.
Av 70 mg mitomycin A och 368Imyhistamindihydroklorid erhölls 61 mg (7l% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 72-73°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (DMSO-d6, TS): 'ö'-värden i ppm.Of 70 mg of mitomycin A and 368 mymyhistamine dihydrochloride, 61 mg (71% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 72-73 ° C (decomposition) and by the following analysis: NMR (DMSO-d 6, TS): and ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,0-3,27 (m,4), 7,5 (s,l), 8,0-8,7 (bred s,2) och 8,1 (s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.0-3.27 (m, 4), 7.5 (s, 1), 8.0-8.7 (broad s, 2) and 8.1 (s, 1).
Exempel 27 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(2-nitro-l-imidazolyl)etylamino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 72 mg mitomycin A och-överskott av l-(2-aminoetyl)- 2-nitroimidazol erhölls 60 mg (70% utbyte) av den önskade produk- ten med en smältpunkt av 83-85°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 27 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6 - [(2-nitro-1-imidazolyl) ethylamino] -azirino- [2 ', 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared as described in Example 1. From 72 mg of mitomycin A and excess of 1- (2-aminoethyl) - 2-nitroimidazole obtained 60 mg (70% yield) of the desired product with a melting point of 83-85 ° C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,4 (t,2), 4,6 (t,2), 7,3 (bred s,2) och 7,6 (s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.4 (t, 2), 4.6 (t, 2), 7.3 (broad s, 2) and 7.6 (s, 1) ).
Exempel 30 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(2-[(5-nitro-2-pyridyl)aminoletylamindy- azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indo1-4,7-dion- karbamat ' Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att lösningsmedlet var diklorometan. Av 50 mg mitomycin A och 30 mg 2-(2-aminoetylamino)-5-nitropyridin erhölls 40 mg (56% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 76-79°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCI3, TS): '6'-värden i ppm.Example 30 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- (2 - [(5-nitro-2-pyridyl) aminolethylaminediazirino [2 ' 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione-carbamate' This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the solvent was dichloromethane. A and 30 mg of 2- (2-aminoethylamino) -5-nitropyridine were obtained 40 mg (56% yield) of the desired product with a melting point of 76-79 ° C (decomposition) and by the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): '6' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,3-4,0 (m,4), 6,2-6,7 (bred s,2), 8,1 (d,l) 8,2 (d,l) och 9,0 (s,l). 461 982 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[2-(1-piperazinyl)etylamino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4fißdionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i Exempel 31 (exempel l, med undantag av att lösningsmedlet var diklorometan.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.3-4.0 (m, 4), 6.2-6.7 (broad s, 2), 8.1 (d, 1) 8.2 (d, 1) and 9.0 (s, 1). 461 982 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- [2- (1-piperazinyl) ethylamino] -azirino- [2 ', 3' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4β-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 31 (Example 1, except that the solvent was dichloromethane.
Av 50 mg mitomycin A och 20 mg N-(2-aminoetyl)piperazin erhölls 23 mg (36% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 138-l4l°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Of 50 mg of mitomycin A and 20 mg of N- (2-aminoethyl) piperazine, 23 mg (36% yield) of the desired product with a melting point of 138-14 ° C (decomposition) were obtained and by the following analysis: NMR (CDCl 3, TS ): 'ö' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 1,6-2,l (bred s,l), 2,2-2,6 (bred s,8), 2,6-2,8 (bred s,4) och 6,9 (t,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.6-2.1 (broad s, 1), 2.2-2.6 (broad s, 8), 2.6-2.8 (broad s, 4) and 6.9 (t, 1).
Exempel 32 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[2-(2-pyridyl)etylamino]-azirin0[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 70 mg mitomycin A och 250 mg överskott av 2-(2-amino- etyl)pyridin erhölls 51 mg (56% utbyte) av den önskade produkten , med en smältpunkt av 64-77°C (sönderdelning) och med följande ana- lys: NMR (CDC13, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 32 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-methyl-6- [2- (2-pyridyl) ethylamino] -azirino [2 ', 3': 3,4] - pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared as described in Example 1. From 70 mg of mitomycin A and 250 mg of excess 2- (2-aminoethyl) ) pyridine obtained 51 mg (56% yield) of the desired product, with a melting point of 64-77 ° C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,8 (m,4), 7,0-7,8 (m,3) och 8,5 (d,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.8 (m, 4), 7.0-7.8 (m, 3) and 8.5 (d, 1).
Med speciell hänvisning till de föreningar som omfattas av formeln IIIa åskådliggör ovanstående exempel följande strukturella variationer: 1. Föreningar vari Z är en hydroxisubstituerad l-pyrroli- dinylgrupp visas i exempel l. 2. Föreningar vari Z är en lågalkylsubstituerad piperidyl- grupp visas i exempel 2. 3. Föreningar vari Z är en 1-piperazinylgrupp eller en acet- amino-, acetyl-, karbamido-, cyano-, karboxi-lâgalkylamino-, di- lågalkoxi-, nitro-, sulfamyl- eller lågalkylsubstituerad anilino- grupp visas i exemplen 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll, 12, 13, 14, respektive 16. R 4. Föreningar vari Z är en grupp med formeln -É-Rl och vari Rl är en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen bestå- 461 982 16 ende av aminosubstituerad triazolyl, lâgalkylsubstituerad isoti- azolyl, bensotiazolyl samt nitro- och halogensubstituerade derivat av bensotiazolyl visas i exemplen 17, 18, 19, 20 respektive 21.With particular reference to the compounds encompassed by formula IIIa, the above examples illustrate the following structural variations: 1. Compounds wherein Z is a hydroxy-substituted 1-pyrrolidinyl group are shown in Example 1. 2. Compounds in which Z is a lower alkyl substituted piperidyl group are shown in Example Compounds wherein Z is a 1-piperazinyl group or an acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxyl-lower alkylamino, di-lower alkoxy, nitro, sulfamyl or lower alkyl substituted anilino group are shown in Examples 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, respectively 16. R 4. Compounds wherein Z is a group of the formula -É-R 1 and wherein R 1 is a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of amino-substituted triazolyl, lower alkyl-substituted isothiazolyl, benzothiazolyl and nitro- and halogen-substituted derivatives of benzothiazolyl are shown in Examples 17, 18, 19, 20 and 21, respectively.
R . Föreningar vari Z är en grupp med formeln -É-Rl och vari Rl är en substituerad lågalkylgrupp vald från gruppen bestående av monolàgalkylamino-làgalkyl, hydroxi-làgalkylamino-lag-, alkyl, hydroxi-lågalkoxi-lågalkyl, imidazolyl-lågalkyl, nitrosub- stituerad imidazolyl-lågalkyl, nitrosubstituerad pyridylamino- làgalkyl, piperazinyl-làgalkyl och pyridyletyl visas i exemplenr 23, 24, 25, 26, 27, 30, 31 respektive 32. Även om inget av de föregående exemplen åskådliggör för- eningar vari Y betecknar något annat än väte så omfattas dock de föreningar vari Y är lågalkyl av uppfinningen, varvid hänvisas till analogt substituerade föreningar i US 4 268676, US 4 460 599 och US 4 617 389 enligt ovan.R. Compounds wherein Z is a group of the formula -É-R1 and wherein R1 is a substituted lower alkyl group selected from the group consisting of monol-lower alkylamino-lower alkyl, hydroxy-lower alkylamino-lower, alkyl, hydroxy-lower alkoxy-lower alkyl, imidazolyl-lower alkyl, nitro-substituted imidazolyl-lower alkyl, nitro-substituted pyridylamino-lower alkyl, piperazinyl-lower alkyl and pyridylethyl are shown in Examples 23, 24, 25, 26, 27, 30, 31 and 32, respectively. Although none of the foregoing examples illustrate compounds wherein Y represents anything other than hydrogen, however, the compounds wherein Y is lower alkyl are encompassed by the invention, with reference to analogously substituted compounds in US 4,268,676, US 4,460,599 and US 4,617,389 as above.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning anses ha anti- bakteriell verkan mot grampositiva och gramnegativa mikroorganis- mer på ett sätt liknande det som iakttagits hos de naturligt före- kommande mitomycinerna, och är sålunda eventuellt användbara som terapeutiska medel för behandling av bakteriella infektioner hos människor och djur.The compounds of the present invention are considered to have antibacterial activity against gram-positive and gram-negative microorganisms in a manner similar to that observed in the naturally occurring mitomycins, and are thus optionally useful as therapeutic agents for the treatment of bacterial infections in humans and animals.
Användbarheten av föreningar med formeln IIIa vid de tera- peutiska antineoplastiska metoderna enligt uppfinningen framgår av resultaten från screeningförsök in vivo, varvid föreningarna administrerats i varierande dosmängder till möss hos vilka man framkallat ett tillstånd av P388 leukemi. Försöken utfördes enligt "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol l.200“, publicerad i Cancer Chemotherapy Reports, del 3, vol. 3, No. 2, sid 9 (september, 1972).The utility of compounds of formula IIIa in the therapeutic antineoplastic methods of the invention is apparent from the results of in vivo screening experiments in which the compounds have been administered in varying dosage amounts to mice in which a condition of P388 leukemia has been induced. The experiments were performed according to "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol l.200", published in Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Vol. 3, No. 2, Page 9 (September, 1972).
I korthet innefattade screeningen administrering av försöksför- eningen till CDFl honmöss, vilka först infekterats med 106 askites- celler som implanterats intraperitonealt. Försöksföreningarna admi- nistrerades endast på den första försöksdagen och djuren undersök- tes bland annat med avseende på vitaliteten under en 35-dagars pe- riod.Briefly, the screening involved administration of the test compound to female CDF1 mice, which were first infected with 106 ascites cells implanted intraperitoneally. The experimental associations were administered only on the first day of the experiment and the animals were examined, among other things, for vitality during a 35-day period.
Resultaten från screeningen av föreningarna enligt exemplen 1-32 anges i nedanstående tabell I. De givna värdena avser optimal 17 461 982 dos ("O.D.“), dwfs den dos i mg/kg kroppsvikt hos djuret med vilken man genomgående erhöll maximal terapeutisk effekt. Likaså anges den genomsnittliga överlevnadstiden ("MST"), uttryckt som MST för för- söksdjuren jämfört med MST för kontrolldjur x 100 (“% T/C"). I sam- band med det ovannämnda P388-försöket in vivo tyder ett % T/C-värde av 125 eller högre på en betydande antineoplastisk terapeutisk ver- kan. Den lägsta dos i mg/kg kroppsvikt med vilken 125% T/C-värdet erhålles betecknas som den minsta effektiva dosen ("MED"). Även dessa doser är angivna i tabell I. Det bör noteras att de exceptio- nellt höga MST-värden som erhölls vid P388-försöken och som anges i tabell I även tyder på frånvaro av avsevärd toxicitet hos för- eningarna i de angivna doserna. 461 982 18 TABELL l Exempel Optimal Dos MST MED Nr." ' mg/kq som % T/C 1 25,6 163 0,8 2 25,6 238 <0,2 3 12,8 200 0,2 4 25,6 >333 <0,2 25,6 231 0,2 6 6,4 167 0,4 7 25,6 194 1,6 8 3,2 150 0,8 9 12,8 172 <0,2 25,6 322 0,8 11 12,8 >333 0,2 12 6,4 161 0,4 13 3,2 172 >0,2 14 25,6 225 0,2 12,8 167 0,4 16 12,8 181 0,4 17 12,8 181 1,6 18 25,6 169 0,8 19 25,6 150 12,8 25,6 128 25,6 21 25,6 144 1,6 23 25,6 133 12,8 24 12,8 '133 12,8 25,6 181 0,4 26 25,6 163 1,6 27 25,6 150 3,2 f 30 12,8 144 6,4 31 25,6 138 12,8 32 -25,6 >375 0,2 19 461 982 Av de föreningar som användes som antineoplastiska medel enligt uppfinningen föredrages naturligtvis speciellt de som upp- visar en mer än fördubblad relativ livsförlängande förmåga, som allmänt anses visa på en betydande terapeutisk potential, dwrs de som har ett MST % T/C-värde högre än 2 x 125. Denna klass av för- eningar innefattar föreningarna enligt exemplen 4, 10, ll och 32.The results of the screening of the compounds of Examples 1-32 are given in Table I below. The values given refer to an optimal dose (46 ° F) dose ("OD"), i.e. the dose in mg / kg body weight of the animal with which maximum therapeutic effect was consistently obtained. The mean survival time ("MST") is also given, expressed as MST for the experimental animals compared to MST for control animals x 100 ("% T / C"). In connection with the above-mentioned P388 trial in vivo, a% T / C value of 125 or higher indicates a significant antineoplastic therapeutic effect. The lowest dose in mg / kg body weight with which the 125% T / C value is obtained is referred to as the minimum effective dose ("MED"). These doses are also given in Table I. It should be noted that the exceptionally high MST values obtained in the P388 trials and given in Table I also indicate the absence of significant toxicity of the compounds in the indicated doses. 461 982 18 TABLE 1 Example Optimal Dose MST MED No. "'mg / kq as% T / C 1 25.6 163 0.8 2 25.6 238 <0.2 3 12.8 200 0.2 4 25, 6> 333 <0.2 25.6 231 0.2 6 6.4 167 0.4 7 25.6 194 1.6 8 3.2 150 0.8 9 12.8 172 <0.2 25.6 322 0.8 11 12.8> 333 0.2 12 6.4 161 0.4 13 3.2 172> 0.2 14 25.6 225 0.2 12.8 167 0.4 16 12.8 181 0.4 17 12.8 181 1.6 18 25.6 169 0.8 19 25.6 150 12.8 25.6 128 25.6 21 25.6 144 1.6 23 25.6 133 12.8 24 12.8 '133 12.8 25.6 181 0.4 26 25.6 163 1.6 27 25.6 150 3.2 f 30 12.8 144 6.4 31 25.6 138 12.8 32 Of the compounds used as antineoplastic agents according to the invention, those which exhibit a more than doubled relative life-prolonging ability, which are generally considered to show a significant therapeutic potential, are of course particularly preferred. having an MST% T / C value higher than 2 x 125. This class of compounds includes the compounds of Examples 4, 10, 11 and 32.
Som framgår av tabell I uppvisade enkla begynnelsedoser av så litet som 0,2 mg/kg en påtaglig och långvarig antineoplastisk verkan. Enligtâuppfinningen kan följaktligen ad- ministreras enhetsdoser så små som 0,001 mg el- ler så stora som 5 mg, företrädesvis mellan 0,004 och 1,0 mg, av föreningarna som den aktiva bestândsdelen i en lämplig farmaceu- tisk komposition. Kompositionerna kan administreras dagligen i en mängd av från 0,1 mg till 100 mg, företrädesvis från ca 0,2 till ca 51,2 mg/kg kroppsvikt hos det djur som har en neoplastisk sjuk- dom. Föreningarna administreras företrädesvis parenteralti Farma- ceutiska kompositioner, lämpliga att använda vid praktisk tillämp- ning av metoderna enligt uppfinningen, kan bestå av enkla vatten- lösningar av en eller flera av föreningarna med formeln IIIa, men de kan även innefatta välkända farmaceutiskt godtagbara spädnings- medel, adjuvans och/eller bärare, såsom saltlösning lämplig för medicinskt bruk.As shown in Table I, simple initial doses of as little as 0.2 mg / kg showed a marked and long-lasting antineoplastic effect. Accordingly, according to the invention, unit doses as low as 0.001 mg or as high as 5 mg, preferably between 0.004 and 1.0 mg, of the compounds as the active ingredient in a suitable pharmaceutical composition may be administered. The compositions may be administered daily in an amount of from 0.1 mg to 100 mg, preferably from about 0.2 to about 51.2 mg / kg body weight of the animal having a neoplastic disease. The compounds are preferably administered parenterally. Pharmaceutical compositions suitable for use in the practical application of the methods of the invention may consist of simple aqueous solutions of one or more of the compounds of formula IIIa, but may also comprise well known pharmaceutically acceptable diluents. , adjuvant and / or carrier, such as saline suitable for medical use.
Fackmannen kan förväntas ha ytterligare synpunkter på och upptäcka nya fördelar hos föreliggande uppfinning vid studium av ovanstående beskrivning, och följaktligen skall endast de begräns- ningar gälla som framgår av de bifogade kraven.Those skilled in the art can be expected to have further views on and discover new advantages of the present invention upon studying the above description, and consequently, only the limitations set forth in the appended claims apply.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46461283A | 1983-02-07 | 1983-02-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8400628D0 SE8400628D0 (en) | 1984-02-07 |
| SE8400628L SE8400628L (en) | 1984-08-08 |
| SE461982B true SE461982B (en) | 1990-04-23 |
Family
ID=23844605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8400628A SE461982B (en) | 1983-02-07 | 1984-02-07 | MITOMYCIN ANALOGUES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF, WITH ANTINEOPLASTIC EFFECT |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59152384A (en) |
| KR (1) | KR900006854B1 (en) |
| AT (1) | AT385509B (en) |
| AU (1) | AU571193B2 (en) |
| BE (1) | BE898856A (en) |
| CA (1) | CA1252789A (en) |
| CH (1) | CH658658A5 (en) |
| DD (1) | DD233844A5 (en) |
| DE (1) | DE3403922A1 (en) |
| DK (1) | DK161890C (en) |
| ES (1) | ES8607305A1 (en) |
| FI (1) | FI80698C (en) |
| FR (1) | FR2540500B1 (en) |
| GB (1) | GB2134514B (en) |
| GR (1) | GR81455B (en) |
| HU (1) | HU190236B (en) |
| IE (1) | IE56814B1 (en) |
| IL (1) | IL70897A (en) |
| IT (1) | IT1178855B (en) |
| LU (1) | LU85199A1 (en) |
| NL (1) | NL8400338A (en) |
| NO (1) | NO161374C (en) |
| NZ (1) | NZ206932A (en) |
| OA (1) | OA07654A (en) |
| PH (1) | PH20249A (en) |
| PT (1) | PT78067B (en) |
| SE (1) | SE461982B (en) |
| YU (1) | YU44984B (en) |
| ZA (1) | ZA84788B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| CA1282069C (en) * | 1985-09-12 | 1991-03-26 | Damon L. Meyer | Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents |
| JPS63150282A (en) * | 1986-12-13 | 1988-06-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Mitomycin derivative |
| JPS63246379A (en) * | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 7-n,8-n-ethylenemitomycin 8-imines |
| EP0485904B1 (en) * | 1990-11-13 | 1997-08-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Mitomycin derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3332944A (en) * | 1964-11-02 | 1967-07-25 | American Cyanamid Co | Antibiotic derivatives of mitomycins a, b, c and porfiromycin |
| JPS5439098A (en) * | 1977-08-31 | 1979-03-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Mitomycin c derivatives |
| US4268676A (en) * | 1979-12-05 | 1981-05-19 | University Patents, Inc. | Mitomycin analogs |
| JPS5686184A (en) * | 1979-12-17 | 1981-07-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel mitomycin c derivative |
| NZ199617A (en) * | 1981-05-15 | 1985-08-30 | University Patents Inc | Azirino(2',3',:3,4)pyrrolo(1,2-a)indole-4,7-dione derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| US4642352A (en) * | 1983-12-23 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Acylamino mitosanes |
-
1984
- 1984-01-25 NZ NZ206932A patent/NZ206932A/en unknown
- 1984-01-27 GB GB08402233A patent/GB2134514B/en not_active Expired
- 1984-02-02 ZA ZA84788A patent/ZA84788B/en unknown
- 1984-02-03 NL NL8400338A patent/NL8400338A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-02-03 AU AU24073/84A patent/AU571193B2/en not_active Ceased
- 1984-02-04 DE DE19843403922 patent/DE3403922A1/en not_active Withdrawn
- 1984-02-06 DD DD84259885A patent/DD233844A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 GR GR73720A patent/GR81455B/el unknown
- 1984-02-06 PT PT78067A patent/PT78067B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 IE IE272/84A patent/IE56814B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 CA CA000446811A patent/CA1252789A/en not_active Expired
- 1984-02-06 AT AT0037684A patent/AT385509B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 ES ES529478A patent/ES8607305A1/en not_active Expired
- 1984-02-06 DK DK052484A patent/DK161890C/en active
- 1984-02-06 HU HU84483A patent/HU190236B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 CH CH550/84A patent/CH658658A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 PH PH30204A patent/PH20249A/en unknown
- 1984-02-06 NO NO840433A patent/NO161374C/en unknown
- 1984-02-07 BE BE0/212351A patent/BE898856A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 SE SE8400628A patent/SE461982B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 KR KR1019840000574A patent/KR900006854B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 LU LU85199A patent/LU85199A1/en unknown
- 1984-02-07 FI FI840502A patent/FI80698C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 FR FR8401845A patent/FR2540500B1/en not_active Expired
- 1984-02-07 IL IL70897A patent/IL70897A/en unknown
- 1984-02-07 OA OA58227A patent/OA07654A/en unknown
- 1984-02-07 JP JP59021505A patent/JPS59152384A/en active Pending
- 1984-02-07 IT IT67113/84A patent/IT1178855B/en active
- 1984-02-07 YU YU217/84A patent/YU44984B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0800390B1 (en) | Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents | |
| AU2019208176A1 (en) | Antibacterial therapeutics and prophylactics | |
| US5091432A (en) | 9-substituted hypoxanthine bi-functional compounds and their neuroimmunological methods of use | |
| SK114894A3 (en) | Set for treatment of tumors of mammalia | |
| SE461982B (en) | MITOMYCIN ANALOGUES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF, WITH ANTINEOPLASTIC EFFECT | |
| CA2454654A1 (en) | Pharmaceutically active compounds having a tricyclic pyrazolotriazolopyrimidine ring structure and methods of use | |
| SE450895B (en) | MITOMYCIN ANALOGS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF THEM | |
| US4746746A (en) | Mitomycin analogs | |
| US5760063A (en) | Arylhydrazone derivatives useful as antibacterial agents | |
| JP4699373B2 (en) | Colchicine derivatives | |
| PT91415B (en) | METHOD FOR THE PREPARATION OF NEW FURILTIAZOLE DERIVATIVES | |
| Sharma et al. | Spectral Characterization And Biological Screening Of 1, 2, 4-Triazole Derivatives Of Isothiocyanates | |
| JPS61207331A (en) | Heterocyclic disulfide | |
| CA2114651A1 (en) | Furylthiazole and their use as h2-receptor antagonism and antimicrobial | |
| SU1272993A3 (en) | Method of producing mitomycin derivatives | |
| US4590074A (en) | Bis-amidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8400628-7 Effective date: 19930912 Format of ref document f/p: F |