SU1272993A3

SU1272993A3 - Method of producing mitomycin derivatives

Info

Publication number: SU1272993A3
Application number: SU843727569A
Authority: SU
Inventors: А.Ремерс Вильям
Original assignee: Юниверсити Патентс Инк (Фирма)
Priority date: 1984-04-05
Filing date: 1984-04-05
Publication date: 1986-11-23

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИТОМИЦИНОВЬК ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы где X - оксизамещенна 1-пирролиди- нилова группа, замещенна низшим алкипом Пиперидилова группа, анилинова группа, эамеценна ацетамино, ацетилом, карбамидом, циано, карбоксинизшим алккламино, динизшим алкок-i си, нитро или сульфамилом или группа общей формулы -1-. 1 где R, - аминовамещенный триазолил, замещенный алкилом изотиазолип, бензотиазолил , замещенный нитро или галогеном бензотиазолил или Rj - представл ет собой аминонизший алкил низший апкиламинонизший алкип, окси- низший алкиламинонизший алкил, оксинизший алкоксинизший алкил, имидазолилнизший алкил, нитрозамещенный им дазрлилнизший алкил, моно- нпи диоксифенилнизший алкил, нитрозамещенный. пиридиламинонизший алкил или пиперазинилнизший алкил, отличающийс тем, что, митомицин А подвергают взаимодействию с соответствующим амином или его производнУм.METHOD FOR OBTAINING MITOMYCIN DERIVATIVES of the general formula where X is an oxo-substituted 1-oxy group, substituted by a lower alkyp Piperidyl group, an aniline group, eametsenna acetyl, acetyl, carbamide, cyano, acylamino, octamine, cytomethyl, acylamino, octane, cyanide, acylamino, octamine, cyanide, acylamino, oxymethyl, oxymethyl, oxymethyl, oxymethyl, oxymethyl, oxymethyl, oxymethyl, oxymethylene Formula -1-. 1 wherein the amino is triazolane, substituted by alkyl, - NPI dioxyphenyl lower alkyl, nitrosubstituted. pyridylamino-lower alkyl or piperazinyl lower alkyl, characterized in that mitomycin A is reacted with an appropriate amine or its derivative.

Description

Изобретение относитс к получению новых митомициновых производных общей формулы где X - оксизамещенна 1-пирролидинилова группа, замещенна низшим алкилом , пиперидилова группа, анилинова группа, замещенна ацетамино, ацетилом, карбамидом, циано, карбоксинизшим алкиламино, динизшим алкоксн , нитро или сульфамилом или группа формулы - N - R,, тде R. - аминозамещенный триазолип, замещенный алкклом изотиазолил, бензотиазолил , замещенный нитро или галогеном бензотиазолил или R предста вл ет собой аминонизший алкил, низши алкиламинонизший алкил, оксинивший алкиламинонизший алкил, оксинизший алкоксинизший алкил, имидазолилнизши нитрозамещенный имидазолилниз алкил ший алкил, моно- или диоксиЛенилнизший алкил, нитрозамещеиньй пиридиламинонизший алкил или пиперазинилнИзший алкил, обладакщих антибактери альмой активностью в отношении грам положительных и грамотрицательных микроорганизмов„ Цель изобретени - разработка, на основе известного метода, способа получени новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами с повышенным действием. Пример 1. 1,1а, 2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси -5-метнл-6-(3-окси-1-пирролидинил)-азиринр (2,3:3,4)пирроло(1, 2с()индол-4 ,7-дионкарбамат. Раствор митомицина А (50 мг) в 6 мл безводного метанола обрабатываю 3 пирролидинолом (13 мг) в атмосфере азота при комнатной температуре. Пос ле того, как анализ методом тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве раствори тел смеси метанола-хлороформа (всоо ноше ии 2:8) показывает, что исходно го продукта больше нет, смесь фильтоуют и выпаривают в вакууме. Остато 1 3 чный продукт выпаривани очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии с использованием той же системы растворител . Получают 23 мг (выход 40%) желаемого продукта, т.пл. 82-85 С (с разложением). ЯМР(ВМ50 - dg, TS) oi , ч./млн: отсутствие пика 6-метокси при 4,02j по вление новых пиков при 1,6-2,2 (т,2); 2,8-3,1 (широкий S, 5); 4,04 ,3 (т, 1). П р и м е р 2. 1,1о,2,8,80, 8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8о-метокси-5-метил-6- (3-мети.апиперидил)-азирино (2 3,3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат . Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 70 мг митоми цина А и 200 мг 3-метилпиперидина получаетс 46 мг (выход 55%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 75-88 С (с разложением). ЯМР (CDCl,, TS)S , ч./млнг отсутствие пика 6-метокси при А,02 по вление новых пиков при 0,85 (d, 3); 1,10-2,15 (гп, 5); 2,15-3,32 (т, 4). . Примерз. 1,1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-8a-мeтoкcи-5-мeтил-6- (1-пиперазинил)-азирино(2, з: 3, 4)пирроло(1,2а)индол-4, 7-дионкарбамат . Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 60 мг митомицина А и 30 мг безводного пиперазина получаетс 23 мг (выход 45%) желаемого продукта, имеющего т, пл. выше ( с разложением). ЯМР (DMSO - de, TS)S , /млн: отсутствие пика 6-метокси 4,02; по1 ,9 (широкий вление новых пиков при S, 1); 2,9 (S, 8). П р и м е р 4. 1,1с1,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси-5метил-6- 4- (ацетипамино)анилино -азирино (2,3:3,4)-пирроло(1,2а)индол-4 ,7 дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 100 мг митомицина А и избыточного количества 4-(ацетиламино)-анилина получаетс 10 мг (76%-ный выход) желаемого продукта , имеющего т. пл. 143-145 С (с разложением), ЯМР CCDClj, Т): S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02J по вление новых пиков при 2,1 (S, 3), 7,4 (d,2); 7,6 (S, 1); 8,9-9,3 (S, 1).This invention relates to the preparation of new mitomycin derivatives of the general formula where X is an oxo-substituted 1-pyrrolidinyl group substituted by lower alkyl, a piperidyl group, an aniline group substituted by acetamino, acetyl, carbamide, cyano, carboxy-lower alkylamino, alkoxane, nitro or nitro or nitro or sulfamide, sulfamide, cyano, carboxy-lower alkylamino, alkoxy, nitro or nitro or sulfamide, sulfate, cyano, carboxy-lower alkylamino, di-alkoxy, nitro or sulfonate, acetamide, carbamide, cyano, carboxy-lower alkylamino, alkoxane, nitro, or sulfonated, sulfonated, amylamino, cyano, carboxy-lower alkylamino, alkoxy, nitro or nitro, or sulfonated, sulfonated, amylamino, cyano, carboxy-lower alkylamino, alkoxy, nitro, or sulfonated, sulfonated, amylamino, cyano, carboxy-lower alkylamino, alkoxane, nitro, or sulfonated. N - R ,, tde R. - amino-substituted triazolip, alkyl substituted isothiazolyl, benzothiazolyl, substituted nitro or halogen benzothiazolyl, or R represents amine-lower alkyl, lower alkylamino lower il, alkylamine method, method of obtaining new compounds with valuable pharmacological properties with increased effect. Example 1. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) -asirinr (2.3: 3 , 4) pyrrolo (1, 2c () indol-4, 7-dioncarbamate. A solution of mitomycin A (50 mg) in 6 ml of anhydrous methanol is treated with 3 pyrrolidinol (13 mg) in a nitrogen atmosphere at room temperature. After analysis using thin layer chromatography on silica gel using methanol – chloroform as a solvent (2: 8) shows that the starting product is no longer present, the mixture is filtered and evaporated in vacuo. and purified by preparative thin layer chromatography using the same solvent system to give 23 mg (yield 40%) of the desired product, mp 82-85 ° C (with decomposition). NMR (BM50 - dg, TS) oi, h / ppm: no peak of 6-methoxy at 4.02 j occurrence of new peaks at 1.6-2.2 (t, 2); 2.8-3.1 (wide S, 5); 4.04, 3 (t , 1). PRI mme R 2. 1,1o, 2,8,80, 8L-Hexahydro-8- (oxymethyl) -8o-methoxy-5-methyl-6- (3-methi.apiperidyl) - azirino (2 3,3,4) pyrrolo (1,2a) indole-4,7-dioncarbamate. This compound is prepared as described in Example 1. From 70 mg of mitomycin A and 200 mg of 3-methylpiperidine, 46 mg (yield 55%) of the desired product is obtained, having a mp. 75-88 C (with decomposition). NMR (CDCl ,, TS) S, ppm: no 6-methoxy peak at A, 02, the appearance of new peaks at 0.85 (d, 3); 1.10-2.15 (rp, 5); 2.15-3.32 (t, 4). . Froze 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexagipro-8- (oxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (1-piperazinyl) -azirino (2, W: 3, 4) pyrrolo (1, 2a) indole-4, 7-dioncarbamate. This compound is prepared as described in Example 1. From 60 mg of mitomycin A and 30 mg of anhydrous piperazine, 23 mg (yield 45%) of the desired product is obtained, having m, pl. above (with decomposition). NMR (DMSO - de, TS) S, ppm: no peak of 6-methoxy 4.02; po1, 9 (wide appearance of new peaks at S, 1); 2.9 (s, 8). EXAMPLE 4: 1,1s1,2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5methyl-6-4-(acetypamino) anilino-azirino (2.3: 3 , 4) -pyrrolo (1,2a) indole-4, 7 dioncarbamate. This compound is prepared as described in Example 1. From 100 mg of mitomycin A and an excess amount of 4- (acetylamino) -aniline, 10 mg (76% yield) of the desired product is obtained, having a mp. 143-145 C (with decomposition), CCDClj NMR, T): S, ppm: no 6-methoxy peak at 4.02J; the appearance of new peaks at 2.1 (S, 3), 7.4 (d , 2); 7.6 (s, 1); 8.9-9.3 (s, 1).

П р и м е р 5. 1,1ч,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8д-метокси-5метил-6- 3- (ацетилaMHHo)aHHnHHoJ-a3Hрино (2,3: 3,4) -пирроло (1, 2а ) индол-4, 7-диолкарбамат.Example 5: 1.1 h, 2.8.8 a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8d-methoxy-5methyl-6- 3- (acetyl-MHHo) aHHnHHoJ-a3Hrino (2.3: 3 , 4) -pyrrolo (1, 2a) indole-4, 7-diolcarbamate.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводитс небольшое количество твердого карбоната кали . Из 70 мг митомицина Аи 150 мг 3-(ацетиламино )-анилина получаетс 67 мг (выход 72%) желаемого продукта, имек цего т. Ш1. 140-143 С (с разложением).This compound is prepared as described in Example 1, with the difference that a small amount of solid potassium carbonate is added. From 70 mg of mitomycin Au and 150 mg of 3- (acetylamino) -aniline, 67 mg (72% yield) of the desired product is obtained, which is Tsue T.W1. 140-143 C (with decomposition).

ЯМР (ацетон - dg, TS)К , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 по вление новых пиков при 2,1 (S, 3); 6,7-7,5 (т, 4); 8,0 (широкий S, 1);NMR (acetone - dg, TS) K, ppm: no 6-methoxy peak at 4.02, the appearance of new peaks at 2.1 (S, 3); 6.7-7.5 (t, 4); 8.0 (wide S, 1);

9.3(S, 1).9.3 (s, 1).

П р и м е р 6. 1,1a,2,8a,8b-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-8(-мeтoкcи-5-метип-6- (4-ацетиланипино)-азирино(2,3: 3,4)пирроло(1,2о|)индол-4 7-дионкарбамат .EXAMPLE 6: 1.1a, 2.8a, 8b-Hexagipro-8- (oxymethyl) -8 (-methoxy-5-metip-6- (4-acetyl-anipino) -azirino (2.3: 3 , 4) pyrrolo (1,2o |) indole-4 7-dioncarbamate.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т небольшое количество твердого карбоната кали . Из 70 мг митомицина А и 510 мг 4-ацетиланилина получаетс 25 мг (выход 28%) желаемого продукта, т. пл. 103-104 С (с разложением ).This compound is prepared as described in Example 1, with the difference that a small amount of solid potassium carbonate is added. From 70 mg of mitomycin A and 510 mg of 4-acetylaniline, 25 mg (yield 28%) of the desired product is obtained, m.p. 103-104 C (with decomposition).

ЯМР (CDClj, TS) 6 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02} по вление новых пиков при 2,1 (S, 3); 6,6 (d, 2); 7,3 (d, 2); 7,0-7,3 (широкий S, 1).NMR (CDClI, TS) 6 ppm: no 6-methoxy peak at 4.02}, the appearance of new peaks at 2.1 (S, 3); 6.6 (d, 2); 7.3 (d, 2); 7.0-7.3 (wide S, 1).

П р и м е р 7. 1,1a,2,8,8a,8Ь-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-8a-мeтoкcи-5мeтил- 6- 4-(1-уреидо)анилино}-азирино (2,3:3,4 ) пирроло (1,2 а) индол -4,7-дионкарбамат ,EXAMPLE 7: 1.1a, 2.8.8a, 8b-Hexagidro-8- (oxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-4- (1-ureido) anilino} -azirino (2, 3: 3.4) pyrrolo (1.2 a) indole-4,7-dioncarbamate,

Данное карбамидозамещенное соединение получают, как описано в примере 1, Из 50 мг митомицина А и 227 мг 4-(1-уреидо)анилина получаетс 49 мг (выход 67%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 93-95°С (с разложением).This carbamide-substituted compound is obtained as described in Example 1, 49 mg (67% yield) of the desired product is obtained from 50 mg of mitomycin A and 227 mg of 4- (1-ureido) aniline. 93-95 ° C (with decomposition).

ЯМР (CDC1,, TS) 5 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; по вление новых пиков при 5,03 (S, 2); 6,9 (d, 2); 7,3 (d, 2); 8,0 (S, 1);NMR (CDC1 ,, TS) 5 ppm: no 6-methoxy peak at 4.02; the appearance of new peaks at 5.03 (S, 2); 6.9 (d, 2); 7.3 (d, 2); 8.0 (s, 1);

8.4(S, 1).8.4 (s, 1).

П р и м е р 8. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси-5- -метил-6-(4-цианоанилино)-азирино(2, 3:3,4)пирроло(1,2а)индол-5,7-дионкарЪамат .Example 8: 1.1a, 2.8.8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5- -methyl-6- (4-cyanoanilino) -azirino (2, 3 : 3.4) pyrrolo (1,2a) indole-5,7-dionerate.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводитс небольшое количество твердого карбоната кали . Из 70 мг митомицина А и 472 мг 4-аминобензо-. нитрила получаетс 23 мг (выход 24%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 124-126°С (с разложением).This compound is prepared as described in Example 1, with the difference that a small amount of solid potassium carbonate is added. Of 70 mg of mitomycin A and 472 mg of 4-aminobenzo-. Nitrile, 23 mg (24% yield) of the desired product is obtained, having a m.p. 124-126 ° C (with decomposition).

.ЯМР (CDC1,, TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 по вление новых пиков при 6,6 (d, 2); 7,4 (d, 2); 7,0-7,3 (широкий S, 1). NMR (CDC1 ,, TS) S, ppm: no 6-methoxy peak at 4.02, the appearance of new peaks at 6.6 (d, 2); 7.4 (d, 2); 7.0-7.3 (wide S, 1).

П р и м е р 9. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8С1-метокси-5-метил-6- (3-цианоанилино)азирино(2, 3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат .PRI me R 9. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8Cl-methoxy-5-methyl-6- (3-cyanoanilino) azirino (2, 3: 3 , 4) pyrrolo (1,2a) indole-4,7-dionocarbamate.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т небольшое количество твердого карбоната ка и . Из 71 мг митомицина А и 500 мг 3-аминобензонитрила получаетс 30 мг (выход 34%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 97-98 С (с разложением).This compound is prepared as described in Example 1, with the difference that a small amount of solid carbonate ka is introduced. From 71 mg of mitomycin A and 500 mg of 3-aminobenzonitrile, 30 mg (34% yield) of the desired product is obtained, having a m.p. 97-98 C (with decomposition).

ЯМР (CDC1,, TS) , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02j по вление новых пиков при 7,2-7,8 (т, 4).NMR (CDC1 ,, TS), ppm: no 6-methoxy peak at 4.02 j, the appearance of new peaks at 7.2-7.8 (t, 4).

Пример 10. 1,1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтшт)-8a-мeтoкcи-5-мeтил-6- 4-(N-глицил)ани ино -азиРИНО (2,3:3,4)пирроло(1,2 а)индол-4,7-дионкарбамат .Example 10. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexagipro-8- (oxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-4- (N-glycyl) anino-azirino (2.3: 3 , 4) pyrrolo (1,2a) indole-4,7-dionocarbamate.

Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 50 мг митомицина А и 249 мг 4-(N-глицил)анилина получаетс 62 мг (выход 90%) желаемого продукта, имеющего т.пл.83-85°С (с разложением).This compound is prepared as described in Example 1. From 50 mg of mitomycin A and 249 mg of 4- (N-glycyl) aniline, 62 mg (90% yield) of the desired product is obtained, having mp 83-85 ° C (with decomposition ).

ЯМР (DMSO - dg, TS)8 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02J по вление новых пиков при 3,1 (S, 2); 6,3-6,6 (широкий S, 2); 6,6-6,8 (широкий 5,2); 6,6-7,1 (широкий S, 2).NMR (DMSO - dg, TS) 8 ppm: no 6-methoxy peak at 4.02J; the appearance of new peaks at 3.1 (S, 2); 6.3-6.6 (broad S, 2); 6.6-6.8 (wide 5.2); 6.6-7.1 (wide S, 2).

П р и м е р It. 1,1a,2,8,8oi,8l Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси-5-метнп-6- (3,4-диметоксианилино)-азирино (2 3f: 3,4) пирроло (1, 2а)индол-4 ,7-дионкарбамат.PRI me R It. 1,1a, 2,8,8oi, 8l Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-metnp-6- (3,4-dimethoxyanilino) -azirino (2 3f: 3,4) pyrrolo (1, 2a) indole-4, 7-dioncarbamate.

Данное соединение получают, как описано в примере 1. Иэ 50 мг митомицина А и 229 мг 3,4-диметоксианилина получаетс 61 мг (выход 91%) желаемого продукта, имеющего т.пл. 114-116 0 (с разложением).This compound is prepared as described in Example 1. In 50 mg of mitomycin A and 229 mg of 3,4-dimethoxyaniline, 61 mg (yield 91%) of the desired product is obtained, mp. 114-116 0 (with decomposition).

ЯНР (CDC1,, TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02J по вление новых пиков при 3,8 (S, 6); 6,3-6,9 (т, 3); 7,7 (S, 1), Пример 12. 1, 1c|,2,8,8a,8Ь-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтшJ)-8a-мeтoкcи -5-мeтил-6-(3,5-димeтoкcиaнилинo)-азирино (2, З: 3,4) пирроло (1 , 2а) индол-4 ,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 50 мг митоми цина А и 229 мг 3,5-диметоксианилина получаетс 60 мг (выход 88%) желаемо го продукта, имеющего т. пл, 98-100 (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS) S , ч./млн: отсут ствие 6-метокси пика при 4,02, по вление новых пиков при 3,8 (S, 6); 5,9-6,4 (широкий S, 3); 7,6 (S, 1). Пример 13. 1, 1c,2,8,8a,8Ь-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-80-мeтoкcи -5-мeтил-6-(4-нитpoaнилинo)-aзиpинo (,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дион карбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т небольшое количество твер дого карбоната кали . Из 70 мг митомицина А и 276 мг 4-нитроанилина получаетс 16 мг (вьпсод 9%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 132-134 С (с разложением). ЯМР (ацетон -d. Т)О , ч./млн: от сутствие 6-метокси пика при 4,021 по вление новых пиков при 6,9-7,3 (d, 2); 7,4-7,9 (d, 2); 7,9-8,4 (широкий S, 1). Пример 14. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокcи -5-мeтил-6-(4-cyльфaмипaнилинo)-aзирино (2,3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат . Данное соединение по-гтучают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т небольшое количество твердого карбоната кали . Из 70 мг митомицина А и 688 мг сульфаниламида получаетс 25 мг (выход 26%) желаемого продукта, имеющего т. пл, 113115 С (с разложением). ЯМР (CDCl , TS) (У , ч./млн: отсут ствие 6-метокси пика при 4,02 по вление новых пиков при 7,0 (d, 2); 7,5 (S, 1); 7,8 (d, 2). . Пример 15. 1,1a,2,B,8Qs8b-Гексагидро-8- (оксиметил)-8 -метокси -5-метил-6-(4-метиланилино)-азирино (2 з: 3,4)пирроло (1,2 а) индол-4, 7-дион карбамат .у 1 36 Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 60 мг митомицина Л и избыточного количества 4-метиланилина получаетс 63 мг (выход 86%) желаемого продукта, имеющего т. шт..113-115 С (с разложением). ЯМР (CDC1.,, TS) S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; по вление новых пиков при 2,3 (S, 3); 6,5-7,3 (широкий S, 4); 7,6 (широкий S, 1). Пример 16. I,1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-8a-мeтoкcи-5-мeтил-6- (3-мeтилaнилинo)-aзиpинo (2, з: 3,4)пирроло (1, 2а)индол-4, 7-дионкарбамат . Данное соединение получают, как описано в примере 1„ Из 70 мг митомицина А и 276 мг 3-мктипанилина получаетс 66 мг (выход 78%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 89-91 С (с разложением), ЯМР (СВСЦ, TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 по вление новых пиков при 2,4 (S, 3); 6,7-7,5 (т, 4); 7,8 (S, 1). Пример 17. 1,1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-8a-мeтoкcи-5-мeтил-6- (5-амино-1,2,4-триазол-3-ил )aминoJ -азирино(2, 3:3, 4)пирроло (1,2а)индол-4,7-дионкарбамат, Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т небольшое количество твердого карбоната калик. Из 50 мг митомицина А и 30 мг 3,5-диамино-1,2,4-триазола получаетс 13 мг (выход 5,5%) желаемого продукта, имекщего т.пл. 117-120°С (с разложением). ЯМР (DMSO -dj, TS)( , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; по вление новьк пиков при 5,37(3, 3). П р и м е р 18. 1, 10,2,8,8а,.8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а -метокси-5-метил-6- (З-метилизотиазол-З-шт)амино -азирино (2,3 :3, 4)пирроло(1,2а)индол-4 ,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т 0,5 мл тризтиламина. Из 60 мг митомицина А и 30 мг 5-амино-З-метипизотиазолхлоргидрата получаетс 4,5 мг (выход 8,5%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 87-90 С (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS)5 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 по в- ление новых пиков при 2,3 (S, 3); 6,1 (S, 1); 6,4 (S, 1). Пример 19. 1, 1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-8a-мeтoкcи -5-метил-6-(2-бензотиазолнп)амино -азирино (2,3 :3,4)пирроле (1,2а )индол-4 ,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводитс небольшое количество твердого карбоната кали . Из 50 мг митомицина А и 25 мг 2-аминобензотиа зола получаетс 12 мг (выход 18%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 8285 С (с разложением). ЯМР (CDClj, TS) , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, по вление новых пиков при 7,1-8,0 (т, 5) П р и м е р 20. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметш1)-8а-метокси-5-метил-6- (6-нитробензотиазол-2-ил )амино -азирино(2 3:3,4)пирроло (1,2а)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вывод т небольшое количество твердого карбоната кали . Из 50 мг митомицина А и 30 мг 2-амино-6-нитробензотиазола получаетс 20 мг (выход 27%) желаемого продукта, имеющего т.пл. 86-89 С (с разложением). ЯМР (DMSO - dj, TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02J по вление новых пиков при 6,9-8,3 (т, 4). П р и м е р 21. 1,1а,2,8,8о,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси-5-метил-6- Г(4-хлорбензотиазол-2-ил)амино -азирино (2 ,,4)пирроло (1,2 а)индол-4 ,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т небольшое количество твердого карбоната кали . Из 150 мг митомицина А и 27 мг 2-аминохлорбензотиазола получаетс 30 мг (выход 14%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 89-91 с (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS) F , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, по вление новых пиков при 7,1-8,Р (широкий S, 4). При не р 22. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметнп)-8а-метокси-5-метип-6-l (2-aминoэтил)aминo f-aзиpинo (2,3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дио нк ар б ама т. 12 93 Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворител используют дихлорметан. Из 50 мг митомицина А и 10 мг 1,2-диаминоэтана получаетс 35 мг (выход 65%) желаемого продукта, имеющего т. пл, 202-205С (с разложением ) . ЯМР (CDCl, TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; по вление новых пиков при 1,5 (широкий S, 2); 3,5 (широкий S, 4). Пример 23. 1,1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8- (оксиметил)-8а-метокси-5-метил-6- метил (2-мeтилaминoэтшI)aнинo -азирино(2, 3 :3,4)пирроло(1,2о)индол-4 ,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей. Q ввод т небольшое количество твердого карбоната кали . Из 50 мг митомицина А и 25 мг симметричного диметилэтилендиамина получаетс 28 мг (выход 50%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 99-101 С (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS) S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, по вление новых-пиков при 1,3 (S, 1);2,5 (S, 6); 2,7 (S, 4). П р и м е р 24. 1,1q,2,8,8o,8b-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-8c(-мeтoкcи- -5-мeтил-6- 2-(2-оксиэтиламино)этиламино -азирино(,4)пирроло(1,2а)индол-4 ,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что растворителем вл етс дихлорме- тан. Из 50 мг митомицина А и 13 мг 2-(2-аминоэтиламино)-этанола получаетс 35 мг (выход 58%) желаемого продукта , имеющего т. пл. 115-118 С. (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS)S , ч./млн: отсутствие 5-метокси пика при 4,02; по вление новых пиков при 2,7 (широкий s, 7); 3,7 (t, 3). Пример 25. 1,1a,2,8,80,8Ь-Гeкcaгидpo-3- (oкcимeтил)-8cf-мeтoкcн-5-мeтил-6- 2- (2-oкcиэтoкcи)этилaмино -азирино (2,з:3,4)пирроло(1,2а)индол-4 ,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворител используетс дихлорметан. Из 60 мг митомицина А и 20 мг 2-(2-аминозтокси)-этанола получаетс 30 мг (выход 42%) желаемоГО продукта, имеющего т. пл. 99-102 ( с разложением). ЯМР (CDC1, , TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; по вление новых пиков при 3,3-3,9 (широкий S, 9); 6,4-6,8 (широкий S, 1). П р и м е р 26. 1,1d,2,8,8a,8b-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси -5-метип-6- 2-(4-имидазолил)этиламино -азирино (2,3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4 ,7-дионкарбамат, Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т 128 мг метилата натри . Из 70 мг митомицина А и 368 мг дихлоргидрата гистамина получаетс 61 мг (выход 71%) желаемого продукта имеющего т. пл. 72-73 С (с разложением ) . ЯМР (DMSO - dg, TS)S , ч./млн: от сутствие 6-метокси пика при 4,02 по вление новых пиков при 3,0-3,27 (то, 4); 7,5 (S, 1); 8,0-8,7 (широкий S, 2); 8,1 (S, 1). П р и м е р 27. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси -5-метил-6- (2-нитро-1-имидазолил)этнламино -азирино (2,3:3,4)пиppoлo ( 1 , 2 а)индол-4 , 7-дионкарбамат . Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 72 мг митоми цина А и избыточного количества 1- (2-аминоэтип)-2-нитроимидазола полу чаетс 60 мг (выход 70%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 83-85 С (с разложением), ЯМР (CDC1,, TS)8 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02{ по вление новых пиков при 3,4 (t, 2); 4,0-4,5 (t, 2); и 7,6 (S, 1). П р и м е р 28. 1,1a,2,8,8oi,8b-Гексагидро-8- (оксиметил)-8С|-метокс -5-метил-6- 2-(4-оксифенил)этиламиHol -азирино (2, З: 3,4) пиррол о (1,, 2а) ин дол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают,, как описано в примере 1. Из 130 мг мито мицина А и 510 мг тирамина получает 138 мг (выход 81%) желаемого продук . та, имеющего т. тЫ. 120-125 С (с ра ложением). ЯМР (CDCl, TS)& , ч./млн: отсут ствие 6-метокси пика при 4,02,1 по в ление новых пиков при 2,6 (t, 2); 2,8 (t, 2); 6,7 (d, 2); 7,0 (d, 2); 8,0 (S, 1): П p и M e p 29. 1,lQ,2,8,8«,8b-Гексагидро-8- (OKсиметил)-8а-метокС -5-метокси-5-метил-6- 2-(3,4-диоксифенил )этиламино -азирино(2,3:3,4)пирроло (1,2а)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т 138 мг метилата натри . Из 110 г митомицина А и 660 мг бромгидрата 2-окситирамина получаетс 60 мг (выход 40%) желаемого продукта, разлагающегос не плав сь при температуре выше 125°С. ЯМР (CDC1,, TS) , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02{ по вление новых пиков при 2,6 (t, 2); 2,8 (t, 2); 6,4-6,8 (m, 3); 8,3 (широкий S, 2). ri р и м е р 30. 1,1а,2,8,80,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси-5-метил-6- 2- (5-нитpo-2-пиpиднл)aминo этиламино -азирино(2,3:3,4)пирроло (1,2 Q)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворител используетс дихлорметан. Из 50 мг митомицина А и 30 мг 2-(2-аминоэтиламино)-5-нитропиридина получаетс 40 мг (выход 56%) желаемого продукта, имеющего т. пл.76-79 С (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS)I) , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 по вление новых пиков при 3,3-4,0 (т, 4); 6,2-6,7 (широкий S, 2); 8,1 (d, 1); 8,2 (d, 1); 9,0 (S, 1). П р и м е р 31. 1,1a,2,8,80,8Ь-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-80-мeтoкcи-5-мeтил-6- 2- (1-пипepaзинил)этилaмиHoJ -азирино ( 2, з: 3,4) пирроло (1, 2а ) индол-4 , 7-дионкарбамат. Дайное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворител используетс дихлорметан. Из 50 мг митомицина А и 20 мг Н-(2-аминоэтил)пиперазиНа получаетс 23 мг (выход 36%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 138 141 С (с разложением). ЯМР (CDClj, TS)J , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, по вление новьпс пиков при 1,6-2,1 (широкий S, 1); 2,2-2,6 (широкий S, 8); 2,6-2,8 (широкий S, 4); 6,9 (t, 1). П р и м е р 32. 1,1а,2,8,8с1,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметш1)-8а-метокси-5-метип-6- 2- (2-пиридил)этиламино -азирино (2,3:3,4) пирроло (1,2( ) индол-4 ,7-дионкарбамат.YNR (CDC1 ,, TS) S, ppm: no 6-methoxy peak at 4.02J; the appearance of new peaks at 3.8 (S, 6); 6.3-6.9 (t, 3); 7.7 (S, 1), Example 12. 1, 1c |, 2.8,8a, 8b-Hexhydro-8- (oxymeth J) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,5-dimethoxy-anilino) -azirino (2, G: 3,4) pyrrolo (1, 2a) indole-4, 7-dioncarbamate. This compound is prepared as described in Example 1. From 50 mg of mitomycin A and 229 mg of 3,5-dimethoxyaniline, 60 mg (yield 88%) of the desired product is obtained, having a melting point of 98-100 (with decomposition). NMR (CDC1, TS) S, ppm: no 6-methoxy peak at 4.02, the appearance of new peaks at 3.8 (S, 6); 5.9-6.4 (broad S, 3); 7.6 (s, 1). Example 13. 1, 1c, 2,8,8a, 8b-Hexagipro-8- (oxymethyl) -80-methoxy-5-methyl-6- (4-nitroanilino) -asiprino (, 4) pyrrolo (1,2a) indole-4,7-dione carbamate. This compound is prepared as described in Example 1, with the difference that a small amount of solid potassium carbonate is added. From 70 mg of mitomycin A and 276 mg of 4-nitroaniline, 16 mg (Vypsod 9%) of the desired product is obtained, having a mp. 132-134 C (with decomposition). NMR (acetone-d. T) O ppm: absence of a 6-methoxy peak at 4.021; the appearance of new peaks at 6.9-7.3 (d, 2); 7.4-7.9 (d, 2); 7.9-8.4 (wide S, 1). Example 14. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-sulfapanilino) -azirino (2.3: 3.4) pyrrolo (1,2a) indole-4,7-dioncarbamate. This compound is supplied as described in Example 1, with the difference that a small amount of solid potassium carbonate is added. From 70 mg of mitomycin A and 688 mg of sulfanilamide, 25 mg (yield 26%) of the desired product is obtained, having a melting point of 113115 ° C (with decomposition). NMR (CDCl, TS) (Y, ppm: no 6-methoxy peak at 4.02; the appearance of new peaks at 7.0 (d, 2); 7.5 (S, 1); 7.8 (d, 2). Example 15. 1,1a, 2, B, 8Qs8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8-methoxy-5-methyl-6- (4-methylanilino) -azirino (2 C: 3 , 4) pyrrolo (1,2a) indol-4, 7-dione carbamate. 1 36 This compound is obtained as described in Example 1. From 60 mg of mitomycin L and an excess amount of 4-methylaniline, 63 mg is obtained (yield 86% ) of the desired product having 111.13-115 ° C (with decomposition). NMR (CDC1., TS) S, ppm: no 6-methoxy peak at 4.02; the appearance of new peaks at 2 , 3 (S, 3); 6.5-7.3 (wide S, 4); 7.6 (wide S, 1). Example 16. I, 1a, 2,8,8a, 8b-Hexagidro-8- (oxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-methylanilino) -zyrino (2, g: 3,4) pyrrolo (1, 2a) indole-4, 7-dioncarbamate This compound is obtained as described in Example 1. From 70 mg of mitomycin A and 276 mg of 3-mctipaniline, 66 mg (78% yield) of the desired product is obtained, having a mp. 89-91 C (with decomposition), NMR (ASCTS, TS) S, ppm: no 6-methoxy peak at 4.02, the appearance of new peaks at 2.4 (S, 3); 6.7-7.5 (t, 4); 7.8 (s, 1). Example 17. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexagipo-8- (oxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (5-amino-1,2,4-triazol-3-yl) AminoJ-azirino (2, 3: 3, 4) pyrrolo (1,2a) indole-4,7-dioncarbamate. This compound was prepared as described in Example 1, with the difference that a small amount of solid carbonate was added. From 50 mg of mitomycin A and 30 mg of 3,5-diamino-1,2,4-triazole, 13 mg (yield 5.5%) of the desired product is obtained, mp. 117-120 ° C (with decomposition). NMR (DMSO -dj, TS) (ppm: no 6-methoxy peak at 4.02; the appearance of new peaks at 5.37 (3, 3). EXAMPLE 18: 1, 10 , 2,8,8а, .8Ь-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-methylisothiazole-3-pc) amino-azirino (2,3: 3, 4) pyrrolo (1,2a) indole-4, 7-dioncarbamate. This compound is prepared as described in Example 1, with the difference that 0.5 ml of triztilamine is administered. From 60 mg of mitomycin A and 30 mg of 5-amino-3- metipozothiazolchlorohydrate yields 4.5 mg (yield 8.5%) of the desired product having a melting point of 87-90 ° C (with decomposition). NMR (CDC1 ,, TS) 5 ppm: no 6-methoxy peak at 4.02 at the time of the new pico in at 2,3 (S, 3); 6.1 (S, 1); 6.4 (S, 1). Example 19. 1, 1a, 2.8.8a, 8b-Hexagidro-8- (oximethyl ) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-benzothiazolnp) amino-azirino (2,3: 3,4) pyrrole (1,2a) indole-4, 7-dionocarbamate. This compound is prepared as described in Example 1, with the difference that a small amount of solid potassium carbonate is added in. From 50 mg of mitomycin A and 25 mg of 2-aminobenzothisol, 12 mg (18% yield) of the desired product is obtained, having a melting point. 8285 С (with decomposition). NMR (CDClI, TS), ppm: no 6-methoxy peak at 4.02, the appearance of new peaks at 7.1-8.0 (t, 5). EXAMPLE 20 1.1a , 2,8,8а, 8Ь-Hexahydro-8- (oximesh1) -8a-methoxy-5-methyl-6- (6-nitrobenzothiazol-2-yl) amino-azirino (2 3: 3,4) pyrrolo (1 , 2a) indole-4,7-dioncarbamate. This compound is prepared as described in Example 1, with the difference that a small amount of solid potassium carbonate is removed. From 50 mg of mitomycin A and 30 mg of 2-amino-6-nitrobenzothiazole, 20 mg (yield 27%) of the desired product is obtained, having so pl. 86-89 C (with decomposition). NMR (DMSO - dj, TS) S, ppm: no 6-methoxy peak at 4.02J; the appearance of new peaks at 6.9-8.3 (t, 4). EXAMPLE 21: 1.1a, 2.8.8o, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- G (4-chlorobenzothiazol-2-yl) amino - azirino (2, 4) pyrrolo (1,2 a) indole-4, 7-dioncarbamate. This compound is prepared as described in Example 1, with the difference that a small amount of solid potassium carbonate is added. From 150 mg of mitomycin A and 27 mg of 2-amino-chlorobenzothiazole, 30 mg (14% yield) of the desired product is obtained, having a mp. 89-91 with (with decomposition). NMR (CDC1, TS) F, ppm: no 6-methoxy peak at 4.02, the appearance of new peaks at 7.1-8, P (broad S, 4). When not p 22. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (oxymetnp) -8a-methoxy-5-methyp-6-l (2-aminoethyl) amino f-azirino (2.3: 3,4) pyrrolo (1,2a) indole-4,7-dio nk ar b am t. 12 93 This compound is prepared as described in Example 1, with the difference that dichloromethane is used as solvent. From 50 mg of mitomycin A and 10 mg of 1,2-diaminoethane, 35 mg (yield 65%) of the desired product is obtained, having a melting point of 202-205 ° C (with decomposition). NMR (CDCl, TS) S, ppm: no 6-methoxy peak at 4.02; the appearance of new peaks at 1.5 (broad S, 2); 3.5 (wide S, 4). Example 23. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexagido-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-methyl (2-methyl-amino-I) anino-azirino (2, 3: 3,4 ) pyrrolo (1,2o) indole-4, 7-dionocarbamate. This compound is prepared as described in Example 1, with that difference. A small amount of solid potassium carbonate is introduced. From 50 mg of mitomycin A and 25 mg of symmetrical dimethylethylenediamine, 28 mg (yield 50%) of the desired product is obtained, having a mp. 99-101 C (with decomposition). NMR (CDC1 ,, TS) S, ppm: no 6-methoxy peak at 4.02, the appearance of new peaks at 1.3 (S, 1); 2.5 (S, 6); 2.7 (s, 4). PRI me R 24. 1,1q, 2,8,8o, 8b-Hexagipro-8- (oximethyl) -8c (-methoxy-5-methyl-6- 2- (2-hydroxyethylamino) ethylamino-azirino (, 4) pyrrolo (1,2a) indole-4, 7-dioncarbamate. This compound is prepared as described in Example 1, with the difference that the solvent is dichloromethane. From 50 mg of mitomycin A and 13 mg of 2- (2-aminoethylamino) ethanol, 35 mg (58% yield) of the desired product is obtained, having a melting point of 115-118 C. (with decomposition). NMR (CDC1 ,, TS) S, ppm: no 5- methoxy peak at 4.02; the appearance of new peaks at 2.7 (broad s, 7); 3.7 (t, 3). Example 25. 1.1a, 2.8,80,8b-Hexagidro-3- (oxymethyl) -8cf-metoxn-5-methyl-6- 2- (2-oxyethoxy) tylamino-azirino (2, g: 3.4) pyrrolo (1,2a) indole-4, 7-dioncarbamate. This compound is obtained as described in Example 1, with the difference that dichloromethane is used as the solvent. From 60 mg mitomycin A and 20 mg of 2- (2-aminostoxy) ethanol, 30 mg (yield 42%) of the desired product is obtained, having a melting point of 99-102 (with decomposition). NMR (CDCl, TS) S, h / million: no 6-methoxy peak at 4.02; the appearance of new peaks at 3.3–3.9 (broad S, 9); 6.4-6.8 (wide S, 1). PRI me R 26. 1,1d, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-metip-6-2- (4-imidazolyl) ethylamino-azirino (2 , 3: 3.4) pyrrolo (1,2a) indole-4, 7-dionocarbamate. This compound is prepared as described in Example 1, with the difference that 128 mg of sodium methylate are administered. From 70 mg of mitomycin A and 368 mg of histamine dihydrochloride, 61 mg (71% yield) of the desired product having a melting point pl. 72-73 C (with decomposition). NMR (DMSO - dg, TS) S, ppm: no 6-methoxy peak at 4.02, the appearance of new peaks at 3.0-3.27 (4); 7.5 (s, 1); 8.0-8.7 (wide S, 2); 8.1 (s, 1). PRI me R 27. 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-nitro-1-imidazolyl) ethnlamino-azirino (2,3: 3,4) pyropolo (1, 2 a) indole-4, 7-dioncarbamate. This compound is prepared as described in Example 1. From 72 mg of mitomycin A and an excess amount of 1- (2-amino-ethype) -2-nitroimidazole, 60 mg (70% yield) of the desired product is obtained, having a mp. 83-85 C (with decomposition), NMR (CDC1 ,, TS) 8, ppm: no 6-methoxy peak at 4.02 {the appearance of new peaks at 3.4 (t, 2); 4.0-4.5 (t, 2); and 7.6 (s, 1). EXAMPLE 28, 1.1a, 2.8.8oi, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8C | -methoxy-5-methyl-6- 2- (4-hydroxyphenyl) ethylamine Hol-azirino ( 2, 3: 3,4) pyrrole o (1 ,, 2a) yin dol-4,7-dionocarbamate. This compound is prepared, as described in Example 1. From 130 mg of mitomycin A and 510 mg of tyramine, 138 mg (yield 81%) of the desired product is obtained. one that has t. ty. 120-125 С (with dilapidation). NMR (CDCl, TS) & ppm: the absence of a 6-methoxy peak at 4.02.1 in terms of new peaks at 2.6 (t, 2); 2.8 (t, 2); 6.7 (d, 2); 7.0 (d, 2); 8.0 (S, 1): P p and M ep 29. 1, lQ, 2.8.8 ", 8b-Hexahydro-8- (OKsimethyl) -8a-methoxC-5-methoxy-5-methyl-6 - 2- (3,4-dioxyphenyl) ethylamino-azirino (2,3: 3,4) pyrrolo (1,2a) indole-4,7-dionocarbamate. This compound was prepared as described in Example 1, with the difference that 138 mg of sodium methoxide was administered. From 110 g of mitomycin A and 660 mg of 2-hydroxytyramine hydrobromide, 60 mg (40% yield) of the desired product is obtained, which does not melt at a temperature above 125 ° C. NMR (CDC1 ,, TS), ppm: no 6-methoxy peak at 4.02 {the appearance of new peaks at 2.6 (t, 2); 2.8 (t, 2); 6.4-6.8 (m, 3); 8.3 (wide S, 2). ri p i me r 30. 1,1a, 2,8,80,8Ь-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- 2- (5-nitro-2-pyridnl) amine ethylamino-azirino (2,3: 3,4) pyrrolo (1,2 Q) indole-4,7-dioncarbamate. This compound is prepared as described in Example 1, with the difference that dichloromethane is used as the solvent. From 50 mg of mitomycin A and 30 mg of 2- (2-aminoethylamino) -5-nitropyridine, 40 mg (yield 56%) of the desired product is obtained, having mp 76-79 ° C (with decomposition). NMR (CDC1 ,, TS) I) ppm: no 6-methoxy peak at 4.02, the appearance of new peaks at 3.3-4.0 (t, 4); 6.2-6.7 (broad S, 2); 8.1 (d, 1); 8.2 (d, 1); 9.0 (s, 1). PRI me R 31. 1,1a, 2,8,80,8b-Hexagipro-8- (oxymethyl) -80-methoxy-5-methyl-6- 2- (1-piperazinyl) -ethylHoJ-azirino (2 , g: 3.4) pyrrolo (1, 2a) indole-4, 7-dioncarbamate. The daily compound is prepared as described in Example 1, with the difference that dichloromethane is used as the solvent. From 50 mg of mitomycin A and 20 mg of H- (2-aminoethyl) piperazIa, 23 mg (36% yield) of the desired product is obtained, having a melting point pl. 138 141 C (with decomposition). NMR (CDClI, TS) J, ppm: no 6-methoxy peak at 4.02, the appearance of new peaks at 1.6-2.1 (broad S, 1); 2.2-2.6 (S wide, 8); 2.6-2.8 (broad S, 4); 6.9 (t, 1). PRI me R 32. 1,1a, 2,8,8s1,8b-Hexahydro-8- (oximetx1) -8a-methoxy-5-metip-6-2- (2-pyridyl) ethylamino-azirino (2 , 3: 3.4) pyrrolo (1,2 () indole-4, 7-dionocarbamate.

Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 70 мг мито- мицина А и 250 мг избытка 2-(2-аминоэтил )-пиридина получаетс 51 мг (выход 56%) желаемого продукта, имеющего 5 т. пл, 64-677с (с разложением).This compound was prepared as described in Example 1. From 70 mg of mitomycin A and 250 mg of excess 2- (2-aminoethyl) -pyridine, 51 mg (56% yield) of the desired product is obtained, having 5 tons of melt, 64-677s (with decomposition).

ЯМР (CDClj, TS)8 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 по вление новых пиков при 2,8 (tn, 4); 7,0-7,8 (m, 3); 8,5 (d, 1). ОNMR (CDClI, TS) 8 ppm: no 6-methoxy peak at 4.02, the appearance of new peaks at 2.8 (tn, 4); 7.0-7.8 (m, 3); 8.5 (d, 1). ABOUT

Соединени , соответствующие изобрению , обладают антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов . Их антибактериальное дей- 5 ствие аналогично действию митомицинов природного происхождени и, таким образом, они могут использоватьс как терапевтические средства дл лечени бактериальных инфекций.20Compounds according to the invention possess antibacterial activity against gram-positive and gram-negative microorganisms. Their antibacterial action is similar to that of naturally occurring mitomycin, and thus, they can be used as therapeutic agents for the treatment of bacterial infections.

Полезность соединений указанной общей формулы в противоопухолевой терапии показана на результатах отборочного испытани в услови х in vivo согласно которым данные соединени 25 ввод тс в различных дозированных количествах в организм мьшей, у кото-рых была индуцирована лейкеми Р388. Отборочные испытани заключаютс во вводе испытуемого соединени в орга- 30 низм самок мьппей CDF , предварительно зараженных асцитовыми клетками 10 путем внутрибрюшинной имплантации. Соединени ввод т в первый день испытани и нар ду с другими показате- 35 л ми осуществл етс контроль квотных на жизнеспособность в течение 35дней.The usefulness of compounds of the indicated general formula in antitumor therapy is shown in the results of a selection test in in vivo conditions according to which these compounds 25 are administered in different dosage amounts into the body of a mouse in whom leukemia P388 has been induced. The screening tests involve inserting the test compound into the body of 30 CDF female females, previously infected with ascites cells 10 by intraperitoneal implantation. The compounds were administered on the first day of the test and, together with other indicators of 35 liters, quotas for viability were monitored for 35 days.

Результаты отборочного испытани соединений приведены в таблице.The results of the qualifying tests of compounds are given in the table

Приведенные данные включают сити- 40 мальную дозу, при которой наблюдаютс одновременные макошальные терапевтические эффекты. Кроме того, определ етс среднее врем выживани (MST), выраженное как MST испытуемых живот- 45These data include the systemic dose at which simultaneous makoshialny therapeutic effects are observed. In addition, the mean survival time (MST), expressed as the MST of the test animals, is determined.

ных в сравнении с MST контрольных животных X 100. При осуществлении испытани Р388 в услови х in vivo, описанных вьше, величина (% Т/с), составл юща 125 и более чем 125, показывает высокую противоопухолевую активность . Сама низка доза, при которой получаетс величина 125% Т/с известна как минимальна эффективна доза (ME DI). Высокие значени MST, получаемые в отборочных испытани х Р388 приведенные в таблице, вл ютс также показателем отсутстви значительны токсичности данных соединений при указанных дозах.compared with the MST of control animals X 100. When testing P388 under the in vivo conditions described above, a value (% T / s) of 125 and more than 125 shows high antitumor activity. The lowest dose at which a value of 125% T / s is obtained is known as the minimum effective dose (ME DI). The high MST values obtained in screening tests P388 in the table are also indicative of the absence of significant toxicity of these compounds at the indicated doses.

Предпочтительными соединени ми, используеьйлчи в качестве противоопухолевых средств, согласно изобрете-: нию вл ютс такие соединени , которые имеют больший чем в два раза период жизнеспособности, характеризующийс как про вление значительного терапевтического потенциала, т.. те соединени , которые имеют величину MST более чем 2 х 215. Класс таких соединений охватывает соединени , описанные в примерах 4, 10, 11 и 32,Preferred compounds used as antitumor agents according to the invention are: compounds that have more than twice the viability period, characterized as the manifestation of significant therapeutic potential, t. Those compounds that have an MST value of more than 2 x 215. The class of such compounds includes the compounds described in examples 4, 10, 11 and 32,

Как видно из таблицы, предпочтительные единичные дозы препарата, составл ющие 0,2 мг/кг, показывают значительную длительность противоопухолевой активности. В св зи с зтим способы, соответствующие изобретению, могут включать ввод препарата в виде единичной дозы, составл ющей минимум 0,001 мг и максимум 5 мг, предпочпгтельно 0,004-1,0 мг данных соед нек й в качестве активного ингредиент в виде соответствующего фармацевтического препарата. Такие препараты могут быть введены в форме дневной дозы, составл ющей 0,2-51,2 мг на 1 кг веса животного, имеющего опухолевое заболевание .As can be seen from the table, the preferred single doses of the drug, amounting to 0.2 mg / kg, show a significant duration of antitumor activity. In connection with this, the methods according to the invention may include the administration of a preparation in the form of a unit dose of at least 0.001 mg and a maximum of 5 mg, preferably 0.004-1.0 mg of these data, as an active ingredient in the form of a corresponding pharmaceutical preparation. Such preparations can be administered in the form of a daily dose of 0.2 to 51.2 mg per kg of weight of the animal having a neoplastic disease.

25,6 25,6 12,8 25,6 25,625.6 25.6 12.8 25.6 25.6

163 163

0,8 238 0,2 200 0.8 238 0.2 200

0,2 333 0,20.2 333 0.2

0,2 2310.2 231

Claims

METHOD FOR PRODUCING MITOMYCIN DERIVATIVES of the general formula where X is an oxy substituted 1-pyrrolidinyl group substituted with a lower alkyl, a piperidyl group, an aniline group substituted with acetamino, acetyl, carbamide, cyano, carboxy lower alkylamino, lower alkoxy, nitro or nitro group

N

- N - R, where R ₍ is an amino-substituted triazolyl, substituted with alkyl isothiazolyl, benzothiazolyl, substituted with nitro or halogen, benzothiazolyl or R _f - is amino-lower alkyl, lower alkyl-amino-lower alkyl, hydroxy-lower alkylamino-lower alkynyl, alkynyl-lower alkyl nitroalkyl alkyl, mono- or dioxiphenyl lower alkyl, nitrosubstituted, pyridylaminonium alkyl or piperazinyl lower alkyl, characterized in that mitomycin A is reacted with the corresponding amine or and its derivative.

-SU .1272993 AZ

eleven