DE3403922A1 - MITOMYCIN ANALOG COMPOUNDS - Google Patents
MITOMYCIN ANALOG COMPOUNDSInfo
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- DE3403922A1 DE3403922A1 DE19843403922 DE3403922A DE3403922A1 DE 3403922 A1 DE3403922 A1 DE 3403922A1 DE 19843403922 DE19843403922 DE 19843403922 DE 3403922 A DE3403922 A DE 3403922A DE 3403922 A1 DE3403922 A1 DE 3403922A1
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- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein antibiotische Mitosan-Verbindungen und deren Verwendung bei der Behandlung neoplastischer Krankheitszustände bei Tieren.The present invention relates generally to antibiotic Mitosan compounds and their use in the treatment of neoplastic disease states Animals.
Zur Vorgeschichte der vorliegenden Erfindung wird auf das US-Patent 4 268 676, die gleichzeitig anhängige
US-Patentanmeldung Serial No. 206 529, eingereicht am 13.11.1980, sowie die gleichzeitig anhängige US-Patentanmeldung
Serial No. 264 187, eingereicht am 15.05.
1981, (DE-OS 32 17 769) verwiesen. In der US-PS
4 268 676 und der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung Serial No. 206 529 finden sich Ausführungen zur
derzeitigen Suche nach neuen und geeigneten, den Mitomycinen strukturverwandten Verbindungen, die antibiotische
Wirksamkeit besitzen, geringe Toxizität aufweisen und in beträchtlichem Umfang Antitumor-Wirksamkeit bei
Tieren entfalten. In den genannten Anmeldungen werden insbesondere neue Verbindungen der Formel IFor the history of the present invention, reference is made to U.S. Patent 4,268,676, co-pending U.S. patent application Ser. 206,529, filed 11/13/1980 and copending U.S. patent application serial no. 264 187, submitted May 15.
1981, (DE-OS 32 17 769) referenced. In the US PS
4,268,676 and copending U.S. patent application Ser. 206 529 there are statements on the current search for new and suitable compounds structurally related to the mitomycins, which have antibiotic activity, have low toxicity and develop a considerable amount of antitumor activity in animals. In the applications mentioned, in particular new compounds of the formula I
CH2OCNH2 CH 2 OCNH 2
offenbart, in derrevealed in the
Y Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnet und X einen Thiazolamino-Rest, einen Furfurylamino-Rest oder einen Rest der FormelY denotes hydrogen or lower alkyl and X denotes a thiazolamino radical or a furfurylamino radical or a residue of the formula
R2 R 2
bezeichnet, worindenotes where
1 2
R, R und R gleich oder voneinander verschieden1 2
R, R and R are identical to or different from one another
sind und aus der aus Wasserstoff und niederem Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und R ausgewählt ist aus der aus niederem Alkenyl, halogeno-niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederem Alkoxycarbonyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl und Benzolsulfonamid bestehenden Gruppe.and are selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl and R is selected from lower alkenyl, halogeno-lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxycarbonyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl and benzenesulfonamide Group.
In der US-PS und der genannten Anmeldung werden auch neuartige Verfahren zur Behandlung neoplastischer Krankheitszustände bei Tieren offenbart, die dadurch gekennzeichnet sind, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel IaThe US patent and the cited application also disclose novel methods of treating neoplastic Disease conditions disclosed in animals, which are characterized in that a therapeutically effective Amount of a compound of formula Ia
verabreicht wird, in deris administered in the
Y Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnet undY denotes hydrogen or lower alkyl and
Z einen Thiazolamino-Rest, einen Furfurylamino-Rest, einen Cyclopropylamino-Rest, einen Pyridylamino-Z is a thiazolamino residue, a furfurylamino residue, a cyclopropylamino residue, a pyridylamino
Rest oder einen Rest der FormelRadical or a radical of the formula
bezeichnet, worindenotes where
4 5 6
R , R und R gleich oder voneinander verschieden4 5 6
R, R and R are identical to or different from one another
sind und aus der aus Wasserstoff und niederem Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und R ausgewählt ist aus der aus niederem Alkenyl,and are selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl and R is selected from the group consisting of lower alkenyl,
halogeno-niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederem Alkoxycarbonyl, halogeno-niederem
Alkyl, hydroxy-niederem Alkyl, Pyridyl,
Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl, Benzyl und Benzolsulfonamid bestehenden Gruppe.halogeno-lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxycarbonyl, halogeno-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, pyridyl,
Thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl, benzyl and benzenesulfonamide.
Die gleichzeitig anhängige US-Patentanmeldung Serial No. 264 187 offenbart weitere Verbindungen mit einem beträchtlichen Grad von Antitumor-Aktivität bei Tieren, die der Formel Ha entsprechenCo-pending U.S. patent application serial no. 264 187 discloses further connections with a significant level of antitumor activity in animals conforming to formula Ha
HaHa
in derin the
Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet undY denotes hydrogen or a lower alkyl and
Z einen durch ein niederes Alkoxy substituierten Chinolinylamino-Rest, einen Cyano-substituierten Pyrazolylamino-Rest oder einen durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierten Thiazolamino-Rest, oderZ is a quinolinylamino radical substituted by a lower alkoxy, a cyano-substituted one Pyrazolylamino radical or one through lower Alkyl mono- or disubstituted thiazolamino radical, or
einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus 1-Pyrrolinyl, 1-Indolinyl,
N-Thiazolidinyl, N-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und
N-Thioraorpholinyl-Resten bestehenden Gruppe, oder
einen durch Cyano, Phenyl, Carboxamido oder niederes Alkoxycarbonyl substituierten 1-Aziridinyl-Rest,
odera nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group consisting of 1-pyrrolinyl, 1-indolinyl, N-thiazolidinyl, N-morpholinyl, 1-piperazinyl and N-thioraorpholinyl radicals, or
a 1-aziridinyl radical substituted by cyano, phenyl, carboxamido or lower alkoxycarbonyl, or
einen durch niederes Alkyl, Formyl oder Acetylphenyl
substituierten 1-Piperazinyl-Rest, oder
einen durch Hydroxy oder Piperidyl substituierten 1-Piperidyl-Rest, odera 1-piperazinyl radical substituted by lower alkyl, formyl or acetylphenyl, or
a 1-piperidyl radical substituted by hydroxy or piperidyl, or
einen durch niederes Alkoxy, Amino oder Halogen substituierten Pyridylamino-Rest, oder
einen durch Carboxamido, Mercapto oder Methylendioxy substituierten Anilin-Rest, oder
einen Rest der Formel Ra pyridylamino radical substituted by lower alkoxy, amino or halogen, or
an aniline radical substituted by carboxamido, mercapto or methylenedioxy, or
a radical of the formula R.
-N-R1
in der-NO 1
in the
R für Wasserstoff oder niederes Alkyl undR represents hydrogen or lower alkyl and
R1 für einen stickstoffhaltigen heterocyclischenR 1 is a nitrogen-containing heterocyclic
Rest ausgewählt aus der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Triazolyl, Isochinolinyl,
Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl sowie deren durch niederesRadical selected from the group consisting of quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl,
Indazolyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl and benzothiadiazolyl as well as their through lower
Alkyl und Halogen substituierten DerivatenAlkyl and halogen substituted derivatives
bestehenden Gruppe, oder einen Butyrolactonyl-Rest, oder einen Adamantyl-Rest, oder einen durch Mono-Niederalkoxy substituierten Phenyl-Rest oder einen substituiertenexisting group, or a butyrolactonyl radical, or an adamantyl radical, or a phenyl radical substituted by mono-lower alkoxy or a substituted one
niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Mercapto-Niederalkyl, Carboxy-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-niederes Alkoxy-Niederalkyl, niederes Alkylthio-Niederalkyl und dessen durch niederes Alkoxycarbonyl substituierten Derivaten, Cyano-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-niederes Alkoxyphenyl-Niederalkyl, Phenylcyclo-Niederalkyl, 1-Pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-niederes Alkyl-pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-Morpholinyl-Niederalkyl und Niederdialkylamino-niederalkyl bestehenden Gruppe, stehen, bezeichnet. lower alkyl radical selected from Mercapto-lower alkyl, carboxy-lower alkyl, mono-, di- or tri-lower alkoxy-lower alkyl, lower alkylthio-lower alkyl and its substituted by lower alkoxycarbonyl Derivatives, cyano-lower alkyl, mono-, di- or tri-lower alkoxyphenyl-lower alkyl, Phenylcyclo-lower alkyl, 1-pyrrolidinyl-lower alkyl, N-lower alkyl-pyrrolidinyl-lower alkyl, N-morpholinyl lower alkyl and lower dialkylamino-lower alkyl consisting of a group.
Im Zusammenhang mit dem Hintergrund der vorliegenden Erfindung stehen auch die folgenden US-PSen 3 332 944, 3 410 867, 4 231 936, 3 429 894, 4 268 676, 3 450 705 und 3 514 452 sowie die Veröffentlichung von Imai et al., Gann 2if S. 560-562 (1980).In connection with the background of the present The following U.S. Patents 3,332,944, 3,410,867, 4,231,936, 3,429,894, 4,268,676, and 3,450,705 are also available and 3,514,452 and the Imai et al., Gann 2if pp. 560-562 (1980).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der Formel IIIThe present invention relates to new compounds of the formula III
CH2OCNH2 CH 2 OCNH 2
IIIIII
in derin the
Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und X einen hydroxy-substituierten 1-Pyrrolidinyl-Rest oderY denotes hydrogen or a lower alkyl and X denotes a hydroxy-substituted 1-pyrrolidinyl radical or
einen durch niederes Alkyl substituierten Piperidyl-Rest odera piperidyl radical substituted by lower alkyl or
einen durch Acetamino, Acetyl, Carbamido, Cyano,
Carboxy-niederalkyl-amino, Di-niederalkoxy, Nitro
oder Sulfamyl substituierten Anilino-Rest oder
einen Rest der Formel Rone by acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxy-lower alkyl-amino, di-lower alkoxy, nitro
or sulfamyl substituted anilino radical or
a radical of the formula R.
-ά-R1 -ά-R 1
bezeichnet, in derreferred to in the
R für Wasserstoff oder niederes Alkyl undR represents hydrogen or lower alkyl and
R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischenR for a nitrogen-containing heterocyclic
Rest ausgewählt aus der aus amino-substituiertem Triazolyl, niederalkyl-substituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl sowie nitro- und halogenosubstiuierten Derivaten des Benzo-Radical selected from amino-substituted triazolyl, lower alkyl-substituted Isothiazolyl, benzothiazolyl and nitro- and halogeno-substituted derivatives of benzo-
thiazolyls bestehenden Gruppe stehen oderthiazolyls existing group or
R einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Amino-Niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkoxy-R is selected a substituted lower alkyl radical from the amino-lower-alkyl, lower-alkylamino-lower-alkyl, Hydroxy-lower alkylamino-lower alkyl, hydroxy-lower alkoxy-
niederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, nitro-lower-alkyl, imidazolyl-lower-alkyl, nitro-
substituiertem Imidazolyl-niederalkyl, Mono— und Di-hydroxyphenyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylamino-niederalkyl und Piperazinyl-niederalkyl bestehenden Gruppe,substituted imidazolyl-lower alkyl, mono- and di-hydroxyphenyl-lower alkyl, nitro-substituted Pyridylamino-lower alkyl and piperazinyl-lower alkyl group,
bezeichnet.designated.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin neue Verfahren zur Behandlung eines neoplastischen
Krankheitszustandes bei einem Tier, die dadurch gekennzeichnet sind, daß einem an einer solchen Erkrankung
leidenden Tier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel IHaThe present invention also relates to new methods for treating a neoplastic disease state in an animal, which are characterized in that one suffers from such a disease
suffering animal a therapeutically effective amount of a compound of formula IHa
IHa ÖIHa Ö
verabreicht wird, in deris administered in the
Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und Z einen hydroxy-substituierten 1-Pyrrolidinyl-Rest, oderY denotes hydrogen or a lower alkyl and Z is a hydroxy-substituted 1-pyrrolidinyl radical, or
einen durch niederes Alkyl substituierten Piperidyl-Rest odera piperidyl radical substituted by lower alkyl or
einen 1-Piperazinyl-Rest oder einen durch Acetamino,
Acetyl, Carbamido, Cyano, Carboxy-niederalkyl-amino,
Di-niederalkoxy, Nitro, SuIfamyl oder Niederalkyl substituierten Anilino-Rest oder
einen Rest der Formel Ra 1-piperazinyl radical or an anilino radical substituted by acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxy-lower alkyl-amino, di-lower alkoxy, nitro, sulfamyl or lower alkyl or
a radical of the formula R.
-N-R1 -NO 1
bezeichnet, in der
R für Wasserstoff oder niederes Alkyl undreferred to in the
R represents hydrogen or lower alkyl and
R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischenR for a nitrogen-containing heterocyclic
Rest ausgewählt aus der aus amino-substitu-Radical selected from the group consisting of amino-substituted
iertem Triazolyl, niederalkyl-substituierteraated triazolyl, lower alkyl-substituted a
Isothiazolyl/ Benzothiazolyl sowie nitro- und halogenosubstiuierten Derivaten des Benzo-Isothiazolyl / Benzothiazolyl and nitro- and halogeno-substituted derivatives of benzo-
thiazolyls bestehenden Gruppe stehen oder
R einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt
aus der aus Amino-Niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl,
Hydroxynieder-thiazolyls existing group or
R is a substituted lower alkyl radical selected from amino-lower alkyl, lower alkylamino-lower alkyl, hydroxy-lower
alkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkoxy-alkylamino-lower alkyl, hydroxy-lower alkoxy
niederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, nitro-lower alkyl, imidazolyl-lower alkyl, nitro-
substituiertem Imidazolyl-niederalkyl, Mono- und Di-hydroxyphenyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylamino-niederalkyl, Piperazinyl-niederalkyl und Pyridylethyl bestehenden Gruppe, bezeichnet.substituted imidazolyl-lower alkyl, mono- and di-hydroxyphenyl-lower alkyl, nitro-substituted Pyridylamino-lower alkyl, piperazinyl-lower alkyl and pyridylethyl consisting group.
Sofern nicht anders angegeben bezeichnet der Begriff "nieder11 wie er in Verbindung mit "Alkyl"-Resten verwendet
wird, geradkettige oder kettenverzweigte Reste mit einem bis sechs Kohlenstoff-Atomen. So benennt und
umfaßt "niederes Alkyl" Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexyl-Reste sowie Isopropyl-Reste,
t-Butyl-Reste und dergleichen. In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff "nieder" in Verbindung mit "Alkoxy"
einen Rest mit einem bis sechs Kohlenstoff-Atomen.Unless otherwise stated, the term “ lower 11” as used in connection with “alkyl” radicals denotes straight-chain or chain-branched radicals with one to six carbon atoms
"Lower alkyl" includes methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl radicals as well as isopropyl radicals, t-butyl radicals and the like. Similarly, the term "lower" in conjunction with "alkoxy" denotes a radical having one to six carbon atoms.
Es wird ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel III in ihrer Gesamtheit durch die Einzelangaben zu Formel IHa erfaßt werden. Anders ausgedrückt sind sämtliche neuen antibiotisehen Mitomycin-Derivate der Formel III für die Praxis der neuen antineoplastischen thera-It can be seen that the compounds of the formula III in their entirety by the details of the formula IHa can be detected. In other words, all of the new antibiotic mitomycin derivatives are of the formula III for the practice of the new antineoplastic thera-
peutischen Verfahren, die sich auf die Verabreichung von Verbindungen der Formel IHa stützen, von Wert.therapeutic methods which rely on the administration of compounds of Formula IHa are of value.
Mitomycin-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung werden durch Umsetzung von Mitomycin A mit passend ausgewählten Amin-Verbindungen hergestellt. Die N-Alkyl-Mitomycin derivatives according to the present invention are appropriately selected by reacting mitomycin A with Amine compounds made. The N-alkyl
mitomycin- (z.B. N-Methylmitomycin-) Derivate werden in ähnlicher Weise durch Umsetzung ausgewählter Amine mit N-Alkylmitomycin A, das aus Mitomycin C hergestellt wurde, hergestellt, z.B. mit Hilfe der allgemeinen Verfahren, wie sie von Cheng et al, J.Med.Chem. 2jO, No. 6, 767-770 (1977) beschrieben wurden. Die präparativenMitomycin (e.g. N-methylmitomycin) derivatives are described in similarly by reacting selected amines with N-alkylmitomycin A, which is produced from mitomycin C. , for example, using the general procedures described by Cheng et al, J. Med.Chem. 2jO, No. 6, 767-770 (1977). The preparative
Reaktionen liefern das gewünschte Produkt im allgemeinen in Form eines kristallinen Feststoffs, der in Alkohol leicht löslich ist.Reactions generally provide the desired product in the form of a crystalline solid in alcohol is easily soluble.
Die therapeutischen Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die Verabreichung wirksamer Mengen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel IHa als Wirkstoff, zusammen mit geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln, Adjuvantien und Trägern, an ein Tier, das an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet. Die Dosierungseinheiten der Verbindungen bei der Verabreichung gemäß den Verfahren der : Erfindung können von etwa 0,001 bis etwa 5,0 mg, vorzugsweise von etwa 0,004 bis 1,0 mg, der Verbindungen betragen. Solche Dosierungseinheiten können in der Weise verabreicht werden, daß eine Tagesdosis, bezogen auf das Körpergewicht des behandelten Tieres, von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,2 bis 51,2 mg/kg verabfolgt wird. In der Praxis der erfindungsgemäßen Verfahren ist die parenterale Verabreichung, insbesondere die intraperitoneale Verabreichung, der bevorzugte Weg.The therapeutic methods of the present invention involve the administration of effective amounts one or more compounds of the formula IHa as active ingredient, together with suitable pharmaceutically acceptable ones Diluents, adjuvants and carriers, to an animal suffering from a neoplastic disease state suffers. The dosage units of the compounds when administered according to the method of : Invention can contain from about 0.001 to about 5.0 mg, preferably from about 0.004 to 1.0 mg, of the compounds be. Such dosage units can be administered in such a way that a daily dose, based on the body weight of the animal being treated, from about 0.1 to 100 mg / kg, preferably from about 0.2 to 51.2 mg / kg is administered. In the practice of the methods of the invention, parenteral administration is particularly important intraperitoneal administration, the preferred route.
Weitere Gesichtspunkte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlich. Other aspects and advantages of the present invention will become apparent from the following description.
Die folgenden Beispiele 1 bis 32, die die Herstellung gewisser, derzeit bevorzugter Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung beschreiben, dienen allein der Erläuterung derselben, bedeuten jedoch nicht deren Begrenzung. Wenn nicht anders angegeben, wurden sämtliehe Reaktionen ohne Wärmezufuhr bei Raumtemperatur (2O0C) durchgeführt. Wenn nicht anders angegeben wurde,The following Examples 1 to 32, which describe the preparation of certain currently preferred compounds according to the present invention, are intended to illustrate the same, but are not intended to be limiting. Unless otherwise stated, sämtliehe reactions were carried out without supplying heat at room temperature (2O 0 C). Unless otherwise stated,
umfaßten sämtliche Arbeitsgänge der Dünnschichtchromatographie (TLC) zur Prüfung des Fortschreitens der Reaktion
die Verwendung einer vorbeschichteten Silicagel-Platte und einer Mischung aus Methanol und Chloroform
(2:8 Volumenteile) als Entwicklungslösungsmittel.All thin layer chromatography (TLC) operations to check the progress of the reaction involved the use of a precoated silica gel plate and a mixture of methanol and chloroform
(2: 8 parts by volume) as a developing solvent.
Beispiel 1example 1
1,1a,2,8,8a,1.1a, 2.8.8a, 8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-
5-methyl-6-(-3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-azirino-5-methyl-6 - (- 3-hydroxy-l-pyrrolidinyl) azirino
/ 2' ,3':3,4 /pyrrolo/ 1,2-a /indol-4/ 2 ', 3': 3.4 / pyrrolo / 1,2-a / indole-4 ,, 7-dioncarbamat7-dione carbamate
Eine Lösung aus Mitomycin A (50 mg) in 6 ml wasserfreiem Methanol wurde mit 3-Pyrrolidinol (13 mg) unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt. Wenn die Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel (2:8 Methanol-Chloroform als Lösungsmittel) ergab, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war, wurde die Mischung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung des gleichen Lösungsmittel systems gereinigt. Die Arbeitsweise lieferte 23 mg (Ausbeute: 40 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 82-850C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten:A solution of mitomycin A (50 mg) in 6 ml of anhydrous methanol was treated with 3-pyrrolidinol (13 mg) under nitrogen at room temperature. When thin layer chromatography on silica gel (2: 8 methanol-chloroform solvent) indicated that no starting material was present, the mixture was filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel using the same solvent system. The procedure yielded 23 mg (yield: 40%) (dec.) Of the desired product having a melting point of 82-85 0 C and the following analytical data:
NMR (DMSO-cL·, TS) S-Werte in ppm: NMR (DMSO-cL, TS) S values in ppm:
——— D——— D
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Signale bei 1,6-2,2 (m, 2), 2,8-3,1 (breites s, 5) und 4,0-4,3 (m, 1).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new signals at 1.6-2.2 (m, 2), 2.8-3.1 (broad s, 5) and 4.0-4.3 (m, 1).
Beispiel 2Example 2
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6- (3-methylpiperidy 1) -azirino/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- (3-methylpiperidy 1) azirino / 2 ', 3': 3.4 7pyrrolo / 1,2-α-7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 200 mg 3-Methylpiperidin wurden 46 mg (Ausbeute: 55 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 75-880C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1. From 70 mg of mitomycin A and 200 mg of 3-methylpiperidine was added 46 mg (yield: 55%) of the desired product having a melting point of 75-88 0 C and obtained the following analytical data (dec.):
NMR (CDCl-, TS) <T-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 0,85 (d, 3), 1,10-2,15 (m, 5) und 2,15-3,32 (m, 4) .NMR (CDCl-, TS) <T-values in ppm: Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and occurrence new peaks at 0.85 (d, 3), 1.10-2.15 (m, 5) and 2.15-3.32 (m, 4).
Beispiel 3Example 3
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(1-piperazinyl)-azirino/ 2',3':3,4 /pyrrolo-/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- (1-piperazinyl) azirino / 2 ', 3': 3,4 / pyrrolo- / 1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 30 mg wasserfreiem Piperazin wurden 23 mg (Ausbeute: 34 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von mehr als 2000C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1. From 60 mg of mitomycin A and 30 mg of anhydrous piperazine were 23 mg (yield: 34%) of the desired product having a melting point of more than 200 0 C and obtained the following analytical data (dec.):
NMR (DMSO-d,., TS); <£-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,9 (breites s, 1) und 2,9 (s, 8) .NMR (DMSO-d,., TS); <£ values in ppm: Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and occurrence new peaks at 1.9 (broad s, 1) and 2.9 (s, 8).
Beispiel 4Example 4
1,la,2 , 8 ,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 4-(acetylamino)anilino /-azirino-/~2',3':3,4 7ρνΓΓθ1ο/"Ί,2-3 7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2, 8, 8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- / 4- (acetylamino) anilino / -azirino- / ~ 2 ', 3': 3 , 4 7ρνΓΓθ1ο / "Ί, 2-3 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 100 mg
Mitomycin A und überschüssigem 4-(Acetylamino)anilin wurden 102 mg (Ausbeute: 76 %) des gewünschten Produkts
mit einem Schmelzpunkt von 143-145°C (Zers.) und den
nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1. From 100 mg of mitomycin A and excess 4- (acetylamino) aniline, 102 mg (yield: 76%) of the desired product with a melting point of 143-145 ° C. (decomp.) And the
receive the following analysis data:
NMR (CDCl,, TS)? i-Werte in ppm:NMR (CDCl ,, TS)? i-values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,1 (s, 3), 7,4 (d, 2), 7,6 (s, 1) und 8,9-9,3 (s, 1).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and occurrence new peaks at 2.1 (s, 3), 7.4 (d, 2), 7.6 (s, 1) and 8.9-9.3 (s, 1).
Beispiel 5Example 5
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-
5-methyl-6-/ 3-(acetylamino)anilino /-azirino-5-methyl-6- / 3- (acetylamino) anilino / -azirino-
/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat/ 2 ', 3': 3.4 7pyrrolo / 1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugegeben wurde, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 150 mg 3-(Acetylamino)anilin wurden 67 mg (Ausbeute: 72 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 140-1430C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1, with the difference that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 70 mg of mitomycin A and 150 mg of 3- (acetylamino) aniline, 67 mg (yield: 72%) (dec.) Of the desired product having a melting point of 140-143 0 C and obtained the following analytical data:
':" 3A03922':' 3A03922
- 2-4 -- 2-4 -
NMR (Aceton-d,, TS); ο-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,1 (s, 3), 6,7-7,5 (ra, 4), 8,0 (breites s, 1) und 9,3 (s, 1). NMR (acetone-d ,, TS); ο values in ppm: absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.1 (s, 3), 6.7-7.5 (ra, 4), 8.0 (broad s , 1) and 9.3 (s, 1).
Beispiel 6Example 6
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(4-acetylanilino)-azirino/ 2',3':3,4 /pyrrol,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- (4-acetylanilino) azirino / 2 ', 3': 3,4 / pyrrole, 2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 510 mg 4-Acetylanilin wurden 25 mg (Ausbeute 28 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 103-1040C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1, with the difference that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 70 mg of mitomycin A and 510 mg of 4-acetylaniline was added 25 mg (yield 28%) of the desired product having a melting point of 103-104 0 C and obtained the following analytical data (dec.):
NMR (CDCl3, TS); <T-Werte in ppm:NMR (CDCl 3 , TS); <T values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,1 (s, 3), 6,6 (d, 2), 7,3 (d, 2) und 7,0-7,3 (breites s, 1).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.1 (s, 3), 6.6 (d, 2), 7.3 (d, 2) and 7.0-7.3 (broad s, 1).
Beispiel 7Example 7
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy- 5-methyl-6-/ 4-(1-urejdo)anilino 7-azirino-5-methyl-6- / 4- (1-urejdo) anilino 7-azirino- / 2',3';3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat/ 2 ', 3'; 3,4 7pyrrolo / 1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 50 mg Mito-The designated compound was according to that in Example 1 described method of operation. From 50 mg of mito-
- 25 -- 25 -
mycin A und 227 mg 4-(1-Ureido)anilin wurden 49 mg (Ausbeute: 67 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 93-950C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:mycin A and 227 mg of 4- (1-ureido) aniline, 49 mg (yield: 67%) (dec.) of the desired product having a melting point of 93-95 0 C and obtained the following analytical data:
NMR (CDCl-, TS); (£-Werte in ppm: NMR (CDCl-, TS); (£ values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 5,03 (s, 2), 6,9 (d, 2), 7,3 (d, 2), 8,0 (s, 1) und 8,4 (s, 1).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and occurrence new peaks at 5.03 (s, 2), 6.9 (d, 2), 7.3 (d, 2), 8.0 (s, 1) and 8.4 (s, 1).
Beispiel 8Example 8
11 ff la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-cyanoanilino)-azirino/ 2',3':3,4 /pyrrol,2-a_7indol-4,7-dioncarbamatla, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethy1) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-cyanoanilino) azirino / 2 ', 3': 3,4 / pyrrole, 2- α-7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung,The designated compound was according to the procedure described in Example 1, but with the difference
daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 472 mg 4-Aminobenzonitril wurden 23 mg (Ausbeute: 24 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 124-126°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten er-that a small amount of solid potassium carbonate was added was produced. From 70 mg of mitomycin A and 472 mg of 4-aminobenzonitrile, 23 mg (yield: 24%) of des desired product with a melting point of 124-126 ° C (decomp.) and the following analysis data
halten:keep:
NMR (CDCl3, TS); <f-Werte in ppm: NMR (CDCl 3 , TS); <f-values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,6 (d, 2), 7,4 (d, 2) und 7,0-7,3 (breites s, 1) .Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 6.6 (d, 2), 7.4 (d, 2) and 7.0-7.3 (broad s, 1).
Beispiel 9Example 9
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy" 5-methyl-6-(3-cyanoanilino)-azirino/ 2',3':3,4 7pyrro-1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat 1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy "5-methyl-6- (3-cyanoanilino) azirino / 2 ', 3': 3.4 7pyrro- 1 , 2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 71 mg Mitomycin A und 500 mg 3-Aminobenzonitril wurden 30 mg (Ausbeute: 34 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 97-980C (Zers.) v und den nachstehenden.Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1, with the difference that a small amount of potassium carbonate was added. From 71 mg of mitomycin A and 500 mg of 3-aminobenzonitrile was added 30 mg (yield: 34%) of the desired product having a melting point of 97-98 0 C v and obtain the nachstehenden.Analysendaten (dec.):
NMR (CDCl3, TS); «T-Werte in ppm: NMR (CDCl 3 , TS); «T values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 7,2-7,8 (m, 4).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 7.2-7.8 (m, 4).
Beispiel 10Example 10
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a~methoxy-1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a ~ methoxy-
5-methyl-6-/ 4-(N-glycyl)anilino 7-azirino-5-methyl-6- / 4- (N-glycyl) anilino 7-azirino-
/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dion-carbamat/ 2 ', 3': 3.4 7pyrrolo / 1,2-a 7indole-4,7-dione-carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 249 mg 4-(N-Glycyl)anilin wurden 62 mg (Ausbeute: 90 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 83-850C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1. From 50 mg of mitomycin A and 249 mg of 4- (N-glycyl) aniline, 62 mg (yield: 90%) (dec.) Of the desired product having a melting point of 83-85 0 C and obtained the following analytical data:
NMR (DMSO-dg, TS); <£-Werte in ppm: NMR (DMSO-dg, TS); <£ values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten
neuer Peaks bei 3,1 (ε, 2), 6,3-6,6 (breites s, 2) 6,6-6,8 (breites s, 2) und 6,6-7,1
(breites s, 2) .Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.1 (ε, 2), 6.3-6.6 (broad s, 2) 6.6-6.8 (broad s, 2 ) and 6.6-7.1
(broad s, 2).
Beispiel 11Example 11
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro~8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(3,4-dimethoxyanilino)-azirino/ 2',3':3,4 /-pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8,8a, 8b-Hexahydro ~ 8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- (3,4-dimethoxyanilino) azirino / 2 ', 3': 3.4 / -pyrrolo / ~ 1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 229 mg 3,4-Dimethoxyanilin wurden 61 mg (Ausbeute: 91 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 114-1160C (Zers.) und den nachstehen-The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1. From 50 mg of mitomycin A and 229 mg of 3,4-dimethoxyaniline were 61 mg (yield: 91%) (dec.) Of the desired product having a melting point of 114-116 0 C and the out below
den Analysendaten erhalten:receive the analysis data:
NMR (CDCl,, TS); <f-Werte in ppm: NMR (CDCI ,, TS); <f-values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,8 (s, 6), 6,3-6,9 (m, 3) und 7,7 (s, 1).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and occurrence new peaks at 3.8 (s, 6), 6.3-6.9 (m, 3) and 7.7 (s, 1).
Beispiel 12Example 12
1,1a,1,1a, 2,2, 8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,5-dimethoxyanilino)~azirino/~2',3':3,4 7- pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,5-dimethoxyanilino) ~ azirino / ~ 2 ', 3': 3.4 7- pyrrolo / 1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 50 mg Mito-The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1. From 50 mg of mito-
ν ■* -ύ ν ■ * -ύ
:"O:t403922: "O : t403922
- -2-β -- -2-β -
mycin A und 229 mg 3,5-Dimethoxyanilin wurden 60 mg (Ausbeute: 88 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 98-1000C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:mycin A and 229 mg of 3,5-dimethoxyaniline was added 60 mg (yield: 88%) (dec.) of the desired product having a melting point of 98-100 0 C and obtained the following analytical data:
NMR (CDCl3, TS); cT-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,8 (s, 6), 5,9-6,4 (breites s, 3) und 7,6 (s, 1) . NMR (CDCl 3 , TS); cT values in ppm: absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.8 (s, 6), 5.9-6.4 (broad s, 3) and 7.6 (s , 1) .
Beispiel 13Example 13
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(4-nitroanilino)-azirino/ 2',3':3,4 Jpyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- (4-nitroanilino) azirino / 2 ', 3': 3.4 jpyrrolo / ~ 1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 276 mg 4-Nitroanilin wurden 16 mg (Ausbeute: 9 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 132-1340C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1, with the difference that a small amount of potassium carbonate was added. From 70 mg of mitomycin A and 276 mg of 4-nitroaniline, 16 mg (yield: 9%) of the desired product having a melting point of 132-134 0 C (dec.), And obtained the following analytical data:
NMR (Aceton-dg, TS); <5*-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,9-7,3 (d, 2), 7,4-7,9 (d, 2) und 7,9-8,4 (breites s, 1). NMR (acetone-dg, TS); <5 * values in ppm: absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 6.9-7.3 (d, 2), 7.4-7.9 (d, 2) and 7.9-8.4 (broad s, 1).
3A039223A03922
Beispiel 14Example 14
1,la,1, la, 22 ,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethvl)-Sa-methoxy-5-methyI-6-(4-sulfamylanilino)-azirino/ 2 ' ,3':3,4 /pyrrolo/~l,2-a 7indol-477-dioncarbamat, 8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethvl) -Sa-methoxy-5-methyI-6- (4-sulfamylanilino) azirino / 2 ', 3': 3,4 / pyrrolo / ~ l, 2- a 7indole-4 7 7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 688 mg SuIfanilamid wurden 25 mg (Ausbeute: 26 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 113-1150C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1, with the difference that a small amount of potassium carbonate was added. From 70 mg of mitomycin A and 688 mg SuIfanilamid were 25 mg (yield: 26%) of the desired product having a melting point of 113-115 0 C and obtained the following analytical data (dec.):
NMR (CDCl.,, TS); <i-Werte in ppm:NMR (CDCI. ,, TS); <i-values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 7,0 (d, 2), 7,5 (s, 1) und
7,9 (d, 2).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 7.0 (d, 2), 7.5 (s, 1) and
7.9 (d, 2).
Beispiel 15Example 15
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-8a-methoxy-5-methy1-6-(4-methylanilino)-azirino/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethy1) -8a-methoxy-5-methy1-6- (4-methylanilino) azirino / 2 ', 3': 3.4 7pyrrolo / 1 , 2-α-7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und überschüssigem 4-Methylanilin wurden 63 mg (Ausbeute: 86 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 113-1150C (Zers.) und den nachstehen-The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1. From 60 mg of mitomycin A and excess 4-methylaniline was added 63 mg (yield: 86%) of the desired product having a melting point of 113-115 0 C (dec.) And the out below
den Analysendaten erhalten:receive the analysis data:
- 343 -- 343 -
NMR (CDCl-,, TS); cf-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auf treten neuer Peaks bei 2,3 (s, 3), 6,5-7,3 (brei tes s, 4) und 7,6 (breites s, 1). NMR (CDCI- ,, TS); cf values in ppm: absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.3 (s, 3), 6.5-7.3 (broad s, 4) and 7.6 (broad s, 1).
Beispiel 16Example 16
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(3-methylanilino)-azirino/ 2',3';3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- (3-methylanilino) azirino / 2 ', 3'; 3,4 7pyrrolo / 1 , 2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 276 mg 3-Methylanilin wurden 66 mg (Ausbeute: 78 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 89-910C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1. From 70 mg of mitomycin A and 276 mg of 3-methylaniline was added 66 mg (yield: 78%) of the desired product having a melting point of 89-91 0 C and the following analytical data obtained (dec.):
NMR (CDCl3, TS); X-Werte in ppm:NMR (CDCl 3 , TS); X values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,4 (s, 3), 6,7-7,5 (m, 4) und 7,8 (s, 1) .Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.4 (s, 3), 6.7-7.5 (m, 4) and 7.8 (s, 1).
Beispiel 17Example 17
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Ba-methoxy-5-methyl-6-/ (5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)amino 7-azirino/~2',3':3,4 7pyrrolo/"l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Ba-methoxy-5-methyl-6- / (5-amino-1,2,4-triazol-3-yl) amino 7 -azirino / ~ 2 ', 3': 3.4 7pyrrolo / "l, 2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge Kaliumcarbonat zugesetzt wurde,The designated compound was according to the procedure described in Example 1, but with the difference that a small amount of potassium carbonate has been added,
- ai -- ai -
hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 30 mg 3,5-Diamino-l,2,4-triazol wurden 13 mg (Ausbeute: 5,5 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 117-1200C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten :manufactured. From 50 mg of mitomycin A and 30 mg of 3,5-diamino-l, 2,4-triazole was 13 mg (yield: 5.5%) of the desired product having a melting point of 117-120 0 C (dec.) And the receive the following analysis data:
NMR (DMSO-d6, TS); S-Werte in ppm: NMR (DMSO-d 6 , TS); S values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten eines neuen Peaks bei 5,37 (s, 3).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and occurrence a new peak at 5.37 (s, 3).
Beispiel 18Example 18
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (3-methylisothiazol-5-yl)amino 7-azirino-/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- / (3-methylisothiazol-5-yl) amino 7-azirino- / 2 ', 3 ': 3,4 7pyrrolo / 1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung,The designated compound was according to the procedure described in Example 1, but with the difference
daß 0,5 ml Triethylamin zugesetzt wurden, hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 30 mg 5-Amino-3-methylisothiazol-hydrochlorid wurden 4,5 mg (Ausbeute: 8,5 %) des gewünschten Produkts mit einem Schireizpunkt von 87-9O0C (Zers.) und den nachstehenden Analysendatenthat 0.5 ml of triethylamine was added prepared. From 60 mg of mitomycin A and 30 mg of 5-amino-3-methylisothiazole hydrochloride, 4.5 mg (yield: 8.5%) (dec.) Of the desired product with a ski stimulus point of 87-9O 0 C and the following analysis data
erhalten:obtain:
NMR (CDCl3, TS); d-Werte in ppm: NMR (CDCl 3 , TS); d-values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,3 (s, 3), 6,1 (s, 1) und 6,4 (s, 1).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.3 (s, 3), 6.1 (s, 1) and 6.4 (s, 1).
- -52 - Beispiel 19 - -52 - Example 19
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy- 5-methyl-6-/ (2-benzothiazolyl)amino 7-azirino-5-methyl-6- / (2-benzothiazolyl) amino 7-azirino- / 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat/ 2 ', 3': 3.4 7pyrrolo / 1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 25 mg 2-Aminobenzthiazol wurden 12 mg (Ausbeute: 18 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 82-850C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1, with the difference that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 50 mg of mitomycin A and 25 mg of 2-aminobenzothiazole was added 12 mg (yield: 18%) of the desired product having a melting point of 82-85 0 C and obtained the following analytical data (dec.):
NMR (CDCl3, TS); cT-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 7,1-8,0, (m, 5). NMR (CDCl 3 , TS); cT values in ppm: absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 7.1-8.0, (m, 5).
Beispiel 20Example 20
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (6-nitrobenzothiazol-2-yl)amino /-azirino-/ 2',3':3,4 Zpyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- / (6-nitrobenzothiazol-2-yl) amino / -azirino- / 2 ', 3 ': 3,4-pyrrolo / 1,2-α-7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 30 mg 2-Amino-6-nitrobenzothiazol wurden 20 mg (Ausbeute: 27 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 86-890C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1, with the difference that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 50 mg of mitomycin A and 30 mg of 2-amino-6-nitrobenzothiazole were added 20 mg (yield: 27%) of the desired product having a melting point of 86-89 0 C and obtained the following analytical data (dec.):
- 33 -- 33 -
NMR (DMSO-d,-, TS); ^-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,9-8,3 (m, 4). NMR (DMSO-d, -, TS); ^ Values in ppm: absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 6.9-8.3 (m, 4).
Beispiel 21Example 21
1, la, 2,8, 8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-inethoxy~ 5-methyl-6-/ (4-chlorobenzothiazol-2-yl)amino-azirino-/ 2',3':3,4 Vpyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8, 8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-ynethoxy ~ 5-methyl-6- / (4-chlorobenzothiazol-2-yl) amino-azirino- / 2 ', 3': 3,4-pyrrolo / 1,2-α-7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 27 mg 2-Aminochlorobenzothiazol wurden 30 mg (Ausbeute: 14 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 89-91°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was according to the procedure described in Example 1, but with the difference that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 150 mg mitomycin A and 27 mg 2-aminochlorobenzothiazole were 30 mg (yield: 14%) of the desired product with a melting point of 89-91 ° C (dec.) and the analytical data below obtain:
NMR (CDCl , TS); <£-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 7,1-8,0 (breites s, 4). NMR (CDCI, TS); <£ values in ppm: absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 7.1-8.0 (broad s, 4).
Beispiel 22Example 22
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (2-aminoethyl)amino /-azirino-/~2'y3':3,4 Vpyrrolo/"1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- / (2-aminoethyl) amino / -azirino- / ~ 2 ' y 3': 3 , 4 V pyrrolo / "1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Lösungsmittel Dichloromethan war, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 10 mg 1,2-Diaminoethan wurdenThe designated compound was according to the procedure described in Example 1, but with the difference that the solvent was dichloromethane. 50 mg of mitomycin A and 10 mg of 1,2-diaminoethane became
- 34 -- 34 -
35 mg (Ausbeute: 65 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 202-2050C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:35 mg (yield: 65%) of the desired product having a melting point of 202-205 0 C and obtained the following analytical data (dec.):
NMR (CDCl3, TS); <f-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,5 (breites s, 2) und 3,5 (breites s, 4). NMR (CDCl 3 , TS); <f values in ppm: absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.5 (broad s, 2) and 3.5 (broad s, 4).
Beispiel 23Example 23
1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/ methyl(2-methylaminoethyl)amino 7-azirino- /~2',3':3,4 ypyrrolo/"!,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- / methyl (2-methylaminoethyl) amino 7-azirino- / ~ 2 ', 3': 3,4 ypyrrolo / "!, 2-a_7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 25 mg sym-Dimethylethylendiamin wurden 28 mg (Ausbeute: 50 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 99-1010C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1, with the difference that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 50 mg of mitomycin A and 25 mg of sym-dimethylethylenediamine was added 28 mg (yield: 50%) (dec.) Of the desired product having a melting point of 99-101 0 C and obtained the following analytical data:
NMR (CDCl3, TS); <i-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,3 (s, 1), 2,5 (s, 6) und 2,7 (s, 4). NMR (CDCl 3 , TS); <i values in ppm: absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.3 (s, 1), 2.5 (s, 6) and 2.7 (s, 4).
- 35 Beispiel 24 - 35 Example 24
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino 7-azirino/~2',3*:3,4 7pyrrolo/"l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- / 2- (2-hydroxyethylamino) ethylamino 7-azirino / ~ 2 ', 3 *: 3,4 7pyrrolo / "1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1
beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Lösungsmittel Dichloromethan war, hergestellt.
Aus 50 mg Mitomycin A und 18 mg 2-(2-Aminoethylamino)-ethanol wurden 35 mg (Ausbeute: 58 %) des gewünschten
Produkts mit einem Schmelzpunkt von 115-1180C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1, with the exception that the solvent was dichloromethane. From 50 mg of mitomycin A and 18 mg of 2- (2-aminoethylamino) ethanol, 35 mg (yield: 58%) of the desired
Product with a melting point of 115-118 0 C (decomp.) And the following analysis data were obtained:
NMR (CDCl-, TS); £-Werte in ppm: NMR (CDCl-, TS); £ values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten
neuer Peaks bei 2,7 (breites s, 7) und 3,7
(t, 3).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.7 (broad s, 7) and 3.7
(t, 3).
Beispiel 25Example 25
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2- (2-hydroxyethoxy)ethylamino 7-azirino-/ 2',3';3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- / 2- (2-hydroxyethoxy) ethylamino 7-azirino- / 2 ', 3'; 3,4 7pyrrolo / 1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Lösungsmittel Dichloromethan war, hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 20 mg 2-(2-Aminoethoxy)ethanol wurden 30 mg (Ausbeute: 42 %) des gewünschten Pro-The designated compound was according to the procedure described in Example 1, but with the difference that the solvent was dichloromethane. From 60 mg mitomycin A and 20 mg 2- (2-aminoethoxy) ethanol were 30 mg (yield: 42%) of the desired product
dukts mit einem Schmelzpunkt von 99-1020C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:product with a melting point of 99-102 0 C (decomp.) and the following analysis data:
~ ir.~ ir.
NMP (CDCl3, TS); cf-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy~Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,3-3,9 (breites s, 9) und 6,4-6,8 (breites s, 1).NMP (CDCl 3 , TS); cf values in ppm: absence of the 6-methoxy ~ peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.3-3.9 (broad s, 9) and 6.4-6.8 (broad s, 1).
Beispiel 26Example 26
1,1a,2, 8, 8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethy 1) -8a-ntethoxy-5-methyl-6-/ 2-(4-imidazolyl)ethylamino /-azirino-/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1,1a, 2, 8, 8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethy 1) -8a-ntethoxy-5-methyl-6- / 2- (4-imidazolyl) ethylamino / -azirino- / 2 ', 3' : 3,4 7pyrrolo / 1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß 128 mg Natriummethoxid zugesetzt wurden, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 368 mg Histamin-dihydrochlorid wurden 61 mg (Ausbeute: 71 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 72-730C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1, with the difference that 128 mg of sodium methoxide were added. From 70 mg of mitomycin A and 368 mg of histamine dihydrochloride were 61 mg (yield: 71%) of the desired product having a melting point of 72-73 0 C and the following analytical data obtained (dec.):
NMR (DMSO-d6, TS); (f-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,0-3,27 (m, 4), 7,5 (s, 1), 8,0-8,7 (breites s, 2) und 8,1 (s, 1). NMR (DMSO-d 6 , TS); (f-values in ppm: absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.0-3.27 (m, 4), 7.5 (s, 1), 8.0-8 , 7 (broad s, 2) and 8.1 (s, 1).
Beispiel 27Example 27
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (2-nitro-l-imidazolyl)ethylamino /-azirino/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- / (2-nitro-l-imidazolyl) ethylamino / -azirino / 2 ', 3' : 3,4 7pyrrolo / 1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 72 mg Mitomycin A und überschüssigem 1-(2-Aminoethyl)-2-nitro-The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1. From 72 mg of mitomycin A and excess 1- (2-aminoethyl) -2-nitro-
' 33- '33 -
imidazol wurden 60 mg (Ausbeute: 70 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 83-850C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:imidazole, 60 mg (yield: 70%) (dec.) of the desired product having a melting point of 83-85 0 C and obtained the following analytical data:
NMR (CDCl-, TS); cT-Werte in ppm: NMR (CDCl-, TS); cT values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,4 (t, 2), 4,6 (t, 2), 7,3 (breites s, 2) und 7,6 (s, 1).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.4 (t, 2), 4.6 (t, 2), 7.3 (broad s, 2) and 7,6 (s, 1).
Beispiel 28Example 28
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-8a-methoxy-5-methyl~6-/ 2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino 7-azirino- /~2'f3':3,4 7pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1, la, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethy1) -8a-methoxy-5-methyl ~ 6- / 2- (4-hydroxyphenyl) ethylamino 7-azirino- / ~ 2 ' f 3' : 3,4 7pyrrolo / ~ 1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 130 mg Mitomycin
A und 510 mg Tyramin wurden 138 mg (Ausbeute:
81 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 120-1250C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten
erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1. 130 mg mitomycin A and 510 mg tyramine became 138 mg (yield:
. 81%) of the desired product having a melting point of 120-125 0 C (dec) and with the following analysis data obtained:
NMR (CDCl-, TS); (Γ-Werte in ppm: NMR (CDCl-, TS); (Γ values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,6 (t, 2), 2,8 (t, 2), 6,7 (d, 2), 7,0 (d, 2) und 8,0 (s, 1).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.6 (t, 2), 2.8 (t, 2), 6.7 (d, 2), 7.0 (d, 2) and 8.0 (s, 1).
- 39 - - 39 -
Beispiel 29Example 29
1,1a,2,8,8af8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamino,/-azirino/~2',3';3,4 7pyrrolo/"l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1,1a, 2,8,8a f 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- / 2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethylamino, / - azirino / ~ 2 ', 3 '; 3,4 7pyrrolo / "1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß 138 mg Natriummethoxid zugesetzt wurden, hergestellt. Aus 110 mg Mitomycin A und 660 mg 3-Hydroxytyramin-hydrobromid wurden 60 mg (Ausbeute: 40 %) des gewünschten Produkts, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 1250C zersetzte und die nachstehenden Analysendaten lieferte, erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1, with the difference that 138 mg of sodium methoxide were added. From 110 mg of mitomycin A and 660 mg of 3-hydroxytyramine hydrobromide, 60 mg (yield: 40%) of the desired product, which decomposed above 125 ° C. without melting and provided the following analytical data, were obtained:
NMR (CDCl-, TS); <T-Werte in ppm: NMR (CDCl-, TS); <T values in ppm:
• —-— j• —-— j
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,6 (t, 2), 2,8 (t, 2), 6,4-6,8 (m, 3) und 8,3 (breites s, 2).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and occurrence new peaks at 2.6 (t, 2), 2.8 (t, 2), 6.4-6.8 (m, 3) and 8.3 (broad s, 2).
Beispiel 30Example 30
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6- 2-/ (5-nitro-2-pyridyl)amino 7ethylamino -azirino/~2',3':3,4 7pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dion carbamat1, la, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- 2- / (5-nitro-2-pyridyl) amino 7ethylamino-azirino / ~ 2 ' , 3 ': 3.4 7pyrrolo / ~ 1.2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Lösungsmittel Dichloromethan war, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 30 mg 2-(2-Aminoethylamino)-5-nitropyridin wurden 40 mg (Ausbeute: 56 %) des ge-The designated compound was according to the procedure described in Example 1, but with the difference that the solvent was dichloromethane. From 50 mg mitomycin A and 30 mg 2- (2-aminoethylamino) -5-nitropyridine were 40 mg (yield: 56%) of the
wünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 76-790C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:desired product with a melting point of 76-79 0 C (decomp.) and the following analysis data:
NMR (CDCl3, TS); <T-Werte in ppm: NMR (CDCl 3 , TS); <T values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,3-4,0 (m, 4), 6,2-6,7 (breites s, 2), 8,1 (d, 1), 8,2 (d, 1) und 9,0Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and occurrence new peaks at 3.3-4.0 (m, 4), 6.2-6.7 (broad s, 2), 8.1 (d, 1), 8.2 (d, 1) and 9, 0
Beispiel 31Example 31
1,la,2,8,8ä,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(1-piperazinyl)ethylamino 7-azirino-1, la, 2,8,8ä, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- / 2- (1-piperazinyl) ethylamino 7-azirino-
I I.
2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat2 ', 3': 3.4 7pyrrolo / 1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung,
daß das Lösungsmittel Dichloromethan war, hergestellt.
Aus 50 mg Mitomycin A und 20 mg N- (2-AminoethyDpiperazin wurden 23 mg (Ausbeute: 36 %) des gewünschten Produkts
mit einem Schmelzpunkt von 138-1410C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1, with the exception that the solvent was dichloromethane.
From 50 mg of mitomycin A and 20 mg of N- (2-AminoethyDpiperazin were 23 mg (yield:. 36%) of the desired product having a melting point of 138-141 0 C (dec), and obtained the following analytical data:
NMR (CDCl3, TS); <f-Werte in ppm:NMR (CDCl 3 , TS); <f-values in ppm:
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,6 - 2,1 (breites s, 1), 2,2-2,6 (breites s, 8), 2,6-2,8 (breites s, 4) und 6,9 (t, 1).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.6 - 2.1 (broad s, 1), 2.2-2.6 (broad s, 8), 2.6-2.8 (broad s, 4) and 6.9 (t, 1).
Beispiel 32Example 32
1 ,la^^fSa^b-Hexaliydro-S- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(2-pyridyl)ethylamino 7-azirino-/~2',3':3,4 7pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat1, la ^^ fSa ^ b-Hexaliydro-S- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6- / 2- (2-pyridyl) ethylamino 7-azirino- / ~ 2 ', 3': 3, 4 7pyrrolo / ~ 1,2-a 7indole-4,7-dione carbamate
Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 250 mg überschüssigem 2-(2-Aminoethyl)pyridin wurden 51 mg (Ausbeute: 56 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 64-770C (Zers.) und . den nachstehenden Analysendaten erhalten:The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1. From 70 mg of mitomycin A and 250 mg excess of 2- (2-aminoethyl) pyridine, 51 mg (yield: 56%) (dec.) Of the desired product having a melting point of 64-77 0 C and. receive the following analysis data:
NMR. (CDCl_, TS); -Werte in ppm: NMR. (CDCl_, TS); Values in ppm:
11 JJ
Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,8 (m, 4), 7,0-7,8 (m, 3) und 8,5 (d, 1).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.8 (m, 4), 7.0-7.8 (m, 3) and 8.5 (d, 1).
Unter besonderer Bezugnahme auf die durch die Formel IHa bezeichneten Verbindungen zeigen die vorstehenden Beispiele die folgenden Variationen hinsichtlich der Strukturen auf:With particular reference to the compounds identified by Formula IHa, the above show Examples include the following variations in terms of structures:
1. Verbindungen, in denen Z ein hydroxy-substituierter 1-Pyrrolidinyl-Rest ist, werden durch das Beispiel 1 repräsentiert.1. Compounds in which Z is a hydroxy-substituted 1-pyrrolidinyl radical are illustrated by the example 1 represents.
2. Verbindungen, in denen Z ein durch niederes Alkyl substituierter Piperidyl-Rest ist, werden durch das Beispiel 2 repräsentiert.2. Compounds in which Z is a lower alkyl substituted piperidyl radical are by the example 2 represents.
3. Verbindungen, in denen Z ein 1-Piperazinyl-Rest oder ein durch Acetamino, Acetyl, Carbamido, Cyano, Carboxy-niederalkyl-amino, Di-niederalkoxy,3. Compounds in which Z is a 1-piperazinyl radical or one by acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxy-lower alkyl-amino, di-lower alkoxy,
Nitro, SuIfamyl oder Niederalkyl substituierter Anilino-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, und 16 wiedergegeben.Nitro, sulfamyl or lower alkyl substituted Anilino radical is illustrated in each case by the examples 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, and 16 are reproduced.
4. Verbindungen, in denen Z einen Rest der Formel4. Compounds in which Z is a radical of the formula
-N-R1 -NO 1
bezeichnet, in derreferred to in the
R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus amino-substitu-R for a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the amino-substituted
iertem Triazolyl, niederalkyl-substituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl sowie nitro- und halogenosubstiuierten Derivaten des Benzothiazolyls bestehenden Gruppe steht,ated triazolyl, lower alkyl-substituted isothiazolyl, benzothiazolyl and nitro- and halogen-substituted derivatives of the benzothiazolyl group,
werden jeweils durch die Beispiele 17, 18, 19, 20 und 21 wiedergegeben.are represented by Examples 17, 18, 19, 20 and 21, respectively.
5. Verbindungen, in denen Z einen Rest der Formel5. Compounds in which Z is a radical of the formula
-N-R1
bezeichnet, in der-NO 1
referred to in the
R einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Amino-Niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkoxy-R is selected a substituted lower alkyl radical from the amino-lower-alkyl, lower-alkylamino-lower-alkyl, Hydroxy-lower alkylamino-lower alkyl, hydroxy-lower alkoxy-
niederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolyl-niederalkyl, Mono- und Di-hydroxyphenyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylamino-niederalkyl, Piperazinyl-niederalkyl und Pyridylethyl bestehenden Gruppe, bezeichnet,lower alkyl, imidazolyl-lower alkyl, nitro-substituted Imidazolyl-lower alkyl, mono- and di-hydroxyphenyl-lower alkyl, nitro-substituted Pyridylamino-lower alkyl, piperazinyl-lower alkyl and pyridylethyl Group, designated,
werden jeweils durch die Beispiele 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 und 32 wiedergegeben.are represented by Examples 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 and 32, respectively.
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, 3g- , 3g-
Wenngleich keines der vorstehenden Beispiele im einzelnen Verbindungen erläutert, in denen Y von Wasserstoff verschieden ist, fallen Verbindungen, in denen Y Niederalkyl ist, nichtsdestoweniger in den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung, wozu auf die analog substituierten Verbindungen in der vorgenannten US-PS und den US-Patentanmeldungen Serial No. 206 529 und 264 187 verwiesen wird.Although none of the above examples in detail Illustrated compounds in which Y is other than hydrogen, compounds in which Y is lower alkyl is, nevertheless, within the scope of the present invention, including those analogously substituted Compounds in the aforementioned U.S. Patent and U.S. Patent Applications Serial No. 206 529 and 264 187 is referred.
Es wird angenommen, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung antibakterielle Wirksamkeit gegenüber grämpositiven und gramnegativen Mikroorganismen in einer Weise besitzen, die derjenigen ähnelt, die bei den natürlich vorkommenden Mitomycinen beobachtet wurde; die Verbindungen sind somit von potentiellem Wert als therapeutische Mittel für die Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen und Tieren.It is believed that the compounds according to the present Invention antibacterial effectiveness against gram-positive and gram-negative microorganisms in possess a manner similar to that observed with the naturally occurring mitomycins; the compounds are thus of potential value as therapeutic agents for the treatment of bacterial diseases Infections in humans and animals.
Der Wert der Verbindungen der Formel IHa im Rahmen antineoplastischer therapeutischer Verfahren gemäß der Erfindung wird durch die Ergebnisse von In Vivo-Screening-Untersuchungen aufgezeigt, bei denen die Verbindungen unter Variation der Dosierung Mäusen verabreicht wurden, bei denen P388-Leukämie induziert worden war. Die Untersuchungen wurden nach dem "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol 1,200", veröffentlich in: Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Band 3, Nr. 2, Seite 9 (September 1972). Die Screening-Untersuchungen umfaßten, kurz dargestellt, die Verabreichung der Testverbindungen an weibliche CDF -Mäuse, die zuvor mit 10 Aszites-Zellen durch intraperitoneale Implantation in-0 fiziert worden waren. Die Testverbindungen wurden nur am ersten Tag des Tests verabreicht, und die Tiere wurden während eines Zeitraums von 35 Tagen unter anderem auf ihre Vitalität überwacht.The value of the compounds of the formula IHa in the context of antineoplastic therapeutic methods according to Invention is demonstrated by the results of in vivo screening studies in which the compounds with variation of the dosage were administered to mice in which P388 leukemia had been induced. The investigations were carried out according to the "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol 1,200", published in: Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Volume 3, No. 2, Page 9 (September 1972). The screening examinations included briefly presented, the administration of the test compounds to female CDF mice previously treated with 10 Ascites cells had been infected by intraperitoneal implantation. The test connections were only administered on the first day of the test, and the animals were treated for a period of 35 days, among others monitored for their vitality.
- 3β-- 3β-
Die Ergebnisse der Screening-Untersuchungen der Verbindungen der Beispiele 1 bis 32 sind in der nachstehenden
Tabelle 1 aufgeführt. Angegeben sind die Werte für die optimale Dosis ("O.D."), d.h. diejenige Dosis, bezogen
auf das Körpergewicht des Tieres, in mg/kg, bei der gleichbleibend die maximalen therapeutischen Wirkungen
beobachtet werden. Weiterhin angegeben ist jeweils die mittlere Überlebensdauer ("MST"), ausgedrückt als die
MST der Testtiere im Vergleich zur MST der Kontrolltiere multipliziert mit 100 ("% T/C"). Im Zusammenhang mit
der oben zitierten In Vivo-Untersuchungsmethode P388
bedeutet ein "% T/C"-Wert von 125 oder höher eine signifikante antineoplastische therapeutische Aktivität.
Die niedrigste Dosis, bezogen auf das Körpergewicht, in mg/kg, bei der der T/C-Wert von 125 % erreicht wird,
ist als die wirksame Mindestdosis ("MED") bekannt. Auch deren Zahlenwerte sind in Tabelle 1 angegeben. Es ist
darauf hinzuweisen, daß die bei den P388-Screening-Untersuchungen
erhaltenen und in der Tabelle 1 aufge-The results of the screening tests on the compounds of Examples 1 to 32 are shown in Table 1 below. The values given are for the optimal dose ("OD"), ie that dose, based on
on the body weight of the animal, in mg / kg, at which the maximum therapeutic effects are consistently observed. The mean survival time (“MST”), expressed as the MST of the test animals in comparison to the MST of the control animals, multiplied by 100 (“% T / C”) is also given in each case. In connection with the in vivo assay method P388 cited above, a "% T / C" value of 125 or higher signifies significant antineoplastic therapeutic activity. The lowest dose based on body weight in mg / kg at which the T / C value of 125% is reached is known as the minimum effective dose ("MED"). Their numerical values are also given in Table 1. It should be pointed out that the results obtained in the P388 screening tests and listed in Table 1
führten außerordentlich hohen MST-Werte auch das Fehlen einer nennenswerten Toxizität der Verbindungen bei den angewandten Dosierungen anzeigen.The extraordinarily high MST values also led to the lack of any appreciable toxicity of the compounds in the Show applied dosages.
_ AJL __ AJL _
- 45 -t/t- - 45 t / t
Zu den in besonderem Maße bevorzugten Verbindungen, die als antineoplastische Mittel gemäß der vorliegenden
Erfindung eingesetzt werden, zählen zweifellos die, die mehr als die zweifache lebensverlängernde Fähigkeit
derjenigen besitzen, die im allgemeinen als Nachweisgröße für ein signifikantes therapeutisches Potential
gekennzeichnet ist, d.h. die Verbindungen, die einen MST-Wert (in % T/C) besitzen, der größer als 2 χ 125
ist. Es ist zu ersehen, daß zu dieser Gruppe von Verbindungen die Verbindungen der Beispiele 4, 10, 11 und
32 gehören.Particularly preferred compounds which are used as antineoplastic agents in accordance with the present invention undoubtedly include those which have more than twice the life-prolonging ability
those which are generally characterized as the detection variable for a significant therapeutic potential, ie the compounds which have an MST value (in% T / C) which is greater than 2 125. It can be seen that the compounds of Examples 4, 10, 11 and 32 belong to this group of compounds.
Wie aus Tabelle 1 zu ersehen ist, zeigten so niedrige anfängliche Einzeldosen wie nur 0,2 mg/kg eine beträchtliche antineoplastische Langzeit-Wirkung. Dementsprechend können die Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung die therapeutische Verabreichung von Dosierungseinheiten der Verbindungen umfassen, die so niedrig sind, daß sie nur 0,001 mg betragen, oder die so hoch sind, daß sie 5 mg betragen, vorzugsweise von Do-As can be seen from Table 1, initial single doses as low as 0.2 mg / kg showed significant long-term antineoplastic effect. Accordingly, the methods according to the present Invention include the therapeutic administration of dosage units of the compounds as low as are that they are only 0.001 mg, or that are so high that they are 5 mg, preferably from Do-
sierungseinheiten im Bereich von 0,004 bis 10 mg der Verbindungen als Wirkstoffe in Form geeigneter pharmazeutischer Präparate. Derartige Präparate können nach einer Behandlungsvorschrift verabreicht werden, die, bezogen auf das Körpergewicht des an einer neoplasti-Sizing units in the range from 0.004 to 10 mg of the Compounds as active ingredients in the form of suitable pharmaceutical preparations. Such preparations can after a treatment regimen that, based on the body weight of the person involved in a neoplastic
sehen Erkrankung leidenden Tieres, eine Tagesdosierung von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,2 bis 51,2 mg/kg festlegt. Vorzugsweise werden die Verbindungen parenteral verabreicht. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine praktische Anwendung imsee sick animal, a daily dose from about 0.1 to 100 mg / kg, preferably from about 0.2 to 51.2 mg / kg. Preferably the compounds administered parenterally. Pharmaceutical compositions suitable for practical use in
Rahmen der erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, können einfach aus Lösungen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel IUa in Wasser bestehen, aber sieIn the context of the method according to the invention are suitable, can simply from solutions of one or more compounds of the formula IUa exist in water, but they
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können auch wohlbekannte, pharmazeutisch unbedenkliche Verdünnungsmittel, Adjuvantien und/oder Träger, beispielsweise Kochsalzlösung für den medizinischen Gebrauch, enthalten.can also include well known, pharmaceutically acceptable diluents, adjuvants and / or carriers, for example Contains saline solution for medical use.
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