NL8400338A

NL8400338A - MYTOMYCIN ANALOGA; PHARMACEUTICAL PREPARATIONS; METHOD FOR TREATING A NEOPLASMA DISEASE

Info

Publication number: NL8400338A
Application number: NL8400338A
Authority: NL
Original assignee: University Patents Inc
Priority date: 1983-02-07
Filing date: 1984-02-03
Publication date: 1984-09-03
Also published as: JPS59152384A; YU44984B; NO840433L; IE840272L; CH658658A5; DK52484D0; BE898856A; PT78067B; OA07654A; AU571193B2; DK161890C; GB2134514B; AU2407384A; DD233844A5; GB8402233D0; DK52484A; KR900006854B1; LU85199A1; SE8400628D0; FI840502A

Description

V '3 .VV '3 .V

-1- VO 6056-1- VO 6056

Mytomycine Analoga; Farmaceutische preparaten; Werkwijze voor het behan-delen van een neoplasma-ziektetoestand.__Mytomycin Analogs; Pharmaceutical preparations; Method for treating a neoplasm disease condition .__

De onderhavige uitvinding heeft, in zijn algemeenheid betrekking op antibiotische mitosanverbindingen alsmede op hun gebruik in de behandeling van neoplasma-ziektetoestanden in dieren.The present invention relates generally to antibiotic mitosan compounds as well as to their use in the treatment of neoplasmic disease states in animals.

De inhoud van het Amerikaanse octrooischrift 4.268.676; de samen-5 hangende Amerikaanse octrooiaanvrage 206.529 (ingediend 13 november 1980); en de samenhangende Amerikaanse octrooiaanvrage 264.187 (ingediend 15 mei 1981), alle van dezelfde aanvrager, worden door verwijzing hierin inbegrepen voor zover ze essentiële of niet-essentiële materie, verband houdend met de onderhavige uitvinding, bevatten.The Content of U.S. Patent 4,268,676; co-pending U.S. Patent Application 206,529 (filed November 13, 1980); and co-pending United States Patent Application 264,187 (filed May 15, 1981), all of the same applicant, are hereby incorporated by reference insofar as they contain essential or nonessential matter related to the present invention.

10 Kort samengevat verschaffen genoemd Amerikaanse octrooischrift 4.268.676 en genoemde samenhangende octrooiaanvrage 206.529 een beeld van de achtergrond van het voortgaande onderzoek op dit gebied naar nieuwe en bruikbare verbindingen, die structureel verwant zijn met de mitomycinen, die antibiotische werkzaamheid bezitten, een lage toxiciteit 15 hébben en een aanzienlijke mate van anti-tumorwerkzaamheid in dieren ten toon spreiden. Meer in het bijzonder worden daarin nieuwe verbindingen met formule 1 van het formuleblad beschreven, waarin Y waterstof of lage alkyl is; en X een thiazolaminogroep, een furfurylaminogroep of een 12 3 12 groep met de formule -N(R)-CR R R voorstelt, waarin R, R en R gelijk 20 of verschillend zijn en gekozen worden uit de groep, bestaande uit waterstof en lage alkyl, en gekozen wordt uit de groep, bestaande uit lage alkenyl, halogeen-lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxycarbonyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl en benzeensulfonamlde.Briefly, said US patent 4,268,676 and said copending application 206,529 provide a background picture of the ongoing research in this field on new and useful compounds structurally related to the mitomycins, which have antibiotic activity, of low toxicity. and exhibit a significant degree of anti-tumor activity in animals. More particularly, it discloses novel compounds of formula 1 of the formula sheet wherein Y is hydrogen or lower alkyl; and X represents a thiazolamino group, a furfurylamino group or a 12 3 12 group of the formula -N (R) -CR RR, wherein R, R and R are equal to or different and are selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl and is selected from the group consisting of lower alkenyl, halogen-lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxycarbonyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl and benzenesulfonamide.

Genoemd Amerikaans octrooischrift en genoemde samenhangende oc-25 trooiaanvrage beschrijven ook nieuwe werkwijzen voor het behandelen van neoplasma-ziektetoestanden in dieren, welke werkwijzen de toediening omvatten van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met de formule la, waarin Y waterstof of lage alkyl is; en Z een thiazolaminogroep, een furfurylaminogroep, een cyclopropylaminogroep, een pyri- 30 dylaminogrcep, of een groep met de formule -N(R )-CR^R^R^ voorstelt, 4 5 6 waarin R , R , en R gelijk of verschillend zijn en gekozen worden uit de 7 groep, bestaande uit waterstof en lage alkyl, en R gekozen wordt uit de groep, bestaande uit lage alkenyl, halogeen-lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxycarbonyl, halogeen-lage alkyl, hydroxy-lage alkyl, pyridyl, 35 thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl, benzyl, en benzeensulfonamide.Said US patent and said copending patent application also describe new methods of treating neoplasm disease states in animals, which methods comprise the administration of a therapeutically effective amount of a compound of the formula la, wherein Y is hydrogen or lower alkyl; and Z represents a thiazolamino group, a furfurylamino group, a cyclopropylamino group, a pyridylamino group, or a group of the formula -N (R) -CR ^ R ^ R ^, where R, R, and R are the same or different and are selected from the 7 group consisting of hydrogen and lower alkyl, and R is selected from the group consisting of lower alkenyl, halogen-lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxycarbonyl, halogen-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, pyridyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl, benzyl, and benzenesulfonamide.

8400338 ' ί ϊ . ? -2-8400338 'ί ϊ. ? -2-

De samenhangende Amerikaanse octrooiaanvrage 264.187 beschrijft ook verbindingen met een aanzienlijke mate van anti-tumorwerkzaamheid in dieren met de formule 2a, waarin Y waterstof of lage alkyl is; en Z een door lage alkoxy gesubstitueerde quinolinylaminogroep, een door cyano 5 gesubstitueerde pyrazolylaminogroep of een mono- of di-lage alkyl gesubstitueerde thiazolaminogroep, of een stikstof-houdende heterocyclische groep, gekozen uit de groep bestaande uit 1-pyrrolinyl, 1-indolinyl, N-thiazolidinyl, N-morfolinyl, 1-piperazinyl, en N-thiomorfolinyl groepen, of een door cyano, fenyl, carboxamido of lage alkoxy-carbonyl gesubsti-10 tueerde 1-aziridinylgroep, of een door lage alkyl, formyl of acetylfenyl gesubstitueerde 1-piperazinylgroep, of een door hydroxy of piperidyl gesubstitueerde 1-piperidylgroep, of een door lage alkoxy, amino of halogeen gesubstitueerde pyridylaminogroep, of een door carboxamido, mercapto of methyleendioxy gesubstitueerde anilinogroep, of een groep 15 met de formule, -NBR’, waarin R waterstof of lage alkyl is en R' een stikstof-houdende heterocyclische groep gekozen uit de groep bestaande uit quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiaöiazolyl en benzothiadiazolyl, en door lage alkyl en halogeen gesubstitueerde derivaten daarvan, of een butyrolactonylgroep, 20 of een adamantylgroep, of een mono-lage alkoxy gesubstitueerde fenylgroep, of een gesubstitueerde lage alkylgroep, gekozen uit de groep bestaande uit mercapto lage alkyl, carboxy lage alkyl, mono-, di- en tri-lage alkoxy lage alkyl, lage alkyl thio lage alkyl en lage alkoxycarbonyl gesubstitueerde derivaten daarvan, cyano lage alkyl, mono-, di- en tri-lage 25 alkoxy fenyl lage alkyl, fenyl cylo lage alkyl, 1-pyrrolidinyl lage alkyl, N-lage alkyl pyrrolidinyl lage alkyl, N-morf olinyl lage alkyl, en lage dialkylamino lage alkyl, voorstelt.Co-pending U.S. application 264,187 also describes compounds having a significant degree of anti-tumor activity in animals of formula 2a, wherein Y is hydrogen or lower alkyl; and Z is a lower alkoxy-substituted quinolinylamino group, a cyano-substituted pyrazolylamino group or a mono or di-lower alkyl substituted thiazolamino group, or a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of 1-pyrrolinyl, 1-indolinyl, N -thiazolidinyl, N-morpholinyl, 1-piperazinyl, and N-thiomorpholinyl groups, or a 1-aziridinyl group substituted by cyano, phenyl, carboxamido or lower alkoxy-carbonyl, or a 1-, lower alkyl, formyl or acetylphenyl substituted piperazinyl group, or a hydroxy or piperidyl-substituted 1-piperidyl group, or a lower alkoxy, amino or halogen substituted pyridylamino group, or an carboxamido, mercapto or methylenedioxy substituted anilino group, or a group of the formula -NBR ', wherein R hydrogen or lower alkyl and R 'is a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl , benzoxazolyl, thiaziazolyl and benzothiadiazolyl, and derivatives of lower alkyl and halogen substituted thereof, or a butyrolactonyl group, or an adamantyl group, or a mono-lower alkoxy substituted phenyl group, or a substituted lower alkyl group selected from the group consisting of mercapto-lower alkyl carboxy lower alkyl, mono-, di- and tri-lower alkoxy lower alkyl, lower alkyl thio lower alkyl and lower alkoxycarbonyl substituted derivatives thereof, cyano lower alkyl, mono-, di- and tri-lower alkoxy phenyl lower alkyl, phenyl cylo lower alkyl, 1-pyrrolidinyl lower alkyl, N-lower alkyl pyrrolidinyl lower alkyl, N-morph olinyl lower alkyl, and low dialkylamino lower alkyl.

Van belang voor de achtergrond van de onderhavige uitvinding zijn verder de volgende publicaties; Amerikaans octrooischrift 3.332.944 van 30 Cosulich, et al; Amerikaans octrooischrift 3.410.867 van Matsui, et al;Of interest for the background of the present invention are the following publications; U.S. Patent 3,332,944 to Cosulich, et al; U.S. Patent 3,410,867 to Matsui, et al;

Amerikaans octrooischrift 4.231.936 van Nakano, et al; Amerikaans octrooischrift 3.429.894 van Matsui, et al; Amerikaans octrooischrift 4.268.676 van Remers; Amerikaans octrooischrift 3.450,705 van Matsui, et al; Amerikaans octrooischrift 3.514.452 van Matsui,et al; en Imai, et al, Gann, 35 71_, blz. 650 - 562 (1980).U.S. Patent 4,231,936 to Nakano, et al; U.S. Patent 3,429,894 to Matsui, et al; U.S. Patent 4,268,676 to Remers; U.S. Patent 3,450,705 to Matsui, et al; U.S. Patent 3,514,452 to Matsui, et al; and Imai, et al, Gann, 35 71_, pp. 650-562 (1980).

8400338 «. “ · A 4 * -3-8400338 «. A 4 * -3-

De onderhavige uitvinding verschaft nieuwe verbindingen met formule 3 van het formuleblad, waarin Y waterstof of lage alkyl is; en X een door hydroxy gesubstitueerde 1 -pyrrolidinylgroep of een door lage alkyl gesubstitueerde piperidylgroep of een door acetamino, acetyl, 5 carbamido, cyano, cafboxy lage alkylami.no, di-lage alkoxy, nitro, of sulfamyl gesubstitueerde anilinogroep, of een groep met de formule -NRR^ voorstelt, waarin R waterstof of lage alkyl is en R^ een stikstofhouden-de heterocyclische groep is, gekozen uit de groep bestaande uit door amino gesubstitueerde triazolyl, door lage alkyl gesubstitueerde iso-10 thiazolyl, benzothiazolyl, en door nitro en halogeen gesubstitueerde derivaten van benzothiazolyl, of R* staat- voor een gesubstitueerde lage alkyigroep, gekozen uit de groep bestaande uit amino lage alkyl, lage alkylamino lage alkyl, hydroxy lage alkylamino lage alkyl, hydroxy lage alkoxy lage alkyl, imidazolyl lage. alkyl, nitro gesubstitueerde 15 imidazolyl lage alkyl, mono- en di-hydroxy fenyl lage alkyl, nitro gesubstitueerde pyridylamino lage alkyl, en piperazinyl lage alkyl.The present invention provides new compounds of formula 3 of the formula sheet wherein Y is hydrogen or lower alkyl; and X is a hydroxy substituted 1-pyrrolidinyl group or a lower alkyl substituted piperidyl group or an anilino group substituted by acetamino, acetyl, carbamido, cyano, cafboxy low alkylamine, di-lower alkoxy, nitro, or sulfamyl. represents the formula -NRR ^, wherein R is hydrogen or lower alkyl and R ^ is a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of amino-substituted triazolyl, lower-alkyl-substituted iso-thiazolyl, benzothiazolyl, and by nitro and halo-substituted derivatives of benzothiazolyl, or R * represents a substituted lower alkyl group selected from the group consisting of amino lower alkyl, lower alkylamino lower alkyl, hydroxy lower alkylamino lower alkyl, hydroxy lower alkoxy lower alkyl, imidazolyl lower. alkyl, nitro substituted imidazolyl lower alkyl, mono- and di-hydroxy phenyl lower alkyl, nitro substituted pyridylamino lower alkyl, and piperazinyl lower alkyl.

De uitvinding verschaft ook nieuwe werkwijzen, voor het behandelen van neoplasma-ziektetoestanden in dieren, welke werkwijzen de toediening omvatten van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding 20 met de formule 3a, waarin Y waterstof of lage alkyl is ; en Z. een door hydroxy gesubstitueerde i-pyrrolidinylgroep, of een. door lage alkyl gesubstitueerde. piperidylgroep, of een 1-piperazinylgroep of een door acetamno, acetyl, carbamido, cyano, carboxy lage alkylamino, di-lage alkoxy, nitro, sulfamyl, of lage alkyl gesubstitueerde anilinogroep, of 25 een groep met de formule -NRR* voorstelt, waarin R waterstof of lage alkyl is en R* staat voor een stikstofhoudende heterocyclische groep, gekozen uit de groep bestaande uit amino gesubstitueerde triazolyl, lage alkyl gesubstitueerde isothiazolyl, benzothhzolyl, en nitro en halogeen gesubstitueerde derivaten van benzothiazolyl, of R* staat voor 3Q een gesubstitueerde lage alkyigroep, gekozen uit de groep bestaande uit amino lage alkyl,lage alkylamino lage alkyl, hydroxy lage alkylamino lage alkyl, hydroxy lage alkoxy lage alkyl, Imidazolyl lage alkyl, nitro gesubstitueerde imidazolyl lage alkyl, mono- en di-hydroxy fenyl lage alkyl, nitro gesubstitueerde pyridylamino lage alkyl, piperazinyl lage 35 alkyl en pyridyl ethyl.The invention also provides new methods of treating neoplasm disease states in animals, which methods comprise the administration of a therapeutically effective amount of a compound of the formula 3a, wherein Y is hydrogen or lower alkyl; and Z. a hydroxy-substituted i-pyrrolidinyl group, or a. lower alkyl substituted. piperidyl group, or a 1-piperazinyl group or an anilino group substituted by acetamno, acetyl, carbamido, cyano, carboxy lower alkylamino, di-lower alkoxy, nitro, sulfamyl, or lower alkyl, wherein a group of the formula -NRR * R is hydrogen or lower alkyl and R * represents a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of amino substituted triazolyl, lower alkyl substituted isothiazolyl, benzothhzolyl, and nitro and halogen substituted derivatives of benzothiazolyl, or R * represents 3Q substituted lower alkyl group selected from the group consisting of amino lower alkyl, lower alkylamino lower alkyl, hydroxy low alkylamino lower alkyl, hydroxy lower alkoxy lower alkyl, imidazolyl lower alkyl, nitro substituted imidazolyl lower alkyl, mono- and di-hydroxy phenyl lower alkyl, nitro substituted pyridylamino lower alkyl, piperazinyl lower alkyl and pyridyl ethyl.

Tenzij anders is aangegeven duidt de term "lage”, gebruikt bij "alkyl” groepen, rechte of vertakte groepen met een t/m zes koolstof-atomen aan. Bij wijze van illustratie betekent en omvat "lage alkyl" 8400338 -4- ' * methyl, ethyl/ propyl, butyl, pentyl en hexylgroepen. alsmede isopropyl-groepen, t-butyl groepen en. dergelijke. Evenzo zal de aanduiding "lage" gebruikt bij "alkoxy" een groep met één t/m zes koolstofatomen aanduiden.Unless otherwise specified, the term "low" used in "alkyl" groups denotes straight or branched groups having one to six carbon atoms. By way of illustration, "lower alkyl" means and includes 8400338-4-methyl, ethyl / propyl, butyl, pentyl, and hexyl groups. as well as isopropyl groups, t-butyl groups and. of such. Likewise, the term "low" used with "alkoxy" will denote a group of one to six carbon atoms.

Het zal duidelijk zijn dat de verbindingen met. formule 3 alle 5 worden omvat door de omschrijvingen van formule 3a. Anders gezegd,zijn alle nieuwe antibiotische mitomycine derivaten met formule 3 bruikbaar voor het uitvoeren van de nieuwe anti-neoplasma therapeutische methoden waarbij verbindingen met formule 3a worden toegediend..It will be clear that the connections with. formula 3 all 5 are included by the descriptions of formula 3a. In other words, all new antibiotic mitomycin derivatives of formula 3 are useful for carrying out the new anti-neoplasm therapeutic methods in which compounds of formula 3a are administered.

Mitomycine derivaten volgens de uitvinding worden bereid door de 10 reactie van mitomycine A met de geschikt gekozen amine-verbindingen.Mitomycin derivatives according to the invention are prepared by the reaction of mitomycin A with the suitably selected amine compounds.

De N-alkylmitomycinne (bijvoorbeeld N-methylmitomycine) derivaten worden evenzo bereid door de reactie van een geselecteerd amine met N-alkylmitomycine A bereid uit mitomycine C, bijvoorbeeld volgens de me-: thoden die in hun algemeenheid zijn beschreven in Cheng et al., J.Med. 15 Chem, 20, No. 6, 767 - 770 (1977). De preparatieve reacties geven in het algemeen het gewenste produkt als een kristallijne vaste stof die gemakkelijk in alcohol oplost.The N-alkylmitomycin (eg N-methylmitomycin) derivatives are likewise prepared by the reaction of a selected amine with N-alkylmitomycin A prepared from mitomycin C, for example, according to the methods generally described in Cheng et al., J.Med. Chem. 20, no. 6, 767-770 (1977). The preparative reactions generally give the desired product as a crystalline solid that readily dissolves in alcohol.

Therapeutische methoden volgens de uitvinding omvatten de toediening van werkzame hoeveelheden van één of meer van de verbindingen met 20 de formule 3a, als actieve ingrediënt, samen met gewenste farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen, adjuvantia en dragers, aan een dier dat aan een neoplasma-ziektetoestand lijdt. Doseringseenheden van ver- bindingen die volgens de werkwijzen volgens de uitvinding worden toegediend, kunnen variëren van ongeveer 0,001 tot ongeveer 5,0 mg en bij 25 voorkeur van ongeveer 0,004 tot ongeveer 1,0 mg van de verbindingen. Dergelijke hoeveelheden voor doseringseenheden kunnen zodanig worden toegediend dat een dagelijkse dosering van ongeveer 0,1 tot ongeveer 100 mg per kg, en bij voorkeur ongeveer 0,2 tot ongeveer 51,2 mg per kg lichaamsgewicht van het behandelde dier wordt verkregen.Therapeutic methods of the invention include the administration of effective amounts of one or more of the compounds of formula 3a, as an active ingredient, together with desirable pharmaceutically acceptable diluents, adjuvants and carriers, to an animal suffering from a neoplasm disease condition. Dosage units of compounds administered according to the methods of the invention can range from about 0.001 to about 5.0 mg, and preferably from about 0.004 to about 1.0 mg of the compounds. Such amounts for dosage units can be administered such that a daily dose of about 0.1 to about 100 mg per kg, and preferably about 0.2 to about 51.2 mg, per kg body weight of the treated animal is obtained.

30 De geprefereerde route voor het in de praktijk brengen van de methoden volgens de uitvinding is parenterale toediening, en in het bijzonder intraperitoneale toediening.The preferred route for practicing the methods of the invention is parenteral administration, and especially intraperitoneal administration.

Andere aspecten en voordelen van de onderhavige uitvinding zullen bij lezing van de volgende beschrijving duidelijk worden.Other aspects and advantages of the present invention will become apparent upon reading the following description.

35 De volgende voorbeelden I t/m XXXII, waarin de bereiding van be paalde momenteel geprefereerde verbindingen volgens de uitvinding Wordt beschreven, dienen slechts ter toelichting en moge niet beperkend worden 8400338 • k i -5- uitgelegd. Tenzij anders is aangegeven werden alle reacties uitgevoerd bij kamertenperatuur (20°C), zonder toevoeging van warmte. Tenzij anders is aangegeven werd bij alle dunne-laag chromatografische (TLC) procedures die voor controle van de voortgang van reacties werden ge-5 bruikt, een tevoren beklede silicagelplaat en als ontwikkelingsoplos-middel een mengsel van methanol en chloroform (volumeverhouding 2 : 8) toegepast.The following Examples I through XXXII, which describe the preparation of certain currently preferred compounds of the invention, are for illustrative purposes only and should not be construed as limiting 8400338 • k -5-. Unless otherwise indicated, all reactions were performed at room temperature (20 ° C), without adding heat. Unless otherwise specified, all thin layer chromatography (TLC) procedures used to monitor the progress of reactions used a pre-coated silica gel plate and as developing solvent a mixture of methanol and chloroform (2: 8 volume ratio) applied.

Voorbeeld I.Example I.

1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-azirino [21 , 3* : 3,4] pyrrolo[1,2-a] 10 indool-4,7-dion carbamaat.1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) -azirino [21,3 *: 3,4 ] pyrrolo [1,2-a] 10 indole-4,7-dione carbamate.

Een oplossing van 50 mg mitomycine A in 6 ml watervrije methanol werd onder stikstof bij kamertemperatuur behandeld met 13 mg 3-pyrroli— dinol.Toen dunne-laag chromatografie over silicagel (2:8 methanol-chloroform als oplosmiddel) liet zien dat niet-langer uitgangsmateriaal 15 aanwezig was, werd het mengsel gefiltreerd en onder verminderde druk verdampt. Het residu werd gezuiverd door preparatieve dunne-laag chromatografie, waarbij het zelfde oplosmiddelsysteem werd gebruikt. Deze procedure gaf 23 mg (40 % opbrengst) van het gewenste produkt met een smeltpunt van 82 - 85°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: 20 HMR (DMSO-d., TS): 1 δ1 waarden in ppm.A solution of 50 mg of mitomycin A in 6 ml of anhydrous methanol was treated with 13 mg of 3-pyrrolidol at room temperature under nitrogen. When thin layer chromatography on silica gel (2: 8 methanol-chloroform as solvent) showed that no longer starting material was present, the mixture was filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography using the same solvent system. This procedure gave 23 mg (40% yield) of the desired product, mp 82 DEG-85 DEG (decomposition). The product gave the following analysis: HMR (DMSO-d., TS): 1 δ1 values in ppm.

“ 6“6

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van nieuwe pieken bij. 1,6 - 2,2 (m,2), 2,8 - 3,1 (breed s,5) en 4,0 - 4,3 (m,l)Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at. 1.6 - 2.2 (m, 2), 2.8 - 3.1 (wide s, 5) and 4.0 - 4.3 (m, l)

Voorbeeld II.Example II.

25 1,la,2,8,8a,8b-Eexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (3-methylpiperdyl) -azirino [2', 3' : 3,4]pyrrolo [1,2-a]indool- 4,7-dion carbamaat._1, 1a, 2,8,8a, 8b-Eexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-methylpiperdyl) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate.

Deze verbinding werd met de procedure als beschreven in voorbeeld I bereid. Uit 70 mg mitomycine A en 200 mg 3-methyl piperdine werden 46 mg (55 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smelt- 30 punt van 75 - 88°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: HMR (CDClg, TS): ' δ ' waarden in ppmThis compound was prepared by the procedure described in Example I. From 70 mg mitomycin A and 200 mg 3-methyl piperdine, 46 mg (55% yield) of the desired product were obtained, m.p. 75 DEG-88 DEG C. (decomposition). The product gave the following analysis: HMR (CDClg, TS): 'δ' values in ppm

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van nieuwe pieken bij 0,85 (d,3), 1,10 - 2,15 (m,5) en 2,15 - 3,32 (m,4).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 0.85 (d, 3), 1.10 - 2.15 (m, 5) and 2.15 - 3.32 (m, 4).

8400338 " y * -6-8400338 "y * -6-

Voorbeeld III.Example III.

1,13,2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (1-pipe-razinyl)— azjrino [2*, 3* : 3,4]pyrrolo-[ 1,2-a]indool-4,7-dion caxbamaat.1,13,2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (1-pipe-razinyl) -azjrino [2 *, 3 *: 3,4] pyrrolo- [1,2-a] indole-4,7-dione caxbamate.

Deze verbinding werd met de procedure als beschreven in voorbeeld 5 I bereid. Uit 60 mg mitomycine A en 30 mg watervrij piperazine werden 23 mg (34 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt boven. 200°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: NMR (DMSO-dg, TS): '6' waarden in ppm Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het 10 verschijnen van nieuwe pieken bij 1,9 (breed s,l) en 2,9 (s, 8).This compound was prepared by the procedure described in Example 5I. From 60 mg of mitomycin A and 30 mg of anhydrous piperazine, 23 mg (34% yield) of the desired product were obtained, m.p. 200 ° C (decompn.). The product gave the following analysis: NMR (DMSO-dg, TS): '6' values in ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 1.9 (broad s, l) and 2.9 (s, 8).

Voorbeeld IV.Example IV.

1, la, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(acetylaïïii.no)anilino]-azirino £2', 3' : 3,4]pyrrolo-[1,2-a] indool-4,7-dion carbamaat,.1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [4- (acetylai.no) anilino] -azirino £ 2 ', 3': 3 .4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate.

15 Deze verbinding werd met de procedure als beschreven in voorbeeld 1 bereid. Uit 100 mg mitomycine A en overmaat, 4-(acetylamino)aniline werden 102 mg (76 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 143 - 145°C (ontleding) . Het produkt gaf de volgende analyse: 20 NMR (CDClg, TS): ·<5' waarden in ppmThis compound was prepared by the procedure described in Example 1. From 100 mg of mitomycin A and excess of 4- (acetylamino) aniline, 102 mg (76% yield) of the desired product were obtained, m.p. 143-145 ° C (decomposition). The product gave the following analysis: 20 NMR (CDClg, TS): <5 'values in ppm

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van nieuwe pieken bij 2,1 (s,3), 7,4 (d,2), 7,6 (s,1) en 8,9 - 9,3 (s,l).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 2.1 (s, 3), 7.4 (d, 2), 7.6 (s, 1) and 8.9 - 9 , 3 (s, l).

Voorbeeld V.Example V.

25 1, la, 2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [3.-(acetylamino)anilino]-azirino[21, 3' : 3,4]pyrrolo[l,2-a]indool- 4,7-dion carbamaat. __________________1, 1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [3- (acetylamino) anilino] -azirino [21,3 ': 3, 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. __________________

Deze verbinding werd met de procedure als beschreven in voorbeeld I bereid,met deze uitzondering dat een kleine hoeveelheid vast kalium- carbonaat werd toegevoegd. Uit 70 mg mitomycine A en 150 mg 3-(acetyl- 30 amino) aniline werden 67 mg (72 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 140 - 143°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: NMR (aceton--dg, TS): '5' waarden in ppmThis compound was prepared by the procedure described in Example I, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 70 mg of mitomycin A and 150 mg of 3- (acetyl-amino) aniline, 67 mg (72% yield) of the desired product were obtained, m.p. 140-143 ° C (decomposition). The product gave the following analysis: NMR (acetone - dg, TS): "5" values in ppm

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het 35 verschijnen van nieuwe pieken bij 2,1 (s,3), 6,7 - 7,5 (m,4), 8,0 (breeds s,l) en 9,3 (s,l).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and emergence of new peaks at 2.1 (s, 3), 6.7 - 7.5 (m, 4), 8.0 (breeds s, l) and 9.3 (s, 1).

8400338 ► * -7-8400338 ► * -7-

Voorbeeld VI, I, la ,2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-(4-acetylanilino)-azirino [2*, 3' : 3r4]pyrrolo[1,2-a]indool-4,7-dion carbamaat.____Example VI, I, 1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-acetylanilino) -azirino [2 *, 3 ': 3r4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate .____

Deze verbinding werd met de procedure als beschreven in voorbeeld 5 I bereid, met deze uitzondering dat een kleine hoeveelheid vast kalium-carbonaat werd toegevoegd. Dit 70 mg mitornycine A en 510 mg 4-acetyl-ani.i-f.ne werden 25 mg (28 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 103 - 1Q4°C (ontleding) . Het produkt gaf de volgende analyse: 10 NMR (CDCl^, TS): *5* waarden in ppmThis compound was prepared by the procedure described in Example 5I, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. This 70 mg of mitornycin A and 510 mg of 4-acetyl-anainin, 25 mg (28% yield) of the desired product were obtained, m.p. 103 DEG-4 DEG C. (decomposition). The product gave the following analysis: 10 NMR (CDCl 3, TS): * 5 * values in ppm

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van nieuwe pieken bij 2,1 (s,3), 6,6 (d,2) 7,3 (d,2) en 7,0 - 7,3 (breed s, 1)Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 2.1 (s, 3), 6.6 (d, 2) 7.3 (d, 2) and 7.0 - 7, 3 (wide s, 1)

Voorbeeld VII.Example VII.

15 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- · [4-(l-ureido)anilino]-azirino[2*, 3' :3,4]pyrrolo[l,2-a]-indool-4,7 dion carbamaat._1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [4- (1-urido) anilino] -azirino [2 *, 3 ' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7 dione carbamate.

Deze carbamido-gesubstitueerde verbinding werd bereid met de in voorbeeld I beschreven procedure. Dit 50 mg mitornycine A en 227 mg 4- (1-ureido) aniline werden 49 mg (67 % opbrengst) van het gewenste pro- 20 dukt verkregen met een smeltpunt van 93 - 95°C (ontleding) . Het produkt gaf de volgende analyse: NMR (CDCly TS) : '5' waarden in ppm.This carbamido-substituted compound was prepared by the procedure described in Example I. This 50 mg of mitornycin A and 227 mg of 4- (1-urido) aniline gave 49 mg (67% yield) of the desired product, mp 93-95 ° C (decomposition). The product gave the following analysis: NMR (CDCly TS): "5" values in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van nieuwe pieken bij 5,03 (s,2), 6,9 25 (d,2, 7,3 (d,2), 8,0 (s,l) en 8,4 (s,l)Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and emergence of new peaks at 5.03 (s, 2), 6.9 25 (d, 2, 7.3 (d, 2), 8.0 (s , l) and 8.4 (s, l)

Voorbeeld VIII.Example VIII.

1,1a,2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-(4-cyanoanilino)-azirino [2', 3* :3,4]pyrrolo[l,2-a] indool-4,7 dion carbamaat.______1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-cyanoanilino) -azirino [2 ', 3 *: 3,4] pyrrolo [ 1,2-a] indole-4,7 dione carbamate .______

Deze verbinding werd bereid met de procedure die beschreven is 30 in voorbeeld I, met dit verschil dat een kleine hoeveelheid vast kalium-carbonaat werd toegevoegd. Uit 70 mg mitornycine A en 472 mg 4-aminobenzo-nitrile werden 23 mg (24 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 124 - 126°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: 8400338 -8- NMR (CDCl^, TS) : ' δ 1 waarden in ppm.This compound was prepared by the procedure described in Example I, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 70 mg of mitornycin A and 472 mg of 4-aminobenzo-nitrile, 23 mg (24% yield) of the desired product were obtained, m.p. 124-126 ° C (decomposition). The product gave the following analysis: 8400338-8 NMR (CDCl 3, TS): δ 1 values in ppm.

Afwezigheid van de β-methoxy piek bij 4,02 an het verschijnen van nieuwe pieken bij 6,6 (d,2) , 7r4 (d,2) en 7,0 - 7,3 (breeds s,l).Absence of the β-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 6.6 (d, 2), 7r4 (d, 2) and 7.0 - 7.3 (breeds s, l).

5 Voorbeeld IX.Example IX.

1,1a,2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-me thyl-6 -(3-cyanoanilino)-azirino[2', 3' :3,4]pyrrolo[1,2-a] indool-4,7,dion carbamaat._· _1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - (3-cyanoanilino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7, dione carbamate.

Deze verbinding werd bereid met de in voorbeeld I beschreven procedure, behalve dat een kleine hoeveelheid vast kalium-carbonaat werd 10 toegevoegd» Uit 71 mg van mitomycine A en 500 mg 3-aminobenzonitrile werden 30 mg (34 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt, van 97 - 98°C (ontleding) » Het produkt. gaf de volgende analysei NMR (CDCl^/TS)" '5' waarden in ppm 15 Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van nieuwe pieken bij 7,2 - 7,8 (m,4).This compound was prepared by the procedure described in Example I, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 71 mg of mitomycin A and 500 mg of 3-aminobenzonitrile, 30 mg (34% yield) of the desired product were obtained. with a melting point of 97 - 98 ° C (decomposition). The product. The following analysis gave NMR (CDCl 4 / TS) "5" values in ppm. Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 7.2-7.8 (m, 4).

Voorbeeld X.Example X.

1,1 a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [4-(N-glycyl)anilino]-azirino[2', 3' :3,-4]pyrrolo[l,2-a]indool-4,7 dion carbamaat» 20 Deze verbinding werd. bereid volgens de in voorbeeld I beschreven procedure. Uit 50 mg mitomycine A en 249 mg 4-(N-glycyl) aniline werden 62 mg (90 % opbrengst) van het. gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 83 - 85°C (ontleding) . Het produkt. gaf de volgende analyse: NMR (DMSO-Dg, TS): '5' waarden in ppm 25. Afwezigheid van. de β-methoxy piek. bij 4,02 en het verschijnen van nieuwe pieken bij 3,1 (s,2), 6,3 - 6,6 (breed s,2), 6,6 - 6,8 (breed s,.2) en 6,6 - 7,1 (breed s,2) Voorbeeld XI.1,1 a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [4- (N-glycyl) anilino] -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7 dione carbamate »This compound was added. prepared according to the procedure described in Example I. From 50 mg of mitomycin A and 249 mg of 4- (N-glycyl) aniline, 62 mg (90% yield) of the. desired product obtained with a melting point of 83 - 85 ° C (decomposition). The product. gave the following analysis: NMR (DMSO-Dg, TS): "5" values in ppm 25. Absence of. the β-methoxy peak. at 4.02 and the appearance of new peaks at 3.1 (s, 2), 6.3 - 6.6 (wide s, .2), 6.6 - 6.8 (wide s, .2) and 6 , 6 - 7.1 (broad s, 2) Example XI.

1, la, 2, -, 8 a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-30 ^aféamaatthOX^anilin° ^ “azirino £ 2', 3' : 3,4 ]pyrrolo (1,2-a] indool-4,7-dion1, 1a, 2, -, 8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-30 ^ afamate thOX ^ anilin ° ^ 'azirino £ 2', 3 ': 3.4 pyrrolo (1,2-a] indole-4,7-dione

Deze verbinding werd bereid’ met de in voorbeeld I beschreven procedure. Uit 50 mg mitomycine A en 229 mg 3,4-dimethoxyaniline werden 61 mg (91 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 114 - 116°c (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: 8400338 ψ * -9- NMR (CDCl^, TS): *6’ waarden in ppm.This compound was prepared by the procedure described in Example I. From 50 mg of mitomycin A and 229 mg of 3,4-dimethoxyaniline, 61 mg (91% yield) of the desired product were obtained, m.p. 114-116 ° C (decomposition). The product gave the following analysis: 8400338 * * 9 NMR (CDCl 3, TS): * 6 values in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van nieuwe pieken bij 3,8 Cs, 6), 6,3 - 6,9 (m, 3) en 7,7 (s,l) 5 Voorbeeld XII.Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 3.8 Cs, 6), 6.3 - 6.9 (m, 3) and 7.7 (s, 1). Example XII .

1,la, 2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,5-dlmethoxyanilino)-azirino[21, 3' :3,4}pyrrolo[1,2-a]indool-4,7 dion carbamaat._'1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,5-dlmethoxyanilino) -azirino [21,3 ': 3,4} pyrrolo [1,2-a] indole-4,7 dione carbamate.

Deze verbinding werd bereid met de procedure die in voorbeeld I is beschreven. Uit 50 mg mitomycine A en 229 mg 3,5-dimethoxy-10 aniline werden 60 mg (88 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 98 - 100°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: NMR (CDCl^, TS): ’5' waarden in ppm.This compound was prepared by the procedure described in Example I. From 50 mg of mitomycin A and 229 mg of 3,5-dimethoxy-10-aniline, 60 mg (88% yield) of the desired product were obtained, m.p. 98-100 ° C (decomposition). The product gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): "5" values in ppm.

Afwezigheid, van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het 15 verschijnen van nieuwe pieken bij 3,8 (s, 6), 5,9-6,4 (breed s,3) en 7,6 (s, 1)Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 3.8 (s, 6), 5.9-6.4 (broad s, 3) and 7.6 (s, 1 )

Voorbeeld XIII.Example XIII.

1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-(4-nitroaniline)azirino[21, 3' :3,4)pyrrolo[1,2-a]indool-4,7-dion carbamaat. ______ 20 Deze verbinding werd bereid met de in voorbeeld I beschreven procedure, behalve dat een kleine hoeveelheid vast kalium-carbonaat werd toegevoegd. Uit 70 mg mitomycine A en 276 mg 4-nitroaniline werden 16 mg (9 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 132 - 134°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: 25 NMR (Aceton-d_, TS): '6' waarden in ppm.1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-nitroaniline) azirino [21, 3 ': 3,4) pyrrolo [1, 2-a] indole-4,7-dione carbamate. This compound was prepared by the procedure described in Example I, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 70 mg of mitomycin A and 276 mg of 4-nitroaniline, 16 mg (9% yield) of the desired product were obtained, m.p. 132-134 ° C (decomposition). The product gave the following analysis: NMR (Acetone-d_, TS): "6" values in ppm.

"" O"" Oh

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van nieuwe pieken bij 6,9-7,3 (d,2) 7,4 - 7,9 (d,2) en 7,9 - 8,4 (breed s,l)Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 6.9-7.3 (d, 2) 7.4 - 7.9 (d, 2) and 7.9 - 8.4 (wide s, l)

Voorbeeld XIV.Example XIV.

30 1,1a,2,3,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (4-sulfamylanilino)-azirino[21, 3’ :3,4]pyrrolo[1,2-a]indool-4,7-dion carbamaat._____________________1,1a, 2,3,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-sulfamylanilino) -azirino [21,3 ': 3,4] pyrrolo [ 1,2-a] indole-4,7-dione carbamate ._____________________

Deze verbinding, werd bereid met de in. voorbeeld I beschreven procedure, behalve dat een kleine hoeveelheid vast kalium-carbonaat werd toegevoegd. Uit 70 mg mitomycine A en 688 mg sulfanilamide werden 35 25 mg (26 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smelt punt van 113 - 115°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: 8400338 ir > -10- NMR (CDCl^/ TS) : 'δ' waarden in ppm.This compound was prepared with the in. procedure described in Example I, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 70 mg mitomycin A and 688 mg sulfanilamide, 25 mg (26% yield) of the desired product, mp 113-115 ° C (decomposition), were obtained. The product gave the following analysis: 8400338 ir> -10-NMR (CDCl 3 / TS): 'δ' values in ppm.

Afwezigheid van de β-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van nieuwe pieken bij 7,0 (d,.2) , 7/5 (8,1) en 7,9 (d,2) 5 Voorbeeld XV.Absence of the β-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 7.0 (d, .2), 7/5 (8.1) and 7.9 (d, 2). Example XV.

1, la, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-(4-methylanilino)-azirino[2', 3' : 3,4] pyrrolo[1,2-a]indool-4,7-dion carbamaat.. _1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-methylanilino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [ 1,2-a] indole-4,7-dione carbamate.

Deze verbinding werd bereid met de in voorbeeld I beschreven procedure. Uit 60 mg mitomycine A en overmaat 4-methylaniline werden 10 63 mg (86 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smelt punt van 113 - 115° (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: NMR (CDClg, TS): ' δ 1 waarden in ppm.This compound was prepared by the procedure described in Example I. From 60 mg of mitomycin A and excess of 4-methylaniline, 63 mg (86% yield) of the desired product were obtained, m.p. 113 DEG-115 DEG (decomposition). The product gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): δ 1 values in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van nieuwe pieken bij 2,3 (s,3), 6,5 - 7,3 15 (breed s,4) en 7,6 (breed s,i).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 2.3 (s, 3), 6.5 - 7.3 (broad s, 4) and 7.6 (broad s, i ).

Voorbeeld XVI.Example XVI.

1,1 a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-(3-methylanilino)-azirino[2', 3' :3,4]pyrrolo[1,2-a]indool-4.7 dion carbamaat.. _1,1 a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-methylanilino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4.7 dione carbamate.

Deze verbinding werd bereid door de in voorbeeld I beschreven 20 procedure. Uit 70 mg mitomycine A en 276 mg 3-methylaniline werden 66 mg (78 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 89 - 91°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: NMR (CDCl^, TS): ’δ’ waarden in ppm. ·This compound was prepared by the procedure described in Example I. From 70 mg mitomycin A and 276 mg 3-methylaniline, 66 mg (78% yield) of the desired product, m.p. 89 DEG-91 DEG (decomposition), were obtained. The product gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): "δ" values in ppm. ·

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het 25 verschijnen van nieuwe pieken bij 2,4 (s,3), 6,7 - 7,5 (m,4) en 7,8 (s,l).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 2.4 (s, 3), 6.7 - 7.5 (m, 4) and 7.8 (s, 1).

Voorbeeld XVII.Example XVII.

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methy1-6-[ (5-amino—1,2,4-triazol-3-yl) amino]-azirino[2', 3' :3,4]pyrrolo [1,2,-a3 indool-4,7-dion carbamaat.1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [(5-amino-1,2,4-triazol-3-yl) amino] azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2,3-indole-4,7-dione carbamate.

30 Deze verbinding werd met de procedure als beschreven in voorbeeld I bereid, met deze uitzondering dat. een kleine hoeveelheid vast kalium-carbonaat werd toegevoegd. Uit 50 mg mitomycine A en 30 mg 3,5-diamlno- 1,2,4-triazool werden 13 mg (5,5 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 117 - 120°C (ontleding). Het produkt 35 gaf de volgende analyse: 9400338 -11.- NMR (DMSO-dg., TS): 1 δ* waarden in ppm.This compound was prepared by the procedure described in Example I, with the exception that. a small amount of solid potassium carbonate was added. From 50 mg of mitomycin A and 30 mg of 3,5-diamino-1,2,4-triazole, 13 mg (5.5% yield) of the desired product, mp 117-120 ° C (decomposition), were obtained. The product 35 gave the following analysis: 9400338 -11.-NMR (DMSO-dg., TS): 1 δ * values in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van een nieuwe piek bij 5,37 (s,3)Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and emergence of a new peak at 5.37 (s, 3)

Voorbeeld XVIII.Example XVIII.

5 l,la,2,8,8a , 8b-Hexahydro-3- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [(3-methylisothiazol-5-yl)amino]-azirino[2', 31 :3,4]pyrrolo [ 1,2-a] indool-5,7-dion carbamaat. ___5,1,1,8,8,8a, 8b-Hexahydro-3- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [(3-methylisothiazol-5-yl) amino] -azirino [2 ', 31 : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-5,7-dione carbamate. ___

Deze verbinding werd bereid, door de in voorbeeld I beschreven procedure met deze uitzondering dat 0,5 ml triethylamine werd toegevoegd. Dit 60 mg mitomycine A en 30 mg 5-amino-3-methylisothiazole 10 hydrochloride werden 4,5 mg(8,5 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 87-90°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: NMR (CDCl^, TS): 'δ' waarden in ppm.This compound was prepared by the procedure described in Example I with the exception that 0.5 ml of triethylamine was added. This 60 mg of mitomycin A and 30 mg of 5-amino-3-methylisothiazole hydrochloride gave 4.5 mg (8.5% yield) of the desired product, mp 87-90 ° C (decomposition). The product gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): "δ" values in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het 15 verschijnen, van nieuwe pieken bij 2,3 (s,3), 6,1 (s,l) en 6,4 (s,l).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the emergence of new peaks at 2.3 (s, 3), 6.1 (s, 1) and 6.4 (s, 1).

Voorbeeld XIX.Example XIX.

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-raethyl-6-[(2-benzöthiazolyl)amino]-azirino[2‘, 3' :3,4]pyrrolo[l,2-a]indool- 4,7-dion carbamaat._ 20 Deze verbinding werd volgens de in voorbeeld I beschreven proce dure bereid, behalve dat een kleine hoeveelheid vast kalium-carbonaat werd toegevoegd. Dit 50 mg mitomycine A en 25 mg: 2-aminobenzothiazole werden 12 mg (18 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 82 - 85°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende 25 analyse: NMR (CDClj, TS): '5* waarden in ppm.1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-raethyl-6 - [(2-benzothiazolyl) amino] -azirino [2 ', 3': 3.4 ] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. This compound was prepared according to the procedure described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. This 50 mg mitomycin A and 25 mg: 2-aminobenzothiazole gave 12 mg (18% yield) of the desired product, mp 82 DEG-85 DEG (decomposition). The product gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): 5 * values in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van nieuwe pieken bij 7,1 - 8,0 (m,5)Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 7.1-8.0 (m, 5)

Voorbeeld XX.Example XX.

30 1,la, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [(6-nitrobenzothkzol-2-yl)amino]-azirino[2*, 3‘ :3,4]pyrrolo [ 1,2-a ] indool-4,7-dion-carbamaat.___30,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [(6-nitrobenzothkzol-2-yl) amino] -azirino [2 *, 3 3,4: Pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate.

Deze verbinding werd bereid volgens de in voorbeeld I beschreven procedure, behalve dat een kleine hoeveelheid vast kalium-carbonaat werd toegevoegd. Dit 50 mg mitomycine A en 30 mg 2-amino-6-nitrobenzo-35 thiazole werden 20 mg (27 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 86 - 89°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: 8400338 -12- NMR (DMSO-dg, TS): '<$' waarden in ppm.This compound was prepared according to the procedure described in Example I, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. This 50 mg of mitomycin A and 30 mg of 2-amino-6-nitrobenzo-35 thiazole gave 20 mg (27% yield) of the desired product, mp 86 DEG-89 DEG (decomposition). The product gave the following analysis: 8400338 -12 NMR (DMSO-dg, TS): "<$" values in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van nieuwe pieken bij 6,9-8,3 (m,‘4)Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and emergence of new peaks at 6.9-8.3 (m, "4)

Voorbeeld XXI, 5 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- C(4-chlorobenzothiazol-2-yl)amino]-azirino [2', 3' : 3,4]pyrrolo [1,2-a]indool-4,7-dion-carbamaat._Example XXI, 5 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-C (4-chlorobenzothiazol-2-yl) amino] -azirino [2 3, 3,4: pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione-carbamate.

Deze verbinding, werd bereid volgens de in voorbeeld I beschreven procedure, behalve dat. een kleine hoeveelheid vast kalium-carbonaat werd toegevoegd. Uit 150 mg mitomycine A en 27 mg 2-amino-chlorobenzo-10 thiazole werden. 30 mg (.14 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 89 - 91°C (ontleding.) . Het produkt gaf de volgende analyse: NMR (CDCl^, TS): '5' waarden in ppm.This compound was prepared according to the procedure described in Example I, except that. a small amount of solid potassium carbonate was added. Out of 150 mg of mitomycin A and 27 mg of 2-amino-chlorobenzo-10 thiazole. 30 mg (14% yield) of the desired product obtained with a melting point of 89 DEG-91 DEG (decomposition). The product gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): "5" values in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het 15 verschijnen van nieuwe pieken bij 7,1 - 8,0 (breed s,4)Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 7.1-8.0 (broad s, 4)

Voorbeeld XXII.Example XXII.

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-aminoethyl)amino]-azirino[2*, 3' :3,4]pyrrolo [l,2-a]indool- 4,7-dion carbamaat.1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(2-aminoethyl) amino] -azirino [2 *, 3 ': 3.4 ] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate.

Deze verbinding werd bereid door de in voorbeeld I beschreven 20 procedure, behalve dat het oplosmiddel dichloromethaan was. Uit 50 mg mitomycine A en 10 mg 1,2-diaminoethaan werden 35 mg (65 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt 202 - 205°C (ont-leding). Het produkt gaf de volgende analyse: NMR (CDClg, TS): '5' waarden in ppm.This compound was prepared by the procedure described in Example I, except that the solvent was dichloromethane. From 50 mg mitomycin A and 10 mg 1,2-diaminoethane, 35 mg (65% yield) of the desired product, mp 202-205 ° C (decomposition), were obtained. The product gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): "5" values in ppm.

25 Afwezigheid, van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van de nieuwe pieken bij 1,5 (breed s,2) en 3,5 (breed s,4)Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of the new peaks at 1.5 (broad s, 2) and 3.5 (broad s, 4)

Voorbeeld XXIII.Example XXIII.

1, la, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6~ (methyl(2-methylaminoethyl)amino]-azirino [2', 3' :3,4]pyrrolo 30 (1,2-a] indool-4,7-dion-carbamaat.__1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 ~ (methyl (2-methylaminoethyl) amino) -azirino [2 ', 3': 3, 4] pyrrolo 30 (1,2-a] indole-4,7-dione carbamate.

Deze verbinding werd bereid volgens de in voorbeeld I beschreven procedure, behalve dat een kleine hoeveelheid vast kalium-carbonaat werd toegevoegd. Uit 50 mg mitomycine A en 25 mg sym-dimethylethyleen-diamine werden 28 mg (50 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen 35 met een smeltpunt van 99 - 101°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: 8400338This compound was prepared according to the procedure described in Example I, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 50 mg mitomycin A and 25 mg sym-dimethylethylene diamine, 28 mg (50% yield) of the desired product was obtained, m.p. 99 DEG-101 DEG C. (decomposition). The product gave the following analysis: 8400338

• V• V

-13- NMR (CDCl^, TS): '5' waarden in ppm.-13- NMR (CDCl 3, TS): "5" values in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van de nieuwe pieken 1,3 (s,l), 2,5-(s,6), en 2,7 Cs,4).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of the new peaks 1.3 (s, 1), 2.5- (s, 6), and 2.7 Cs, 4).

5 Voorbeeld XXXV.5 Example XXXV.

1,1a,2,8,8a, 8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-azirino [2', 3' :3,4]pyrrolo [1,2-a]indool-4,7-dion carbamaat._1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (2-hydroxyethylamino) ethylamino] azirino [2 ', 3': 3 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate.

Deze verbinding werd. bereid volgens de in voorbeeld I beschreven procedure, behalve dat het oplosmiddel, dichloromethaan was. Uit 50 mg 10 mitomycine A en 18 mg 2-(2-aminoethylamino) ethanol werden 35 mg (58 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 115 - 118°C (ontleding)« Set produkt gaf de volgende analyse: NMR (CDC1,, TS): '5' waarden in ppm.This connection was. prepared according to the procedure described in Example I, except that the solvent was dichloromethane. From 50 mg of mitomycin A and 18 mg of 2- (2-aminoethylamino) ethanol, 35 mg (58% yield) of the desired product was obtained, m.p. 115-118 ° C (decomposition). Set product gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): "5" values in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het.Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the.

15 verschijnen van de nieuwe pieken 2,7 (breed s,7) en 3,7 (t,3).15 appear of the new peaks 2.7 (wide s, 7) and 3.7 (t, 3).

Voorbeeld XXV.Example XXV.

1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino]-azirino [2‘, 3' :3,4]pyrrolo[l,2-a] indool-4,7-dion carbamaat.____ 20 Deze verbinding werd bereid volgens de in voorbeeld I beschreven procedure, behalve dat het oplosmiddel dichloromethaan was. Uit 60 mg mitomycine A en 20 mg 2-(2-aminoethoxy)ethanol werden 30 mg (42 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 99 -102°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: 25 NMR (CDCij, TS): ’5* waarden in ppm.1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (2-hydroxyethoxy) ethylamino] -azirino [2 ', 3': 3 .4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. This compound was prepared according to the procedure described in Example 1, except that the solvent was dichloromethane. From 60 mg mitomycin A and 20 mg 2- (2-aminoethoxy) ethanol, 30 mg (42% yield) of the desired product were obtained, m.p. 99-102 ° C (decomposition). The product gave the following analysis: 25 NMR (CDCij, TS): 5 * values in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van de nieuwe pieken bij 3,3 - 3,9 (breed s,9) en 6,4 - 6,8 (breed s,l).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of the new peaks at 3.3-3.9 (broad s, 9) and 6.4-6.8 (broad s, l).

Voorbeeld xxvi.Example xxvi.

30 l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(4-imidazolyl)ethylamino]-azirino[2*, 3' :3,4]pyrrolo [1,2-a] indool-4,7-dion carbamaat.30 l, 1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (4-imidazolyl) ethylamino] azirino [2 *, 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate.

Deze verbinding werd bereid volgens de in voorbeeld I beschreven procedure, behalve dat 128 mg natrium methoxide werden toegevoegd. Uit 70 mg mitomycine A en 368 mg histamine dihydrochloride. werden 61 mg 35 (71 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 72 - 73°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: 8400338 -14- . <- NMR (DMSO-dg, TS): '5' waarden in ppm.This compound was prepared according to the procedure described in Example I, except that 128 mg of sodium methoxide were added. From 70 mg of mitomycin A and 368 mg of histamine dihydrochloride. 61 mg of 35 (71% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 72-73 ° C (decomposition). The product gave the following analysis: 8400338 -14-. <- NMR (DMSO-dg, TS): "5" values in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van de nieuwe pieken, bij 3,0 - 3,27 (m,4) 7,5 (s,l), 8,0 - 8,7 (breed s,2) en 8,1 (s,l).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of the new peaks, at 3.0 - 3.27 (m, 4) 7.5 (s, l), 8.0 - 8.7 (wide s, 2) and 8.1 (s, 1).

5 Voorbeeld XXVII.5 Example XXVII.

1,1a,2,.8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-nitro-l-imidazolyl)ethylamino]-azirino (2', 3' : 3,4]pyrrolo [1,2-a]indool.4,7-dion carbamaat.1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(2-nitro-1-imidazolyl) ethylamino] -azirino (2 ', 3 3,4: pyrrolo [1,2-a] indole, 4,7-dione carbamate.

Deze verbinding werd volgens de in voorbeeld I beschreven procedure bereid,. Uit 72 mg mitomycine A en overmaat 1- (2-aminoethyl) -2- 10 nitroimidazole werden 60 mg (70 % opbrengst) van het gewenste produkt o ' verkregen met een smeltpunt van 83 - 85 C (ontleding) . Het produkt gaf de volgende analyses NMR (CDCl^t TS): '5' waarden in ppm.This compound was prepared according to the procedure described in Example I. 60 mg (70% yield) of the desired product, m.p. 83 DEG-85 DEG (decomposition), were obtained from 72 mg of mitomycin A and excess of 1- (2-aminoethyl) -2-10 nitroimidazole. The product gave the following analyzes NMR (CDCl 3 TS): "5" values in ppm.

Afwezigheid van de β-methoxy piek bij 4,02 en het 15 verschijnen van de nieuwe pieken bij 3,4 (t,2), 4,6 (t,2), 7,3 (breed s,2) en 7,6 (s,l).Absence of the β-methoxy peak at 4.02 and the appearance of the new peaks at 3.4 (t, 2), 4.6 (t, 2), 7.3 (broad s, 2) and 7, 6 (s, l).

Voorbeeld XXVIII.Example XXVIII.

1,1a ^, 8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino]-azirino[2', 3' :3,4]pyrrolo[1,2-a] indool-4,7-dion carbamaat._ 20 Deze verbinding werd bereid volgens de in voorbeeld I beschreven procedure. Uit 130 mg mitomycine A en 510 mg tyramine werden 138 mg (81 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 120 - 125°C (ontleding) . Het produkt gaf de volgende analyse: NMR (CDCl^, TS) : '5* waarden in ppm.1,1a, 8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (4-hydroxyphenyl) ethylamino] azirino [2 ', 3': 3, 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. This compound was prepared according to the procedure described in Example I. From 130 mg of mitomycin A and 510 mg of tyramine, 138 mg (81% yield) of the desired product were obtained, m.p. 120-125 ° C (decomposition). The product gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): 5 * values in ppm.

25 Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van de nieuwe pieken bij 2,6 (t,2), 2,8 (t,2), 6,7 (d,2), 7,0 (d,2) en 8,0 (s,l)Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of the new peaks at 2.6 (t, 2), 2.8 (t, 2), 6.7 (d, 2), 7.0 (d, 2) and 8.0 (s, l)

Voorbeeld XXIX.Example XXIX.

1, la, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(3,4-dihydroxyfenyi)ethylamino)-azirino[2', 3' :3,4]pyrrolo 30 [1,2-a]indool-4,7-dion carbamaat._1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (3,4-dihydroxyphenyi) ethylamino) azirino [2 ', 3' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate.

Deze verbinding werd bereid met de in voorbeeld I beschreven procedure, behalve dat 138 mg natrium-methoxide werden toegevoegd. Uit 110 mg mitomycine A en 660 mg 3 -hydroxytyramine hydrobromide werden 60 mg (40 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen, dat zonder te 35 smelten boven 125°C ontleedde en de volgende analyse gaf: 8400338 -15- NMR (CDCl^f TS) : ’ 51 waarden in ppm.This compound was prepared by the procedure described in Example I, except that 138 mg of sodium methoxide were added. From 110 mg of mitomycin A and 660 mg of 3-hydroxytyramine hydrobromide, 60 mg (40% yield) of the desired product were obtained, which decomposed without melting above 125 ° C and gave the following analysis: 8400338-15 NMR (CDCl 3). f TS): '51 values in ppm.

Afwezigheid van de β-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van de nieuwe pieken bij 2,6 (t,2)2,8 (t,2), 6,4 - 6,8 (m,3) en 8,3 (breed s,2) 5 Voorbeeld XXX.Absence of the β-methoxy peak at 4.02 and the appearance of the new peaks at 2.6 (t, 2) 2.8 (t, 2), 6.4 - 6.8 (m, 3) and 8 , 3 (broad s, 2) 5 Example XXX.

1,1a,2,8,8a, 8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl -6-£2—E(5-nitro-2-pyridyl)amino]ethyl amino}-azirino(2', 3' i3,4]pyrrolo [ 1,2-a] indool-4,7-dion-carbamaat._· _1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- 2-E (5-nitro-2-pyridyl) amino] ethyl amino} -azirino (2 ', 3', 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione-carbamate.

Deze verbinding werd bereid met de in voorbeeld I beschreven procedure, behalve dat het oplosmiddel dichloromethaan was, Uit 50 mg 10 mitomycine A en 30 mg 2-(2-aminoethylamino)-5-nitropyridine werden 40 mg (56 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 76 - 79°C (ontleding) . Het produkt gaf de volgende analyse: NMR (CDClg, TS') " 1<5 1 waarden in ppm.This compound was prepared by the procedure described in Example I, except that the solvent was dichloromethane. From 50 mg of mitomycin A and 30 mg of 2- (2-aminoethylamino) -5-nitropyridine, 40 mg (56% yield) of the desired product obtained with a melting point of 76 - 79 ° C (decomposition). The product gave the following analysis: NMR (CDClg, TS ') "1 <5 1 values in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het 15 * verschijnen van de nieuwe pieken bij 3,3 - 4,0 (m,4) 6.2 - 6,7 (breed s,2), 8,1 (d,l), 8,2 (d,l) en 9,0 (s,l).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of the new peaks at 3.3 - 4.0 (m, 4) 6.2 - 6.7 (broad s, 2), 8.1 (d) , l), 8.2 (d, l) and 9.0 (s, l).

Voorbeeld XXXI.Example XXXI.

1, la, 2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methy1-6-[2- (1-piperazinyl) ethylamino] -azirino [21, 3' : 3,4]pyrrolo [ 1,2-a] 20 indool-4,7-dion carbamaat._1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (1-piperazinyl) ethylamino] -azirino [21,3 ': 3, 4] pyrrolo [1,2-a] 20 indole-4,7-dione carbamate.

Deze verbinding werd bereid met de in voorbeeld I beschreven procedure, behalve dat het oplosmiddel dichloromethaan was. Uit 50 mg mitomycine A en 20 mg N- (2-aminoethyl) piperazine werden 23 mg (36 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 25 138 - 141°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: NMR (CDCl^, TS): '<5r waarden in ppm.This compound was prepared by the procedure described in Example I, except that the solvent was dichloromethane. From 50 mg mitomycin A and 20 mg N- (2-aminoethyl) piperazine, 23 mg (36% yield) of the desired product, mp 138-141 ° C (decomposition), were obtained. The product gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): <5r values in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van de nieuwe pieken bij 1,6 - 2,1 (breed s,l) 2.2 - 2,6 (breed s,8), 2,6 - 2,8 (breed s,4) en 6,9 (t,l).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of the new peaks at 1.6 - 2.1 (broad s, l) 2.2 - 2.6 (broad s, 8), 2.6 - 2, 8 (broad s, 4) and 6.9 (t, l).

30 Voorbeeld XXXII.Example XXXII.

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-pyridyl)ethylamino]-azirino[2', 3' :3,4]pyrrolo[1,2-a] indool- 4,7-dion carbamaat.1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (2-pyridyl) ethylamino] -azirino [2 ', 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate.

Deze verbinding werd bereid volgens de in voorbeeld I beschreven procedure. Uit 70 mg mitomycine A en 250 mg overmaat 2-(2-aminoethyl) 35 pyridine werden 51 mg (56 % opbrengst) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 64 - 77°C (ontleding). Het produkt gaf de volgende analyse: 8400338 W Ψ -16- MMR (CDCl^, TS) : "δ1 waarden in ppm.This compound was prepared according to the procedure described in Example I. From 70 mg of mitomycin A and 250 mg of excess 2- (2-aminoethyl) pyridine, 51 mg (56% yield) of the desired product were obtained, m.p. 64-77 ° C (decomposition). The product gave the following analysis: 8400338 W Ψ -16-MMR (CDCl 3, TS): "δ1 values in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxy piek bij 4,02 en het verschijnen van nieuwe pieken bij 2,8 (m,4) , 7,0 - 7,8 Cm,3) en 8,5 (d,l) 5 In het bijzonder verwijzend naar de door formule 3a omvatte verbindingen, illustreren de bovenstaande voorbeelden de volgende structuurvariaties.Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 2.8 (m, 4), 7.0 - 7.8 Cm, 3) and 8.5 (d, l) 5 In the referring particularly to the compounds included by formula 3a, the above examples illustrate the following structural variations.

1. Verbindingen waarin Z een door hydroxy gesubstitueerde 1-pyrroli-dinylgroep is, vertegenwoordigd door voorbeeld I.1. Compounds in which Z is a hydroxy-substituted 1-pyrrolidinyl group represented by Example I.

10 2. Verbindingen waarin Z een door lage alkyl gesubstitueerde piperidyl- groep is, vertegenwoordigd door voorbeeld II.2. Compounds wherein Z is a lower alkyl substituted piperidyl group represented by Example II.

3. Verbindingen waarin Z een 1-piperazinylgroep of een door acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxy lage alkylamino, di-lage alkoxy, nitro,· sulfamyl of lage alkyl gesubstitueerde anilinogroep voorstelt, 15 worden respectievelijk vertegenwoordigd door de voorbeelden III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV en XVI.3. Compounds in which Z represents a 1-piperazinyl group or an anilino group substituted by acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxy lower alkylamino, di-lower alkoxy, nitro, sulfamyl or lower alkyl are represented by Examples III, IV, respectively. , V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV and XVI.

4. Verbindingen waarin Z een groep met de formule -NRR* voorstelt, waarin R* een stikstof-houdende.heterocyclische groep is, gekozen uit de groep bestaande uit door amino gesubstitueerde triazolyl, door 20 lage alkyl gesubstitueerde isothiazolyl, benzothiazolyl en nitro en halogeen gesubstitueerde derivaten van benzothiazolyl, worden respectievelijk vertegenwoordigd door de voorbeelden XVII, XVIII, XIX, XX en XXI.4. Compounds in which Z represents a group of the formula -NRR *, wherein R * is a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of amino-substituted triazolyl, lower-alkyl-substituted isothiazolyl, benzothiazolyl and nitro and halogen substituted benzothiazolyl derivatives are represented by Examples XVII, XVIII, XIX, XX and XXI, respectively.

5. Verbindingen waarin Z een groep met de formule -NRR voorstelt, en 25 waarin staat voor een gesubstitueerde lage alkylgroep, gekozen uit de groep bestaande uit amino lage alkyl, lage alkylamino lage alkyl, hydroxy lage alkylamino lage alkyl, hydroxy lage alkoxy lage alkyl, imidazolyl lage alkyl, nitro gesubstitueerde imidazolyl lage alkyl, mono- en di-hydroxy fenyl lage alkyl, nitro gesubstitueerde 30 pyridylamino lage alkyl, piperazinyl lage alkyl en pyridyl ethyl, worden respectievelijk vertegenwoordigd door de voorbeelden XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI en XXXII.5. Compounds in which Z represents a group of the formula -NRR, and wherein represents a substituted lower alkyl group selected from the group consisting of amino low alkyl, low alkylamino low alkyl, hydroxy low alkylamino low alkyl, hydroxy low alkoxy low alkyl , imidazolyl lower alkyl, nitro substituted imidazolyl lower alkyl, mono- and di-hydroxy phenyl lower alkyl, nitro substituted pyridylamino lower alkyl, piperazinyl lower alkyl and pyridyl ethyl, are represented by examples XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI respectively , XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI and XXXII.

Hoewel geen van de bovenstaande voorbeelden verbindingen toelicht,, waarin Y anders is dan waterstof,, worden niettemin verbindingen 35 waarin Y lage alkyl voorstelt door de uitvinding omvat, waartoe verwezen wordt naar op analoge wijze gesubstitueerde verbindingen in het eerder genoemde Amerikaanse octrooischrift 4.268.676 en de samenhangende 8400338 -17- octrooiaanvragen 206.529 en 264.187.While none of the above examples illustrate compounds wherein Y is other than hydrogen, nevertheless, compounds wherein Y represents lower alkyl are encompassed by the invention, reference being made to analogously substituted compounds in the aforementioned U.S. Patent 4,268,676 and related 8400338-17 patent applications 206,529 and 264,187.

Gemeend wordt dat verbindingen volgens de onderhavige uitvinding anti-bacteriële werkzaamheid tegen gram-positieve en gram-negatieve mi-cro-organismen bezitten op een soortgelijke wijze als is waargenomen 5 voor de in de natuur voorkomende mitomycinen en derhalve potentiële bruikbaarheid bezitten als therapeutische middelen voor het behandelen van bacteriële infecties in mensen en dieren.Compounds of the present invention are believed to have anti-bacterial activity against gram-positive and gram-negative micro-organisms in a similar manner as has been observed for the naturally occurring mitomycins and thus have potential utility as therapeutic agents for treating bacterial infections in humans and animals.

De bruikbaarheid van verbindingen met formule 3a in de anti-neo-plasma therapeutische methoden volgens de uitvinding, wordt gedemonstreerd 10 aan de hand van de resultaten van in vivo onderzoeksprocedures waarbij de verbindingen in variërende . doseringshoeveelheden worden toegediend aan muizen, waarin een P388 leukemie-toestand. is opgewekt. De procedures werden uitgevoerd volgens "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol 1.200" in Cancer Chemotherapy Reports deel 3, Vol. 3, No. 2, blz. 9 15 (September, 1972). Kort gezegd omvatten de onderzoekprocedures de toediening van de testverbinding aan CDF vrouwtjesmuizen die tevoren ge- 6 infecteerd waren met 10 ascites cellen die intraperitoneaal waren geïmplanteerd. De testverbindingen werden alleen op de eerste dag van de proeven toegediend, en de dieren werden in een periode van 35 dagen 20 onder andere op vitaliteit gevolgd.The utility of compounds of formula 3a in the anti-neo-plasma therapeutic methods of the invention is demonstrated by the results of in vivo assay procedures in which the compounds vary. dosage amounts are administered to mice in which a P388 leukemia state. is excited. The procedures were performed according to "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol 1,200" in Cancer Chemotherapy Reports Part 3, Vol. 3, no. 2, p. 9-15 (September, 1972). Briefly, the study procedures included the administration of the test compound to female CDF mice previously infected with 10 ascites cells implanted intraperitoneally. The test compounds were administered only on the first day of the experiments, and the animals were monitored for vitality, among other things, over a 35 day period.

Resultaten van het onderzoek van verbindingen van de voorbeelden X t/m XXXII zijn in onderstaande tabel A vermeld. De getoonde gegevens . omvatten de optimale dosis (nO.D"), dat wil zeggen de dosering in mg/kg lichaamsgewicht van het dier, waarbij constant de maximale therapeutische 25 werkingen, werden waargenomen. Ook wordt de middelbare overlevingsduur ("MSI") vermeld, uitgedrukt als de MST van de testdieren vergeleken met de MST van contröledieren x 100 ("% T/C"). Binnen de context van de bovenstaand vermelde in vivo P388 procedure, vormt een % T/C waarde van 125 of meer een aanwijzing voor een significante anti-neoplasma thera-30 peutische werkzaamheid. De laagste dosis in mg/kg lichaamsgewicht, waarbij de 125 % T/C-waarde werd verkregen, staat bekend als de minimale effectieve dosis (nMED“). Deze doses worden eveneens in tabel A vermeld. Het verdient opmerking dat de exceptioneel hoge MST-waarden, die in de in tabel A vermelde P388 onderzoeken werden verkregen, ook een aanwijzing 35 vormen voor de afwezigheid van een aanmerkelijke toxiciteit van de verbindingen bij de aangegeven doseringen.Results of the examination of compounds of Examples X to XXXII are set forth in Table A below. The data shown. include the optimal dose (nO.D "), ie the dose in mg / kg body weight of the animal, constantly observing the maximum therapeutic effects. Also, the mean survival time (" MSI ") is expressed as the MST of the test animals compared to the MST of control animals x 100 ("% T / C") In the context of the above mentioned in vivo P388 procedure, a% T / C value of 125 or more indicates a significant anti-neoplasm therapy-30 The lowest dose in mg / kg body weight, yielding the 125% T / C value, is known as the minimum effective dose (nMED “). These doses are also listed in Table A. It is worth noting that the exceptionally high MST values obtained in the P388 studies listed in Table A also indicate the absence of significant toxicity of the compounds at the indicated dosages.

8400338 -18- TABEL A.8400338 -18- TABLE A.

Voorbeeld Optimale dosis ^ ^ nr> ______' ~ gg/kq· als % ^/C _ X 25,6 163 0,8 H 25,6 238 <0,2 XXX 12,8 200 0,2 xv 25,6 >333 <0,2 v ! 25,6 231 0,2 VI 6,4 167 0,4 vil 25,6 194 1,6 VIII 3,2 150 0,8 IX. 12,8 172 <0,2 x 25,6 322 0,8 XI 12,8 >333 0,2 XII 6,4 161 0,4 xiil 3,2 172 >0,2 xiv 25,6 225 0,2 XV v 12,8 167 0,4 XVI 12,8 181 0,4 XVII 12,8 181 1,6 xvili 25,6 169 0,8 xix 25,6 150 12,8 xx 25,6 128 25,6 XXI 25,6 144 1,6 xxii 372 178 0*4 XXIII 25,6 133 12,8 XXIV 12,8 133 12^8 xxv 25,6 181 0,4 XXVI 25,6 163 1,6 xxvil 25,6 150 3,2 xxviil 25,6 218 1,6 xxix 12,8 139 12,8 xxx 12,8 144 6,4 XXXI 25,6 138 12,8 XXXII -25,6 >375 0,2 8400338 -19-Example Optimal dose ^ ^ no> ______ '~ gg / kqas% ^ / C _ X 25.6 163 0.8 H 25.6 238 <0.2 XXX 12.8 200 0.2 xv 25.6> 333 <0.2 V! 25.6 231 0.2 VI 6.4 167 0.4 skin 25.6 194 1.6 VIII 3.2 150 0.8 IX. 12.8 172 <0.2 x 25.6 322 0.8 XI 12.8> 333 0.2 XII 6.4 161 0.4 xil 3.2 172> 0.2 xiv 25.6 225 0.2 XV v 12.8 167 0.4 XVI 12.8 181 0.4 XVII 12.8 181 1.6 xvili 25.6 169 0.8 xix 25.6 150 12.8 xx 25.6 128 25.6 XXI 25.6 144 1.6 xxii 372 178 0 * 4 XXIII 25.6 133 12.8 XXIV 12.8 133 12 ^ 8 xxv 25.6 181 0.4 XXVI 25.6 163 1.6 xxvil 25.6 150 3.2 xxviil 25.6 218 1.6 xxix 12.8 139 12.8 xxx 12.8 144 6.4 XXXI 25.6 138 12.8 XXXII -25.6> 375 0.2 8 400 338 -19-

Tot de meest geprefereerde verbindingen die volgens de uitvinding als aiti-neoplasma middelen worden gebruikt, behoren duidelijk die verbindingen, welke meer dan twee keer het relatieve levensverlengende vermogen vertonen dat in het algemeen kenmerkend wordt geacht als bewijs 5 voor e *n significante therapeutische sterkte, dat wil zeggen die met een MST % '.7/C-waarde groter dan 2 x 125. Men ziet dat de tot die klasse behorende verbindingen de verbindingen van de voorbeelden IV, X, XI en XXXII omvatten.Among the most preferred compounds used as aitineoplasms according to the invention are clearly those compounds which exhibit more than twice the relative life-extending capacity which is generally considered to be indicative of a significant therapeutic strength, that is, those having an MST% .7 / C value greater than 2 x 125. It can be seen that the compounds of that class include the compounds of Examples IV, X, XI, and XXXII.

Zoals men uit tabel A kan zien, vertoonden initiële enkelvoudige 10 doseringen van slechts 0,2 mg/kg reeds een aanzienlijke langdurige anti-neoplasma werkzaamheid. Daarom kunnen de werkwijze volgens de uitvinding de therapeutische toediening omvatten van doseringseeriheden van slechts 0,001 mg, of van wel 5 mg, bij voorkeur 0,004 mg tot 10 mg van de verbindingen als de actieve ingrediënt in een geschikt farmaceutisch prepa-15 raat. Dergelijke preparaten kunnen in een dagelijks schema worden toegediend dat varieert van 0,1 mg tot 100 mg per kg, bij voorkeur ongeveer 0,2 tot ongeveer 51,2 mg per kg lichaamsgewicht van het dier dat aan de neoplasma-ziekte lijdt. Het heeft de voorkeur dat de verbindingen pa-renteraal worden toegediend. Farmaceutische preparaten die voor prak-20 tische toepassing van methoden volgens de uitvinding geschikt zijn, kunnen eenvoudige oplossingen in water van een of meer van de verbindingen met formule 3a omvatten, maar kunnen ook wel bekende farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen, adjuvantia en/of dragers zoals voor medicinaal gebruik geschikte zoutoplossing omvatten.As can be seen from Table A, initial single doses as low as 0.2 mg / kg already showed significant long-term anti-neoplasm activity. Therefore, the method of the invention may comprise the therapeutic administration of dosage ranges of as little as 0.001 mg, or as much as 5 mg, preferably 0.004 mg to 10 mg of the compounds as the active ingredient in a suitable pharmaceutical composition. Such formulations may be administered in a daily schedule ranging from 0.1 mg to 100 mg per kg, preferably from about 0.2 to about 51.2 mg, per kg body weight of the animal suffering from neoplasm disease. It is preferred that the compounds be administered parenterally. Pharmaceutical preparations suitable for practical application of methods of the invention may include simple aqueous solutions of one or more of the compounds of formula 3a, but may also contain known pharmaceutically acceptable diluents, adjuvants and / or carriers such as for medicinal use include suitable saline.

25 Verdere aspecten en voordelen van de onderhavige uitvinding zul len deskundigen duidelijk worden bij beschouwing van de voorgaande beschrijving en dientengevolge dienen slechts die beperkingen te gelden die in de conclusies zijn vermeld.Further aspects and advantages of the present invention will become apparent to those skilled in the art upon consideration of the foregoing description and, therefore, only those limitations stated in the claims should apply.

• - ---- 8400338• - ---- 8400338

Claims

1. Compounds of formula 3, wherein Y is hydrogen or lower alkyl? and X represents a hydroxy-substituted 1-pyrrolidinyl group. or a lower alkyl substituted piperidyl group, or an anilino group substituted by acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxy low alkylamino, 5 di-lower alkoxy, nitro or sulfamyl. the formula -NRR. Wherein R represents hydrogen or lower alkyl and R 1 represents a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of amino-substituted triazolyl by. lower alkyl substituted, isothiazolyl, benzothiazolyl, and by 10 nitro. and halo-substituted derivatives of benzothiazolyl, or R * represents a substituted lower alkyl group selected from the group consisting of amino lower alkyl, lower alkylamino lower alkyl, hydroxy low alkylamino lower alkyl, hydroxy lower alkoxy lower alkyl, imidazolyl lower alkyl, by nitro substituted imidazolyl lower alkyl, mono- and di-hydroxy phenyl lower alkyl, by. nitro substituted, pyridylamino low alkyl, and piperazinyl low alkyl.

Compounds according to claim 1, called :. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) -azirino [2 ', 3' / 3, 4] pyrrolo [1,2-a] indole-20 4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-methylpiperdyl) -azirino [2 ', 31: 3,4] pyrrolo [1 , 2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-25 [4- (acetylamino) anilino] -azirino (2 ', 3': 3, 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate 1,1,8,8,8a-8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [ 3- (acetylamino) anilino] -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate 30.1a, 2.8,8a, 8b- Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 (4-acetylanilino) -azirino [21, 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate 8400338 ψ -21- 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [4- {1-urea) anilino] -azirino [21 , 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-5 (4-cyanoanilino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-cyanoanilino) -azirino [2 *, 3 ': 3,4] pyrrolo [ 1,2-a] indole-4,7-dione carba measure. 10 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [4- (N-glycyl) anilino] -azirino [21.3 ': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,4-dimethoxyanilino) -azirino £ 2V, 3: 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- {3 f-5-dimethoxyanilino) -azirino [21.31: 3.4] pyrrolo [ 1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-20 (4-nitroanilino) -azirino [2 *, 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carba measure. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-sulfamylanilino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [ 1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1, 1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [5-amino-1,2,4-triazol-3-yl) amino] azirino (21,3 *: 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a -methoxy-5-methyl-6-30 [(3-methylisothiazol-5-yl) amino] -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(2-benzothiazolyl) amino] -azirino [2f, 3 ': 3.4 ] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [ (6-nitrobenzothiazol-2-yl) amino] -azirino [2 *, 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4.7-dione carbamate 8. n 0 3 3 8 _A -22- 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [(4-chlorobenzothiazol-2-yl) amino] -azirino [2 ', 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] 1110001-4,7- (11011 carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5 -methy1-6-5 [(2-aminoethyl) amino] -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrro lo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl 1-6- [methyl (2-methylaminoethyl) amino] -azirino [2 ', 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4.7-dione carbamate. 1.1a, 2.8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2 - (2-hydroxyethylamino (athylamino] -azirino) [21.3 ': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate, 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (2-hydroxyethoxy) ethylamino] azirino [2 ', 3': 3,4] pyrroloC1,2-a] indole-15 4,7-dione carbamate, 1,1a, 2,8,8a, 8b Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (4-imidazolyl) ethylamino] -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8-methoxy-5-methyl-6-20 [(2-nitro-1-imidazolyl) ethylamino] -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl 25-methoxy-5-methyl-6- [2- (4-hydroxyphenyl) ethylamino] azirino [2'3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethylamino] azirino [2 ', 3' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- {2- [(5-nitro-2-pyridyl) amino] ethylamino} -azirino [ 2 ', 3': 3,4] pyrrolo (1,2-a] 30 indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a. -methoxy-5-methyl-6- [2- (1-piperazinyl) ethylamino] -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate.

3. A method of treating a neoplasm disease condition in an animal, the method comprising administering to an animal with such disease a therapeutically effective amount of a compound of the formula 3a, wherein Y is hydrogen or lower alkyl; and Z 8400338 5. -23- represents a hydroxy-substituted 1-pyrrolidinyl group, or a lower alkyl substituted piperidyl group, or a 1-piperazinyl group, or an acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carb'oxy low alkylamino, di- lower alkoxyl, nitro, sulfamyl, or lower alkyl substituted anilino-5 group, or a group of the formula -NRR, wherein R is hydrogen or lower alkyl and R represents a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of amino substituted triazolyl, lower alkyl substituted isothiazolyl, benzothiazolyl, and nitro and halogen substituted derivatives of benzothiazolyl, or R1 10 represents a substituted lower alkyl group selected from the group consisting of amino low alkyl, low alkylamino low alkyl, hydroxy low alkylamino lower alkyl, hydroxy lower alkoxy lower alkyl, imidazolyl lower alkyl, nitro substituted imidazolyl lower alkyl, mono- and di-hydroxy phenyl lower alkyl, nitro substituted pyridylamino lower alkyl, pipera-15zinyl lower alkyl, and pyridyl ethyl *

Processes according to claim 3, wherein the compound was selected from the group consisting of: 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3 -hydroxy-1-pyrrolidinyl) -azirino f2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-20 dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-methylpiperdyl) -azirino [2r, 3 *: 3,4] pyrrolo [1 , 2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-25 (1-piperazinyl) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carba size. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [4- (acetylamino) anilino] -azirino [21.3 ': 3.4] pyrrolo [1,2-a] indole-4, .7-dione carbamate. 1.1a, 2.8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [3- (acetylamino) anilino] -azirino [2 * 3 * s 3,4 ] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-acetylanilino) -azirino (213 ': 3,4] pyrrolo (1,2 -a] indole-4,7-dione carba-35 size 8400338 * -24-1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- {4- (1-urido) anilino] -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a ., 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-5 (4-cyanoanilino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole -4 ', 7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-cyanoanilino) -azirino. [2 3, 3, 3,4] pyrroio [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 10,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a -methoxy-5-methyl-6- [4- (N-glycyl) anilino] -azirino [213 *: 3,4] pyrrolo C1,2-a] indole-4,7-dione carbamate 1, 1a, 2 , 8.8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,4-dimethoxy anilino) -azirino [21.31: 3.4] pyrrolo [1.2 -a] indole-4,7-dione 15 carbamate. 1,1a, 2,8,8a-8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl 1) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,5-dimethoxyanilino) -azirino [2 *, 3: 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-20 (4-nitroanilino) -azirino [2131: 3,4] pyrrolo [1,2 -a] indole-4,7-dione-carbamate, 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-sulf amylanilino) azirino [2'3: 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1, 1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-methylanilino) -azirino [2'3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-methylanilino) -azirino [2'3r: 3,4] pyrrolo [1, 2-a] indole-4,7-dione carba-30 size. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [. (5-amino-1,2,4-triazol-3-yl) amino azirino (2 * 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4) 7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-35 [(3-methylisothiazol-5-yl) amino] -azirino [2'3 ' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 8 4 0 Ö53 o * -25-1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [(2-benzothiazolyl) amino] -azirino [ 2 * 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-5 [(6-nitrobenzothiazol-2-yl) amino] -azirino [213 *: 3 , 4] pyrrolo [1,2ra] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(4-chlorobenzothiazol-2-yl) amino] -azirino [2'3 *: 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole -4,7-dione carbamate. 10 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- ((2-aminoethyl) amino] -azirino [2 *, 31: 3.4 ] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [methyl (2-methylaminoethyi) amino] -azirino [2'3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-15 4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b- Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (2-hydroxyethylamino) ethylamino] -azirino [2 * 3 *: 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole- 4,7-dione carbamate, 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-20 [2- (2-hydroxyethoxy) ethylamino] -azirino [2 * 31: 3,4] pyrrolo (1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5- methyl 6- [2- (4-imidazolyl) ethylamino] azirino (2131: 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate, 25.1, 2.8,8 a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [(2-nitro-1-imidazolyl) ethylamino] -azirino [2'31: 3,4] pyrrolo [1,2 -a] indole 4.7-dione carbamate, 1.1a, 2 , 8.8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (4-hydroxyphenyl) ethylamino] -azirino [21.3 *: 3.4] pyrrolo (1 2-a] indole-30 4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethylamino] azirino [21.3 ': 3, 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-35 {2 - [(5-nitro-2-pyridyl) amino] ethylamino} -azirino [2131: 3.4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 8400338 -26- -ίϊ 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (1-piperazinyl) ethylamino] -azirino [2 *, 3 *: 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate. 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8-methoxy-5-methyl-6-5 [2- (2-pyridyl) ethylamine] azirino [213 ': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate.

The method of claim 3, wherein the compound is administered in a daily amount of. about 0.2 mg to about 51.2 mg per kg body weight of the animal.

6. Pharmaceutical composition, for use in the treatment of a neoplasm disease in an animal, which composition is a pharmaceutically acceptable solvent, diluent, adjuvant or carrier, and as the active ingredient about 0.001 to about 5 mg of a compound of the formula 3a wherein Y comprises hydrogen or low. alkyl; and Z 15 represents a hydroxy-substituted 1-pyrrolidinyl group, or a lower alkyl-substituted piperidyl group, or a 1-piperazinyl group, or an acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxy lower alkylamino, di-lower alkoxy, nitro, sulfamyl , or lower alkyl substituted anilino group, or a group of the formula -NRR * wherein R is hydrogen or lower alkyl and represents a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of amino substituted triazolyl, lower alkyl substituted isothiazolyl, benzothiazolyl , and nitro and halo-substituted derivatives of benzothiazolyl, or R1 represents a substituted lower alkyl group selected from the group consisting of amino lower alkyl, lower alkylamino lower alkyl, hydroxy low alkylamino lower alkyl, hydroxy low alkoxy lower alkyl, imidazolyl lower alkyl, nitro substituted imidazolyl lower alkyl, mono- and di-hydroxy phenyl lower alkyl, nitro substituted pyridylamino lower alkyl, piperazinyl lower alkyl, and pyridyl ethyl. 0400338 w 4 »° '? x ^ ch2ocnh2 O ^ NY la c O II ^ CH2OCNH2 I | —0CH3 h3ct ^ w ï i_1> J »Ig s

2. CH2OCNII2 X Γ O NY 0 - ^ 3 o J o II II χ ^> Λ__ch2ocnh2 O | _pNY o 3a z Jl ii \ / \ __— ch2ocnh2 O ^ NY 8400338 UNIVERSITY PATENTS, INC.