CH658658A5 - MITOMYCINE DERIVATIVES. - Google Patents
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- CH658658A5 CH658658A5 CH550/84A CH55084A CH658658A5 CH 658658 A5 CH658658 A5 CH 658658A5 CH 550/84 A CH550/84 A CH 550/84A CH 55084 A CH55084 A CH 55084A CH 658658 A5 CH658658 A5 CH 658658A5
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf antibiotisch wirksame Mitosanverbindungen, welche bei der Behandlung von Tumorerkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet wer-60 den können. The present invention relates to antibiotic mitosan compounds which can be used in the treatment of tumor diseases in humans and animals.
Die US-PS Nr. 4 268 676 und die am 13. November 1980 eingereichte US-Patentanmeldung Nr. 206 529 stellen den Hintergrund der andauernden Forschung dar, die sich auf neue und brauchbare Verbindungen bezieht, die mit den Mitomycinen 65 strukturell verwandt sind, antibiotische Wirkung haben, eine geringe Toxizität zeigen und einen wesentlichen Grad von Anti-tumorwirkung bei Menschen und Tieren aufweisen. In diesen Dokumenten werden neue Verbindungen der Formel: U.S. Patent No. 4,268,676 and U.S. Patent Application No. 206,529, filed November 13, 1980, represent the background of ongoing research relating to new and useful compounds structurally related to mitomycins 65, have antibiotic effects, show low toxicity and have a substantial degree of anti-tumor activity in humans and animals. In these documents new compounds of the formula:
658 658 658 658
2 2nd
(I) (I)
H3C H3C
geoffenbart, worin Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und X für einen Thiazolaminorest, einen Furfurylaminorest oder einen Rest der Formel: where Y is hydrogen or lower alkyl and X is a thiazole amino radical, a furfurylamino radical or a radical of the formula:
R R1 I I 3 -N C R R R1 I I 3 -N C R
• 2 • 2
R R
steht, wobei R, R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen und R3 für Niederalkenyl, Halogenniederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxycarbonyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl oder Benzolsulfonamid steht. where R, R1 and R2, which are the same or different, represent hydrogen or lower alkyl and R3 represents lower alkenyl, halogen-lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxycarbonyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl or benzenesulfonamide.
Die genannten Dokumente offenbaren auch neue Verfahren zur Behandlungvon Tumorerkrankungen bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel: c o II The cited documents also disclose new methods of treating tumor diseases in humans and animals by administering a therapeutically effective amount of a compound of the formula: c o II
Z II /CH20CNH2 (Ia) Z II / CH20CNH2 (Ia)
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
c) einen cyano-, phenyl-, carboxamido- oderniederalkoxy-carbonylsubstituierten 1-Aziridinylrest oder d) einen niederalkyl-, formyl- oder acetylphenylsubstitu-ierten 1-Piperazinylrest oder e) einen hydroxyl-oder piperidylsubstituierten 1-Piperidyl-rest oder f) einen niederalkoxy-, amino- oder halogensubstituierten Pyridylaminorest oder g) einen carboxamido-, mercapto- oder methylendioxysubsti-tuierten Anilinorest oder h) einen Rest der Formel: c) a cyano-, phenyl-, carboxamido- or lower alkoxy-carbonyl-substituted 1-aziridinyl residue or d) a lower alkyl, formyl- or acetylphenyl-substituted 1-piperazinyl residue or e) a hydroxyl- or piperidyl-substituted 1-piperidyl residue or f) one lower alkoxy, amino or halogen-substituted pyridylamino radical or g) a carboxamido, mercapto or methylenedioxy-substituted anilino radical or h) a radical of the formula:
R R
-N- -N-
•R1 • R1
OCH- OCH-
30 30th
HY HY
worin Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und Z für einen Thiazolaminorest, einen Furfurylaminorest, einen Cyclopropyl- 35 aminorest, einen Pyridylaminorest oder einen Rest der Formel: where Y is hydrogen or lower alkyl and Z is a thiazole amino radical, a furfurylamino radical, a cyclopropylamino radical, a pyridylamino radical or a radical of the formula:
,4 , 4th
R I R I
-N- -N-
I I.
-C- -C-
R6 R6
■R1 ■ R1
•10 • 10th
steht, wobei R4, Rs und R6, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen und R7 für Niederalkenyl, Halogenniederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxycarbonyl, 45 Halogenniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Pyridyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl, Benzyl oder Benzolsulfonamid steht. where R4, Rs and R6, which are the same or different, are hydrogen or lower alkyl and R7 is lower alkenyl, halogen-lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxycarbonyl, 45 halogen-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, pyridyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl, benzyl or benzenesulfonamide.
Die am 15. Mai 1981 eingereichte US-Patentanmeldung Nr. 264187 offenbart ebenfalls Verbindungen mit einem wesentli- 50 chen Grad von Antitumorwirkung bei Menschen und Tieren, die der Formel: U.S. Patent Application No. 264187, filed May 15, 1981, also discloses compounds having a substantial degree of anti-tumor activity in humans and animals which are of the formula:
o ^ o ^
u II u II
z / ch2ocnh2 (IIa) z / ch2ocnh2 (IIa)
steht, wobei stands where
R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R' für a') einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Triazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl und niederalkyl- und halogensubstituierten Derivaten davon gewählt ist, oder b') einen Butyrolactonylrest oder c') einen Adamantylrest oder d') einen mononiederalkyloxysubstituierten Phenylrest oder e') einen substituierten Niederalkylrest, der aus Mercapto-niederalkyl, Carboxyniederalkyl, Mono-, Di- und Tri-niederal-koxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl und niederalkoxy-carbonylsubstituierten Derivaten davon, Cyanoniederalkyl, Mono-, Di- und Triniederalkoxyphenylniederalkyl, Phenylcyclo-niederalkyl, 1-Pyrrolidinylniederalkyl, N-Niederalkylpyrrolidi-nylniederalkyl, N-Morpholinylniederalkyl und Diniederalkyl-aminoniederalkyl gewählt ist, steht. R represents hydrogen or lower alkyl and R 'represents a') a nitrogen-containing heterocyclic radical which is selected from quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl and benzothiadiazolyl and lower alkyl and halogen substituted derivatives thereof, or b ' ) a butyrolactonyl radical or c ') an adamantyl radical or d') a mono-lower alkyloxy-substituted phenyl radical or e ') a substituted lower alkyl radical which consists of mercapto-lower alkyl, carboxy-lower alkyl, mono-, di- and tri-lower alkoxy-lower alkyl, lower alkylthione-lower alkyl and lower alkoxy-carbonyl-substituted derivatives of which, cyano-lower alkyl, mono-, di- and tri-lower alkoxyphenyl-lower alkyl, phenylcyclo-lower alkyl, 1-pyrrolidinyl-lower alkyl, N-lower alkylpyrrolidinyl-lower alkyl, N-morpholinyl-lower alkyl and di-lower alkyl-amino-lower alkyl is selected.
Zum Hintergrund der vorliegenden Erfindung gehören auch die folgenden Dokumente: The following documents also belong to the background of the present invention:
die US-PS Nr. 3 32 944 von Cosulich et al; U.S. Patent No. 3,332,944 to Cosulich et al;
die US-PS Nr. 3410867 von Matsui et al; U.S. Patent No. 3,410,867 to Matsui et al;
die US-PS Nr. 4231936 von Nakano et al; U.S. Patent No. 4,231,936 to Nakano et al;
die US-PS Nr. 3 429 894 von Matsui et al; U.S. Patent No. 3,429,894 to Matsui et al;
die US-PS Nr. 4268676 von Remers; U.S. Patent No. 4,268,676 to Remers;
die US-PS Nr. 3 450 705 von Matsui et al; U.S. Patent No. 3,450,705 to Matsui et al;
die US-PS Nr. 3 514452 von Matsui et al; sowie Imai et al., Gann 71, S. 560-562(1980). U.S. Patent No. 3,514,452 to Matsui et al; and Imai et al., Gann 71, pp. 560-562 (1980).
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen der Formel: The present invention relates to new compounds of the formula:
0 0
(III) (III)
55 55
entsprechen, worin 60 where 60
Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und Zfür a) einen niederalkoxysubstituierten Chinolinylaminorest, Y represents hydrogen or lower alkyl and Z represents a) a lower alkoxy-substituted quinolinylamino radical,
einen cyanosubstituierten Pyrazolylaminorest oder einen mono-oder di-niederalkylsubstituierten Thiazolaminorest oder 65 a cyano-substituted pyrazolylamino radical or a mono- or di-lower alkyl-substituted thiazolamino radical or 65
b) einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, der aus 1-Pyrrolinyl-, 1-Indolinyl-, N-Thiazolidinyl-, N-Morpholinyl-, 1-Piperazinyl- und N-Thiomorpholinylresten gewählt ist, oder worin b) a nitrogen-containing heterocyclic radical which is selected from 1-pyrrolinyl, 1-indolinyl, N-thiazolidinyl, N-morpholinyl, 1-piperazinyl and N-thiomorpholinyl radicals, or in which
Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und Xfür a) einen hydroxylsubstituierten 1-Pyrrolidinylrest oder b) einen niederalkylsubstituierten Piperidylrest oder c) einen acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyano-, carboxynie-deralkylamino-, diniederalkoxy-, nitro- oder sulfamylsubstitu-ierten Anilinorest oder d) einen Rest der Formel: Y represents hydrogen or lower alkyl and X represents a) a hydroxyl-substituted 1-pyrrolidinyl radical or b) a lower alkyl-substituted piperidyl radical or c) an acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxynie-deralkylamino, diniederalkoxy, nitro or sulfamyl substituent ized anilino residue or d) a residue of the formula:
R R
1 1
-N- -N-
-R -R
1 1
steht, wobei R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R1 für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht, der aus aminosubstituiertem Triazolyl, niederalkylsubstituiertem Iso-thiazolyl, Benzothiazolyl und nitro- und halogensubstituierten Derivaten von Benzothiazolyl gewählt ist, oder R1 für einen where R is hydrogen or lower alkyl and R1 is a nitrogen-containing heterocyclic radical which is selected from amino-substituted triazolyl, lower alkyl-substituted isothiazolyl, benzothiazolyl and nitro- and halogen-substituted derivatives of benzothiazolyl, or R1 for one
658 658 658 658
substituierten Niederalkylrest steht, der aus Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl,Hydroxyniederalkylaminonieder-alkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Imidazolylniederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolylniederalkyl, Mono- und Di-hydro-xyphenylniederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylaminoniederal-kyl und Piperazinylniederalkyl gewählt ist. substituted lower alkyl radical which is selected from amino lower alkyl, lower alkylamino lower alkyl, hydroxy lower alkylamino lower alkyl, hydroxy lower alkoxy lower alkyl, imidazolyl lower alkyl, nitro substituted imidazolyl lower alkyl, mono- and di-hydro-xyphenyl lower alkyl, nitro-substituted pyridylamino lower alkyl-piperyl.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein pharmazeutisches Präparat für die Behandlung von Tumorerkrankungen bei Menschen und Tieren, das ein pharmazeutisch unbedenkliches Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff oder Träger und als Wirkstoffkomponente 0,001 bis 5 mg einer Verbindung der Formel: The invention further relates to a pharmaceutical preparation for the treatment of tumor diseases in humans and animals, which contains a pharmaceutically acceptable solvent or diluent or a pharmaceutically acceptable auxiliary or carrier and as an active ingredient 0.001 to 5 mg of a compound of the formula:
o O
0 0
ch2ocnh2 (Hla) ch2ocnh2 (Hla)
enthält, worin contains what
Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und Y represents hydrogen or lower alkyl and
Z für a) einen hydroxylsubstituierten 1-Pyrrolidinylrest oder b) einen niederalkylsubstituierten Piperidylrest oder c) einen 1-Piperazinylrest oder einen acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyano-, carboxyniederalkylamino-, diniederal-koxy-, nitro-, sulfamyl- oder niederalkylsubstituierten Anilinorest oder d) einen Rest der Formel: Z for a) a hydroxyl-substituted 1-pyrrolidinyl radical or b) a lower alkyl-substituted piperidyl radical or c) a 1-piperazinyl radical or an acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxy-lower alkylamino, diniederal-koxy, nitro, sulfamyl or lower alkyl-substituted anilino radical or d) a radical of the formula:
R R
-N- -N-
-R -R
steht, worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R1 für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht, der aus aminosubstituiertem Triazolyl, niederalkylsubstituiertem Iso-thiazolyl, Benzothiazolyl und nitro- und halogensubstituierten Derivaten von Benzothiazolyl gewählt ist, oder R1 für einen substituierten Niederalkylrest steht, der aus Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl,Hydroxyniederalkylaminonieder-alkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Imidazolylniederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolylniederalkyl, Mono- und Di-hydro-xyphenylniederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylaminoniederal-kyl, Piperazinylniederalkyl und Pyridylethyl gewählt ist. is where R is hydrogen or lower alkyl and R1 is a nitrogen-containing heterocyclic radical which is selected from amino-substituted triazolyl, lower alkyl-substituted isothiazolyl, benzothiazolyl and nitro- and halogen-substituted derivatives of benzothiazolyl, or R1 is a substituted lower alkyl radical which consists of Amino lower alkyl, lower alkyl amino lower alkyl, hydroxy lower alkyl amino lower alkyl, hydroxy lower alkoxy lower alkyl, imidazolyl lower alkyl, nitro-substituted imidazolyl lower alkyl, mono- and di-hydro-xyphenyl lower alkyl, nitro-substituted pyridylamino lower alkyl, piperazylethyl lower alkyl and pyrid.
Wenn nichts anderes angegeben ist, soll der Ausdruck «nieder» in bezug auf Alkylreste unverzweigte oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen. So soll der Begriff «Niederalkyl» Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-und Hexylreste sowie Isopropylreste, tert.-Butylreste und dergleichen bedeuten. In ähnlicher Weise soll der Ausdruck «nieder« in bezug auf Alkoxyreste derartige Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Unless otherwise stated, the term "lower" is intended to refer to straight or branched alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms with respect to alkyl radicals. Thus, the term “lower alkyl” is intended to mean methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl radicals and isopropyl radicals, tert-butyl radicals and the like. Similarly, the term "lower" with respect to alkoxy radicals is intended to mean those radicals having 1 to 6 carbon atoms.
Es ist offensichtlich, dass die Verbindungen der Formel III von den Definitionen der Formel Illa alle umfasst werden. Somit sind alle neuen antibiotisch wirksamen Mitomycinderivate der Formel III in den neuen Antitumormitteln brauchbar, die Verbindungen der Formel lila enthalten. It is obvious that the compounds of formula III are all encompassed by the definitions of formula IIla. Thus, all new antibiotic mitomycin derivatives of the formula III can be used in the new antitumor agents which contain compounds of the formula purple.
Die erfindungsgemässen Mitomycinderivate können durch Umsetzung von Mitomycin A mit den entsprechend gewählten Aminverbindungen hergestellt werden. Die N-Alkylmitomycin-derivate (z.B. die N-Methylmitomycinderivate) können in ähnlicher Weise durch Umsetzung eines ausgewählten Amins mit einem N-Alkylmitomycin A hergestellt werden; ein solches N-Alkylmitomycin A kann aus Mitomycin C hergestellt werden, z. B. nach den allgemeinen Verfahren, die von Cheng et al., J. Med. Chem. 20, Nr. 6,767-770 (1977) beschrieben wurden. Die präparativen Reaktionen ergeben die gewünschten Produkte im allgemeinen als kristalline Festsubstanzen, die in Alkohol leicht löslich sind. The mitomycin derivatives according to the invention can be prepared by reacting mitomycin A with the correspondingly selected amine compounds. The N-alkylmitomycin derivatives (e.g. the N-methylmitomycin derivatives) can be similarly prepared by reacting a selected amine with an N-alkylmitomycin A; such an N-alkylmitomycin A can be prepared from mitomycin C, e.g. B. by the general procedures described by Cheng et al., J. Med. Chem. 20, No. 6,767-770 (1977). The preparative reactions generally give the desired products as crystalline solid substances which are readily soluble in alcohol.
Zu therapeutischen Zwecken können wirksame Mengen einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel lila als Wirkstoffkomponenten zusammen mit gewünschten pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen und Trä-5 gern an Menschen oder Tiere verabreicht werden, die an einer Tumorerkrankung leiden. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate sind Dosierungseinheiten, die ca. 0,001 bis ca. 5,0 mg, vorzugsweise ca. 0,004 bis ca. 1,0 mg, der Verbindungen der Formel lila enthalten. Derartige Dosierungseinheiten kön-10 nen verabreicht werden, so dass sich eine tägliche Dosierung von ca. 0,Ibis ca. 100 mg pro kg, vorzugsweise ca. 0,2 bis ca. 51,2 mg pro kg, des Körpergewichts des zu behandelnden Menschen oder Tieres ergeben. Die parenterale Verabreichung, und insbesondere die intraperitoneale Verabreichung, ist die bevorzugte 15 Verabreichungsweise. For therapeutic purposes, effective amounts of one or more of the compounds of the formula lilac can be administered as active ingredient components together with desired pharmaceutically acceptable diluents, auxiliaries and carriers to humans or animals who suffer from a tumor disease. The pharmaceutical preparations according to the invention are dosage units which contain approximately 0.001 to approximately 5.0 mg, preferably approximately 0.004 to approximately 1.0 mg, of the compounds of the formula purple. Dosage units of this type can be administered so that a daily dosage of approximately 0.1 ibis approximately 100 mg per kg, preferably approximately 0.2 to approximately 51.2 mg per kg, of the body weight of the person to be treated is achieved or animal. Parenteral administration, and particularly intraperitoneal administration, is the preferred mode of administration.
Die folgenden Beispiele 1 bis 32 beschreiben die Herstellung bestimmter, zurzeit bevorzugter erfindungsgemässer Verbindungen und dienen lediglich zur Erläuterung der Erfindung. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden alle Reaktionen bei Raum-20 temperatur (20 °C) ohne Wärmezufuhr ausgeführt. Wenn nichts anderes angegeben ist, erfolgten alle dünnschichtchromatogra-phischen Verfahren, die zur Überprüfung des Fortschreitens der Reaktionen angewandt wurden, unter Verwendung einer vorbeschichteten Kieselgelplatte und eines Gemisches aus Methanol und Chloroform im Volumenverhältnis 2:8 als Entwicklungslösungsmittel. The following Examples 1 to 32 describe the preparation of certain, currently preferred compounds according to the invention and serve only to illustrate the invention. Unless otherwise stated, all reactions were carried out at room temperature (20 ° C) without the addition of heat. Unless otherwise specified, all thin layer chromatography procedures used to check the progress of the reactions were done using a pre-coated silica gel plate and a 2: 8 by volume mixture of methanol and chloroform as the developing solvent.
Beispiel 1 example 1
30 30th
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyr-rolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Eine Lösung von 50 mg Mitomycin A in 6 ml wasserfreiem 35 Methanol wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit 13 mg 3-Pyrrolidinol behandelt. Als die Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Methanol und Chloroform im Verhältnis 2:8 als Lösungsmittel) zeigte, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war, wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat unter " 40 vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems gereinigt. Diese Verfahrensweise ergab 23 mg (40% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 85 °C (Zersetzung) und der 45 folgenden Analyse: l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-hydroxy-l-pyrrolidinyl) -azirino- [2 ', 3': 3 , 4] pyr-rolo- [1,2-a] indole-4,7-dione-carbamate A solution of 50 mg mitomycin A in 6 ml anhydrous 35 methanol was treated with 13 mg 3-pyrrolidinol under nitrogen at room temperature . When thin layer chromatography on silica gel (methanol and chloroform in the ratio 2: 8 as solvent) showed that there was no starting material, the mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography using the same This procedure yielded 23 mg (40% yield) of the desired product with a melting point of 82 to 85 ° C. (decomposition) and the following 45 analysis:
NMR (DMSO-d6, TS): 'ô'-Werte in ppm. NMR (DMSO-d6, TS): 'ô' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 1,6-2,2 (m, 2), 2,8-3,1 (breites s, 5) und 4,0-4,3 (m, 1). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and the appearance of new resonance signals at 1.6-2.2 (m, 2), 2.8-3.1 (broad s, 5) and 4.0-4.3 (m , 1).
50 50
Beispiel 2 Example 2
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-methylpiperidyl)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat 55 Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 200 mg 3-Methylpiperidin wurden 46 mg (55 % Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 88 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-methylpiperidyl) -azirino- [2 ', 3': 3,4] - pyrrolo- [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate 55 This compound was prepared using the procedure described in Example 1. From 70 mg mitomycin A and 200 mg 3-methylpiperidine, 46 mg (55% yield) of the desired product with a melting point of 75 to 88 ° C. (decomposition) and the following analysis were obtained:
60 NMR (CDC13, TS): 'Ô'-Werte in ppm. 60 NMR (CDC13, TS): 'Ô' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei0,85 (d, 3), 1,10-2,15 (m, 5) und 2,15-3,32 (m, 4). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and new resonance signals appear at 0.85 (d, 3), 1.10-2.15 (m, 5) and 2.15-3.32 (m, 4).
65 Beispiel 3 65 Example 3
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(l-piperazinyl)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (l-piperazinyl) -azirino- [2 ', 3': 3,4] - pyrrolo- [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
658 658 658 658
Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 30 mg wasserfreiem Piperazin wurden 23 mg (34% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von über 200 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (DMSO-d6, TS): 'ô'-Werte in ppm. This compound was prepared using the procedure described in Example 1. From 60 mg mitomycin A and 30 mg anhydrous piperazine, 23 mg (34% yield) of the desired product with a melting point above 200 ° C. (decomposition) and the following analysis were obtained: NMR (DMSO-d6, TS): 'ô' Values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 1,9 (breites s, 1) und 2,9 (s, 8). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and new resonance signals at 1.9 (broad s, 1) and 2.9 (s, 8).
Beispiel 4 Example 4
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(acetylamino)-anilino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und einem Überschuss an 4-(Acetylamino)-anilin wurden 102 mg (76% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 145 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [4- (acetylamino) anilino] azirino- [2 ', 3': 3 , 4] -pyrrolo- [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared using the procedure described in Example 1. From 100 mg mitomycin A and an excess of 4- (acetylamino) aniline, 102 mg (76% yield) of the desired product with a melting point of 143 to 145 ° C. (decomposition) and the following analysis were obtained:
NMR (CDC13, TS): 'ô'-Werte in ppm. NMR (CDC13, TS): 'ô' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 2,1 (s, 3), 7,4 (d, 2), 7,6 (s, 1) und 8,9-9,3 (s, 1). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and the appearance of new resonance signals at 2.1 (s, 3), 7.4 (d, 2), 7.6 (s, 1) and 8.9-9.3 (s , 1).
Beispiel 5 Example 5
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[3-(acetylamino)-anilino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei aber eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 70 mg Mitomycin A und 150 mg 3-(Acetylamino)-anilin wurden 67 mg (72% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 143 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (Aceton-d6, TS): 'ô'-Werte in ppm. l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [3- (acetylamino) anilino] azirino- [2 ', 3': 3 , 4] -pyrrolo- [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was obtained by the method described in Example 1, but with a small amount of solid potassium carbonate added. From 70 mg mitomycin A and 150 mg 3- (acetylamino) aniline, 67 mg (72% yield) of the desired product with a melting point of 140 to 143 ° C. (decomposition) and the following analysis were obtained: NMR (acetone-d6, TS): 'ô' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 2,1 (s, 3), 6.7-7,5 (m, 4), 8,0 (breites s, 1) und 9,3 (s, 1). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and the appearance of new resonance signals at 2.1 (s, 3), 6.7-7.5 (m, 4), 8.0 (broad s, 1) and 9.3 (s, 1).
Beispiel 6 Example 6
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-acetylanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 70 mg Mitomycin A und 510 mg 4-Acetylanilin wurden 25 mg (28% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 104 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm. l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-acetylanilino) -azirino- [2 ', 3': 3,4] - pyrrolo- [1,2-a] -indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared using the procedure described in Example 1, but adding a small amount of solid potassium carbonate. From 70 mg mitomycin A and 510 mg 4-acetylaniline 25 mg (28% yield) of the desired product with a melting point of 103 to 104 ° C (decomposition) and the following analysis were obtained: NMR (CDCI3, TS): 'Ô' Values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 2,1 (s, 3), 6,6 (d, 2), 7,3 (d, 2) und 7,0-7,3 (breites s, 1). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and the appearance of new resonance signals at 2.1 (s, 3), 6.6 (d, 2), 7.3 (d, 2) and 7.0-7.3 (broad s, 1).
Beispiel 7 Example 7
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(l-ureido)-anilino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese carbamidosubstituierte Verbindung wurde mittels der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 227 mg 4-(l-Ureido)-anilin wurden 49 mg (67% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [4- (l-ureido) anilino] azirino- [2 ', 3' : 3,4] -pyrrolo- [1,2-a] -indole-4,7-dione-carbamate This carbamido-substituted compound was prepared using the procedure described in Example 1. From 50 mg mitomycin A and 227 mg 4- (l-ureido) aniline, 49 mg (67% yield) of the desired product with a melting point of 93 to 95 ° C. (decomposition) and the following analysis were obtained:
NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm. NMR (CDCI3, TS): 'Ô' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 5,03 (s, 2), 6,9 (d, 2), 7,3 (d, 2), 8,0 (s, 1) und 8,4 (s, 1). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and new resonance signals appear at 5.03 (s, 2), 6.9 (d, 2), 7.3 (d, 2), 8.0 (s, 1) and 8.4 (s, 1).
Beispiel 8 Example 8
5 l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-cyanoanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes 5 l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-cyanoanilino) -azirino- [2 ', 3': 3,4] -pyrrolo- [1,2-a] -indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared using the procedure described in Example 1, but using a small amount of solid
10 Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 70 mg Mitomycin A und 472 mg 4-Aminobenzonitril wurden 23 mg (24% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 126 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm. 10 potassium carbonate was added. From 70 mg mitomycin A and 472 mg 4-aminobenzonitrile, 23 mg (24% yield) of the desired product with a melting point of 124 to 126 ° C. (decomposition) and the following analysis were obtained: NMR (CDCI3, TS): 'Ô' Values in ppm.
15 Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 6,6 (d, 2), 7,4 (d, 2) und7,0-7,3 (breites s, 1). 15 Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and new resonance signals appear at 6.6 (d, 2), 7.4 (d, 2) and 7.0-7.3 (broad s, 1).
20 20th
Beispiel 9 Example 9
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-cyanoanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe-25 nen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 71 mg Mitomycin A und 500 mg 3-Aminobenzonitril wurden 30 mg (Ausbeute 34%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 98 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: 30 NMR (CDCI3, TS): 'Ö'-Werte in ppm. l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-cyanoanilino) -azirino- [2 ', 3': 3,4] - pyrrolo- [1,2-a] -indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared using the procedure described in Example 1, but adding a small amount of solid potassium carbonate. From 71 mg mitomycin A and 500 mg 3-aminobenzonitrile 30 mg (yield 34%) of the desired product with a melting point of 97 to 98 ° C (decomposition) and the following analysis were obtained: 30 NMR (CDCI3, TS): 'Ö 'Values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 7,2-7,8 (m, 4). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and new resonance signals at 7.2-7.8 (m, 4).
Beispiel 10 Example 10
35 l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(N-glycyl)-anilino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und249 mg 40 4-(N-Glycyl)-anilin wurden 62 mg (90% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 85 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (DMSO-d6, TS): 'Ô'-Werte in ppm. 35 l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [4- (N-glycyl) anilino] azirino- [2 ', 3 ': 3,4] -pyrrolo- [1,2-a] -indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1. From 50 mg mitomycin A and 249 mg 40 4- (N-glycyl) aniline, 62 mg (90% yield) of the desired product with a melting point of 83 to 85 ° C. (decomposition) and the following analysis were obtained: NMR (DMSO- d6, TS): 'Ô' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 43 neuer Resonanzsignale bei 3,1 (s, 2), 6,3-6,6 (breites s, 2), 6,6-6,8 (breites s, 2) und 6,6-7,1 (breites s, 2). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and 43 new resonance signals appear at 3.1 (s, 2), 6.3-6.6 (broad s, 2), 6.6-6.8 (broad s, 2 ) and 6.6-7.1 (broad s, 2).
Beispiel 11 Example 11
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-dimethoxyanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 229 mg 55 3,4-Dimethoxyanilin wurden 61 mg (91 % Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem.Schmelzpunkt von 114 bis 116 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm. l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,4-dimethoxyanilino) -azirino- [2 ', 3': 3,4 ] -pyrrolo- [1,2-a] indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared using the procedure described in Example 1. From 50 mg mitomycin A and 229 mg 55 3,4-dimethoxyaniline, 61 mg (91% yield) of the desired product with a melting point of 114 to 116 ° C (decomposition) and the following analysis were obtained: NMR (CDCI3, TS) : 'Ô' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 60 neuer Resonanzsignale bei 3,8 (s, 6), 6,3-6,9 (m, 3) und7,7 (s, 1). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and 60 new resonance signals at 3.8 (s, 6), 6.3-6.9 (m, 3) and 7.7 (s, 1).
Beispiel 12 Example 12
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,5-dimethoxyanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-65 [1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,5-dimethoxyanilino) -azirino- [2 ', 3': 3.4 ] pyrrolo-65 [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate
Diese Verbindung wurde mittels der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 229 mg 3,5-Dimethoxyanilin wurden 60 mg (88% Ausbeute) des This compound was prepared using the procedure described in Example 1. From 50 mg mitomycin A and 229 mg 3,5-dimethoxyaniline, 60 mg (88% yield) of the
50 50
7 658 658 7 658 658
gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 98 bis ß',3 ' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat desired product with a melting point of 98 to ß ', 3': 3,4] -pyrrolo- [l, 2-a] -indole-4,7-dione-carbamate
100 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: Diese Verbindung wurde mittels der in Beispiel 1 beschriebe- 100 ° C (decomposition) and the following analysis: This compound was determined using the method described in Example 1
NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm. nen Verfahrensweise hergestellt, wobei aber eine kleine Menge NMR (CDCI3, TS): 'ô' values in ppm. NEN procedure, but a small amount
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 50 mg Mitomycin A neuer Resonanzsignale bei 3,8 (s, 6), 5,9-6,4 (breites s, 3) und 7,6 5 und 30 mg 3,5-Diamino-l,2,4-triazol wurden 13 mg (5,5% Aus-(s, 1). beute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and occurrence of solid potassium carbonate was added. From 50 mg mitomycin A new resonance signals at 3.8 (s, 6), 5.9-6.4 (broad s, 3) and 7.6 5 and 30 mg 3,5-diamino-l, 2,4- 13 mg (5.5% yield (s, 1). booty) of the desired product with a melting point of
117 bis 120 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: Beispiel 13 NMR (DMSO-d6, TS): 'Ô'-Werte in ppm. Obtained 117 to 120 ° C (decomposition) and the following analysis: Example 13 NMR (DMSO-d6, TS): 'Ô' values in ppm.
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy- lack of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and occurrence
5-methyl-6-(4-nitroanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]- 10 eines neuen Resonanzsignales bei 5,37 (s, 3). indol-4,7-dion-carbamat 5-methyl-6- (4-nitroanilino) azirino- [2 ', 3': 3,4] pyrrolo- [1,2, a] - 10 of a new resonance signal at 5.37 (s, 3). indole-4,7-dione-carbamate
Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe- Beispiel 18 This compound was determined using Example 18 described in Example 1
nen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 70 mg Mitomycin A und 5-methyl-6-[(3-methylisothiazol-5-yl)-amino]-azirino-[2' ,3 ' :3,4]-276 mg 4-Nitroanilin wurden 16 mg (9% Ausbeute) des 15 pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 132 bis Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe- NEN process, but a small amount of solid 1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-potassium carbonate was added. From 70 mg mitomycin A and 5-methyl-6 - [(3-methylisothiazol-5-yl) amino] azirino- [2 ', 3': 3,4] -276 mg 4-nitroaniline became 16 mg (9 % Yield) of the 15 pyrrolo- [1,2-a] indole-4,7-dione-carbamate desired product with a melting point of 132 to. This compound was determined using the method described in Example 1.
134 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: nen Verfahrens hergestellt, wobei aber 0,5 ml Triethylamin 134 ° C (decomposition) and the following analysis obtained: NEN method, but using 0.5 ml of triethylamine
NMR (Aceton-d6, TS): 'ô'-Werte in ppm. zugesetzt wurden. Aus 60 mg Mitomycin A und 30mg 5-Amino- NMR (acetone-d6, TS): 'ô' values in ppm. were added. From 60 mg mitomycin A and 30 mg 5-amino
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 3-methylisothiazol-hydrochlorid wurden 4,5 mg (8,5% Ausneuer Resonanzsignale bei 6,9-7,3 (d, 2), 7,4-7,9 (d, 2) und " beute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 7,9-8,4 (breites s, 1). 87 bis 90 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and occurrence of 3-methylisothiazole hydrochloride were 4.5 mg (8.5% new resonance signals at 6.9-7.3 (d, 2), 7.4-7.9 ( d, 2) and "booty) of the desired product with a melting point of 7.9-8.4 (broad s, 1). 87 to 90 ° C (decomposition) and the following analysis:
NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm. NMR (CDCI3, TS): 'Ô' values in ppm.
Beispiel 14 Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 25 neuer Resonanzsignale bei 2,3 (s, 3), 6,1 (s, 1) und 6,4 (s, 1). 5-methyl-6-(4-sulfamylanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2- Example 14 Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and occurrence of 1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy- 25 new resonance signals at 2,3 (s, 3), 6.1 (s, 1) and 6.4 (s, 1). 5-methyl-6- (4-sulfamylanilino) azirino- [2 ', 3': 3,4] pyrrolo- [l, 2-
a]-indol-4,7-dion-carbamat Beispiel 19 a] -indole-4,7-dione-carbamate Example 19
Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe- l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-nen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes 5-methyl-6-[(2-benzothiazolyl)-amino]-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyr-Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 70 mg Mitomycin A und 30 rolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat This compound was prepared by the method described in Example 1, Ia, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-NEN, but using a small amount of solid 5-methyl-6- [(2-benzothiazolyl) amino] azirino [2 ', 3': 3,4] pyr potassium carbonate was added. From 70 mg mitomycin A and 30 rolo- [1,2-a] -indole-4,7-dione-carbamate
688 mg Sulfanilamid wurden 25 mg (26% Ausbeute) des Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 113 bis nen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes 688 mg of sulfanilamide were 25 mg (26% yield) of this. This compound was prepared using the desired product described in Example 1 with a melting point of 113 to a process, but using a small amount of solid
115 °C (Zersetzung) der folgenden Analyse erhalten: Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 50 mg Mitomycin A und 115 ° C (decomposition) of the following analysis: Potassium carbonate was added. From 50 mg mitomycin A and
NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm. 25mg2-Aminobenzothiazol wurden 12mg (18% Ausbeute) des NMR (CDCI3, TS): 'ô' values in ppm. 25mg2-aminobenzothiazole were 12mg (18% yield) of
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 35 gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 85 °C neuer Resonanzsignale bei 7,0 (d, 2), 7,5 (s, 1) und 7,9 (d, 2). (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and occurrence of 35 desired product with a melting point of 82 to 85 ° C. new resonance signals at 7.0 (d, 2), 7.5 (s, 1) and 7.9 (d, 2). (Decomposition) and the following analysis:
NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm. NMR (CDCI3, TS): 'ô' values in ppm.
Beispiel 15 Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- neuer Resonanzsignale bei 7,1-8,0 (m, 5). 5-methyl-6-(4-methylanilino)-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]- 40 Example 15 Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and occurrence of 1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy- new resonance signals at 7.1-8.0 (m, 5). 5-methyl-6- (4-methylanilino) azirino- [2 ', 3': 3,4] pyrrolo- [l, 2-a] - 40
indol-4,7-dion-carbamat Beispiel 20 indole-4,7-dione-carbamate Example 20
Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe- l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-nen Verfahrens hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und einem 5-methyl-6-[(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-amino]-azirino- This compound was prepared by the method described in Example 1, Ia, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-NEN method. From 60 mg mitomycin A and a 5-methyl-6 - [(6-nitrobenzothiazol-2-yl) amino] azirino
Überschuss an 4-Methylanilin wurden 63 mg (86% Ausbeute) _ [2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 113 bis Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe-115 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: nen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes Excess 4-methylaniline was 63 mg (86% yield) _ [2 ', 3': 3,4] -pyrrolo- [l, 2-a] -indole-4,7-dione-carbamate of the desired product with a Melting point from 113 to. This compound was obtained using the 115 ° C (decomposition) described in Example 1 and the following analysis: A method, but using a small amount of solid
NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm. Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 50 mg Mitomycin A und NMR (CDCI3, TS): 'ô' values in ppm. Potassium carbonate was added. From 50 mg mitomycin A and
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 30 mg 2-Amino-6-nitrobenzothiazol wurden 20 mg (27% Ausneuer Resonanzsignale bei 2,3 (s, 3), 6,5-7,3 (breites s, 4) und 7,6 beute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von (breites s, 1). 86 bis 89 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and occurrence of 30 mg of 2-amino-6-nitrobenzothiazole were 20 mg (27% new resonance signals at 2.3 (s, 3), 6.5-7.3 (broad s, 4 ) and 7.6 booty) of the desired product with a melting point of (broad s, 1). 86 to 89 ° C (decomposition) and the following analysis:
NMR (DMSO-d6, TS): 'ô'-Werte in ppm. NMR (DMSO-d6, TS): 'ô' values in ppm.
Beispiel 16 Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- neuer Resonanzsignale bei 6,9-8,3 (m, 4). 5-methyl-6-(3-methylanilino)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]- 55 Example 16 Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and occurrence of 1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy- new resonance signals at 6.9-8.3 (m, 4). 5-methyl-6- (3-methylanilino) azirino- [2 ', 3': 3,4] pyrrolo- [l, 2-a] - 55
indol-4,7-dion-carbamat Beispiel 21 indole-4,7-dione-carbamate Example 21
Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe- l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-nen Verfahrens hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 276 mg 5-methyl-6-[(4-chlorbenzothiazol-2-yl)-amino]-azirino- This compound was prepared by the method described in Example 1, Ia, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-NEN method. From 70 mg mitomycin A and 276 mg 5-methyl-6 - [(4-chlorobenzothiazol-2-yl) -amino] -azirino-
3-Methylanilin wurden 66mg (78% Ausbeute) des gewünschten [2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat 3-Methylaniline were 66 mg (78% yield) of the desired [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2, a-indole-4,7-dione-carbamate
Produktes mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 91 °C (Zersetzung) eo Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebe-und der folgenden Analyse erhalten: nen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes Product with a melting point of 89 to 91 ° C (decomposition) eo This compound was obtained by the method described in Example 1 and the following analysis: A method, but using a small amount of solid
NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm. Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 150 mg Mitomycin A und NMR (CDCI3, TS): 'ô' values in ppm. Potassium carbonate was added. From 150 mg mitomycin A and
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 27 mg 2-Amino-4-chlorbenzothiazol wurden 30 mg (14% Ausneuer Resonanzsignale bei 2,4 (s, 3), 6,7-7,5 (m, 4) und 7,8 (s, 1). beute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and occurrence of 27 mg of 2-amino-4-chlorobenzothiazole were 30 mg (14% new resonance signals at 2.4 (s, 3), 6.7-7.5 (m, 4) and 7.8 (s, 1). booty) of the desired product with a melting point of
65 89 bis 91 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: Beispiel.17 - NMR (CDC13, TS):'ô'-Werte in ppm. 65 89 to 91 ° C (decomposition) and the following analysis were obtained: Example 17 - NMR (CDC13, TS): 'ô' values in ppm.
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02und Auftreten l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy- lack of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and occurrence
5-methyl-6-[(5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)-amino]-azirino- neuer Resonanzsignale bei 7,1-8,0 (breites s, 4). 5-methyl-6 - [(5-amino-l, 2,4-triazol-3-yl) -amino] -azirino- new resonance signals at 7.1-8.0 (broad s, 4).
658 658 658 658
Beispiel 22 Example 22
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-aminoethyl)-amino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber Dichlormethan als Lösungmittel verwendet wurde. Aus 50 mg Mitomycin A und 10 mg 1,2-Diaminoethan wurden 35 mg (65 % Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 205 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (CDC13, TS): 'ô'-Werte in ppm. l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(2-aminoethyl) amino] -azirino- [2 ', 3': 3 , 4] -pyrrolo- [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, but using dichloromethane as the solvent. From 50 mg mitomycin A and 10 mg 1,2-diaminoethane, 35 mg (65% yield) of the desired product with a melting point of 202 to 205 ° C. (decomposition) and the following analysis were obtained: NMR (CDC13, TS): ' ô 'values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 1,5 (breites s, 2) und 3,5 (breites s, 4). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and the appearance of new resonance signals at 1.5 (broad s, 2) and 3.5 (broad s, 4).
Beispiel 23 Example 23
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[methyl-(2-methylaminoethyl)-amino]-azirino- l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [methyl- (2-methylaminoethyl) -amino] -azirino-
[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Aus 50 mg Mitomycin A und 25 mg sym-Dimethylethylendiamin wurden 28 mg (50% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 101 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: ' NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm. [2 ', 3': 3,4] pyrrolo- [1,2-a] -indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared using the procedure described in Example 1, but using a small amount of solid potassium carbonate was added. From 50 mg mitomycin A and 25 mg sym-dimethylethylenediamine 28 mg (50% yield) of the desired product with a melting point of 99 to 101 ° C (decomposition) and the following analysis were obtained: 'NMR (CDCI3, TS):' ô 'Values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 1,3 (s, 1), 2,5 (s, 6) und 2,7 (s, 4). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and the appearance of new resonance signals at 1.3 (s, 1), 2.5 (s, 6) and 2.7 (s, 4).
Beispiel 24 Example 24
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethylamino)-ethylamino]-azirino- l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (2-hydroxyethylamino) -ethylamino] -azirino-
[2' ,3 ' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet wurde. Aus 50 mg Mitomycin A und 18 mg 2-(2-Aminoethylamino)-ethanol wurden 35 mg (58% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 118 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm. [2 ', 3': 3,4] -pyrrolo- [1,2-a] -indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, but using dichloromethane as solvent . From 50 mg mitomycin A and 18 mg 2- (2-aminoethylamino) ethanol, 35 mg (58% yield) of the desired product with a melting point of 115 to 118 ° C. (decomposition) and the following analysis were obtained: NMR (CDCI3, TS): 'ô' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 2,7 (breites s, 7) und 3,7 (t, 3). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and the appearance of new resonance signals at 2.7 (broad s, 7) and 3.7 (t, 3).
Beispiel 25 Example 25
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet wurde. Aus 60 mg Mitomycin A und 20 mg 2-(2-Aminoethoxy)-ethanol wurden 30 mg (42% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 102 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm. l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (2-hydroxyethoxy) ethylamino] azirino- [2 ', 3' : 3,4] -pyrrolo- [1,2-a] -indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, but using dichloromethane as solvent. From 60 mg mitomycin A and 20 mg 2- (2-aminoethoxy) ethanol 30 mg (42% yield) of the desired product with a melting point of 99 to 102 ° C (decomposition) and the following analysis were obtained: NMR (CDCI3, TS): 'ô' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 3,3-3,9 (breites s, 9) und 6,4-6,8 (breites s, 1). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and new resonance signals appear at 3.3-3.9 (broad s, 9) and 6.4-6.8 (broad s, 1).
Beispiel 26 Example 26
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(4-imidazolyl)-ethylamino]-azirino-[2' ,3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber 128 mg Natriummethylat zugesetzt wurden. Aus 70 mg Mitomycin A und 368 mg Histamin-dihydrochlorid wurden 61 mg (71% Ausbeute) des gewünschten l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (4-imidazolyl) ethylamino] azirino- [2 ', 3' : 3,4] -pyrrolo- [1,2-a] -indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, but with the addition of 128 mg of sodium methylate. From 70 mg mitomycin A and 368 mg histamine dihydrochloride, 61 mg (71% yield) of the desired
10 10th
15 15
Produktes mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 73 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: Obtained product with a melting point of 72 to 73 ° C (decomposition) and the following analysis:
NMR (DMSO-d6, TS): 'Ô'-Werte in ppm. NMR (DMSO-d6, TS): 'Ô' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 5 neuer Resonanzsignale bei 3,0-3,27 (m, 4), 7,5 (s, 1), 8,0-8,7 (breites s, 2) und 8,1 (s, 1). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and the appearance of 5 new resonance signals at 3.0-3.27 (m, 4), 7.5 (s, 1), 8.0-8.7 (broad s, 2) and 8.1 (s, 1).
Beispiel 27 Example 27
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-nitro-l-imidazolyl)-ethylamino]-azirino- l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(2-nitro-l-imidazolyl) ethylamino] azirino-
[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 72 mg Mitomycin A und einem Überschuss an l-(2-Aminoethyl)-2-nitroimidazol wurden 60 mg (70% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 85 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: [2 ', 3': 3,4] -pyrrolo- [1,2-a] -indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared using the procedure described in Example 1. From 72 mg mitomycin A and an excess of l- (2-aminoethyl) -2-nitroimidazole, 60 mg (70% yield) of the desired product with a melting point of 83 to 85 ° C. (decomposition) and the following analysis were obtained:
NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm. NMR (CDCI3, TS): 'ô' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 20 neuer Resonanzsignale bei 3,4 (t, 2), 4,6 (t, 2), 7,3 (breites s, 2) und 7,6 (s, 1). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and the appearance of 20 new resonance signals at 3.4 (t, 2), 4.6 (t, 2), 7.3 (broad s, 2) and 7.6 (s, 1 ).
Beispiel 28 Example 28
25 l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 130 mg Mitomycin A und 510 mg 30 Tyramin wurden 138 mg (81% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 125 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: 25 l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (4-hydroxyphenyl) ethylamino] azirino- [2 ', 3 ': 3,4] -pyrrolo- [1,2-a] -indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1. From 130 mg mitomycin A and 510 mg 30 tyramine, 138 mg (81% yield) of the desired product with a melting point of 120 to 125 ° C. (decomposition) and the following analysis were obtained:
NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm. NMR (CDCI3, TS): 'Ô' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 35 neuer Resonanzsignale bei 2,6 (t, 2), 2,8 (t, 2), 6,7 (d, 2) 7,0 (d, 2) und 8,0 (s, 1). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and 35 new resonance signals appear at 2.6 (t, 2), 2.8 (t, 2), 6.7 (d, 2) 7.0 (d, 2) and 8.0 (s, 1).
Beispiel 29 Example 29
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-40 5-methyl-6-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethylamino]-azirino-[2' ,3' :3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber 138 mg Natriummethylat _ zugesetzt wurden. Aus 110 mg Mitomycin A und 660 mg 3-Hydroxytyramin-hydrobromid wurden 60 mg (40% Ausbeute) des gewünschten Produktes erhalten, das sich bei über 125 °C zersetzte, ohne zu schmelzen, und die folgende Analyse hatte: NMR (CDCI3, TS): 'ô'-Werte in ppm. l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-40 5-methyl-6- [2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethylamino] azirino- [2 ' , 3 ': 3,4] -pyrrolo- [1,2-a] -indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, but with the addition of 138 mg of sodium methylate. From 110 mg mitomycin A and 660 mg 3-hydroxytyramine hydrobromide, 60 mg (40% yield) of the desired product was obtained, which decomposed at over 125 ° C without melting and had the following analysis: NMR (CDCI3, TS ): 'ô' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten 50 neuer Resonanzsignale bei 2,6 (t, 2), 2,8 (t, 2), 6,4-6,8 (m, 3) und 8,3 (breites s, 2). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and the appearance of 50 new resonance signals at 2.6 (t, 2), 2.8 (t, 2), 6.4-6.8 (m, 3) and 8.3 ( broad s, 2).
Beispiel 30 Example 30
55 l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-{2-[(5-nitro-2-pyridyl)-amino]-ethylamino}-azirino-[2' ,3':3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber Dichlormethan als 60 Lösungsmittel verwendet wurde. Aus 50 mg Mitomycin A und 30 mg 2-(2-Aminoethylamino)-5-nitropyridin wurden 40 mg (56% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 79 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: 55 l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- {2 - [(5-nitro-2-pyridyl) amino] ethylamino} -azirino- [2 ', 3': 3,4] -pyrrolo- [l, 2-a] -indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, but using dichloromethane as 60 solvent was used. From 50 mg mitomycin A and 30 mg 2- (2-aminoethylamino) -5-nitropyridine, 40 mg (56% yield) of the desired product with a melting point of 76 to 79 ° C. (decomposition) and the following analysis were obtained:
65 NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm. 65 NMR (CDCI3, TS): 'Ô' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 3,3-4,0 (m, 4), 6,2-6,7 (breites s, 2), 8,1 (d, 1), 8,2 (d, 1) und 9,0 (s, 1). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and appearance of new resonance signals at 3.3-4.0 (m, 4), 6.2-6.7 (broad s, 2), 8.1 (d, 1), 8.2 (d, 1) and 9.0 (s, 1).
45 45
658 658 658 658
Beispiel 31 Example 31
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(l-piperazinyl)-ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet wurde. Aus 50 mg Mitomycin A und 20 mg N-(2-Aminoethyl)-piperazin wurden 23 mg (36% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 141 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: NMR (CDC13, TS): 'ò'-Werte in ppm. l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (l-piperazinyl) -ethylamino] -azirino- [2 ', 3' : 3,4] -pyrrolo- [1,2-a] -indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, but using dichloromethane as solvent. From 50 mg mitomycin A and 20 mg N- (2-aminoethyl) -piperazine 23 mg (36% yield) of the desired product with a melting point of 138 to 141 ° C (decomposition) and the following analysis were obtained: NMR (CDC13, TS): 'ò' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 1,6-2,1 (breites s, 1), 2,2-2,6 (breites s, 8), 2,6-2,8 (breites s, 4) und 6,9 (t, 1). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and appearance of new resonance signals at 1.6-2.1 (broad s, 1), 2.2-2.6 (broad s, 8), 2.6-2.8 ( broad s, 4) and 6.9 (t, 1).
Beispiel 32 Example 32
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-pyridyl)-ethylamino]-azirino-[2' ,3':3,4]-pyr-rolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat Diese Verbindung wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und einem Überschuss von 250 mg 2-(2-Aminoethyl)-pyridin wurden 51 mg (56% Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 77 °C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten: l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (2-pyridyl) ethylamino] azirino- [2 ', 3' : 3,4] -pyr-rolo- [1,2-a] -indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared using the procedure described in Example 1. From 70 mg mitomycin A and an excess of 250 mg 2- (2-aminoethyl) pyridine, 51 mg (56% yield) of the desired product with a melting point of 64 to 77 ° C. (decomposition) and the following analysis were obtained:
NMR (CDCI3, TS): 'Ô'-Werte in ppm. NMR (CDCI3, TS): 'Ô' values in ppm.
Fehlen des 6-Methoxyresonanzsignals bei 4,02 und Auftreten neuer Resonanzsignale bei 2,8 (m, 4), 7,0-7,8 (m, 3) und 8,5 (d,l). Absence of the 6-methoxy resonance signal at 4.02 and the appearance of new resonance signals at 2.8 (m, 4), 7.0-7.8 (m, 3) and 8.5 (d, l).
In bezug auf die von der Formel Illa umfassten Verbindungen erläutern die obigen Beispiele die folgenden Strukturen: With respect to the compounds encompassed by Formula IIla, the above examples illustrate the following structures:
1. Eine Verbindung, worin Z einen hydroxylsubstituierten 1-Pyrrolidinylrest darstellt, ist in Beispiel 1 beschrieben. 1. A compound in which Z represents a hydroxyl-substituted 1-pyrrolidinyl radical is described in Example 1.
2. Eine Verbindung, worin Z einen niederalkylsubstituierten Piperidylrest darstellt, ist in Beispiel 2 beschrieben. 2. A compound in which Z represents a lower alkyl-substituted piperidyl radical is described in Example 2.
3. Verbindungen, worin Z einen 1-Piperazinylrest oder einen acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyano-, carboxyniederalkyl-amino-, diniederalkoxy-, nitro-, sulfamyl- oder niederalkylsubstituierten Anilinorest darstellt, sind in den Beispielen 3,4,5,6, 7, 8, 9,10,11,12,13,14,15 und 16 beschrieben. 3. Compounds in which Z represents a 1-piperazinyl radical or an acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxy-lower alkyl-amino, diniederalkoxy, nitro, sulfamyl or lower alkyl-substituted anilino radical are in Examples 3,4, 5,6, 7, 8, 9,10,11,12,13,14,15 and 16.
4. Verbindungen, worin Z einen Rest der Formel: 4. Compounds in which Z is a radical of the formula:
R R
I 1 -N-—R I 1 -N -— R
darstellt, wobei R1 einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest darstellt, der aus aminosubstituiertem Triazolyl, niederalkylsub-stituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl und nitro- und halogensubstituierten Derivaten von Benzothiazolyl gewählt ist, sind in den Beispielen 17,18,19, 20 und 21 beschrieben. where R1 is a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from amino-substituted triazolyl, lower alkyl-substituted isothiazolyl, benzothiazolyl and nitro- and halogen-substituted derivatives of benzothiazolyl are described in Examples 17, 18, 19, 20 and 21.
5. Verbindungen, worin Z einen Rest der Formel: 5. Compounds in which Z is a radical of the formula:
R R
I 1 -N R I 1 -N R
darstellt, wobei R1 einen substituierten Niederalkylrest darstellt, der aus Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Hydroxyniederalkylaminoniederalkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Imidazolylniederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolylniederalkyl, Mono- und Di-hydroxyphenylniederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylaminoniederalkyl, Piperazinylniederalkyl und Pyridylethyl gewählt ist, sind in den Beispielen 22,23,24,25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 und 32 beschrieben. where R1 is a substituted lower alkyl group selected from amino lower alkyl, lower alkyl amino lower alkyl, hydroxy lower alkyl amino lower alkyl, hydroxy lower alkoxy lower alkyl, imidazolyl lower alkyl, nitro-substituted imidazolyl lower alkyl, mono- and di-hydroxyphenyl lower alkyl, nitrosubstituted pyridylamino lower alkyl, pyridyl4-nyl lower alkyl, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 and 32.
Obgleich keines der vorstehenden Beispiele Verbindungen erläutert, worin Y von Wasserstoff verschieden ist, umfasst die Erfindung trotzdem auch Verbindungen, worin Y für Niederalkyl steht; in diesem Zusammenhang sei auf in analoger Weise substituierte Verbindungen in der US-PS Nr. 4 268 676 und den US-Patentanmeldungen Nr. 206529 sowie 264187 verwiesen. Although none of the foregoing examples illustrate compounds where Y is other than hydrogen, the invention still includes compounds where Y is lower alkyl; in this connection reference is made to compounds substituted in an analogous manner in US Pat. No. 4,268,676 and US Pat. Nos. 206529 and 264187.
10 10th
Es wird angenommen, dass die Verbindungen der Formel lila und insbesondere die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel III in ähnlicher Weise antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen haben, wie sie für die natürlich vorkommenden Mitomycine beobachtet wird, und somit potentiell als therapeutische Mittel für die Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren brauchbar sind. It is believed that the compounds of the formula purple and in particular the compounds of the formula III according to the invention have antibacterial activity against gram-positive and gram-negative microorganisms in a similar manner as is observed for the naturally occurring mitomycins, and thus potentially as therapeutic agents for the treatment of bacterial infections in humans and animals are useful.
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel lila in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Mitteln für die Verwendung bei der Behandlung von Tumorerkrankungen wird bewiesen durch die Resultate von in vivo-Selektionsverfahren, bei denen die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsmengen an Mäuse verabreicht werden, bei denen ein P388-Leukämiezu-15 stand herbeigeführt wird. Die Verfahren wurden nach «Lympho-cytic Leukemia P388- Protocol 1.200», veröffentlicht in «Cancer Chemotherapy Reports», Teil 3, Bd. 3, Nr. 2, Seite 9 (September 1972) ausgeführt. Kurzzusammengefasst: die Selektionsverfahren umfassen die Verabreichung der Testverbindung an weibliche CDF1-Mäuse, die vorher mit 106 intraperitoneal implantierten Ascites-Zellen infiziert worden waren. Die Testverbindungen wurden nur am ersten Testtag verabreicht, und die Tiere wurden im Hinblick auf unter anderem ihre Vitalität 35 Tage lang überwacht. The usefulness of the compounds of the formula lilac in the pharmaceutical compositions according to the invention for use in the treatment of tumor diseases is demonstrated by the results of in vivo selection processes in which the compounds are administered in different dosage amounts to mice in which a P388 leukemia agent is administered. 15 was brought about. The procedures were carried out according to “Lymphocytic Leukemia P388 Protocol 1,200”, published in “Cancer Chemotherapy Reports”, Part 3, Vol. 3, No. 2, page 9 (September 1972). Briefly, the selection procedures include administering the test compound to CDF1 female mice previously infected with 106 intraperitoneally implanted ascites cells. The test compounds were administered only on the first day of the test and the animals were monitored for, among other things, their vitality for 35 days.
Die Ergebnisse der Selektion von Verbindungen der Beispiele 1 bis 32 sind in der folgenden Tabelle I wiedergegeben. Die angegebenen Daten umfassen die optimale Dosis («O .D. »), d. h. diejenige Dosierung in mg pro kg Körpergewicht des Tieres, bei der maximale therapeutische Effekte reproduzierbar beobachtet werden. Auch die mittlere Überlebenszeit («MST»), ausgedrückt durch den Quotienten aus der MST der Testtiere und der MST der Vergleichstiere x 100 («% TIC»), ist angegeben. Im Zusammenhang mit dem oben beschriebenen in vivo-P 388-Verfahren zeigt einen % T/C-Wert von 125 oder mehr eine signifikante therapeutische Antitumorwirkung an. Die niedrigste Dosis in mg pro kg Körpergewicht, bei der der 125 % T/C-Wert erhalten wird, ist als minimale wirksame Dosis («MED») bekannt. Diese Dosierungen sind auch in Tabelle I angegeben. Es ist bemerkenswert, dass die aussergewöhnlich hohen MST-Werte, die bei den in Tabelle I wiedergegebenen P 388-Selektie-rungen erhalten wurden, auch auf das Fehlen einer wesentlichen Toxizität der Verbindungen bei den angegebenen Dosierungen hinweisen. The results of the selection of compounds of Examples 1 to 32 are shown in Table I below. The data provided include the optimal dose (“O .D.”), I.e. H. the dosage in mg per kg body weight of the animal at which the maximum therapeutic effects are reproducibly observed. The mean survival time («MST»), expressed by the quotient of the MST of the test animals and the MST of the comparison animals x 100 («% TIC»), is also given. In connection with the in vivo P 388 method described above, a% T / C value of 125 or more indicates a significant therapeutic anti-tumor effect. The lowest dose in mg per kg body weight at which the 125% T / C value is obtained is known as the minimum effective dose («MED»). These dosages are also given in Table I. It is noteworthy that the exceptionally high MST values obtained with the P 388 selections shown in Table I also indicate the lack of substantial toxicity of the compounds at the doses indicated.
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
Tabelle I Table I
Beispiel Nr. Example No.
Optimale Dosis (mg/ MST als % T/C MED Optimal dose (mg / MST as% T / C MED
kg) kg)
50 1 50 1
25,6 25.6
163 163
0,8 0.8
2 2nd
25,6 25.6
238 238
<0,2 <0.2
3 3rd
12,8 12.8
200 200
0,2 0.2
4 4th
25,6 25.6
>333 > 333
<0,2 <0.2
5 5
25,6 25.6
231 231
0,2 0.2
55 6 55 6
6,4 6.4
167 167
0,4 0.4
7 7
25,6 25.6
194 194
1,6 1.6
8 8th
3,2 3.2
150 150
0,8 0.8
9 9
12,8 12.8
172 172
<0,2 <0.2
10 10th
25,6 25.6
322 322
0,8 0.8
60 u 60 u
12,8 12.8
>333 > 333
0,2 0.2
12 12
6,4 6.4
161 161
0,4 0.4
13 13
3,2 3.2
172 172
>0,2 > 0.2
14 14
25,6 25.6
225 225
0,2 0.2
15 15
12,8 12.8
167 167
0,4 0.4
65 16 65 16
12,8 12.8
181 181
0,4 0.4
17 17th
12,8 12.8
181 181
1,6 1.6
18 18th
25,6 25.6
169 169
0,8 0.8
19 19th
25,6 25.6
150 150
12,8 12.8
658 658 658 658
10 10th
Tabelle I (Fortsetzung) sen, das allgemein als Beweis für ein signifikantes therapeuti- sches Potential angesehen wird, d.h. diejenigen, die einen MST Table I (continued), which is generally considered to be evidence of significant therapeutic potential, i.e. those who have an MST
Beispiel Nr. Optimale Dosis (mg/ MSTals%T/C MED [f ^Q-Wert vonmehr als 2x125^haben Die^Klasse derartiger Example No. Optimal dose (mg / MS as% T / C MED [f ^ Q value greater than 2x125 ^ have the ^ class of such
Verbindungen umfâsst die Verbindungen der Beispiele 4,10,11 Compounds includes the compounds of Examples 4,10,11
5 und 32. 5 and 32.
25 6 Wie aus Tabelle I ersichtlich ist, zeigten anfängliche Einzeldo- 25 6 As can be seen from Table I, initial single doses showed
l g sierungen, die nur 0,2 mg pro kg betrugen, eine wesentliche 0 4 Langzeit-Antitumoraktivität. Demgemäss können Dosierungs-12 8 einheiten, die von kleinen Mengen wie 0,001 mgbiszu grossen 12 8 10 Mengen wie 5 mg, vorzugsweise von 0,004 mg bis 10 mg, reichen, l gations that were only 0.2 mg per kg, an essential 0 4 long-term anti-tumor activity. Accordingly, dosage 12 8 units ranging from small amounts such as 0.001 mg to large 12 8 10 amounts such as 5 mg, preferably from 0.004 mg to 10 mg,
0 4 der Verbindungen als Wirkstoff komponente in geeigneten phar- 0 4 of the compounds as active ingredient in suitable pharmaceutical
1 g mazeutischen Präparaten verwendet werden. Derartige Präpa-3 2 rate können nach einem täglichen Programm verabreicht wer-16 den, das 0,1 mg bis 100 mg pro kg, vorzugsweise ca. 0,2 bis ca. 1 g of pharmaceutical preparations can be used. Preparations of this type can be administered according to a daily program that contains 0.1 mg to 100 mg per kg, preferably approx.
12 8 15 51,2mgprokgdesKörpergewichtesdesaneinerTumorerkran-6 4 kung leidenden Menschen oder Tieres vorschreibt. Vorzugs-12 8 weise werden die Verbindungen parenteral verabreicht. Die 0 2 erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können aus —-— einfachen wässrigen Lösungen einer oder mehrerer der Verbin-20 düngen der Formel lila bestehen, aber sie können auch wohlbe-Die bevorzugtesten Verbindungen für die Verwendung als kannte pharmazeutisch unbedenkliche Verdünnungsmittel, Antitumormittel sind eindeutig diejenigen, die mehr als das Hilfsstoffe und/oder Träger, wie Kochsalzlösung, die sich für die 12 8 15 51.2 mg / kg of the body weight of the person or animal suffering from a tumor crane. The compounds are preferably administered parenterally. The pharmaceutical preparations according to the invention can consist of simple aqueous solutions of one or more of the compounds of the formula purple, but they can also be the most preferred compounds for use as known pharmaceutically acceptable diluents, antitumor agents are clearly those the more than the excipients and / or carriers, such as saline, which are for the
Zweifache des relativenLebensverlängerungsvermögens aufwei- medizinische Verwendung eignen, enthalten. Twice the relative lifespan suitable for medical use.
20 20th
25,6 25.6
128 128
21 21st
25,6 25.6
144 144
22 22
3,2 3.2
178 178
23 23
25,6 25.6
133 133
24 24th
12,8 12.8
133 133
25 25th
25,6 25.6
181 181
26 26
25,6 25.6
163 163
27 27th
25,6 25.6
150 150
28 28
25,6 25.6
218 218
29 29
12,8 12.8
139 139
30 30th
12,8 12.8
144 144
31 31
25,6 25.6
138 138
32 32
25,6 25.6
>375 > 375
M M
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