DK161744B - Fremgangsmaade til fremstilling af fritstroemmende ethylcellulosemikrokapsler - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af fritstroemmende ethylcellulosemikrokapsler Download PDF

Info

Publication number
DK161744B
DK161744B DK327583A DK327583A DK161744B DK 161744 B DK161744 B DK 161744B DK 327583 A DK327583 A DK 327583A DK 327583 A DK327583 A DK 327583A DK 161744 B DK161744 B DK 161744B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
process according
cyclohexane
hydrocarbon compound
molecular weight
amount
Prior art date
Application number
DK327583A
Other languages
English (en)
Other versions
DK327583D0 (da
DK327583A (da
DK161744C (da
Inventor
Masayoshi Samejima
Goichi Hirata
Takashi Ishibashi
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of DK327583D0 publication Critical patent/DK327583D0/da
Publication of DK327583A publication Critical patent/DK327583A/da
Publication of DK161744B publication Critical patent/DK161744B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161744C publication Critical patent/DK161744C/da

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/08—Simple coacervation, i.e. addition of highly hydrophilic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 161744 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af fritstrømmende ethyl cel lul ose-mi krokapsl er.
Det er kendt ved fremstilling af mi krokapsl er under udnyttelse af faseadskillelse af ethyl cellulose i cyklohexan at anvende butylgummi med 5 en Mooney-viskositet (ML-8/100°C) på 60-75, polybutadien med en molekylvægt på 8.000 til 10.000, polyethylen med en molekylvægt på 7.000 eller polyisobutylen med en molekylvægt på 8.700 til 135.000 som faseadskillelses- inducerende middel (japansk patentskrift nr. 528/1967 ag 30.136/1970, USA patentskrift nr. 3.341.416).
10 Til industriel fremstilling af mi krokapsl er er disse kendte metoder imidlertid stadig utilfredsstillende, idet det er vanskeligt at udvinde fritstrømmende adskilte mi krokapsl er i højt udbytte, fordi mi krokapsl er, som dannes i mikroindkapslingstrinnet, er tilbøjelige til at agglomerere til en stor klump indeholdende et utal af individuelle kapsler og også 15 til at klæbe til apparaturet til fremstilling af mi krokapsl erne. Endvidere kan, når butylgummi, polybutadien eller polyisobutylen med en molekylvægt på ikke under 7.000 anvendes som faseadski11 el ses-inducerende middel, fjernelsen af midlet fra de opnåede mikrokapsler kun udføres, ved at mi krokapsl erne vaskes med cyklohexan i stort overskud (f.eks. 50 20 ml/g) i lang tid på grund af deres klæbrighed og langsomme opløsningshastighed i opløsningsmidlet. Endvidere kræves der ved fremstilling af sådanne mikrokapsler så lang tid som 4-10 timer for blot at opløse ét gram af ovennævnte middel (dvs. butylgummi, polybutadien eller polyisobutylen med en molekylvægt på ikke under 7.000) i 30 ml cyklohexan ved 80°C.
25 Dette forringer uundgåeligt driftseffektiviteten ved fremstilling af mi-krokapslerne. Hvis der anvendes polyethylen med en molekylvægt på ikke under 7.000 som faseadskillelses-inducerende middel, udskilles polyethy-lenen som små bitte partikler under afkøling af dispersionen og aflejres på og i mi krokapsl ernes væg. Da sådanne små bitte polyethylenpartikler 30 ikke kan udvaskes fuldstændigt med et dårligt opløsningsmiddel, såsom cyklohexan, og ikke kan adskilles fra mi krokapsl erne ved passage gennem en sigte, er en sådan polyethylen ikke egnet til anvendelse som faseadskillelses-inducerende middel ved fremstilling af mikrokapsler med en partikelstørrelse på under 100 pi.
35 Som et alternativ til ovennævnte fremgangsmåder beskriver USA pa tentskrift nr. 4.218.333 en fremgangsmåde til fremstilling af mikrokapsler ved anvendelse af en blanding af polyisobutylen med en molekylvægt på 8.000 til 12.000 og polyisobutylen med en molekylvægt på 60.000 til
DK 161744 B
2 140.000 som faseadskillelses-inducerende middel. Ved denne fremgangsmåde er det imidlertid fortsat vanskeligt fuldstændigt at fjerne polyisobuty-lenen fra de dannede mi krokapsl er ved vask af disse med et opløsningsmiddel, såsom cyklohexan eller n-hexan, på grund af dens dårlige opløse-5 lighed i opløsningsmidlet. Det er også vanskeligt at kontrollere tykkelsen af ethyl cellulosevæggene og opnå mi krokapsl er med fuldstændige og kompakte vægge. I US patentskrift nr. 3.626.056 beskrives en vandig penicillinsuspension, hvilken omfatter overtrukne partikler af visse penicilliner. Overtrækket indeholder ethyl cellulose sammen med en farmaceu-10 tisk acceptabel voks.
Som et resultat af forskellige undersøgelser med henblik på at nå frem til en fremgangsmåde, som er fri for de foregående mangler ved de kendte fremgangsmåder, har vi nu fundet ud af, at fritstrømmende ethyl -cellulose-mi krokapsler med kompakte og fuldstændige vægge let kan fås 15 ved at udføre væske-væskefaseadskillelsen af ethyl cellulose i cyklohexan i nærvær af en carbonhydridforbindelse, som er opløselig i cyklohexan og har en molekylvægt på 150-3.000 og en opløsel ighedsparameter (6, ved 25 C) på 7-10 (kal/cm )2. Det vil sige, at der, når denne carbonhydridforbindelse anvendes som faseadskillelses-inducerende middel i stedet 20 for midlerne ifølge den kendte teknik, ikke finder nogen adhæsion eller agglomerering af betydning af de enkelte mikrokapsler sted i mikroind-kapslingstrinnet.
Ifølge den foreliggende opfindelse-kan fritstrømmende mikrokapsler fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man 25 (i) dispergerer partikler af et kernemateriale i en cyklohexanop- løsning indeholdende ethyl cellul ose og en carbonhydridforbindelse, hvilken carbonhydridforbindelse er opløselig i cyklohexan og har en molekylvægt på 150-3.000 og en opløsel ighedsparameter (S, ved 25°C) på 7-10 (kal/cm3)^, 30 (i i) køler dispersionen, indtil ethyl cel lul osen udskilles fra dis persionen til dannelse af overtræksvægge på og omkring partiklerne af kernematerialet, og derefter i (iii) udvinder de således dannede mikrokapsler derfra. ;
Et bredt spektrum af carbonhydridforbindelser, som er opløselige i 35 cyklohexan og har en molekylvægt på 150-3.000, navnlig 150-1.000, mere 3 J' specielt 160-600 og en opløsel ighedsparameter på 7-10 (kal/cm }2, navn- 3 j. 3 i lig 7,5-9,5 (kal/cm )2, mere specielt 8,0-9,2 (kal/cm )% kan anvendes som det faseadskillelses-inducerende middel ifølge opfindelsen. Som vist
DK 161744 B
3 i J. Appln. Chem., Vol. 3., pp. 71-80 (1953) kan opløselighedsparamete-ren {δ, ved 25°C) angives ved følgende formel: s - ~ [~r hvori F er Small's molære tiltrækningskonstant ved 25°C, V er molært volumen og E er molær kohæsionsenergi.
Blandt eksempler på carbonhydridforbindelser, der kan anvendes som 10 faseadski11 el sesfremkaldende middel ifølge opfindelsen, er f.eks. flydende paraffin, vaseline, ceresin, paraffin, mi krokrystal linsk voks, squalan, squalen, pristan, polybutadien (molekylvægt 500-3.000), polybu-ten (molekylvægt 200-3.000), polyisopren (molekylvægt 1.000-3.000) og butadien-styrencopolymer (molekylvægt 1.500-3.000). Blandt disse carbon-15 hydridforbindel ser er flydende paraffin, paraffin og polybuten (molekylvægt 200-2.500) en foretrukket undergruppe. Den mest foretrukne undergruppe er flydende paraffin. Det foretrækkes at anvende 0,1-20 g, navnlig 1-10 g, mere specielt 1-3 g, af carbonhydridforbindel sen pr. 100 ml cyklohexan.
20 Som det vægdannende materiale ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvis ethyl cellulose med et ethoxyindhold på 46,5-55 vægt/vægt%. Det foretrækkes også, at viskositeten af ethyl cellulosen målt ved 25°C for en 5 vægt/vægt% opløsning af denne i toluen-ethanol (4:1) er i intervallet fra 3-500 cP, navnlig 40-120 cP. Det foretrækkes også at anvende ethyl-25 cellulosen i en mængde på 0,03-5 gram, navnlig 0,05-0,5 gram, pr. gram af det anvendte kernemateriale.
En hvilken som helst blandt farmaceutisk aktive forbindelser (eller medikamenter) kan anvendes som kernemateriale til indkapsling ifølge opfindelsen. En sådan farmaceutisk aktiv forbindelse eller et sådant medi-30 kament, som skal mikroindkapsles, kan enten være fast, gelformigt eller halvfast. Med henblik på at fremstille en homogen dispersion i mi kroindkapslingstrinnet foretrækkes det, at nævnte farmaceutisk aktive forbindelse eller medikament har en parti kel størrelse på ca. 5 til ca. 1000 /zm, navnlig 50-500 øm. Egnede til mi kroindkapsling som faste stoffer er par-35 tikler af sådanne materialer, som f.eks. vitaminer (f.eks.
ascorbinsyre), aminosyrer (f.eks. kaliumaspartat, magnesiumaspartat), mineraler (f.eks. kaliumchlorid), antimikrobielle midler (f.eks. benzyl-penicillin-kaliumsalt, sulfomethiazol), antitumormidler (f.eks. 5-fluor-
DK 161744 B
4 uracil, bleomycin,hydrochloric!), metaboliske midler (f.eks. glutathion), cardiovaskulære midler (f.eks. diltiazem,hydrochlorid), analgetica (f.eks. acetylsalicylsyre), antihistaminer (f.eks. diphenhydramin,hydro-chlorid), neuro-psychotrope midler (f.eks. cal cium-N-(Tr,y-di hydroxy-/},/}-5 dimethylbutyrylj-y-aminobutyrat), midler, der påvirker fordøjelsesorga- v ner (f.eks. methylmethionin-sulfoniumchlorid, timepidiumbromid, præcipi-teret calciumcarbonat, 2-dimethylamino-2-phenylbutyl-3,4,5-trimethoxy- ; benzoat-hydrogenmaleat), midler, der påvirker åndedrætsorganer (f.eks. trimethoquinol»hydrochlorid, l-methyl-5-methoxy-3-(dithien-2-ylmethy-10 len)piperidin-hydrobromid), osv. Også egnede til mi kroindkapsling i halvfast form er f.eks. opslæmninger, såsom en opslæmning sammensat af 30 vægt/vægt% natriumpolyacrylat, 40 vægt/vægt% vand og 30 vægt/vægt% 5-fluoruracil. Blandt farmaceutisk aktive forbindelser i form af en "gel”, som kan mikroindkapsles, er f.eks. en dextrangel, hvori der er adsorbe-15 ret et medikament (f.eks. methylmethioninsulfoniumchlorid), en formalinbehandlet gelatinegel, hvori der er dispergeret et medikament (f.eks. sulfamethomidin), og så videre.
Ved fremstilling af mi krokapsl erne ifølge opfindelsen dispergeres partikler af et kernemateriale først i cyklohexan indeholdende ethyl cel-20 lul ose og carbonhydridforbindel sen. Dette dispergeringstrin udføres fortrinsvis ved tilsætning af ethyl cellul ose, carbonhydridforbindel sen og partikler af et kernemateriale til cyklohexan under omrøring, efterfulgt af opvarmning af blandingen til 75-80°C. Dette dispergeringstrin udføres også ved opløsning af ethyl cel lul ose og carbonhydridforbindel sen i cy-25 klohexan ved 75-80°C, efterfulgt af dispergering af partikler af et kernemateriale i opløsningen under omrøring. Det foretrækkes at anvende ethyl cellul osen således, at koncentrationen deraf i cyklohexan bliver 0,5-10 vægt/vol%, navnlig 1-5 vægt/vol%. Når den således fremstillede dispersion derefter køles gradvist (f.eks. med en hastighed på 0,05-4°C, 30 navnlig 0,5-2°C pr. minut) under kontinuert omrøring ved 100-400 opm, udskilles ethylcellulose i form af en "gel" fra dispersionen ved ca. 70-55°C hovedsagelig ved, at den "samler sig" og derved aflejres på eller indhyl!er partiklerne af kernemateriale, og den således aflejrede ethyl-cellulosegel danner sømløse vægge. Når temperaturen sænkes yderligere 35 til en temperatur på ikke over 40°C (f.eks. 40-20°C), krymper de således dannede embryoniske mikrokapsler og bliver faste ved opløsningsmiddeltab fra kapsel væggene, hvorved der fås stabile mikrokapsler. Når først der er dannet stabile mikrokapsler, kan et dårligt opløsningsmiddel, såsom
DK 161744 B
5 cyklohexan, petroluemsether eller n-hexan, om nødvendigt sættes til dispersionen for yderligere at stabilisere mi krokapsl erne.
Ved ovennævnte fremgangsmåde ifølge opfindelsen kan carbonhydrid-forbindelsen, der skal anvendes som faseadskillelses-inducerende middel, 5 anvendes i kombination med en carbonhydridpolymer (f.eks. polyethylen, butylgummi, polybutadien, polyisobutylen) med en molekylvægt på 4.000 til 2.000.000 og/eller en organopolysiloxan (f.eks. dimethylpolysiloxan, d i phenyl polys i 1oxan, polystyren-polydi methyl s i 1oxan-blokcopolymer). Or-ganopolysiloxanen til anvendelse ifølge opfindelsen kan være en blanding 10 af 99-50 vægt/vægt% af ovennævnte organopolysiloxan og 1-50 vægt/vægt% af additiver, såsom siliciumdioxid, titanoxid, calciumstearat eller talkum. Det foretrækkes at sætte carbonhydridpolymeren og/eller organopoly-siloxanen til cyklohexanen på det stadium, hvor ethyl cellulosen og car-bonhydridforbindel sen tilsættes. Carbonhydridpolymeren tilsættes passen-15 de i en mængde på 0,1-10 gram, navnlig 1-3 gram, pr. 100 ml cyklohexan. Organopolysiloxanen anvendes fortrinsvis i en mængde på 0,01-10 gram, navnlig 0,1-3 gram, pr. 100 ml cyklohexan.
De således opnåede mikrokapsler kan udvindes på konventionel måde, såsom f.eks. ved dekantering, filtrering, centrifugering, osv. Desuden 20 kan fritstrømmende adskilte mikrokapsler, som i det væsentlige er fri for carbonhydridforbindel sen, carbonhydridpolymeren og organopolysiloxanen, let fås ved vask af de således opnåede mikrokapsler med cyklohexan, petroleumsether, n-hexan og så videre, dvs. med et organisk opløsningsmiddel, som opløser carbonhydridforbindel sen, carbonhydridpolymeren og 25 organopolysiloxanen, men ikke opløser hverken ethyl cellulosen eller det anvendte kernemateriale.
Ifølge den ovenfor omtalte fremgangsmåde ifølge opfindelsen bindes carbonhydridforbindel sen, der anvendes som faseadskillelses-inducerende middel, til ethyl cellulosemolekyler ved gensidig påvirkning, såsom van 30 der Waals kræfter, for at aflejres på og omkring kernematerialet. Den aflejrede carbonhydridforbindel se får ethyl cellulosen til at "samle sig" uden at fremkalde flokkul ering af ethyl cellul osen og hindrer samtidig de dannede mikrokapsler i at klæbe sammen og danne agglomerater. Endvidere kan der ifølge opfindelsen opnås fritstrømmende, adskilte mikrokapsler 35 med fuldstændige og kompakte vægge i så højt et udbytte som over 90%, og driftseffektiviteten ved fremstilling af mikrokapsler er bemærkelsesværdigt forbedret, fordi de dannede mikrokapsler hverken agglomererer eller klæber til fremstillingsapparaturet. Efter mikroindkapslingstrinnet
DK 161744B
6 ifølge opfindelsen kan den anvendte carbonhydridforbindelse let fjernes fra mi krokapsl erne ved vask med et opløsningsmiddel, såsom n-hexan, på grund af forbindelsens høje opløselighed i opløsningsmidlet.
5 Forsøg
Mikrokapsler indeholdende timepidiumbromid (kemisk betegnelse: 1,1-dimethyl-5-methoxy-3-(dithien-2-ylmethylen)piperidiniumbromid) fremstilledes i overensstemmelse med nedenstående fremgangsmåde. De således opnåede mikrokapsler (dvs. mikrokapsler, der opfyldte de i The Pharmaco-10 poeia of Japan (10. udgave) specificerede krav til "Fine Granules") undersøgtes med hensyn til udbytte af mikrokapsler og indhold af aktiv ingrediens (dvs. timepidiumbromid) i mi krokapsl erne.
Fremgangsmåde 15 (1) Kernemateriale: 7 vægtdele af en vandig 45 vol/vol% ethanol opløsning sattes til en pulverformig blanding af 10 vægtdele timepidiumbromid, 84 vægtdele lactose og 6 vægtdele hvid dextrin, og blandingen æltedes og granuleredes 20 på konventionel måde. Granulatet tørredes. Granulatet, der havde en partikelstørrelse på 105-350 /am, anvendtes som kernemateriale.
(2) Fremstilling af mikrokapsler: 24 g af et faseadskillel ses-inducerende middel, som vist i den ef-25 terfølgende tabel 1, 20 g ethyl cellul ose (ethoxyindhold: 48 vægt/vægt%, viskositet (målt ved 25°C for en toluen-ethanol (4:1) opløsning indeholdende 5 vægt/vægt% af ethyl cel!ulosen): 100 cP) og 140 g af det i afsnit (1) fremstillede kernemateriale sattes til 800 ml cyklohexan.
Blandingen omrørtes ved 80°C, hvorved der opnåedes en dispersion af ker-30 nemater.ialet. Dispersionen køledes til stuetemperatur under omrøring ved 300 opm. De således dannede mikrokapsler udvandtes ved filtrering, vaskedes med n-hexan og tørredes. Mi krokapsl erne ledtes gennem en OIS (Japanese Industrial Standard) standardsigte (500 μιη apertur) og derefter en JIS standardsigte (105 μπι apertur). De mikrokapsler, som passere-35 de gennem førstnævnte sigte, men ikke gennem sidstnævnte sigte, opsamledes, hvorved der opnåedes timepidiumbromid-holdige mikrokapsler, som opfyldte de i The Pharmacopoeia of Japan (10. udgave) specificerede krav til "Fine Granules".
DK 161744 B
7
Resultater
Resultaterne vises i nedenstående tabel 1.
Tabel 1 5 Mængde aktiv
Faseadskil- Opløselig- ingrediens 1 el ses- hedspara- Udbytte indeholdt 10 inducerende meter 8 af mi kro- i mikro- 3 k
Nr. midde (kal/cm y kapsler (g) kapsler (%) 1. flydende paraffin 8,3-9,1 157 8,76 2. vaseline 8,0-8,7 155 8,75 15 3. ceresin 8,8-8,9 151 8,77 4. paraffin 9,0-9,3 149 8,77 5. mi krokrystalli nsk 8,7-8,0 151 8,75 voks 6. squalan 8,9 157 8,75 20 7. squalen 9,2 153 8,79 8. pristan 7,6 153 8,77 9. polybutadien 8,1 155 8,81 (M.V.=700) 10. polybutadien 8,1 151 8,95 25 (M.V.=2.000) 11. polybuten 8,8 157 8,74 (Μ.V.=270) 12. polybuten 8,4 151 8,97 (M.V.=900) 30 13. polybuten 8,4 149 8,76 (M.V.=2.300) 14. cis-l,4-polyisopren 8,1 147 8,78 (M.V.=2.000) (Positiv kontrol) 35 polyisobutylen 7,9 45 8,75 (M.V.=10.000)
Note: M.V. står for molekylvægt.
DK 161744 B
8
Eksempel 1
3 V
16,8 g flydende paraffin (6=8,3-9,1 (kal/cm )*, 7,2 g polyisobuty-len (molekylvægt: 4.000), 20 g ethylcellulose (ethoxyindhold:48 vægt/-vægt%, viskositet (målt ved 25°C for en toluen-ethanol (4:1) opløsning 5 indeholdende 5 vægt/vægt% af ethyl cellul osen):100 cP) og 140 g trimebu-tinmaleat (kemisk betegnelse: 2-dimethylamino-2-phenylbutyl-3,4,5-tri-methoxybenzoat-hydrogenmaleat) med en parti kel større!se på 105-177 /im sattes til 800 ml cyklohexan. Blandingen omrørtes ved 80°C til frembringelse af en dispersion af kernematerialet (dvs. trimebutinmaleat).
10 Dispersionen køledes til stuetemperatur (ca. 25°C) under omrøring ved 400 opm. De således dannede mi krokapsl er udvandtes ved filtrering, vaskedes med n-hexan og tørredes. Derefter ledtes mi krokapsl erne gennem en JIS standardsigte (350 μη apertur), hvorved der opnåedes 156 g trimebu-tinmaleatholdige mikrokapsler, som opfyldte de i The Pharmacopoeia of 15 Japan (10. udgave) specificerede krav til "Pulvers".
Til sammenligning fremstilledes mikrokapsler på samme måde som beskrevet ovenfor, bortset fra at der anvendtes 24 g polyisobutylen (molekylvægt: 4.000) i stedet for 16,8 g flydende paraffin og 7,2 g polyisobutylen. Herved opnåedes kun 39 g trimebutinmaleat-holdige mikrokapsler, 20 som opfyldte de ovenfor specificerede krav til "Pulvers".
Eksempel 2
Mikrokapsler fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 1, bortset fra at der anvendtes 12 g flydende paraffin (6=8,3-9,1 3 k 25 (kal/cm y og 12 g polyisobutylen (molekylvægt:10.000) i stedet for 16,8 g flydende paraffin og 7,2 g polyisobutylen (molekylvægt:4.000). Der opnåedes 154 g trimebutinmaleat-holdige mikrokapsler, som opfyldte de ovenfor specificerede krav til "Pulvers".
30 Eksempel 3
Mikrokapsler fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 1, bortset fra at der anvendtes 24 g polybuten (molekylvægt: 1.000, 6=8,4 (kal/cm^)1) i stedet for 16,8 g flydende paraffin og 7,2 g polyisobutylen. Der opnåedes 156 g trimebutinmaleatholdige mikrokapsler, som 35 opfyldte de ovenfor specificerede krav til "Pulvers".
Eksempel 4
Mikrokapsler fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel
DK 161744 B
9 1, bortset fra at der anvendtes 7,2 g dimethylpolysiloxan (viskositet målt ved 25°C: 10.000 cSt) i stedet for polyisobutylen. Der opnåedes 156 g trimebutinmaleat-holdige mikrokapsler, som opfyldte de ovenfor specificerede krav til "Pulvers".
5
Eksempel 5 16,8 g flydende paraffin (6=8,3-9,1 (kal/cm3)"*), 7,2 g siliconehar-piks, som opfyldte de i Japanese Standards of Food Additive (4. udgave) specificerede krav (siliconeharpiksen var fremstillet ved 10 dispergering af siliciumdioxid til en koncentration på 3-15 vægt/vægt% i dimethylpolysiloxan (viskositet målt ved 25°C: 100-1.100 cSt)), 20 g ethyl cellul ose (ethoxyindhold og viskositet som defineret i eksempel 1) og 240 g C-vitamin med en partikelstørrelse på 105-250 im sattes til 800 ml cyklohexan. Blandingen omrørtes ved 80°C til frembringelse af en dis-15 persion af kernematerialet (dvs. C-vitamin). Dispersionen køledes til stuetemperatur (ca. 25°C) under omrøring ved 300 opm. De således dannede mikrokapsler udvandtes ved filtrering, vaskedes med n-hexan og tørredes. Derefter ledtes mi krokapsl erne gennem en JIS-standardsigte (350 im apertur), hvorved der opnåedes 254 g C-vitaminholdige mikrokapsler, som op-20 fyldte de ovenfor specificerede krav til "Pulvers".
Eksempel 6 24 g polybuten (molekylvægt: 1.000; 6=8,4 (kal/cm3)1), 20 g ethyl-cellulose (ethoxyindhold og viskositet som defineret i eksempel 1) og 25 200 g diltiazem,hydrochlorid (kemisk betegnelse: d-3-acetoxy-cis-2,3-di-hydro-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothi azepi n-4(5H)-on,hydrochlorid) med en partikelstørrelse på 105-210 μιη sattes til 800 ml cyklohexan. Blandingen omrørtes ved 80°C til frembringelse af en dispersion af kernematerialet (dvs. diltiazem,hydrochlorid). Dispersio-30 nen køledes til stuetemperatur (ca. 25°C) under omrøring ved 300 opm. De således dannede mikrokapsler udvandtes ved filtrering, vaskedes med n-hexan og tørredes. Derefter ledtes mi krokapsl erne gennem en JIS-stan-dardsigte (350 /im apertur), hvorved der opnåedes 216 g diltiazem,hydro-chlorid-holdige mikrokapsler, som opfyldte de ovenfor specificerede krav 35 til "Pulvers".
Eksempel 7 16,8 g flydende paraffin (6=8,3-9,1 (kal/cm3)"2), 7,2 g siliconehar-
DK 161744 B
10 piks (den samme som i eksempel 5), 20 g ethylcellulose (ethoxyindhold og viskositet som defineret i eksempel 1) og 140 g 1-methyl-5-methoxy-3-(dithien-2-ylmethylen)piperidin-hydrobromid (kernemateriale) med en partikelstørrelse på 105-350 pm sattes til 800 ml cyklohexan. Blandingen 5 omrørtes ved 80°C til frembringelse af en dispersion af kernematerialet. Dispersionen køledes til stuetemperatur (ca. 25°C) under omrøring ved 300 opm. De således dannede mi krokapsl er udvandtes ved filtrering, vaskedes med n-hexan og tørredes. Mi krokapslerne ledtes gennem en JIS-standardsigte (500 øm apertur), og derefter en JIS-standardsigte (105 fim 10 apertur). De mi krokapsler, som passerede gennem førstnævnte sigte, men ikke gennem sidstnævnte sigte, opsamledes, hvorved der opnåedes 152 g 1-methyl-5-methoxy-3-(dithien-2-ylmethylen)piperidin-hydrobromidholdige mikrokapsler, som opfyldte de i The Pharmacopoeia of Japan (10. udgave) specificerede krav til "Fine Granules".
15 Til sammenligning fremstilledes mikrokapsler på samme måde som beskrevet ovenfor, bortset fra at der anvendtes 24 g siliconeharpiks i stedet for 16,8 g flydende paraffin og 7,2 g siliconeharpiks. Derved opnåedes kun 27 g l-methyl-5-methoxy-3-(dithien-2-ylmethylen)piperidin-hydrobromid-holdige mikrokapsler, som opfyldte de ovenfor specificerede 20 krav til "Fine Granules".

Claims (18)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af fritstrømmende mi krokapsl er, KENDETEGNET ved, AT den omfatter, at man 5 (i) dispergerer partikler af et kernemateriale i en cyklohexanop- løsning indeholdende ethylcellulose og en carbonhydridforbindelse, hvilken carbonhydridforbindelse er opløselig i cyklohexan og har en molekylvægt på 150-3.000 og en opløselighedsparameter (6, ved 25°C) på 7-10 (kal/cm3)^, 10 (i i) køler dispersionen, indtil ethyl cel lul osen udskilles fra dispersionen til dannelse af overtræksvægge på og omkring partiklerne af kernematerialet, og derefter (iii) udvinder de således dannede mi krokapsl er derfra.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT carbonhydrid-
3 J- forbindelsen har en opløselighedsparameter på 8,0-9,2 (kal/cm )2. 20
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT carbonhydrid-
3 J· forbindelsen har en opløselighedsparameter på 7,5-9,5 (kal/cm )2.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT carbonhydrid-forbindel sen er i form af flydende paraffin, vaseline, ceresin, paraffin, mikrokrystallinsk voks, squalan, squalen, pristan, polybutadien (molekylvægt: 500-3.000), polybuten (molekylvægt: 200-3.000), polyiso- 25 pren (molekylvægt: 1.000-3.000) eller butadienstyrencopolymer (molekylvægt: 1.500-3.000).
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT carbonhydrid-forbindel sen er i form af flydende paraffin, paraffin eller polybuten 30 (molekylvægt: 200-2.500).
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT carbonhydrid-forbindel sen anvendes i en mængde på 0,1-20 g pr. 100 ml cyklohexan.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT carbonhydrid- forbindel sen anvendes i en mængde på 1-10 g pr. 100 ml cyklohexan.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT carbonhydrid- DK 161744 B forbindelsen anvendes i en mængde på 1-3 g pr. 100 ml cyklohexan.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, AT der anvendes ethyl cellulose med et ethoxyindhold på 46,5-55 vægt/vægt%. 5
10. Fremgangsmåde ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, AT der anvendes ethyl cellul ose med et ethoxyindhold på 46,5-55 vægt/vægt% og en viskositet (målt ved 25°C for en 5 vægt/vægt% opløsning deraf i toluen-ethanol (4:1)) på 3-500 cP. 10
11. Fremgangsmåde ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, AT der anvendes ethyl cel lul ose i en mængde på 0,03-5 gram pr. gram af kernematerialet.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, KENDETEGNET ved, AT carbonhy- 15 dridforbindelsen er flydende paraffin.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, AT disperge-ringstrinnet (i) udføres ved tilsætning af ethyl cellulose, carbonhydrid-forbindel sen og kernematerialet til cyklohexan, efterfulgt af opvarmning 20 af blandingen til 75-80°C.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, AT disperge-ringstrinnet (i) udføres ved opløsning af ethyl cellulose og carbonhy-dridforbindel sen i cyklohexan ved 75-80°C, efterfulgt af dispergering af 25 kernematerialet i opløsningen under omrøring.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, AT carbonhydrid-forbindelsen anvendes i kombination med en carbonhydridpolymer i form af butylgummi, polybutadien, polyethylen eller polyisobutylen, hvilken car- 30 bonhydridpolymer har en molekylvægt på 4.000-2.000.000.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, AT carbonhydrid-forbindel sen anvendes i kombination med en organopolysiloxan i form af dimethyl polysiloxan, methyl phenyl polysiloxan, diphenyl polysiloxan eller 35 polystyren-polydi methyl s i1oxan-blokcopolymer.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 15, KENDETEGNET ved, AT carbonhyd-ridforbindel sen anvendes i en mængde på 0,1-20 g pr. 100 ml cyklohexan, DK 161744 B og AT carbonhydridpolymeren anvendes i en mængde på 0,1-10 g pr. 100 ml cyklohexan.
18. Fremgangsmåde ifølge krav 16, KENDETEGNET ved, AT carbonhy-5 dridforbindelsen anvendes i en mængde på 0,1-20 g pr. 100 ml cyklohexan, og AT organopolysiloxanen anvendes i en mængde på 0,01-10 g pr. 100 ml cyklohexan.
DK327583A 1982-07-16 1983-07-15 Fremgangsmaade til fremstilling af fritstroemmende ethylcellulosemikrokapsler DK161744C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57124829A JPS5916821A (ja) 1982-07-16 1982-07-16 非凝集性マイクロカプセルの製法
JP12482982 1982-07-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK327583D0 DK327583D0 (da) 1983-07-15
DK327583A DK327583A (da) 1984-01-17
DK161744B true DK161744B (da) 1991-08-12
DK161744C DK161744C (da) 1992-02-17

Family

ID=14895124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK327583A DK161744C (da) 1982-07-16 1983-07-15 Fremgangsmaade til fremstilling af fritstroemmende ethylcellulosemikrokapsler

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4542042A (da)
EP (1) EP0099109B1 (da)
JP (1) JPS5916821A (da)
KR (1) KR890000828B1 (da)
AT (1) ATE18863T1 (da)
CA (1) CA1212868A (da)
DE (1) DE3362784D1 (da)
DK (1) DK161744C (da)
ES (1) ES524175A0 (da)
HK (1) HK16988A (da)
SG (1) SG81287G (da)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU591248B2 (en) * 1986-03-27 1989-11-30 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharaceutical preparation
JPH0721444B2 (ja) * 1986-08-19 1995-03-08 株式会社島津製作所 材料試験機の変位補正装置
USRE33749E (en) * 1987-07-20 1991-11-19 Dow Corning Corporation Storage stable heat curable organosiloxane compositions containing microencapsulated platinum-containing catalysts
US4784879A (en) * 1987-07-20 1988-11-15 Dow Corning Corporation Method for preparing a microencapsulated compound of a platinum group metal
US5344657A (en) * 1988-04-27 1994-09-06 Elf Sanofi Microbeads of diltiazem, a process for their manufacture and a substained-release pharmaceutical composition containing them
FR2630647B1 (fr) * 1988-04-27 1991-08-16 Sanofi Sa Microbilles de diltiazem, leur procede de fabrication et compositions pharmaceutiques a liberation prolongee les contenant
FR2640876B1 (da) * 1988-12-28 1993-09-24 Jouveinal Sa
HU201869B (en) * 1988-12-30 1991-01-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing microcapsules of quick dissolving active component
CH677188A5 (da) * 1989-03-16 1991-04-30 Mono Cosmetic S A
US4992277A (en) * 1989-08-25 1991-02-12 Schering Corporation Immediate release diltiazem formulation
US5000962A (en) * 1989-08-25 1991-03-19 Schering Corporation Long acting diltiazem formulation
US5252337A (en) * 1991-06-25 1993-10-12 Eurand America, Inc. Controlled release calcium channel blocker microcapsules
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
FR2752162B1 (fr) * 1996-08-07 1998-11-06 Jouveinal Lab Comprime de maleate de trimebutine pellicule
US6139865A (en) * 1996-10-01 2000-10-31 Eurand America, Inc. Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
US6746635B2 (en) * 2001-08-08 2004-06-08 Brown University Research Foundation Methods for micronization of hydrophobic drugs
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
CA2469718A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Spherics, Inc. Methods and products useful in the formation and isolation of microparticles
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US7632521B2 (en) * 2003-07-15 2009-12-15 Eurand, Inc. Controlled release potassium chloride tablets
US8545881B2 (en) 2004-04-19 2013-10-01 Eurand Pharmaceuticals, Ltd. Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ589750A (en) 2004-10-21 2012-07-27 Aptalis Pharmatech Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
ES2668203T3 (es) * 2009-12-02 2018-05-17 Adare Pharmaceuticals S.R.L. Microcápsulas de fexofenadina y composiciones que las contienen
WO2011085181A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Eurand, Inc. Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same
CN110325272A (zh) * 2017-03-28 2019-10-11 富士胶片株式会社 微胶囊及其制造方法
CN114480210B (zh) * 2022-02-25 2024-10-18 至杰集团有限公司 一种治理盐碱化促棉花生长的复合菌微胶囊的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT631615A (da) * 1960-02-26
BE609550A (da) * 1960-10-28
US3341416A (en) * 1963-12-11 1967-09-12 Ncr Co Encapsulation of aspirin in ethylcellulose and its product
US3626056A (en) * 1967-11-02 1971-12-07 Bristol Myers Co Oral antibiotic product
JPS528795B2 (da) * 1971-12-30 1977-03-11
DE2418130A1 (de) * 1973-04-18 1974-11-14 Gen Electric Verfahren zum kontinuierlichen herstellen von elektrischen heizeinheiten und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens
US4123382A (en) * 1973-05-25 1978-10-31 Merck & Co., Inc. Method of microencapsulation
JPS5432614A (en) * 1977-08-11 1979-03-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd Preparation of microcapsules containing pharmaceuticals
JPS6045845B2 (ja) * 1979-10-31 1985-10-12 田辺製薬株式会社 医薬物質含有マイクロカプセルの製法
JPS56152739A (en) * 1980-04-25 1981-11-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of microcapsule

Also Published As

Publication number Publication date
CA1212868A (en) 1986-10-21
US4542042A (en) 1985-09-17
JPS5916821A (ja) 1984-01-28
ES8405640A1 (es) 1984-06-16
EP0099109A1 (en) 1984-01-25
KR890000828B1 (ko) 1989-04-10
DK327583D0 (da) 1983-07-15
DK327583A (da) 1984-01-17
ATE18863T1 (de) 1986-04-15
DE3362784D1 (en) 1986-05-07
HK16988A (en) 1988-03-11
ES524175A0 (es) 1984-06-16
DK161744C (da) 1992-02-17
KR840005335A (ko) 1984-11-12
SG81287G (en) 1988-04-15
JPS6259971B2 (da) 1987-12-14
EP0099109B1 (en) 1986-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK161744B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af fritstroemmende ethylcellulosemikrokapsler
US4443497A (en) Method of preparing microcapsules
EP0038979B1 (en) Process for preparing ethylcellulose microcapsules
JP2609597B2 (ja) 即座に均質のマイクロカプセル懸濁液を調製する方法
Venkatesan et al. Microencapsulation: a vital technique in novel drug delivery system
KR100209175B1 (ko) 수중에서 신속하게 현탁되는 약제학적 조성물
Chong-Kook et al. Preparation and evaluation of sustained release microspheres of terbutaline sulfate
JPH05503660A (ja) 水性コアのマイクロカプセルおよびその調製方法
JP2001504452A (ja) 活性物質をポリマーで被覆したマイクロカプセルの製法と特にこの方法で得られる新規マイクロカプセル
US4389331A (en) Process for preparing pharmaceutically active compound-containing microcapsules
CN101219992B (zh) 匹伐他汀钙的晶形
Chow et al. A study of the mechanisms of wet spherical agglomeration of pharmaceutical powders
GB2101069A (en) Ethylcellulose microcapsules
TWI293317B (en) Method for preparing polymer microspheres by aqueous phase-aqueous phase emulsion process
JP2003088747A (ja) 中空かつ多孔性外殻を有するマイクロカプセルおよびその製造法ならびに活性物質を封入する方法
CN101543477B (zh) 壳聚糖包覆3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的缓释微球及其制备方法
JP4518474B2 (ja) アルギン酸塩ゲル微細粒子およびその微細カプセルの製造方法
JP2003507484A (ja) テリスロマイシンの球形凝集体、その製造方法及びその製薬用剤形の製造への使用
CN112745993B (zh) 一种微胶囊香精及其制备方法和应用
JP2002542027A (ja) マイクロカプセルの製造方法
JPH05139959A (ja) 水溶性薬物を含有した軟カプセル剤
CN102440962B (zh) 丹皮酚微小的储库型载体及提高丹皮酚抗氧化能力的方法
JPS5849433A (ja) マイクロカプセルの製法
CUI et al. Preparation of controlled releasing acrylic polymer microspheres of acebutolol hydrochloride and those powder coated microspheres with sodium alginate in a polymeric spherical crystallization system
JPS6213049B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed