DK161699B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aryl-4-piperidincarbinoler eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aryl-4-piperidincarbinoler eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK161699B
DK161699B DK205083A DK205083A DK161699B DK 161699 B DK161699 B DK 161699B DK 205083 A DK205083 A DK 205083A DK 205083 A DK205083 A DK 205083A DK 161699 B DK161699 B DK 161699B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
prepared
compound
piperidine
trimethyl
Prior art date
Application number
DK205083A
Other languages
English (en)
Other versions
DK161699C (da
DK205083D0 (da
DK205083A (da
Inventor
Engelbert Ciganek
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of DK205083D0 publication Critical patent/DK205083D0/da
Publication of DK205083A publication Critical patent/DK205083A/da
Publication of DK161699B publication Critical patent/DK161699B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161699C publication Critical patent/DK161699C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 161699 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-aryl-4-piperi-dincarbinoler med nedenstående formel (IV) eller farmaceutisk acceptable salte deraf. Disse forbindelser er værdifulde 5 som antidepressive midler og i nogle tilfælde som anorektiske midler.
Mental sygdom omfatter både psykoser og neuroser.
Symptomer, der kræver behandling, omfatter depression, angst, sindsoprør og hallucinationer. Blandt de lægemidler, der 10 især anvendes til behandling af både reaktive og endogene depressioner, er monoaminoxidase-(MAO)-inhibitorer, såsom iproniazid, tranylcypromin, nialamid, phenelzin og pargylin, og de ikke-MAO-inhiberende tricycliske aromatiske diben-zazepiner, såsom imipramin, og dibenzocycloheptener, såsom 15 amitriptylin.
Alle disse lægemidler har alvorlige bivirkninger, som begrænser ders anvendelighed. MAO-inhibitorer kan gavne mildere former for depression, men risikoen for alvorlige toksiske virkninger er et kraftigt argument imod deres anven-20 delse. De kan forårsage leverskade og akut hypertension, især hvis de gives i forbindelse med ost, bananer eller anden aminholdig føde. MAO-inhibitorerne kan også forårsage skælven, søvnløshed, hyperhydrosis, sindsoprør, hypermanisk opførelse, forvirring, hallucinationer, krampetrækninger og 25 orthostatisk hypotension. De forårsager ofte svimmelhed, vertigo, hovedpine, inhibering af ejakulation, urinerings-besvær, svaghed, træthed, tør mund, forstoppelse og sløret syn.
Imipramin kan forårsage sløret syn, tørhed i munden, 30 forstoppelse, urineringsretension, orthostatisk hypotension, åndedrætsdepression, myocardieinfarktion og hjertelammelse ved forøget blodtilførsel. Lignende vanskeligheder kendes ved amitriptylin.
Der er stadigt behov for psykoterapeutiske midler, 35 som har færre bivirkninger end de lægemidler, der anvendes i dag. Der er også behov for psykoterapeutiske midler, der 2
DK 161699 B
har andre virkningsmåder end de midler, der for tiden anvendes, da ingen af disse er fuldstændig effektive.
GB-patentskrift nr. 888.657 og CA-patentskrift nr. 1.079.734 beskriver piperidincarbinoler, der er anvendelige 5 som smertestillende midler og hosteundertrykkende midler, med formlen io γ/Ι *
N/ ^alk-R
hvori X er phenyl, 15 Y er hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl eller 1-hydroxypropy1, alk er alkylen med indtil 6 carbonatomer, og R er en oxygen- eller nitrogenholdig heterocyclisk gruppe, tetrahydrofurfuryloxyethyl, aryl, aryloxy, aralkoxy, alkoxy med indtil 6 carbonatomer eller alkoxy substi-20 tueret med hydroxy, ethoxy eller phenoxy.
Forbindelser med en sådan struktur, hvor Y er alka-noylj og de andre substituenter er defineret på samme måde, kendes også fra GB-patentskrift nr. 841.120.
Kagi er al.: Helvetica Chimica Acta, vol. XXXII, 25 2489 (1949), beskriver syntesen af forskellige smerte stillende midler. Der beskrives også mellemprodukter med formlen 2,3-dimethoxyphenyl
30 R -CH^j I
6h k^CH3 hvor R er CH., eller n-C,H_.
2 6 ύ 1 35
DK 161699B
3
Lewis et al.: J. Chem. Soc. C., 1970, 1074, beskriver forbindelser med formlen 10 De omhandlede 4-aryl-4-piperidincarbinoler har den almene formel (IV) R3 „5 R4 I R2 15 (iv) R/0h k^lVRl hvor 20 a) R1 er H, methyl, ethyl eller benzyl, b) hver af R2 og R3 uafhængigt er udvalgt fra H, methyl eller ethyl, eller R1 og R2 er sammen en alkylenbro -(CH2)3-, c) R4 er (1) 6-methoxy-2-naphthyl, phenyl eller phenyl med 1 25 eller 2 substituenter, som er ens eller forskel lige og udvalgt blandt F, Cl, methyl, ethyl, CF3, phenyl, methoxy, ethoxy, phenoxy, methylthio og dimethylamino, (2) 4-biphenylyl, 30 (3) l-methyl-2-pyrrolyl, (4) 3-pyridyl eller (5) 5-methyl-2-thienyl, d) hver af R5 og R6 uafhængigt er udvalgt fra methyl og ethyl, eller R^ og R^ er sammen en forgrenet eller ligekædet 35 alkylenbro, hvor broen har 3-7 carbonatomer, forudsat at R4 ikke er 2'-biphenylyl, når R1, R5 og R6 er methyl, og R2 og 4
DK 161699 B
R1 er H, eller er farmaceutisk acceptable salte deraf.
Den her omhandlede analogifremgangsmåde er karakteriseret ved, at den omfatter følgende trin udført i rækkefølge: 5 1) R2Br lithiumbehandles med n-butyllithium til frem stilling af R2Li, som derefter omsættes med en piperidinon med den almene formel R1 2 hvori R3, R2, R1 og R2 er som defineret ovenfor, til fremstilling af 15 3
4 P
20 2) forbindelsen (I) dehydratiseres til de blandede olefiner 3
25 p4 j 4 R
tc - °tc (a) (II) (b) 30 ' forbindelsen (II) lithiumbehandles med n-butyl 2 lithium, og lithiumforbindelsen omsættes derefter med en 3 5
DK 161699 B
R5
R -O
4 f 4 R3 r5 JLA^R2 \Λ^2
ZxL i. i °g/eiier I ί , R^ \ x Xr1 ^^^r1 (a) (ill) (b) 10 4) forbindelsen (III) reduceres til fremstilling af forbindelsen (IV), og 5) de således opnåede forbindelser derefter om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf på kendt måde.
15
Det følgende er mere specikke detaljer om de omsætninger, der er beskrevet ovenfor. 1
Fremstilling af (I)
20 Lithiumbehandling af R4Br kan udføres ved -100°C
til 50°C i et etherisk opløsningsmiddel, f.eks. diethyl-ether eller tetrahydrofuran. Kendte alment anvendte midler til lithiumbehandling omfatter f.eks. n-butyl-lithium, methyllithium og see.- og tert.-butyllithium.
25 Som det er kendt i teknikken7kan et magnesiumreagens ifølge Grignard anvendes i stedet for alkyllithiumforbin-delsen, i hvilket tilfælde det fremstillede mellemprodukt er en organomagnesiumforbindelse. I teknikken er det også kendt, som f.eks. beskrevet af Gschwend og Rodriguez, 30 Organic Reactions, bind 26, at nogle forbindelser R4H, 4 hvori R er som defineret ovenfor, kan lithiumbe- 4 handles direkte fremfor via mellemproduktet R Br. Tetra-methylethylendiamin kan anvendes i forbindelse med alkyl-lithiumforbindelsen. Sådanne direkte lithiumbehandlede 35 forbindelser omfatter alkoxybenzener, hvor lithiumbehand-lingen sker i ortho-stilling til alkoxysubstituenten, og 6
DK 161699 B
O
pyrrol og 5-aIky1thiophenerr.hvor lithiumbehandlingen sker I 2-stillingerne.
På det andet trin i fremstillingen af (I) omsættes organolithium- eller organomagnesiumforbindelsen med ! 5 ovennævnte piperidinon enten rent eller i et etherisk opløsningsmiddel, f.eks. diethylether eller tetrahydro-furan^ved -70°C til 50°C.
2) Fremstilling af (II) 10 Dehydratiseringen af (I) til (II) kan udføres i nær værelse af en katalysator, såsom saltsyre, hydrogenbromid-syre, methansulfonsyre/phosphorpentoxid, trifluoreddikesyre eller en arylsulfonsyre, enten i et opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, eller i fraværelse af 15 et opløsningsmiddel. Afhængigt af arten af substituenterne 12 3 4 R , R , R og R kan dehydratiseringen udføres ved en egnet temperatur i området fra 0 til 200°C. Efter dehydratiseringen neutraliseres syrekatalysatoren til omdannelse af aminsaltet til den fri amin (II).
20 3) Fremstilling af (III)
Forbindelse (II) kan metalbehandles som beskrevet ovenfor i forbindelse med fremstillingen af (I). Lithium-behandling kan udføres ved -70°C til 70°C, fortrinsvis 25 ved -10°C til -20°C, i fraværelse af både oxygen og vand.
Det således fremstillede metalsalt i opløsning kan omsættes med ovennævnte keton R^COR^ i et etherisk opløsningsmiddel, f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran, ved -100°C til 50°C. Ved hydrolyse af det resulterende lithium-30 eller magnesiumsalt opnås (III).
4) Fremstilling af (IV)
Reduktion af (III) tilvejebringer (IV). Reduktionen kan udføres ved hjælp af borhydridreagens.er, såsom natrium-35 borhydrid i en alkohol eller natriumcyanoborhydrid i en alkohol/eddikesyreblanding, eller ved hjælp af kataly-
DK 161699 B
7 tisk hydrogenering, f.eks. under anvendelse af en palladium-katalysator, i et eddikesyre- eller alkoholopløsningsmiddel i nærværelse af en mineralsyre.
I en hvilken som helst af ovennævnte fremgangsmåder, 5 hvori tilstedeværende forbindelser har en piperidindel, kan N-substituenten R1 være benzyl. Det N-benzylerede produkt er også et værdifuldt mellemprodukt, og det kan omdannes ved katalytisk hydrogenolyse under anvendelse af en palladium-katalysator i et eddikesyreopløsningsmiddel til den 10 sekundære amin, dvs. (IV), hvori R1 er H. Den sekundære amin kan alkyleres ved hjælp af det egnede alkylhalogenid eller cycloalkylhalogenid til fremstilling af (IV), hvor R1 er alkyl med 1-12 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer. Nogle af R^—grupperne kan indføres ved en 15 alternativ fremgangsmåde, hvor den sekundære amin først acyleres med et acylchlorid, hvis acylgruppe, når den er reduceret, svarer til den ønskede R1-gruppe. Amidet, der fremstilles ved acylering, kan reduceres med et hydridreduk-tionsmiddel, såsom BH3 eller LiAlH4, til tilvejebringelse 20 af den ønskede amin (IV).
Egnede salte med farmakologisk acceptable syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre og maleinsyre, kan fremsilles ud fra alle frie baser (IV). Sådanne salte kan foretrækkes, når de frie baser er olier. Salte af baser 25 (IV) kan også være mere stabile at opbevare og kan absorberes bedre oralt end de frie baser.
I de følgende eksempler er alle temperaturer angivet i °C. Tabel I anfører de forbindelser, der fremstilles i eksemplerne. I tabellen er "Me" CH^, "Et" er C2H 30 "Ph" er CgHg, "PhCI^" er benzyl og "Cp" er cyclopentyl.
35
O Tabel I
8 DK 161699B
Eks* R1 r2 r3 p4 p5 a6
nr. K K R_ R_ R R
1 Me Η H Ph Me Me 5 2 Me Η H m-CF3C6H4 Me Me 3 Me Η H 2,3-(MeO)2C6H3 4 Me Η H Me Me 5 Me Η H £-FC6H4 Me Me 6 Me Η H m-ClC.H., Me Me 10 — 6 4 7 Me Η H £-ClC6H4 Me Me 8 Me Η H m-ClC6H4 Et Et 9 Me Η H £-MeC6H4 Me Me 10 Me Η H m-MeC6H4 Me Me 11 Me Η H p-MeC.H., Me Me 15 6 4 12 Me Η H 3,5-Me2C6H3 Me Me 13 Me Η H 3,4-Me2C6H3 Me Me 14 Η Η H m-MeOC6H4 Me Me 15 Me Η H o-MeOC6H4 Me Me 2Q 16 Me Η H m-MeOC6H4 Me Me 17 Me Η H m-MeOC6H4 Me Et 18 Me Η H m-MeOC6H4 Et Et 19 Me Η H £“MeOC5H4 Me Me 20 Me Η H 2,3-(MeO)2C6H3 Me Me 25 21 Me Η H £-MeSC6H4 Me Me 22 Me Η H m-MeOC6H4 -(CH2)3- 23 Me Η H 2,3-(MeO)2C6H3 -(CH^- 24 Me Η H C NMe Me Me 30 i
Me Λ 25 Me Η Η I S Me Me 35 2 6 Me Η H Me Me 9
DK 161699B
0 Tabel I (fortsat) S!V £ £ £ R5 Ri 27 Me HH m-MeOCgH^ -(CH2)g- 5 28 Me HH m-MeOC^4 -(CH2)7- 29 Me Η H 2,5-(MeO)2C^3 Me Me 30 Me HH lO-CF^H^ - (CH2)4~ 31 Me HH m-CF3C 6H4 Me Et 32 Me HH £-PhOC^4 Me Me 10 33 Me HH jj-Me^CgH^ Me Me 34 Me HH m-MeOC^4 ~^CH2^4” 35 Me Η H m-MeOC^ “(CH2)5~ 36 Me Η H m-PhC^H^ Me Me 37 PhCH2 Η H 2,3-(MeO)^3 Me Me 15 38 PhCH2 Η H 2,3-(MeO)2C6H3 -<CH2)4- 39 Me Η H é'-methoxy-^'-naphthyl Me Me 40 Me Η H m-EtOC6H4 Me Me 41 Et Η H m-CF-jC^ Me Me 2Q 42 Me Η H 4'-biphenylyl Me Me - 43 Me H CHj m-CH30C6H4 Me Me 44 Me CH3 H £>-CH3C6H4 Me We 45 H 12^^3^6^4 Me Me 46* Me Η H jn-CF3C^4 -CH^H2CH(CH3)CH2~ 25 1 47** Me Η H m-CFjC^ -CH^H^CH(CH3)CH2- 30 φ dl-blanding af cis- og transisomere 1-blanding af cis- og transisomere + epimere i denne stilling - enkelt konfiguration i denne stilling.
35 10
DK 161699 B
o
Tabel IA omfatter yderligere foretrukne udførelsesformer for den foreliggende opfindelse. Disse udførelsesformer er imidlertid ikke eksemplificeret i den foreliggende beskrivelse.
5
Tabel IA
10 nr^ R5 r£ 1 Me Η H B-CF3C6H4 -(cH2)2chch2-
Me 2 Me Η H !E-CF3C6H4 -CH2CHCH2-
Me 15 20 25 30 35
DK 161699B
11 o
Eksempel 1 4-Pfrenyl-a,α-1-trlmethy1-4-piperidinmethanol n-Butyllithium (15 ml af en 1,5 molær opløsning i hexan) sættes under nitrogen til en opløsning af 4,7 g af et 5 kommercielt tilgængeligt l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetra- 1 2 3 4 hydropiperidin (II: R = Me; R , R = H, R = phenyl) i 50 ml tetrahydrofuran og holdes ved -10°C. Den dybrøde opløsning omrøres ved -10°C i 15 minutter og overføres derefter i en langsom strøm til en omrørt blanding af 15 ml 10 acetone og 25 ml tetrahydrofuran og holdes ved -70°C. En overskydende mængde på 10% saltsyre tilsættes efter omrøring ved -70°C i 5 minutter. Blandingen får lov at komme til stuetemperatur og vaskes derefter med toluen. Det vandige lag gøres basisk med natriumhydroxid og ekstra-15 heres med methylenchlorid. Fjernelse af opløsningsmidlet fra den tørrede opløsning og korvejsdestillering af o "4 remanensen (90-135 C badtemperatur, 5 x 10 mm Hg [0,07 Pa]) giver 2,79 g 5-phenyl-2,6,6-trimethyl-7-oxa- -2-azabicyclo[3j2.1]octan (III: R1, R5, R6 = Me; R2, R3 = H, i * 20 R4 = phenyl) som en olie med en renhed på ca. 85%.
En opløsning af 1,47 g af ovennævnte produkt (III) i en blanding af 10 ml methanol og 2 ml eddikesyre afkøles med is og behandles med 0,76 g natriumcyanoborhydrid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, og over-25 skuddet af borhydrid sønderdeles ved tilsætning, med isafkøling, af 8 ml koncentreret saltsyre. Efter omrøring ved stuetemperatur i 0,5 timer gøres blandingen basisk med en vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Fjernelse af opløsningsmidlet fra den 30 tørrede opløsning og krystallisation af remanensen fra ethylacetat giver 0,98 g 4-phenyl-a,a,l-trimethyl-4--piperidinmethanol, smp.: 146-147°C.
NMR (220 MHz i CDC13) : ^2,7-2,8 (m, 5H) , 7,0-8,2 (m, 9H), 8,0 (s, 3H) og 8,9 (s, 6H) .
35 12
DK 161699 B
O
Analyse for C^H23NO:
Beregnet: C: 77,21%, E: 9,94%, N: 6,00%.
Furidet: C: 77,12%, H: 9,89%, N: 6,00%.
5
Eksempel 2 4-(31-Trifluormethylphenyl)-g, a,l-trimethyl-4-piperidin-methanol og hydrochloridet deraf
En 1,5 molær opløsning af n-butyllithium i 150 ml hexan sættes under nitrogen ved -70°C til en omrørt opløsning 10 af 50 g 3-brombenzotrifluorid i 300 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved -70°C i 15 minutter og får derefter lov til at opvarmes til -20°C. En opløsning af 30 g frisk destilleret l-methyl-4-piperidon i 50 ml tetrahydrofuran tilsættes langsomt, medens temperaturen holdes ved -20°C. Derefter omrøres blandingen ved 0°C i 0,5 timer og ved stuetemperatur i 3 timer. Vand og methylenchlorid tilsættes, og det vandige lag ekstraheres flere gange med methylenchlorid. Fjernelse af opløsningsmidlet fra de kombinerede og tørrede methylenchloridopløsninger 20 q og kortvejsdestillering af remanensen (110-130 C bad- -4 temperatur, 5 x 10 mm Hg [0,07 Pa]) giver 41,6 g 1-methyl- -4-(3'-trifluormethylphenyl)-4-piperidinol (I: R = Me, 2 3 4 R , R = H, R = m-trifluormethylphenyl) som et faststof.
En blanding af 28,1 g af dette produkt (I) og 100 ml 25 tfifluoreddikesyre opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer.
Den overskydende syre fjernes under vakuum, remanensen opløses i methylenchlorid^og opløsningen gøres basisk med en 10%'s vandig natriumcarbonatopløsning. Fjernelse af opløsningsmidlet fra den tørrede organiske fase og kort-30 vejsdestillering af remanensen giver 24,06 g 1-methyl-* -4-(3’-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Ila: R1 = Me, R^, R^ = H, R^ = m-trifluormethylphenvl).
Til en opløsning af dette produkt (Ila) i 150 ml tetrahydrofuran sættes ved -10°C 80 ml af en 1,5 molær 35 opløsning af n-butyllithium i hexan. Den røde opløsning 13
O
DK 161699 B
omrøres ved -10°C i 15 minutter og overføres derefter i en langsom strøm til en omrørt blanding af 60 ml acetone og 60 ml tetrahydrofuran, der holdes ved -20°C. Blandingen får lov at komme op på 10°C og behandles derefter med en 5 10%'s vandig natriumchloridopløsning. Lagene adskilles, og den vandige fase ekstraheres gentagne gange med methylen-chlorid. Fjernelse af opløsningsmidlet fra de kombinerede, tørrede organiske faser giver 34,35 g råt 5-(31-trifluorme thylphenyl) -2,6,6-trimethyl-7-oxa-2-azabicyclo[3,2,1]-10 octan (III: R1, R5, R6 = Me, R2, R3 = H, R4 = m-trifluor-methylphenyl). Dette produkt (III) opløses i en blanding af 150 ml methanol og 25 ml eddikesyre, og den isafkølede opløsning behandles med 9 g natriumcyanoborhydrid. 50 ml koncentreret saltsyre tilsættes efter omrøring ved stue-15 temperatur i 2 timer, og efter yderligere 30 minutter gøres blandingen basisk med en vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Fjernelse af opløsningsmidlet fra de tørrede organiske faser giver
31,74 g af et produkt, som deles mellem fortyndet salt-20 syre og ether/toluen. Den vandige fase gøres igen basisk efterfulgt af methylenchloridekstraktion, hvilket giver 27,40 g produkt. Kortvejsdestillering (til 210°C
_3 badtemperatur, 10 mm Hg [0,1 Pa]) og krystallisation af destillatet fra cyclohexan giver 7,59 g 4-(3'-tri-25 fluormethylphenyl)-α,α^1-trimethyl-4-piperid inmethano1, smp.: 111-112°C.
NMR (90 MHz i CDCI3): Γ2,3-2,6 (m, 4H), 7,1-8,3 (m, 9H), 7,8 (s, 3H) og 8,8 (s, 6H).
19F NMR (i CDC13): singlet ved -63,02 ppm fra CFC13· 30 Hydrochloridet (i tabel II anført som eksempel 2A) har smp. 240-241°C efter krystallisation fra isopropyl-alkohol.
Analyse for C16H23C1F3N0: 35 Beregnet: C: 56,89%, H: 6,86%, N: 4,15%.
Fundet: C: 57,03%, H: 6^78%, N: 4,07%.
14
DK 161699 B
O
Eksempel 3 1-[1'-Methyl-41-(211,311-dlmethoxyphenyl)-41-piperidinyl]--cyclopentanol 5 En opløsning af 130 g veratrol i 400 ml tørt tetra- hydrofuran afkøles i et tøris/acetonebad og behandles med 500 ml af en 1,6 molær opløsning af n-butyllithium ved en sådan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur forbliver ved 0°C. Efter at tilsætningen er afslutttet, 10 omrøres reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 3 timer.
Ved afslutningen af denne periode afkøles den resulterende hvide opslæmning i et tøris/acetonebad, og der tilsættes 90j4 g l-methyl-4-piperidon ved en sådan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur forbliver under -10°C.
15 Efter at tilsætningen er afsluttet, omrøres reaktionsblandingen ved 0°C i 2 timer, blandes hurtigt med 400 ml vand og fortyndes med 400 ml ether. Det organiske lag fraskilles, og det vandige lag ekstraheres 3 gange med methylenchlorid, hver gang med 400 ml. De kombinerede organiske lag tørres 20 O^CGLy) og koncentreres under formindsket tryk til opnåelse af 270,9 g af en olie. Denne olie opvarmes under formindsket ..tryk til fjernelse af alt materiale, der koger under 150°C/0,025 mm Hg (3,3 Pa). Remanensen på 97,55 g indeholder den ønskede 4-(2',3’-dimethoxyphenyl)-1-methyl-25 -4-piperidinol (I: = Me, , R^ = H, R^ = 2,3-dimethoxy phenyl) og anvendes uden yderligere rensning på det næste trin.
En opløsning af 79,49 g af dette produkt (I) i 238 ml koncentreret saltsyre opvarmes til 65°C i 3 timer, ved 30 afslutningen af denne periode afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur, gøres basisk med en 20%'s vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres 3 gange med methylenchlorid, hver gang med 200 ml. De kombinerede organiske lag tørres (I^CO^) og koncentreres under for-35 mindsket tryk. Det således opnåede produkt destilleres
O
15
DK 161699 B
under formindsket tryk til opnåelse af 4-(2',31-dimethoxy- phenyl) -l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (Ila: R^- = Me, 2 3 4 R , R er = H, R er 2,3-dimethoxyphenyl) som en farveløs olie, kogepunkt: 100-120°C/0,05 mm Hg (7 Pa), 73,56 g 5 (udbytte 84,8%).
En opløsning af 4,7 g af dette produkt (Ila) i 50 ml tetra-hydrofuran behandles med n-butyllithium som beskrevet i eksempel 1, og opløsningen af lithiumsaltet sættes til en blanding af 20 ml cyclopentanon og 30 ml tetrahydro-10 furan ved -70°C. Isolering som beskrevet i eksempel 1 og krystallisation af råproduktet fra ethylacetat giver 3,29 g 2'-methyl-5'-(2'1,3''-dimethoxyphenyl)-spiro--[cyclopentan-1,6-[7]-oxa[2]azabicyclo[3 j 2|1]octan] (III: R1 = Me, R2, R2 = H, R4 = 2,3-dimethoxyphenyl, 15 R5, R6 = (ch2)4), smp.: 110°C.
Analyse for C]_9H27N03:
Beregnet: C: 71,89%, H: 8,57%, N: 4,41%.
Fundet: C: 72,24%, H: 8,45%, N: 4,52%.
Reduktion af det umiddelbart ovenfor beskrevne produkt 20 med natriumcyanoborhydrid som beskrevet i eksempel 1 giver 1-[l'-methyl-4-(2'1,3''-dimethoxyphenyl)-4'-pipe- ridinyl]-cyclopentanol, smp. 114-115°C.
Analyse for cj_9H29^®3:
Beregnet: C: 71,44%, H: 9,15%, N: 4,38%.
25
Fundet: C: 71,49%, H: 9,01%, N: 4,41%.
30 35
O
16
DK 161699 B
Eksempel 4 4- (3 1 -Fluorphenyl) -g ,g ,l-trimethyl-4-piperidinmethanol 4—(3 *-Fluorphenyl)-α,α,l-trimethyl-4-piperidinmethanol 5 fremstilles ud fra 3-bromfluorbenzen ved hjælp af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2. Smp.: 158-159°C.
NMR (i 00013):^2,5-3,2 (m, 4H) / 7,2-8,3 (m, 12H) , 8,8 (s, 6H)e NMR (i CDCI3): singlet (efter H-afkobling) ved 10 -117,4 ppm fra CFCI3.
Analyse for ci5H22FNO:
Beregnet: C: 71,68%, H: 8,82%, N: 5,57%.
Fundet: C: 71,68%, H: 8,77%, N: 5,69%.
15 Eksempel 5 4-(41-Fluorphenyl)-α,g,l-trimethyl-4-piperidinmethanol 4- (4'-Fluorphenyl)-α,α,l-trimethyl-4-piperidinmethanol fremstilles ud fra 4-bromfluorbenzen ved hjælp af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2. Smp.: 165-166°C.
on NMR (i CDC13) :^2,6-3,1 (m, 4H) , 7,2-8,7 (m, 12H) , .8,9 (s, 6H) .
•^F MNR (i CDCI3) : singlet (efter H-afkobling) ved -117,6 ppm fra CFCI3·
Analyse for 0^5^2^():
Beregnet: C: 71,68%, H: 8,82%, N: 5,57%.
Fundet: C: 71,26%, H: 8,70%, N: 5,67%.
30 35
O
17 DK 161699 B
Eksempel 6 4-(31-Chlorphenyl)-g,g,l-trimethyl-4-piperidinmethanol 4-(31-Chlorphenyl)-a, a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol 5 fremstilles ud fra 3-bromfluorbenzen under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2. Smp.: 149-150°C.
NMR (109013):^2,6-2,8 (m, 4H) , 7,1-8,3 (m, 12H) , 8,8 (s, 6H).
Analyse for C^I^CINO: 10 Beregnet: C: 67,28%, H: 8,28%, N: 5,23%.
Fundet: C: 67,34%, H: 8,15%, N: 5,24%.
Eksempel 7 4-(41-Chlorphenyl)-g,g,l-trimethyl-4-piperidinmethanol 15 4- (4'-Chlorphenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol fremstilles ud fra 4-bromfluorbenzen under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2. Smp.: 192-194°C.
Analyse for ci5H22C1NO: 2Q Beregnet: C: 67,28%, H: 8,28%, N: 5,23%.
Fundet: C: 67,34%, H: 8,13%, N: 5,25%.
Eksempel 8 4-(3’-Chlorphenyl)-a,a-diethyl-l-methyl-4-piperdin- methanol οσ hydrochloridet deraf 25 -v. .. --- 4-(31-Chlorphenyl)-a,a-diethyl-l-methyl-4-piperidin-methanol fremstilles ud fra 3-bromchlorbenzen ved hjælp af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2fbortset fra at diethylketon (3-pentanon) anvendes i stedet for acetone ved fremstillingen af (III) . Den fri base omdannes til
oU
hydrochloridet, som har smp. 249-250°C (sønderdeling) efter krysallisation fra ethanol.
NMR (i CDC13) :^2,6 (m, 4H) , 6,3-8,0 (m, 12H) , 8,3-8,6 (kvartet, 4H), 9,2 (t, 6H).
35 Analyse for C]_7H27C12NO:
Beregnet: C: 61,44%, H: 8,19%, N: 4,21%.
Fundet: C: 61,19%, H: 8,19%, N: 4,19%.
18 DK 161699B
O
Eksempel 9 4- (2'-Tolyl)-g ,a,1-trimethy1-4-piperidinmethanol 4—(2 *-Tolyl)-a, a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol 5 fremstilles ud fra 2-bromtoluen ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2. Smp. 104-105°C.
NMR (i CDC13): T2,5-3,0 (m, 4H) , 7,0-8,3 (m, 15H) , 8.9 (s, 6H).
Analyse for ci6H25NO: 10 Beregnet: C: 77,68%, H: 10,19%, N: 5,66%.
Fundet: C: 77,69%, H: 10,19%, N: 5,76%.
Eksempel 10 4-(31-Tolyl)-α,a,1-trimethy1-4-piperidinmethanol 15 4- (3 ' -Tolyl) -cc ,a, l-trimethyl-4-piperidinmethanol fremstilles ud fra 3-bromtoluen ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2. Smp.: 139-140°C.
NMR (i CDC13):T2,6-3,1 (m, 4H), 7,2-8,5 (m, 15H), 8.9 (s, 6H).
20 Analyse for C^gH^NO:
Beregnet: C: 77,68%, H: 10,19%, N: 5,66%.
Fundet: C: 77,68%, H: 10,12%, N: 5,83%.
Eksempel 11 25 -- 4-(41-Tolyl)-α,α,l-trimethyl-4-piperidinmethanol 4-(4'-Tolyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol fremstilles ud fra 4-bromtoluen ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2. Smp.: 172-174°C.
NMR (i CDC1-) : ^2,6-3,0 (m, 4H) , 7,2-8,5 (m, 15H) , 30 ^ 8.9 (s, 6H).
Analyse for C^gE^cjNO:
Beregnet: C: 77,68%, H: 10,19%, N: 5,66%.
Fundet: C: 77,80%, H: 10,23%, N: 5,67%.
35 19
DK 161699 B
O
Eksempel 12 4-(5'-m-Xylyl)-α ,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol 4-(5'-m-Xylyl)-a, a,l-trimethyl-4-piperidinme£hanol fremstilles ud fra 5-brom-m-xylen ved fremgangsmåden 5 beskrevet i eksempel 2. Smp.: 123-125°C.
NMR (i CDC13) : ^3,0-3,2 (m, 3H) , 7,2-8,6 (m, 18H) , 8.9 (s, 6H).
Analyse for C^E^NO:
Beregnet: C: 78,11%, H: 10,41%, N: 5,36%.
Pundet: C: 78,21%, H: 10,19%, N: 5,48%.
Eksempel 13 4-(41-o-Xylyl)-g,g,1-trimethy1-4-piperidinmethanol 4—(41-o-Xylyl)-α,α,1-trimethyl 4 piperidinmethanol 15 fremstilles ud fra 4-brom-o-xylen ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2. Smp.: 127-128°c.
NMR (i 00012):^2,8-3,1 (m, 3H) , 7,2-8,3 (m, 18H) , 8.9 (s, 6H).
2Q Analyse for C^I^NO:
Beregnet: C: 78,11%, H: 10,41%, N: 5,36%.
Pundet: C: 78,43%, H: 10,11%, N: 5,40%.
Eksempel 14 25 4- (3'-Methoxyphenyl)-a,a-dimethyl-4-piperidinmethanol og hydrochloridet deraf l-Benzyl-4-(3'-methoxyphenyl)-a,a-dimethyl-4-piperidinmethanol fremstilles ud fra 3-bromanisol ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2f bortset fra at l-benzyl-4-piperidon 30 anvendes i stedet for l-methyl-4-piperidon på første trin.
Dette produkt (2,90 g) opløses i 20 ml eddikesyre, der tilsættes 0,49 g 10% Pd/C, og blandingen omrøres under en hydrogenatmosfære i 25 timer. Blandingen filtreres, filtratet koncentreres, gøres basisk og ekstraheres 35 med methylenchlorid til opnåelse af 1,88 g af den rå, fri base (IV: R1, R2, R3 = H, R4 = m-MeOC6H4, R5, R6 = Me).
DK 161699 B
20
O
Den omdannes til hydrochloridet, som har smp.
232-233°C (sønderdeling) efter krystallisation fra acetonitril.
5 NMR (i D20):^2,6-3,3 (m, 4H) , 6,3 (s, 3H) , 6,6-8,3 (m, 9H) , 9,0 (s, 6H) .
Analyse for ci5H24C-*-N02:
Beregnet: C: 63,04%, H: 8,46%, N: 4,90%.
Fundet: C: 63,19%, H: 8,41%, N: 4,87%.
10
Eksempel 15 4-(21-Methoxyphenyl)-α,a,1-trimethy1-4-piperidinmethanol 4—(2 *-Methoxyphenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol fremstilles ud fra anisol ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3, bortset fra at acetone anvendes i stedet for cyclopentanon ved fremstillingen af (III).
Smp. 11Q-111°C.
NMR (i CDC13) :-^2,6-3,1 (m, 4H) , 6,2 (s, 3H) , 6,7-8,5 (m> 9H), 7,9 (s, 3H), 8,9 (bred, s, 6H).
20
Analyse for C]_6H25N^2:
Beregnet: C: 72,96%, H: 9,57%, N: 5,32%.
Fundet: C: 73,02%, H: 9,56%, N: 5,41%.
25 Eksempel 16 4-(31-Methoxyphenyl)-α,g,1-trimethy1-4-piperidinmethanol 4- (3' -Methoxyphenyl) -α,a,. 1-trimethyl-4-piperidinmethanol fremstilles ud fra 3-bromanisol ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2. Smp. 100°C.
3Q NMR (i CDC13): ^2,6-3,3 (m, 4H), 6,1 (s, 3H), 7,1-8,3 (m, 12H) , 8,9 (s, 6H) .
Analyse for
Beregnet: C: 72,96%, H: 9,57%, N: 5,-32%.
Fundet: C: 72,52%, H: 9,42%, N: 5,29%.
35
O
DK 161699 B
21 *
Eksempel 17 4- (3 1 -Methoxyphenyl) -g, l-dimethyl-g-ethyl-4-piperidin-methanol 4-(3'-Methoxyphenyl)-a,l-dimethyl-a-ethyl-4-piperidin-5 methanol fremstilles ud fra 3-bromanisol ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2,bortset fra at methylethyl-keton (2-butanon) anvendes i stedet for acetone ved fremstillingen af (III). Smp.: 134-135°C.
NMR (i CDC13) : 6-3,3 (m, 4H) , 6f2 (s, 3H) , 7,2-8,3 10 (m, 12H), 8,6 (kvartet, 2H), 9,0 (s, 3H), 9,2 (t, 3H).
Analyse for ci7H27N02:
Beregnet: C: 73,61%, H: 9,81%, N: 5,05%.
Fundet: C: 73,73%, H: 9,69%, N: 5,17%.
15
Eksempel 18 4-(31-Methoxyphenyl)-g,g-diethyl-l-methyl-4-piperidin-methanol og hvdrochloridet deraf 4- (3 '-Methoxyphenyl)-oc,g-diethyl-l-methyl-4-piperidin-methanol fremstilles ud fra 3-bromanisol ved fremgangs- 20 måden beskrevet i eksempel 2, bortset fra at diethyl-keton anvendes i stedet for acetone ved fremstillingen af (III). Produktet (IV) omdannes til hydrochloridet, som har smp. 197-198°C (sønderdeling) efter krystallisation fra isopropylalkohol.
25 NMR (i CDC13):^2 (bred s, IH), 2,5-3,2 (m, 4H) , 6,1 (s, 3H), 6,3-8,6 (m, 16H), 9,2 (t, 6H) .
Analyse for C^gH^ClNC^:
Beregnet: C: 65,93%, H: 9,22%, N: 4,27%.
30 Fundet: C: 65,91%, H: 9,14%, N: 4,72%.
35
DK 161699 B
22
O
Eksempel 19 4- (4' -Methoxyphenyl) -α,α,I-trimethyl-4-piperidinmethan.ol 4-(41-Methoxyphenyl)-α,α,1-trimethy1-4-piperidin-methanol fremstilles ud fra 4-bromanisol ved fremgangs-5 måden beskrevet i eksempel 2. Smp.: 114-115°C.
NMR (i CDCI3):Γ2,6-3,2 (m, 4H), 6,2 (s, 3H), 7,2-8,5 (m, 12 H), 8,9 (s, 6H).
Analyse for C^6H25N02:
Beregnet: C: 72,96%, H: 9,57%, N: 5,32%.
10 Fundet: C: 72,63%, H: 9,47%, N: 5,39%.
Eksempel 20 4- (21,3 1 -Dimethoxyphenyl) -g ,ot, 1-trimethy1-4-piperidin- methanol 15 4-(2',31-Dimethoxyphenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidin-methanol fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3jbortset fra at acetone anvendes i stedet for cyclopentanon ved fremstillingen af (III). Smp.: 97°C.
NMR (i CDC13) :^2,9-3,3 (m, 3H) , 6,2 (2s, 6H) , 6,7-20 -8,5 (12H), 8,9 (bred, 6H).
Analyse for C^I^NO^:
Beregnet: C: 69,59%, B: 9,28%, N: 4,77%.
Fundet: C: 69,93%, H: 9,17%, N: 4,81%.
25
Eksempel 21 4-(41-Methylthiophenyl)-α,α,1-trimethy1-4-piperidinmethanol —— — .1.11.—— . II III ^ 4-(41-Methylthiophenyl)-α,α,l-trimethyl-4-piperidinmethanol fremstilles ud fra 4-bromthioanisol ved frem-3Q gangsmåden beskrevet i eksempel 2, smp.: 132-133°C.
NMR (i CDC13):T2,7 (s, 4H) , 7,2-8,5 (m + 2s, 15H) , 8,9 (s, 6H).
Analyse for C^gH2^NOS:
Beregnet: C: 68,77%, H: 9,02%, N: 5,01%.
35 Fundet: C: 68,82%, H: 8,93%, N: 5,12%.
23
DK 161699 B
O
Eksempel 22 1-[1'-Methyl-41—(3 *'-methoxyphenyl)-4'-piperidinyl]--cyclobutanol 1-[1'-Methyl-41-(31'-methoxyphenyl)-41-piperidinyl]-5 -cyclobutanol fremstilles ud fra 3-bromanisol ved frem gangsmåden beskrevet i eksempel 2^bortset fra at cyclo-butanon anvendes i stedet for acetone ved fremstillingen af (III). Smp. 105°C.
NMR (360 MHz i CDC13): T 2,5 (t, IH), 3,1 (d yderlige-10 re opspaltet, IH), 3,1 (t, IH), 3,2 (d/d, IH), 6,2 (s, 3H), 7,8 (S, 3H), 7,2-8,8 (m, 15H).
Eksempel 23 1-[11-Methyl-4'-(211,3'l-dimethoxyphenyl)-4l-piperidinyl]-15 -cyclohexanol 1-[1'-Methyl-4 * — (211,3''-dimethoxyphenyl)-4'-piperidinyl]-cyclohexanol fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3_,bortset fra at cyclohexanon anvendes i stedet for cyclopentanon i syntesen af (III). Smp. 121-123°C. 20 NMR (i CDC13):~3,1 (t, IH), 3,2 (m, 2H) , 6,2 (2s, 6H) , 7.0- 7,3 (m, 4H), 7,7-9,1 (15H), 7,9 (s, 3H).
Analyse for C20H3iNO3:
Beregnet: C: 72,03%, H: 9,37%, N: 4,20%.
Fundet: C: 71,58%, H: 9,22%, N: 4,48%.
25
Eksempel 24 4-(11-Methyl-21-pyrrolyl)-g,a,l-trimethyl-4-piperidin-methanol 4-(1'-Methyl-21-pyrrolyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidin-30 methanol fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel bortset fra at 1-methylpyrrol anvendes i stedet for veratrol ved fremstillingen af (I)j og acetone anvendes i stedet for cyclopentanon ved fremstillingen af (III).
35 Smp. 110-111°C.
NMR (i CDCl3):t*3,5 (m, IH), 4,0 (m, 2H) , 6,2 (s, 3H) , 7.1- 8,5 (m, 12H), 8,8 (s, 6H).
O
DK 161699 B
24
Eksempel 25 4- (51 -Methyl-21 -thienyl) -g ,ot, l-trimethyl-4-piperldin-methanol 4-(5'-Methyl-2'-thienyl)-α,α,l-trimethyl-4-piperidin-5 methanol fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i eksem pel 3, bortset fra at 2-methylthiophen anvendes i stedet for veratrol ved fremstillingen, af (I), og acetone anvendes i stedet for cyclopentanon ved fremstillingen af (III).
Smp.: 113-114°C.
10 NMR (360 MHz i CDC13) : T3,35 (AB kvartet, J = 3,5 Hz, forbindelse i lavere felt spaltet i kvartetter, J = 0,7 hz, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 7,8 (s, 3H), 8,0 (m, 6H), 8,4 (bred s, IH), 8,8 (s, 6H).
15 Eksempel 26 4-(31-Pyridyl)-g,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol 4-(3'-Pyridyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol fremstilles ud fra 3-brompyridin ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2y bortset fra at dehydrogeneringen 20 af carbinolen (I) udføres ved opvarmning med trifluor-eddikesyre til 180°C i stedet for under tilbagesvaling.
Smp.: 131-133°C.
NMR (360 MHz i CDCl-j) :Tl/4 (d, J = 2,5 Hz, IH) , 1,5 (d/d, J = 4,5/1,5 Hz, IH), 2,3 (d/t, J = 8,5/2 Hz, IH), 25 2,7 (d/d, J = 8,5/4,5 Hz, IH), 7,2 (d, yderligere opspaltet, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8-7,9 (m + s, 5H), 8,1 (bred s, IH), 8,8 (s, 6H).
Eksempel 27 30 1-[11 -Methyl-41-(311-methoxyphenyl)-41-piperidinyl]-cyclo- heptanol 1-[1'-Methyl-4'-(3'1-methoxyphenyl)-4'-piperidinyl]--cycloheptanol fremstilles ud fra 3-bromanisol ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2, bortset fra at cyclo-35 heptanon anvendes i stedet for acetone ved fremstillingen af (III). Smp. 139-140°C.
O
„ DK 161699B
2.0 NMR (i CDC13) : χ:2,6-3,3 (m, 4H) , 6,2 (s, 3H) , 7,2-9,0 (m + s, 24H).
Analyse for C20H3iNO2:
Beregnet: C: 75,67%, H: 9,84%, N: 4,41%.
5 Fundet: C: 76,23%, H: 9,64%, N: 4,28%.
Eksempel 28 1-[1'-Methyl-41-(311-methoxyphenyl)-41-piperidinyl]-cyclo-octanol 10 1-[1'-Methyl-4' — (3 * *-methoxyphenyl)-4'-piperidinyl]- -cyclooctanol fremstilles ud fra 3-bromanisol ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2,bortset fra at cyclo-octanon anvendes i stedet for acetone ved fremstillingen af (III). Smp. 120-122°C.
15 NMR (i CDC13):7T2,6-3,3 (m, 4H), 6,2 (s, 3H), 7,2-9,0 (m + s, 26H) .
Analyse for C2iH33N02:
Beregnet: C: 76,09%, H: 10,03%, N: 4,33%.
2Q Fundet: C: 76,11%, H: 9,70%, N: 4,09%.
Eksempel 29 4-(2^51 -Dimethoxyphenyl) -g ,ot, l-trimethyl-4-piperidin-methanol 25 4-(21,51-Dimethoxyphenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidin- methanol fremstilles ud fra 1,4-dimethoxybenzen ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3, bortset fra at acetone anvendes i stedet for cyclopentanon i syntesen af (III).
Smp.: 139-140°C.
30 NMR (i CDC13) : ^3,0-3,3 (m, 3H) , 6,2 (2s, 6H) , 6,6- -8,5 (m + s, 12H), 8,9 (bred, 6H).
Analyse for ci7H27N03:
Beregnet: C: 69,59%, H: 9,29%, N: 4,77%.
Fundet: C: 69,66%, H: 9,09%, N: 4,66%.
35
26 DK 161699 B
0
Eksempel 30 1-[l1-Methyl-41-(31'-trifluormethylphenyl)-4'-piperi-dinyl]-cyclopentanol 1-[1'-Methyl-41-(311-trifluormethylphenyl)-41-piperi-5 dinyl]-cyclopentanol fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel bortset fra at cyclopentanon anvendes i stedet for acetone ved fremstillingen af (III). Smp. 137-138°C.
Analyse for c;l8H24F3NO:
Beregnet: C: 66,04%, H: 7,34%, N: 4,09%.
Fundet: C: 66,14%, H: 7,23%, N: 4,09%.
Eksempel 31 _ _ 4-(3'-Trifluormethylphenyl)-a,l-dimethyl-a-ethyl-4-piperi-
1 O
dinmethanol og hydrochloridet deraf 4(3'-Trifluormethylphenyl)-a,l-dimethyl-a-ethyl-4--piperidinmethanol fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2^ bortset fra at methylethylketon anvendes 20 i stedet for acetone ved fremstillingen af (III). Produktet (IV) omdannes til hydrochloridet, som har smp.
227-228°C (sønderdeling).
NMR (360 MHz i CDC13) : T2,4-2,5 (m, 4H) , 6,5 (m, 2H) , 7,0-7,6 (m, 10H), 8,5 (m, IH), 8,8 (m, IH), 8,9 (s, 3H), 25 9,1 (t, 3H).
Eksempel 32 4-(41-Phenoxyphenyl)-α,g,l-trimethyl-4-piperidinmethanol 4-(41-Phenoxyphenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidin-methanol fremstilles ud fra p-bromphenylphenylether ved 30 fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2. Smp. 148°C.
Analyse for C2iH27N02!
Beregnet: C: 77,50%, H: 8,36%, N: 4,30%.
Fundet: C: 77,25%, H: 8,13%, N: 4,33%.
35 27
DK 161699 B
O
Eksempel 33 4-(41-Dimethylaminophenyl)-α ,a,l-trimethyl-4-piperidin-methanol 4-(4'-Dimethylaminophenyl)-a, a,l-trimethyl-4-piperi-5 dinmethanol fremstilles ud fra p-brom-N,N-dimethylanilin ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2j bortset fra at dehydrogeneringen af carbinolen udføres ved opvarmning med trifluoreddikesyre i et forseglet rør til 140°C i 4 timer i stedet for under tilbagesvaling. Smp. 142-143°C.
10 Analyse for C^H^g^O:
Beregnet: C: 73,87%, H: 10,21%, N: 10,13%.
Fundet: C: 73,89%, H: 10,15%, N: 10,27%.
Eksempel 34 15 1-[11-Methyl-41-(311-methoxyphenyl)-41-piperidin]-cyclo-pentanol 1-[11-Methyl-4'—(3'*-methoxyphenyl)-4'-piperidin]--cyclopentanol fremstilles ud fra m-bromanisol ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2}bortset fra at cyclo-pentanon anvendes i stedet for acetone ved fremstillingen af (III). Smp. 108-109°C.
Analyse for C18H27N02:
Beregnet: C: 74,70%, H: 9,40%, N: 4,84%.
25 Fundet: C: 74,99%, H: 9,12%, N: 5,03%.
Eksempel 35 1-[11-Methyl-4'-(311-methoxyphenyl)-4'-piperidin]-cyclo-hexanol 30 1-[1'-Methyl-41-(311-methoxyphenyl)-41-piperidin]- -cyclohexanol fremstilles ud fra m-bromanisol ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2jbortset fra at cyclo-hexanon anvendes i stedet for acetone ved fremstillingen af (III). Produktet (IV) omdannes til hydrochloridet, 35 som har smp. 255°C (sønderdeling).
NMR (i CDClg) : ^2,5-2,8 (m, IH), 3,0-3,3 (m, 2H), 6,2 (s, 3H), 6,4-9,3 (m, 22H) .
28 DK 1616 9 9 B
O
Eksempel 36 4-(31-Biphenylyl)-g,g,l-trimethyl-4-piperidinmethanol og hydrochloridet deraf 4-(3'-Biphenylyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol 5 fremstilles ud fra 3-brombiphenyl ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2. Produktet (IV) omdannes til hydrochloridet/ som har smp. 221-223°C (sønderdeling).
NMR (i 00013):^2,2-2,7 (m, 9H) , 6,3-7,7 (m, 12H) , 8,7 (s, 6H).
10
Eksempel 37 4-(2^31-Dimethoxyphenyl)-1-benzyl-a,a-dimethyl-4-piperi-dinmethanol og hydrochloridet deraf"
4-(2',3'-Dimethoxyphenyl)-l-benzyl-α,a-dimethyl-4-15 -piperidinmethanol fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3, bortset fra at l-benzyl-4-piperidon anvendes i stedet for l-methyl-4-piperidon ved fremstillingen af (Iij og acetone anvendes i stedet for cyclo-pentanon ved fremstillingen af (III). Produktet (IV) om-20 dannes til hydrochloridet, som har smp. 236-237°C
(sønderdeling) efter krystallisation fra acetonitril.
Analyse for C23H32CINO3:
Beregnet: C: 68,05%, H: 7,95%, N: 3,45%.
Fundet: C: 68,37%, H: 7,80%, N: 3,69%.
25
Eksempel 38 1-[l'-Benzyl-4'-(211,311-dimethoxyphenyl)-41-piperidinyl]- -cyclopentanol og hydrochloridet deraf 1-[1'-Benzy1-4'-(21',3’ '-dimethoxyphenyl)-41-piperidi-30 nyl]-cyclopentanol fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3> bortset fra at l-benzyl-4-piperidon anvendes i stedet for l-methyl-4-piperidon på første trin. Produktet (IV) omdannes til hydrochloridet, som har smp. 235°C (sønderdeling) efter krystallisation: fra 35 90%'s ethanol.
Analyse for C25H34C1N03:
Beregnet: C: 69,51%, H: 7,93%, N: 3,24%.
Fundet: C: 69,29%, H: 7,71%, N: 3,59%.
O
29
DK 161699 B
Eksempel 39 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-g,a,l-trimethyl-4-piperidin-methanol 4- (6' -Methoxy-2 '-naphthyl) -<x ,af l-trimethyl-4-piperidin-5 methanol fremstilles ud fra 2-brom-6-methoxynaphthalen ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2. Smp. 170-171°C. Analyse for C20H27NO2!
Beregnet: C: 76,64%, H: 8,68%, N: 4,47%.
Fundet: C: 76,59%, H: 8,73%, N: 4,38%.
10
Eksempel 40 4-(3'-Ethoxyphenyl)-α,α,l-trimethyl-4-piperidinmethanol og hydrochlo'rldet deraf 4- (3 1 -Ethoxyphenyl) -a ,a ,l-trimethyl-4-piperidinraethanol 15 fremstilles ud fra 3-ethoxybrombenzen ved fremgangsmaden beskrevet i eksempel 2. Den fri base omdannes til hydro-chloridet, der har smp. 229-230°C efter krystallisation fra isopropylalkohol.
Analyse for C^fi^gClNC^:
Beregnet: C: 65,05%, H: 8,99%, N: 4,46%.
Fundet: C: 65,19%, H: 9,03%, N: 4,64%.
Eksempel 41 25 4-(3'-Trifluormethylphenyl)-g,g-dimethyl-l-ethyl-4-piperi- dinmethanol 4-(31-Trifluormethylphenyl)-a,a-dimethyl-l-ethyl-4--piperidinmethanol fremstilles som beskrevet i eksempel 2^ bortset fra at l-ethyl-4-piperidon anvendes i stedet for 30 l-methyl-4-piperidon på første trin. Smp. 110°C.
Analyse for C^E^FgNO:
Beregnet: C: 64,74%, H: 7,67%, N: 4,44%.
Fundet: C: 64,73%, H: 7,90%, N: 4,55%.
35
DK 161699B
30
O
Eksempel 42 4- (4' -Biphenylyl) -α ,α, l-trimethyl-4-piperidinmethanol 4-(4'-Biphenylyl)-a,a,1-trimethy1-4-piperidinmethanol fremstilles ud fra 4-brombiphenyl ved fremgangsmåden 5 beskrevet i eksempel 2. Smp. 192-193°C.
NMR (i 00013):^2,2-2,8 (m, 9H) , 7,1-8,5 (m + s, 12H) , 8,8 (s, 6H).
Eksempel 43 10 4-(3'-Methoxyphenyl)-g,g,l,3-tetramethyl-4-piperidin methanol 4-(31-Methoxyphenyl)-α,α,Ι,3-tetramethy1-4-piperidinmethanol fremstilles ud fra 3-bromanisol ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 23bortset fra at 1,3-dimethyl-4-15 -piperidon anvendes i stedet for l-methyl-4-piperidon ved fremstillingen af (II). Produktet opnås som en olie, der destilleres ved en badtemperatur på 130-160°C under o -4 et vakuum pa 5 x 10 mm Hg (0,07 Pa). Det er en blanding 3 (forhold 83:17) af to isomere (R cis eller trans til 20 arylgruppen) som bestemt ved 360 MHz NMR-spektroskopi. Hovedisomeren har C-3-methylgruppen som en dublet (J = 7,2 Hz) vedί-'δ,5 og de to a-methylgrupper ved 8,7 og 8,9.
MS beregnet for C17H27N02: m/z 277,204, fundet 277,204.
25
Eksempel 44 4-(31-Tolyl)-a,a,1,2-tetramethy1-4-piperidinmethanol 4-(3'-Tolyl)-α,α,l,2-tetramethyl-4-piperidinmethanol fremstilles ud fra 3-bromtoluen ved fremgangsmåden be-30 skrevet i eksempel 2·*bortset fra at l,2-dimethyl-4-piperi-don anvendes i stedet for l-methyl-4-piperidon ved fremstillingen af (II). Smp. 139°C.
NMR (360 MHz i CDC13) : Γ2,8-2,9 (m, 3H) , 3,0 (d, yderligere opspaltet, IH),7,0 (m, IH), 7,4 (m, 2H), 7,5-7,9 (m + s, 35 10H), 8,0 (bred s, IH), 8,9 (to s, 6H), 9,4 (d, J=7 Hz, 3H).
DK 161699B
31
O
Analyse for C^I^NO:
Beregnet: C: 78,11%, H: 10,41%, N: 5,36%.
Fundet: C: 78,23%, H: 10,31%, N: 5,30%.
5 Eksempel 45 7-(31-Trifluormethylphenyl)-g,g-dimethyl-7-indolizidin-methanol 7-(3'-Trifluormethylphenyl)-a,a-dimethylindolizidin-methanol fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 2^ 10 bortset fra at 7-indolizidinon anvendes i stedet for l-methyl-4-piperidon ved fremstillingen af (II). Produktet er en blanding af to stereois anere i forholdet 3:2. Smp. 120-122°C.
Analyse for ci8H24F3NO: 15
Beregnet: C: 66,04%, H: 7,39%, N: 4,28%.
Fundets C: 65,99%, H: 7,48%, N: 4,39%.
Eksempel 46 20 (+)-cis- og trans-3-Methyl-l-Il·1-methyl-41-(31'-tri-1 fluormethylphenyl)-41-piperidinyl]-cyclopentanol (+)-cis- og trans-3-Methyl-l-[l'-methyl-4'-(3''-tri-fluormethylphenyl)-4'-piperidinyl]-cyclopentanol fremstilles, som en 60:40-blanding af de to racemiske dia-25 stereomere, ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2j bortset fra at (+)-3-methylcyclopentanon anvendes i stedet for acetone ved fremstillingen af (III). Smp. 112-113°C.
^F-NMR-spektrum: singlet ved -62,6 ppm (fra *Freon® h"cfci3) , 30 1 H-NMR-spektrum: to dubletter (J=7 Hz) ved 9,0 og 9,1 i forholdet 2:3, blandt andre.
35
DK 161699B
32
O
Eksempel 47 (-)-cis- og trans-3-Methyl-l-[ll-methyl-4l-(3l'-tri-fluormethylpheny1)-4'-piperidinyl]-cyclopentanol (-)-cis- og trans-3-Methyl-l-[1'-methyl-4'-(3''-tri-5 fluormethylpheny1)-4'-piperidinyl]-cyclopentanol fremstilles som en blanding af to optisk aktive diastereomere, ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2jbortset fra at (-)-3-methylcyclopentanon anvendes ved fremstillingen af (III). Smp. 103-104°C, 10 [<x]D -6,7° (c=l,07, CHCI3) .
NMR-spektrene er identiske med spektrene ifølge eksempel 46.
Dosisformer 15 Antidepressive midler, som indeholder de omhandlede for bindelser, kan indgives til behandling af psykiatriske depressioner af den reaktive og endogene type på enhver måde, som frembringer kontakt mellem det aktive middel og midlets virkested i et pattedyrs krop. De kan indgives på 20 en hvilken som helst konventionel måde, som er tilgængelig til anvendelse i forbindelse med farmaceutiske midler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i en kombination af terapeutiske midler. De kan indgives alene, men indgives almindeligvis sammen med et farma-25 ceutisk bærestof udvalgt på basis af den valgte indgivelsesmåde og gængs farmaceutisk praksis.
Den indgivne dosis varierer selvfølgeligt afhængigt af kendte faktorer, såsom de farmakodynamiske karakteristika ved det specielle middel og indgivelsesmåde og 30 indgiftsvej, modtagerens alder, helbred og vægt, arten og udbredelsen af symptomerne, arten af sideløbende behandling, hyppigheden af behandling og den ønskede virkning. Almindeligvis kan den daglige dosis af den aktive ingrediens være’ca. 0,001-50 mg pr. kg legemsvægt. Sædvanlig-35 vis er i alt på 0,01-20 mg, fortrinsvis 0,1-10 mg, pr. dag pr. kg legemsvægt, indgivet i delte doser 2-4 gange
DK 161699 B
33 dagligt eller i form med forsinket frigivelse, virksomt til opnåelse af de ønskede terapeutiske resultater.
Dosisforraer (præparater), der er egnede til intern indgivelse,kan indeholde ca. 0,25 til ca. 10 mg aktiv 5 ingrediens pr. enhed. I sådanne farmaceutiske præparater er den aktive ingrediens sædvanligvis til stede i en mængde på ca. 0,01-90 vægt%, baseret på præparatets samlede vægt.
Den aktive ingrediens kan indgives oralt på faste 10 dosisformer, såsom kapsler, tabletter og pulvere, eller på flydende dosisformer, såsom eliksirer, sirupper og suspensioner. Den kan også indgives parenteralt, på sterile, flydende dosisformer, eller rektalt i form af suppositorier.
15 Gelatinekapsler kan indeholde den aktive ingrediens og pulveriserede bærestoffer, såsom lactose, saccharose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat og stearinsyre. Lignende fortyndingsmidler kan anvendes til fremstilling af sammenpressede tabletter. Både tabletter 20 og kapsler kan fremstilles som produkter med forsinket frigivelse til tilvejebringelse af kontinuerlig frigivelse af medicin i løbet af timer. Sammenpressede tabletter kan være overtrukkede med sukker eller folie for at skjule ubehagelig smag og beskytte tabletten mod atmos-25 færen, eller de kan være overtrukket enterisk til selektiv disintegration i den gastrointestinale kanal.
Flydende dosisformer til oral indgivelse kan indeholde farve- og smagsstoffer for at forøge patientens godtagelse .
30 Almindeligvis er vand, en egnet olie, en fysiologisk saltopløsning, vandige dextrose- (glucose-) og beslægtede sukkeropløsninger og glycoler, såsom propylenglycol eller polyethylenglycoler, egnede bærestoffer til parenterale opløsninger. Opløsninger til parenteral indgivelse indeholder 35 fortrinsvis et vandopløseligt salt af den aktive ingrediens, egnede stabiliseringsmidler, og om nødvendigt pufferstoffer.
34
DK 161699B
Antioxidationsmidler, såsom natriumbisulfit, natriumsulfit og ascorbinsyre, enten alene eller kombineret, er egnede stabiliseringsmidler. Der kan også anvendes citronsyre og saltene deraf og natrium-EDTA (ethylendiamintetraeddikesyre).
5 Derudover kan parenterale opløsninger indeholde konserveringsmidler, såsom benzalkoniumchlorid, methyl- eller propylparaben og chlorbutanol.
Suppositorierne kan indeholde den aktive ingrediens i en egnet olieholdig eller vandopløselig base. Den olie-10 holdige klasse omfatter kakaosmør og andre fedtstoffer med lignende egenskaber, den vandopløselige klasse omfatter polyethylenglycolerne.
Egnede farmaceutiske bærestoffer er beskrevet af E.W. Martin i Remington's Pharmaceutical Sciences, som 15 er en standardreferencetekst på dette område.
Anvendelige farmaceutiske dosisformer til indgivelse af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er anført nedenfor.
20 Kapsler (hårde) Hårde kapsler kan fremstilles ved at fylde todelte standardhårdgelatinekapsler med følgende blanding under anvendelse af konventionelt indkapslingsudstyr:
Aktiv ingrediens: 1 mg 25 Lactose: 125 mg
Talkum: 12 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Kapsler (bløde) 30 En blanding af aktiv ingrediens i soyabønneolie kan fremstilles og indgives ved hjælp af en positiv forskydningspumpe i gelatine til dannelse af bløde gelatinekapsler indeholdende 5 mg af den aktive ingrediens. Kapslerne kan vaskes i petroleumsether og tørres.
35
O
35
DK 161699 B
Tabletter
Tabletter kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder, således at hver enhed indeholder:
Aktiv ingrediens: 1 mg 5 Forstøvningstørret lactose: 150 mg
Mikrokrystallinsk cellulose: 35 mg Magnesiumstearat: 3 mg
Parenterale præparater 10
Parenteralt præparat, som er egnet til intramuskuløs indgivelse, kan fremstilles, således at hver ml indholder, procentangivelserne er efter vægt:
Aktiv ingrediens: 1 mg
Natriumcarboxymethylcellulose: 0,75% 15
Polysorbat 80: 0,04%
Benzylalkohol: 0,9%
Natriumchlorid: 0,9%
Vand til injektion til: 1 ml 20
Suspension
En vandig suspension kan fremstilles til oral indgivelse^ således at hver 5 ml indeholder, procentangivelserne er i vægt:
Aktiv ingrediens: 5 mg 25
Methylcellulose: 5%
Carboxymethylcellulose: 5%
Sirup: 30%
Polysorbat 80: 0,2%
Natriumsaccharin: 2 mg 30
Kirsebærsmagsstof: 0,1%
Natriumbenzoat: 5 mg Vand til: 5 ml.
35
DK 161699 B
36
En standardfremgangsmåde til opdagelse og sammenligning af den antidepressive aktivitet af de her omhandlede forbindelser, for hvilke der er god korrelation med human virkning, er forebyggelsen af tetrabenazinfremkaldt sedation og depres-5 sion hos mus. (Everett, "The Dopa Response Potentation Test and Its Use in Screening for Antidepressant Drugs", side 164-167 i Antidepressant Drugs (Proceedings of the First International Symposium), S. Garattini & M.N.G. Dukes (udgivere), 1967).
10 Grupper på 10 Carworth-CF^-hunmus, der vejer 18-21 g, fastes i 1,5 timer og intuberes med antagonistiske forbindelser i orale doser, såsom 0, 1, 3, 9, 27 og 81 mg/kg i 0,20 ml 1%1 s "Methocel®" (methylcellulose). Musene behandles 30 minutter senere intraperitonealt med 32 mg/kg te-15 trabenazin (som methansulfonat) (opløst i 0,20 ml 0,05%'s vandigt KC1 ved en pH-værdi på 2,0). En time efter indgivelse af den antagonistiske forbindelse (30 minutter efter indgivelse af tetrabenazin) undsøges musene for tegn på udforskningsaktivitet og ptosis (lukning af øjenlåg). Normal ud-20 forskningsaktivitet (frigørelse fra sedation) noteres når en mus, der løftes i halen fra en gruppe på 10 i en forsøgskasse og anbringes på låget af en forsøgskasse af rustfrit stål (31,8 x 20,3 cm) med net af 8 mm tråd, enten drejer sit hoved vandret 30° i begge retninger eller bevæger sig 25 til kanten af nettet i løbet af 10 sekunder, efter at den er blevet anbragt på nettet. Frigørelse fra ptosis noteres, når lukning af øjenlåg er mindre en 50% på begge øjne, nøjagtig 2 sekunder efter at musen er anbragt med hovedet mod iagttageren. Den følgende tabel viser de data, der opnås 30 ved afprøvning af forbindelserne ifølge ovennævnte eksempler.
O
„ DK 161699 B
37 *
Tabel II
Antagonisme af tetrabenazin-fremkaldt depression hos mus oralt 1 time efter indgivelse af præparat
Oral ED,-q (mg/kg) 5 til-forebyggelse af
Eksempel Tab i udforskningstrang Ptosis 1 5,6 0,78 2 0,01 0,016 2A 0,01 0,014 10 3 14,00 2,8 4 0,20 0,12 5 0,48 0,33 6 0,04 0,03 7 0,57 0,33 15 8 (HC1 salt) 0,29 0,26 9 0,48 0,33 10 0,04 0,04 11 0,69 0,57 12 0,11 0,064 20 13 0,30 0,23 14 (HC1 salt) 4,4 2,7 15 2,3 0,57 16 0,12X) 0,077X) 17 0,10 0,11 25 18 (HC1 salt) 0,71 0,71 19 1,1 0,33 20 4,6 2,1 21 1,3 1,3 22 0,92 0,67 30 23 38,0 17,0 24 1,2 0,78 25 0,99 0,69 26 29,0 18,0 27 1,4 0,9 35 28 3,8 1,7 x) toptid-værdier
O
38
DK 161699 B
Tabel II (fortsat)
Oral EDj-0 (ing/kg) til forebyggelse af 5 Eksempel Tab i udforskningstrang Ptosis 29 0,99 0,86 30 0,17 0,084 31 (HC1 salt) 0,064 0,056 32 >81 81 10 33 0,78 0,35 34 0,48 0,45 35 1,4 1,1 36 (HC1 salt) 1,1 0,66 37 (HC1 salt) >81 81 15 38 (HC1 salt) >81 >81 39 0,33 0,33 40 (HC1 salt) 0,9 0,9 41 0,73 0,46 42 1,5 1,0 20 43 7,2 5,8 44 0,33 0,33 45 < 0,33 0,48 46 <1 <1 47 <1 <1 25 Amtriptylin (standard) 2,7 0,7
Imipramin (standard) 2,2 0,94 30 35 39
DK 161699 B
Protokol over anorexia-data fra CNS-forsøg
Til disse forsøg anvendes hunmmus, der vejer 16-20 g og som har fastet natten over i 17-21 timer. 30 minutter efter indgivelse af graduerede orale doser af en for-5 bindelse fremstillet i vandigt "Methocel®" (methyl- cellulose, viskositet 100 cps, grad MC , Dow Chemical Co.) og 2,8% "Tween 80" og doseret med 0,1 ml pr. 10 g legemsvægt, overføres hver mus til et individuelt, lyst, "Lucite®"rum (13,3 x 12,7 x 12,7 cm) med et gulv af trådnet 10 med 0,64 x 0,64 cm tråde. I hvert bur anbringes 5 run lineært. Inden i hvert rum er der en del af- en sort "Lucite^'-stang (13 x 1,2 x 1,2 cm) , på hvis top, der er pletformede fordybninger (0,8 cm i diameter), som hver især indeholder 0,05 ml 50%'s sødet, kondenseret mælk.
15 (Borden's Eagle Brand). 30 minutter senere bringes musene tilbage til "skotøjsæske"-beholderne, og antallet af mælkedråber, der er fortæret af hver mus^ tælles. Brøkdele af fortærede dråber vurderes også og tælles. Fem mus pr. præparatdosis kan drikke et maksimum på 50 dråber 20 (2,5 ml mælk). Ni eller færre dråbér. fortæret af 5 mus betragtes som antydende anorexia. ED^g-værdier vurderes på basis af de opnåede kvantitative reaktioner.
De data, der er anført i tabel III viser, at visse forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den forelig-25 gende opfindelse kan anvendes som anoretiske midler, og de kan således være værdifulde til behandling af obesitas.
30 35
O
40
DK 161699 B
Tabel III
Eksempel ED^q for anorexia 2 60 mg/kg 2A 36 5 4 60 6 60 7 20 8 20 10 20 10 16 60 17 60 30 60 31 20 32 60 15 37 60 39 60 41 60
Den bedste udførelsesform for den foreliggende opf in-20 delse betragtes for tiden som repræsenteret ved det anti-depressive middel ifølge eksempel 2.
Det er tydeligt fra den foreliggende beskrivelse, at de her omhandlede antidepressive og anoretiske midler er værdifulde på medicinområdet, især på områderne for 25 mentalsygdomme og obesitas.
30 35

Claims (5)

1. R4Br lithiumbehandles med n-butyllithium til fremstilling af R4Li, som derefter omsættes med en piperidinon med den almene formel R3 , 35 vVR Ov DK 161699 B hvori R1, R2, R3 og R1 er som defineret ovenfor, til fremstilling af R3 R4 I R2
5 V^N«^r (D u 10 2) forbindelsen (I) dehydratiseres til de blandede olefiner rVVr2 VV2 XXr1 09 (a) (Π) (b) 3. forbindelsen (II) lithiumbehandles med n-butyl-20 lithium, og lithiumforbindelsen omsættes derefter med en keton R2C0R3 4, hvori R2 og R3 er som defineret ovenfor, til fremstilling af en oxaazabicyclooctan R2 R ----
25 R3 R3 i o r^ I 2 X i °g/eller XX 1 er 30 (a) (ill) Cb) ' forbindelsen (III) reduceres til fremstilling af forbindelsen (IV), og 2 de således opnåede forbindelser derefter om ønsket 3 35 omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf på kendt 4 måde. DK 161699 B
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-aryl-4-piperidincarbinoler med den almene formel (IV) 5 „3 R5 (IV> 10 hvor a) R1 er H, methyl, ethyl eller benzyl, b) hver af R2 og R3 uafhængigt er udvalgt fra H, methyl eller ethyl, eller R1 og R2 er sammen en alkylenbro -(CH2)3-, c) R4 er 15 (1) 6-methoxy-2-naphthyl, phenyl eller phenyl med 1 eller 2 substituenter, som er ens eller forskellige og udvalgt blandt F, Cl, methyl, ethyl, CF3, phenyl, methoxy, ethoxy, phenoxy, methylthio og dimethylamino, 20 (2) 4-biphenylyl, (3) l-methyl-2-pyrrolyl, (4) 3-pyridyl eller (5) 5-methyl-2-thienyl, d) hver af R5 og R6 uafhængigt er udvalgt fra methyl og 25 ethyl, eller R5 og R6 er sammen en forgrenet eller ligekædet alkylenbro, hvor broen har 3-7 carbonatomer, forudsat at R4 ikke er 2'-biphenylyl, når R1, R5 og R® er methyl, og R2 og R3 er H, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at fremgangsmåden omfatter følgende 30 trin udført i rækkefølge:
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse med formel (IV), hvor R1, og R^ er methyl, R2 og R2 er H, og R4 er m-CF3C6H4.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 2, kende tegnet ved, at det opnåede slutprodukt omdannes til sit hydrochlorid.
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse med 10 formel (IV), hvor R4 er phenyl, som er m-substitueret.
5. Analogifremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse med formel (IV), hvor R1 er benzyl.
DK205083A 1982-05-07 1983-05-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aryl-4-piperidincarbinoler eller farmaceutisk acceptable salte deraf DK161699C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37622982A 1982-05-07 1982-05-07
US37622982 1982-05-07
US46804083 1983-02-25
US06/468,040 US4485109A (en) 1982-05-07 1983-02-25 4-Aryl-4-piperidinecarbinols

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK205083D0 DK205083D0 (da) 1983-05-06
DK205083A DK205083A (da) 1983-11-08
DK161699B true DK161699B (da) 1991-08-05
DK161699C DK161699C (da) 1992-01-13

Family

ID=27007350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK205083A DK161699C (da) 1982-05-07 1983-05-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aryl-4-piperidincarbinoler eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4485109A (da)
EP (1) EP0094018B1 (da)
AU (1) AU560166B2 (da)
CA (1) CA1252790A (da)
DE (1) DE3375915D1 (da)
DK (1) DK161699C (da)
ES (1) ES522120A0 (da)
FI (1) FI78685C (da)
GR (1) GR77502B (da)
HU (1) HU188278B (da)
IE (1) IE55994B1 (da)
IL (1) IL68586A0 (da)
NO (1) NO162817C (da)
NZ (1) NZ204150A (da)
PH (1) PH18380A (da)
PT (1) PT76657B (da)
SU (1) SU1187718A3 (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337418C (en) * 1988-03-28 1995-10-24 Engelbert Ciganek 4-aryl-4-piperiding (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US5019650A (en) * 1988-03-28 1991-05-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US5086063A (en) * 1988-03-28 1992-02-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
CA2022886A1 (en) * 1989-08-08 1991-02-09 Raymond Baker Substituted pyridines, their preparation, formulations and use in dementia
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
AU2002230665A1 (en) * 2000-12-06 2002-06-18 Sepracor, Inc. 4,4-disubstituted piperidines for use as dopamine, serotonin and norepinephrine ligands
JP2005508956A (ja) * 2001-10-16 2005-04-07 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 神経障害性機能不全の治療用のカルビノール
US7560562B2 (en) * 2002-11-01 2009-07-14 Neurosearch A/S Piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
JP2008515952A (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット ４−（３−スルホニルフェニル）−ピペリジンの合成方法
WO2006040155A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
MX347209B (es) 2011-12-08 2017-04-19 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh La sal de bromhidrato de pridopidina.
MX2014011971A (es) 2012-04-04 2015-01-16 Ivax Int Gmbh Composiciones farmaceuticas para terapia de combinacion.

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1049588A (fr) * 1950-12-05 1953-12-30 Schering Corp Procédé ?? préparation de pipéridines substituées
NL88235C (da) * 1950-12-05
US2832786A (en) * 1956-02-27 1958-04-29 Wm S Merrell Co Phosphoramides
AT214445B (de) * 1957-08-14 1961-04-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 1-(β-Oxyäthyl)-4-phenylpiperidinen
GB841120A (en) * 1958-02-12 1960-07-13 J F Macfarlan & Co Ltd Improvements in or relating to piperidine compounds
GB888657A (en) * 1958-07-14 1962-01-31 J F Macfarlan & Co Ltd Piperidine carbinols
US3080372A (en) * 1960-03-25 1963-03-05 Res Lab Dr C Janssen 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives
US3108211A (en) * 1960-08-08 1963-10-22 Electro Sonic Ind Inc Activation of ferroelectric elements
GB1243991A (en) * 1968-06-10 1971-08-25 Ici Ltd Piperidine, morpholine and piperazine derivatives
US3824242A (en) * 1973-01-26 1974-07-16 Research Corp Synthesis of meperidine
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US3998832A (en) * 1975-04-16 1976-12-21 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal compounds
AT357531B (de) * 1976-10-18 1980-07-10 Searle & Co Verfahren zur herstellung von neuen 1-(3,3,3- triarylalkyl)-4-phenyl-4-piperidinmethanol- aethern und ihren salzen
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
FR2408602A2 (fr) * 1977-11-15 1979-06-08 Synthelabo Nouveaux derives de piperidine et leur methode de preparation
US4284635A (en) * 1978-11-29 1981-08-18 Eli Lilly And Company Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines
US4228288A (en) * 1978-11-29 1980-10-14 Eli Lilly And Company Certain substituted 3,4,5,6-tetrahydropyridinium salt intermediates
US4277608A (en) * 1979-06-21 1981-07-07 Eli Lilly And Company Method of preparing 4a-arylhexahydro-1H-2-pyrindines and 4a-aryloctahydroisoquinolines
US4236009A (en) * 1979-06-21 1980-11-25 Eli Lilly And Company Method of preparing 4A-arylhexahydro-1H-2-pyrindines and 4A-aryloctahydroisoquinolines

Also Published As

Publication number Publication date
NZ204150A (en) 1985-05-31
FI78685B (fi) 1989-05-31
IL68586A0 (en) 1983-09-30
GR77502B (da) 1984-09-24
FI78685C (fi) 1989-09-11
PH18380A (en) 1985-06-19
ES8501750A1 (es) 1984-12-01
EP0094018B1 (en) 1988-03-09
AU560166B2 (en) 1987-04-02
SU1187718A3 (ru) 1985-10-23
FI831567L (fi) 1983-11-08
DK161699C (da) 1992-01-13
IE831040L (en) 1983-11-07
HU188278B (en) 1986-03-28
NO162817B (no) 1989-11-13
DK205083D0 (da) 1983-05-06
DE3375915D1 (de) 1988-04-14
EP0094018A3 (en) 1985-11-06
AU1431183A (en) 1983-11-10
ES522120A0 (es) 1984-12-01
IE55994B1 (en) 1991-03-13
DK205083A (da) 1983-11-08
NO831588L (no) 1983-11-08
US4485109A (en) 1984-11-27
CA1252790A (en) 1989-04-18
PT76657A (en) 1983-06-01
NO162817C (no) 1990-02-21
PT76657B (en) 1986-04-16
EP0094018A2 (en) 1983-11-16
FI831567A0 (fi) 1983-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK161699B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aryl-4-piperidincarbinoler eller farmaceutisk acceptable salte deraf
EP0505377A1 (en) MUSCARINE RECEPTOR ANTAGONISTS.
JP6898310B2 (ja) ６員アザヘテロ環を含有するデルタ−オピオイド受容体調節化合物、同化合物を使用する方法、および同化合物を作る方法
IE64508B1 (en) Piperidine opioid antagonists
WO2012012320A1 (en) Substituted hydroxamic acids and uses thereof
FI106797B (fi) Menetelmä atsabisyklo [2.2.1] heptan-3-onioksiimien valmistamiseksi
KR100213531B1 (ko) 헥사히드로아제핀 유도체, 그것들의 제법과 그것들을 함유하는 약학 조성물
EP0337167B1 (en) 4-Aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
EP0508988B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US4727072A (en) 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents
EP0441852B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
KR102662065B1 (ko) 7-원 아자-헤테로고리 함유 델타-오피오이드 수용체 조절 화합물, 및 그의 사용 및 제조 방법
US5086063A (en) 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
FI76786C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner.
US5019650A (en) 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US4758563A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
JPH0474349B2 (da)
US4198418A (en) Spiro[dibenz(b,f)oxepin-piperidine]s
EP1549627A1 (en) 1-phenylalkyl-piperazines
EP4313313A1 (en) Aryl heterocyclic compounds as kv1.3 potassium shaker channel blockers
NZ191715A (en) Octahydro-1h-benzo(4,5)furo(3,2-e)isoquinolines and pharmaceutical compositions
IL44042A (en) Octahydropyrido (4&#39;,3&#39;:2,3) indolo (1,7-ab) (1) benzazepines and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed