NO162817B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 4-aryl-4-piperidin-carbinoler. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 4-aryl-4-piperidin-carbinoler. Download PDF

Info

Publication number
NO162817B
NO162817B NO831588A NO831588A NO162817B NO 162817 B NO162817 B NO 162817B NO 831588 A NO831588 A NO 831588A NO 831588 A NO831588 A NO 831588A NO 162817 B NO162817 B NO 162817B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
piperidinemethanol
trimethyl
methyl
preparation
Prior art date
Application number
NO831588A
Other languages
English (en)
Other versions
NO831588L (no
NO162817C (no
Inventor
Engelbert Ciganek
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of NO831588L publication Critical patent/NO831588L/no
Publication of NO162817B publication Critical patent/NO162817B/no
Publication of NO162817C publication Critical patent/NO162817C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 4-aryl-4-piperidincarbinoler som er anvendelige som;antidepres-siva og i enkelte tilfeller som anorektiske midler.
Sinnssykdommer omfatter både psykoser og neuroser. Symptomer som krever behandling, innbefatter depresjon, angst, opphisselse (agitatio) og hallusinasjoner. Blant de legemidler som særlig anvendes for behandling av såvel reaktive som endogene depresjoner, er inhibitorer for monoaminoxidase (MAO), såsom iproniazid, tranylcypromin, nialamid, phenelzin og pargylin, og de ikke-MAO-inhiberende tricykliske aroma-tiske dibenzazepiner, såsom imipramin og dibenzoecyclohepte-ner såsom amitriptylin.
Alle disse legemidler har uheldige bivirkninger
som begrenser deres anvendelighet. MAO-inhibitorer kan være gunstige ved mildere former for depresjon, men risikoen for alvorlige toksiske virkninger er et sterkt argument mot å bruke disse. De kan forårsake leverskade og akutt hypertensio, spesielt dersom de inntas sammen med ost, bananer eller andre aminholdige næringsmidler. MAO-inhibitorer kan også forårsake skjelvninger, søvnløshet, hyperhydrosis, agitatio, hypermanisk adferd, sinnsforvirring, hallusinasjoner, kramper og ortostatisk hypotensio. De forårsaker ofte uklarhet, svimmelhet, hodepine, hindret sæduttømning, problemer med vannlatningen, svakhet, tretthet, tørr munn, forstoppelse og uklart syn.
Imipramin kan forårsake uklart syn, tørr munn, forstoppelse, tilbakeholdelse av urinen, ortostatisk hyptensio, svekket åndedrett, myocardialt infarkt og hjertesvikt som følge av congestio. Tilsvarende problemer er erfart med amitriptylin.
Det foreligger stadig et behov for psykoterapeutiske midler som har færre bivirkninger enn de legemidler som anvendes idag, også for psykoterapeutiske midler som virker på annen måte enn de midler som for tiden anvendes, da ingen av disse er helt effektive.
I britisk patentskrift nr. 888 657 og canadisk patentskrift nr. 1 079 734 beskrives piperidincarbinoler som er anvendelige som analgetica og som hostestillende midler,
og som har den generelle formel:
hvor X er fenyl, Y er hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl eller 1-hydroxypropyl, alk er alkylen med inntil 6 carbonatomer, og R er en oxygen- eller nitrogen-inneholdende heterocyklisk gruppe, tetrahydrofurfuryloxyethyl, aryl, aryloxy, aralkoxy, alkoxy med opp til 6 carbonatomer eller alkoxy substituert med hydroxy, ethoxy eller fenoxy.
Forbindelser av denne struktur, hvor Y er alkanoyl og de øvrige substituenter er definert på lignende måte, er dessuten kjent fra britisk patentskrift nr. 841 120.
Kagi et al., H elvetica Chimica Acta, Vol. XXXII, 2489 (1949) beskriver en syntese av diverse analgetica.
Det omtales mellomprodukter med formelen
hvor 1*2 er CH^ eller n-C^H^.
Lewis et al., J. Chem. Soc. C., 1970, 1074 beskriver forbindelser med formelen
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det nu nye, terapeutisk virksomme 4-aryl-4-piperidincarbinoler med den generelle formel:
hvor
a) er H, alkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl,
2 3 b) hver av R og R uavhengig av hverandre er valgt blant H og lavere alkyl med 1-4 carbonatomer, idet
1 2
imidlertid R og R sammen kan være en uforgrenet alkylenbro med 3 eller 4 carbonatomer,
c) R er
1) fenyl eller 2-nafthyl, hvilke kan være substituert med én eller to substituenter som kan være like eller forskjellige, og som er valgt fra F, Cl, alkyl, perfluoralkyl, alkoxy, benzyloxy, alkylthic og dialkylamino, idet alkyl- og alkoxy-gruppene har fra 1 til 4 carbonatomer,
2) 2-, 3- eller 4-bifenylyl,
3) 2-pyrrolyl eller 2-pyrrolyl substituert med fra én til tre lavere alkylgrupper med 1-4 carbonatomer,
4) 2-, 3- eller 4-pyridyl, eller
5) 2-thienyl som i 5-stillingen er substituert med lavere alkyl med 1-4 carbonatomer,
d) hver av R"* og R^ uavhengig av hverandre er valgt blant alkyl med 1-4 carbonatomer,og R <5> og R <6>sammen
danner en forgrenet eller uforgrenet alkylenbro med fra 3 til 11 carbonatomer,
15 6
forutsatt at når R , R og R er methyl og R2 og R 3 er hydrogen, kan R<4> ikke være p-t-butylfenyl eller 2'-bifenylyl, samt deres estere med alifatiske mono- og dicarboxlsyrer med 1-8 carbonatomer og deres aminsalter med i farmasøytisk henseende forlikelige uorganiske syrer.
De nye 4-aryl-4-piperidincarbinoler fremstilles ved at et oxaazabicyclooctan med den generelle formel:
hvor R 1 - R6, har de: ovenfor angitte betydninger, reduseres, og at den erholdte piperidincarbinol, om ønkes, overføres til en ester med en alifatisk mono- eller dicarboxylsyre med 1-8 carbonatomer eller til et aminsalt med en i farmasøy-tisk henseende forlikelig uorganisk syre.
En flertrinns syntese av forbindelsene fra enkle ut-gangsmaterialer kan utføres som følger:
1) R<4>Br lithieres med n-butyl-lithium for dannelse av R<4>Li, som så omsettes med piperidinon med formelen:
hvor
12 3 4
R , R , R og R er som ovenfor angitt,
for dannelse av
2) I dehydratiseres til de blandede olefiner 3) II lithieres med n-butyl-lithium og omsettes så med ketonet R<5>COR<6>, hvor R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, for dannelse av oxaaza-bicyclooctanet
og
4) III reduseres under dannelse av IV.
Alternativt kan II etter lithiering omsettes med
5 7 5 7
esteren R COOR , hvor R er som ovenfor angitt og R er lavere alkyl med 1-4 carbonatomer for dannelse av ketonet
som så kan omsettes med R^Li eller R^MgX, hvor R** er som ovenfor angitt og X er Cl, Br eller I, for dannelse av III. Som det vil forstås, kan denne alternative fremgangsmåte ikke benyttes dersom R 5 og R 6 sammen danner alkylen i forbindelsen med formel IV.
Nedenfor er de ovenfor skisserte reaksjoner beskrevet mer detaljert.
1) Fremstilling av I
Lithieringen av R 4Br kan utføres ved en temperatur fra -100° C til 50° C i et etheroppløsningsmiddeT, såsom for eksempel diethylether eller tetrahydrofuran. Kjente vanlig benyttede lithieringsmidler innbefatter for eksempel n-butyllithium, methyllithium og sek- og tert-butyllithium. Som kjent i faget kan det benyttes et magnesium-Grignard-reagens i steden for alkyllithiumforbindelsen, i hvilket tilfelle mellomproduktet som dannes, er en organomagnesium-forbindelse. Som likeledes kjent i faget, og som beskrevet for eksempel av Gschwend og Rodriguez i Organic Reactions, Vol. 26, kan visse forbindelser R 4 H, hvor R 4 som ovenfor angitt, lithieres direkte i stedet for via mellomproduktet R<4>Br. Tetramethylethylendiamin kan benyttes sammen med alkyllithiumforbindelsen. Slike direkte-lithierte forbindelser innbefatter alkoxybenzenene, hvor lithieringen finner sted i ortho-stilling til alkoxysubstituenten, foruten pyrrol og 5-alkylthiofener, hvor lithieringen finner sted i 2-stillingen.
I det andre trinn av fremstillingen av I' omsettes organolithium- eller organomagnesiumforbindelsen med det ovenfor omtalte piperidinon enten uten bruk av oppløsningsmiddel eller i et etheroppløsningsmiddel, såsom for eksempel diethylether eller tetrahydrofuran, ved temperatur fra -70°C til 50° C.
2) Fremstilling av II
Dehydratiseringen av I til II kan utføres i nærvær av en katalysator, såsom saltsyre, bromsyre, methansulfonsyre/ fosforpentoxyd, trifluoreddiksyre eller en arylsulfonsyre, enten i et oppløsningsmiddel, for eksempel et aromatisk hydro-carbon, eller i fravær av et oppløsningsmiddel. Avhengig av
12 3 4
arten av substituentene R , R , R og R kan dehydratiseringen utføres ved en passende temperatur i området fra 0° til 200° C. Etter dehydratiseringen nøytraliseres den sure katalysator for å overføre aminsaltet til det frie amin II.
3) F remstilling av III
Forbindelse II kan metalleres som beskrevet ovenfor i forbindelse med fremstillingen av I. Lithieringen kan ut-føres ved en temperatur fra -70° C til 70° C, fortrinnsvis ved temperaturer fra -10° C til -20° C, i fravær av både oxygen og vann. Det således dannede metallsalt i oppløsning kan omsettes med ovennevnte keton R 5 COR 6 i et etheroppløs-ningsmiddel, såsom for eksempel diethylether eller tetrahydrofuran, ved temperaturer fra -100° C til 50° C. Etter hydrolyse av det erholdte lithium- eller magnesiumsalt fås forbindelsen III.
4) Fremstilling av IV
Ved reduksjon av III fås IV. Reduksjonen kan utfø-res av borhydridraagenser såsom natriumborhydrid i alkohol eller natriumcyanoborhydrid i en alkohol/eddiksyreblanding, eller ved katalytisk hydrogenering, f.eks. under anvendelse av en palladiumkatalysator, i et eddiksyre- eller alkohol-oppløsningsmiddel, i nærvær av en mineralsyre.
Ved den ovenfor omtalte alternative fremgangsmåte kan den metallerte forbindelse II, i oppløsning, omsettes med 5 7 6 esteren R COOR for dannelse av V, som omsettes med R Li eller R^MgX i et etheroppløsningsmiddel ved temperaturer fra -20° C til 50° C. Ved hydrolyse av det resulterende lithium- eller magnesiumsalt fås III.
Egnede salter med i farmakologisk henseende aksep-terbare syrer, såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og maleinsyre, kan fremstilles ut fra de frie baser IV. Slike salter kan være å foretrekke når de frie baser er oljer. Salter av baser IV kan også være mer lagringsstabile og mer absorberbare oralt enn de frie baser.
I den etterfølgende tabell 1 er det gitt en oversikt over de forbindelser som er fremstilt i de etterfølgende eksempler. "Me" er CH3, "Et" er C2H5, "Ph" er CgH5, "PhCH2" er benzyl og "Cp" er cyclopentyl i tabellen.
De nye antidepressiva kan administreres for å be-handle psykiatriske depresjoner av den reaktive og den endogene type på en hvilken som helst måte som gir kontakt mellom det aktive middel og det sted i et pattedyrs legeme hvor det aktive middel skal gjøre sin virkning. De kan admninistreres på en hvilken som!helst konvensjonell måte som benyttes for legemidler, enten som individuelle terapeutiske midler eller 1 en kombinasjon av terapeutiske midler. De kan administreres alene, men blir vanligvis gitt sammen med en farmasøytisk bærer som velges på grunnlag av administreringsmåten og vanlig farmasøytisk praksis.
Vanligvis kan en daglig dose av aktiv bestanddel være fra 0,001 til 50 milligram pr. kg. kroppsvekt. Vanligvis vil en total mengde av 0,01 til 20 mg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg, pr. dag pr. kg kroppsvekt, gitt i oppdelte doser fra 2 til 4 ganger pr. dag eller i en form hvor den aktive bestanddel frigjøres på forsinket måte, gi de ønskede terapeutiske resultater.
En standard metode til å påvise og sammenligne den antidepressive virkning av de nye forbindelser,
som gir god korrelasjon med virkningen på mennesker, er den metode som går ut på å forhindre tetrabenazin-frembrakt pas-sivitet og depresjon hos mus (Eversett, "The Dopa Response Potentiation Test and Its Use in Screening for Antidepressant Drugs", sider 164 - 16 7 i Antidepressant Drugs [Proceedings of the First International Symposium], S. Garattini og M.N.G. Dukes (editors), 1967).
Grupper å 10 Carworth CF-^S hunnmus, hver av vekt 18-21 g, fikk faste i 1,5 timer og ble inkubert med antagonistforbindelser i orale doser, såsom 0, 1, 3, 9, 27 og 81 mg/kg i 0,20 ml 1 %
/r)
Methocel^ (methylcellulose). Musene ble 30 minutter etter gitt intraperitonealt 32 mg/kg tetrabenazin (i form av methan-sulfonatet) (oppløst i 0,2 0 ml 0,05 %-ig vandig KC1 ved pH 2,0). 1 time etter administreringen av antagonisten (30 minutter etter administreringen av tetrabenazin) ble musene undersøkt med henblikk på tegn til utforskningsaktivitet og ptosis (nedsynkning av øyelokket). Normal utforskningsaktivitet (opphør av pasiviteten) ble registrert når en mus, som ble løftet ut etter halen fra en gruppe på 10 mus i en forsøkskasse og anbragt på et forsøkskasselokk av rustfritt stål (31,8 cm x 20,3 cm med maskevidde 8,4 mm), enten snudde hodet horisontalt 30° i begge retninger eller beveget seg til enden av sikten innen 10 sekunder etter at den var blitt plassert på sikten. Opphør av ptosis ble registrert når nedsyk-ningen av øyelokket var mindre enn 5 0 % for begges øynes ved-kommende nøyaktig 2 sekunder etter at musen var blitt plassert med hodet vendende mot iakttageren. Den følgende tabell viser dataene som ble oppnådd ved testing av forbindelsene ifølge de ovenstående eksempler.
A norexia- data
Hunnmus av vekt 16 - 20 g, som har fastet natten over i 17 - 21 timer, benyttes ved denne undersøkelse. 30 minutter etter administrering av graderte orale doser av testforbindelsen, utblandet i vandig Methocel (methylcellulose av viskositet 100 cP, kvalitet MC, Dow Chemical Co.) og 2,8 % "Tween 80" og avpasset til 0,1 ml pr, 10 g kroppsvekt, overføres hver mus til en lys enkeltcelle av Lucite4* (13,3 cm x 12,7 cm x 12,7 cm) med et nettinggulv av maskevidde 0,64 cm x 0,64. Fem celler er anordnet på rekke i hver bur-enhet. Hver celle inneholder en seksjon av en svart stang av Lucite (13 cm x 1,2 cm x 1,2 cm), i hvis overside det er anordnet ti fordypninger av diameter 0,8 cm, hver inneholdende 0,05 ml 50 %-ig søt kondensert melk (Borden<1>s Eagle Brand). 30 minutter senere flyttes musene tilbake til "skoeske"-beholderne, og antall melkeporsjoner som er blitt fortært av hver enkelt mus, noteres. Fraksjoner av melkeporsjoner som er blitt fortært, blir likeledes anslått og notert. 5 mus pr. legemiddeldose kan drikke maksimalt 5 0 melkeporsjoner (2,5 ml melk). Fortæring av 9 eller færre melkeporsjoner betraktes som en indikasjon på anorexia. ED,-Q-verdier beregnes på grunnlag av de oppnådd responser.
Dataene som er oppført i Tabell 3,viser at enkelte av de nye forbindelser er anvendelige som anorektiske midler og således kan være anvendelige ved behandling av fettsyke.
Den beste av de nye forbindelser ansees å være forbindelsen ifølge Eksempel 2 anvendt som antidepressivt middel.
Som det vil fremgå av det ovenstående er de nye antidepressive og anorektiske midler anvendelige på det medi-sinske område, spesielt for behandling av sinnsforstyrrelser og fettsyke.
Eksempel 1
4- Fenyl- a, a, l- trimethyl- 4- piperldlnmethanol
15 ml av en 1,5 M oppløsning av n-butyllithium i hexan ble tilsatt under nitrogenatmosfære til en oppløsning av 4,7 g kommersielt tilgjengelig l-methyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (II; R<1> = Me; R<2>, R<3> = H; R<4> = fenyl) i 5 0 ml tetrahydrofuran, som ble holdt ved -10° C. Den dyp-røde oppløsning ble omrørt ved -10° C i 15 minutter og deretter overført som en langsom strøm til en omrørt blanding av 15 ml aceton og 25 ml tetrahydrofuran, som ble holdt ved
-70° C. Overskudd av 10 %-ig saltsyre ble tilsatt etter om-røring ved -70° C i 5 minutter. Blandingen ble tilsatt å
anta romtemperatur og ble deretter vasket med toluen. Det vandige skikt ble gjort alkalisk med natriumhydroxyd og ekstrahert med methylenklorid. Ved fjerning av oppløsnings-midlet fra den tørrede oppløsning og kortbanedestillasjon av
o -4
residuet (badtemperatur 90 - 135 C; trykk 5 x 10 mm Hg [0,07 Pa]) ble det oppnådd 2,79 g 5-fenyl-2,6,6-trimethyl-7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octan (III: R<1>, R<5>, R<6> = Me; R2, R3 = H, R 4 = fenyl) som en olje av renhet ca. 85 %.
En oppløsning av 1,47 g av det ovenfor erholdte produkt III i en blanding av 10 ml methanol og 2 ml eddiksyre ble kjølt med is og behandlet med 0,76 g natriumcyanoborhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og overskuddet av borhydrid ble spaltet ved tilsetning av 8 ml konsentrert saltsyre under kjøling med is. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble blandingen gjort alkalisk med vandig natriumhydroxydoppløsning og ekstrahert med methylenklorid. Ved fjerning av oppløsningsmidlet fra den tørrede oppløsning og krystallisasjon av residuet fra ethylacetat ble det oppnådd 0,98 g 4-fenyl-a,a,1-trimethyl-4-piperidinmethanol, med smeltepunkt 146 - 147° C. NMR (220 MHz i CDC13): t 2,7 - 2,8 (m, 5H); 7,0 - 8,2 (m, 9H); 8,0 (s, 3H) og 8,9
(s, 6H), Analyse: Beregnet for C15H23NO:
C 77,21 N 9,94 N 6,00
Funnet: C 77,12 H 9,89 N 6,00
Eksempel 2
4-(3<1->Trifluormethylfenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol og dens hydroklorld
En 1,5 M oppløsning av n-butyllithium i 150 ml hexan ble tilsatt under' nitrogenatmosfære og ved -70° C til en omrørt oppløsning av 50 g 3-brombe.nzotrifluorid i 300 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved -70° C i 15 minutter og deretter tillatt å oppvarmes til -20° C. En oppløs-ning av 30 g friskt destillert l-methyl-4-piperidon i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt langsomt, mens temperaturen ble holdt ved -20° C. Blandingen ble så omrørt ved 0° C i 30 minutter og ved romtemperatur i 3 timer. Vann og methylenklorid ble tilsatt, og det vandige skikt ble ekstrahert flere ganger med methylenklorid. Ved fjerning av oppløsnings-midlet fra de sammenslåtte og tørrede methylenkloridoppløs-ninger og kortbanedestillasjon av residuet (badtemperatur 110 - 130° C og trykk 5 x 10~<4> mm Hg [0,07 Pa]) ble det oppnådd 41,6 g l-methyl-4-(3'-trifluormethylfenyl)-4-piperidinol (I: R<1> = Me; R<2>, R<3> = H; R<4> = m-trifluormethylfenyl) i form av et fast stoff.
En blanding av 28,1 g av dette produkt I og 100 ml trifluoreddiksyre ble kokt med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Overskuddet av syren ble fjernet i vakuum, residuet ble opp-løst i methylenklorid og oppløsningen ble gjort basisk med 10 %-ig vandig natriumcarbonatoppløsning. Fjerning av opp-løsningsmidlet fra den tørrede organiske fase og kortbane-destillas jon av residuet ga 24,06 g l-methyl-4-(3'-trifluor-1 2 methylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin (Ila: R = Me; R ,
R<3> = H; R<4> = m-trifluormethylfenyl).
Til en oppløsning av dette produkt Ila i 150 ml tetrahydrofuran ble det ved -10° C tilsatt 80 ml av en 1,5 M oppløsning av n-butyllithium i hexan. Den røde oppløsning ble omrørt ved -10° C i 15 minutter og deretter overført i en langsom strøm til en omrørt blanding av 60 ml aceton og 60 ml tetrahydrofuran, som ble holdt ved -20° C. Blandingen ble tilsatt å oppvarmes til 10° C og ble deretter behandlet med 10%-ig vandig natriumkloridoppløsning. Skiktene ble skilt fra hverandre, og den vandige fase ble ekstrahert flere ganger med methylenklorid. Fjerning av oppløsningsmidlet fra de sammenslåtte, tørrede organiske faser ga 34,35 g urent 5-(3'-trifluormethylfenyl)-2,6,6-trimethyl-7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octan (III: R<1>, R<5>, R<6> = Me; R<2>, R<3> = H; R<4> = m-trifluormethylfenyl). Dette produkt III ble oppløst i en blanding av 150 ml methanol og 2 5 ml eddiksyre, og oppløsningen ble, under kjøling med is, behandlet med 9 g natriumcyanoborhydrid. 50 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt etter om-røring ved romtemperatur i 2 timer, og etter ytterligere 30 minutter ble blandingen gjort basisk med vandig natrium-hydroxydoppløsning og ekstrahert med methylenklorid. Fjerning av oppløsningsmidlet fra de tørrede organiske faser ga 31,74 g produkt, som ble fordelt mellom fortynnet saltsyre og ether/toluen. Etter fornyet alkalinisering av den vandige fase og påfølgende ekstraksjon med methylenklorid ble det oppnådd 27,40 g produkt. Kortbanedestillasjon (til badtemperatur 210° C, 10 mm Hg [0,1 Pa]) og krystallisasjon av destillatet fra cyclohexan ga 7,59 g 4-(3<1->trifluormethylfenyl)-2,2,l-trimethyl-4-piperidinmethanol, sm.p. 111 -
112° C. NMR (90 MHz i CDCI3): T 2,3 - 2,6 (m, 4H); 7,1-8,3 (m, 9H); 7,8 (s, 3H) og 8,8 (s, 6H); 19F NMR (i CDCI3): singlett ved -63,02 ppm fra CFCI3. Hydrokloridet (oppført i Tabell 2 som Eksempel 2A) hadde et smeltepunkt på 240 - 241° C etter krystalliasjon fra isopropylalkohol.
Analyse beregnet for C^<gH>23ClF3NO:
C 56,8 9 H 6,86 H 4,15
Funnet: C 57,03 H 6,78 N 4,07.
Eksempel 3
1,[l'-methyl-4'-(2'',3'<1->dimethoxyfenyl)-4'-piperidinyl]-cyclopentanol
En oppløsning av 138 g veratrol i 400 ml tørt tetrahydrofuran ble kjølt i et bad av tørr is og aceton og behandlet med 500 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyl-lithium med en slik hastighet at reaksjonsblandingens temperatur holdt seg ved 0° C. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romt4emperatur i 3 timer. Deretter ble den resulterende hvite oppslemning kjølt i et bad av tørris og aceton, og det ble tilsatt 90,4 g l-methyl-4-piperidon med en slik hastighet at reaksjonsblandingens temperatur holdt seg under -10° C. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0° C i 2 timer og bråkjølt med 400 ml vann og fortynnet med 400 ml ether.
Det organiske skikt ble fraskilt, og det vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 400 ml methylenklorid. De sammenslåtte, organiske skikt ble tørket over K-jCO^ og konsentrert under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 270,9 g av en olje. Denne olje ble oppvarmet under redusert trykk for å fjerne alt materiale med kokepunkt lavere enn 150°/0,025 mm Hg (3,3 Pa). De 97,55 g residuum inneholdt den ønskede 4-2' «,3'-1 2 3-dimethoxyfenyl)-l-methyl-4-piner.idinol (I: R = Me, R ' R = H; R 4= 2,3-dimethoxyfenyl) og ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinn.
En oppløsning av 7 9,49 g av dette produkt I i 238 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet til 65° C i 3 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen kjølt til romtemperatur, gjort basisk med 20 %-ig vandig natriumhydroxydoppløsning og ekstrahert med 3 x 200 ml's prosjoner av methylenklorid. De sammenslåtte organiske skikt ble tørket (K2CO3) og konsentrert under redusert trykk. Det således erholdte produkt ble destillert under redusert trykk, hvorved man fikk 73,56 g (84,8 % utbytte) 4-(2<1>,3<*->dimethoxyfenyl)-1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (Ila: R<1> = Me; R<2>, R<3> = H; R<4> = 2,3-dimethoxyfenyl ) i form av en farveløs olje med kokepunkt 100 - 120°C/C,05 mmi;Hg (7 Pa).
En oppløsning av 4,7 g av dette produkt Ila i 50 ml tetrahydrofuran ble behandlet med n-butyllithium som beskrevet i Eksempel 1, og oppløsningen av lithiumsaltet ble tilsatt til en blanding av 20 ml cyclopentanon og 30 ml tetra-hydrof uran ved -70° C. Isolering som beskrevet i Eksempel 1 og krystallisasjon av det urene produkt fra ethylacetat ga 3,2 9 g 2'-methyl-5'-(2'',3''-dimethoxyfenyl)-spiro-[cyclo-pentan-1,6'-[7]-oxa-[2]-azabicyclo-[3.2.1]-octan] (III: R1 = Me; R2, R<3> = H; R<4> = 2,3-dimethoxyfenyl; R<5>, R<6> =
(CH2)4). Sm.p. 110° C. Analyse beregnet for CigH27NC>3:
C 71,89 H 8,57 N 4,41
Funnet: C 72,24 H 8,45 N 4,52
Ved reduksjon av dette produkt med natriumcyanoborhydrid som beskrevet i Eksempel 1 ble 1-[1'-methyl-4'-(2'',3''-dimethoxyfenyl)-4'-piperidinyl]-cyclopentanol, sm.p. 114 - 115° C erholdt.
Analyse beregnet for C^ E gNC^:
C 71,44 H 9,15 N 4,38
Funnet : C 71,49 H 9,01 N 4,41
Eksempel 4
4- ( 3'- fluorfenyl)- a, a, l- trimethyl- 4- piperidinmethanol
4-(3'-fluorfenyl)-2,2,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt fra 3-bromfluorbenzen etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Sm.p. 15 8 - 15 9° C. NMR (i CDC13):t2,5 - 3,2 (m, 4H); 7,2 - 8,3 (m, 12H) og 8,8 (s, 6H); <19>F NMR (i CDC13): singlett (etter H-frakobling) ved -117,4 ppm fra CFCI3.
Analyse beregnet for C^H22FNO:
C 71,68 H 8,82 N 5,57
Funnet : C 71,6 8 H 8,77 N 5,69.
Eksempel 5
4-( 4'- fluorfenyl)- a, a, l- trimethyl- 4- piperidinmethanol
4-(4'-fluorfenyl)-2,2,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt fra 4-bromfluorbenzen etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Sm.p. 165 - 166° C. NMR (i CDCl3):x2,6 - 3,1 (m, 4H); 7,2 - 8,7 (m, 12H) og 8,9 (s, 6H); 1 9F NMR (i CDC13): singlett (etter H-frakopling) ved -117,6 ppm fra CFCI3.
Analyse beregnet for C^H^FNO:
C 71,68 H 8,82 N 5,57
Funnet: C 71,26 H 8,70 N 5,6 7
Eksempel 6
4-( 3'- kiorfenyl)- 2, 2, 1- trimethyl- 4- piperidinmethanol
4-(3<1->klorfenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 3-bromfluorbenzen under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Sm.p. 149 - 150° C. NMR (i CDCI3): t 2,6 - 2,8 (m, 4H); 7,1 - 8,3 (m, 12H) og
8,8 (s, 6H). Analyse beregnet for C15H22C1N0:
C 67,28 H 8,28 N 5,23
Funnet: C 67,34 H 8,15 N 5,24
E ksempel 7
5-( 4'- klorfenyl)- a, a, 1- trimethyl- 4- piperidinmethanol
5-(4'-klorfenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 4-bromfluorbenzen etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Sm.p. 192 - 194° C.
Analyse beregnet for C^H22C1N0:
C 67,28 H 8,28 N 5,23
Funnet: C 6 7,34 H 8,13 N 5,25
Eksempel 8
4-(3'-klorfenyl)-a,a-diethyl-l-methyl-4-pipe ri finmethanol og dens hydroklorid
4-(3'-klorfenyl)-a,a-diethyl-l-methyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 3-bromklorbenzen etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at diethylketon (3-pentanon) ble benyttet i steden for aceton ved fremstillingen av III. Den frie base ble overført til hydrokloridet, som hadde et smeltepunkt på 249 - 250° C (spaltes) etter krystallisasjon fra ethanol. NMR (i CDC13): t 2,6
(m, 4H), 6,3 - 8,0 (m, 12H) ; 8,3 - 8,6 (kvartett, 4H) og 9,2 (t, 6H).
Analyse beregnet for C-j^H^Cl-jNC):
C 61,44 H 8,19 N 4,21
Funnet : C 61,19 H 8,19 N 4,19
Eksempel 9
4- ( 2'- tolyl)- a, a, l- trimethyl- 4- piperidinmethanol
4-(2'-tolyl)-a,g,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 2-bromtoluen etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Smeltepunkt 104 - 105° C. NMR (i CDC13): t 2,5 - 3,0 (m, 4H), 7,0 - 8,3 (m, 15H) og 8,9
(s, 6H) . Analyse beregnet for C-^<g>H^NO:
C 77,68 H 10,19 N 5,66
Funnet : C 77,6 9 H 10,19 N 5,76.
Eksempel 10
4-( 3*- tolyl)- a, a, l- trimethyl- 4- piperidlnmethanol
4-(3<1->tolyl)-a,<g>,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra'3-bromtoluen etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Sm.p. 13 9 - 140° C. NMR (i CDC13):
x 2,6 - 3,1 (m, 4H), 7,2 - 8,5 (m, 15H) og 8,9 (s, 6H). Analyse beregnet for C-^<g>^^NO: C 77,68 H 10,19 N 5,66 Funnet : C 77,68 H 10,12 N 5,83 E ksempel 11 4-( 4'- tolyl)- g, a, l- trimethyl- 4- piperidinmethanol 4-(4'-tolyl)-<g>,<g>,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 4-bromtoluen etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Sm.p. 172 - 174° C. NMR (i CDCI3): x 2,6 - 3,0 (m, 4H), 7,2 - 8,5 (m, 15H) og 8,9 (s, 6H). Analyse beregnet for C^gH25NO: C 77,68 H 10,19 N 5,66
Funnet : C 77,80 H 10,23 N 5,67.
Eksempel 12
4- ( 5'- m- xylyl)- a , a , l- trimethyl- 4- piperidinmethanol
4-(5'-m-xylyl)-a,<g>,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 5-brom-m-xylen etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Sm.p. 12 3 - 125° C. NMR (i CDCI3): t 3,0 - 3,2 (m, 3H) , 7,2 - 8,6 (m, 18H) og 8,9 (s, 6H) . Analyse beregnet for C-^H^NO: C 78,11 H 10,41 N 5,36
Funnet : C 78,21 H 10,19 N 5,48.
Eksempel 13
4- ( 4'- o- xylyl)-a, g, l- trimethyl- 4- piperidinmethanol
4-(4'-o-xylyl)-<g>,a,1-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 4-brom-o-xylen etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Sm.p. 127 - 128° C. NMR (i CDC13): x 2,8 - 3,1 (m, 3H), 7,2 - 8,3 (m, 18H) og 8,9 (s, 6H). Analyse beregnet for C-^^^NC): C 78,11 H 10,41 N 5,36
Funnet : C 78,43 H 10,11 N 5,40
Eksempel 14
4- (3'.-methoxyfenyl) -a, a-dimethyl-4-piperidinmethanol og dens h ydroklorid
l-benzyl-4-(3'-methoxyfenyl)-a,a-dimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 3-bromanisol etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at 1-benzyl-4-piperidon ble benyttet i steden for l-methyl-4-piperidon i det første trinn. 2,90 g av dette produkt ble oppløst i 20 ml eddiksyre, hvoretter det ble tilsatt 0,49 g 10 % Pd/C og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære i 25 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert, gjort basisk og ekstrahert med methylenklorid, hvorved det ble oppnådd 1,88 g av den urene frie base (IV: R<1>, R2, R<3> = H; R<4> = m-MeOC6H4, R5, R6 = Me). Denne ble overført til hydrokloridet, som hadde et smeltepunkt på
232 - 233° C (spaltes) etter krystallisasjon fra acetonitril. NMR (i D20): t 2,6 - 3,3 (m, 4H), 6,3 (s, 3H), 6,6 - 8,3 (m, 9H) og 9,0 (s, 6H).
Analyse beregnet for C^I^^ING^:
C 63,04 H 8,46 N 4,90 Funnet : C 6 3,19 H 8,41 N 4,87 Eksempel 15 4-( 2'- methoxyfenyl)- a, a, 1- trimethyl- 4- piperidinmethanol 4-(2'-methoxyfenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra anisol etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3, bortsett fra at aceton ble benyttet i steden for cyclopentanon ved fremstillingen av III. Sm.p. 110 - 111° C. NMR (i CDCI3): x 2,6 - 3,1 (m, 4H), 6,2 (s, 3H), 6,7 - 8,5 (m, 9H), 7,9 (s, 3H) og 8,9 (bred s, 6H). Analyse beregnet for ci6H25N02: C 72,96 H 9,57 N 5,32
Funnet : C 73,02 H 9,56 N 5,41
Eksempel 16
4-( 3'- methoxyfenyl)- a, a, l- trimethyl- 4- piperidinmethanol
4-(3'-methoxyfenyl)-a,a,1-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 3-bromanisol etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Sm.p. 100° C. NMR (i CDCI3): t 2,6 - 3,3 (m, 4H), 6,1 (s, 3H), 7,1 - 8,3 (m, 12H), 8,9
(s, 6H).
Analyse beregnet for C^gF^SNC^:
C 72,96 H 9,57 N 5,32 Funnet : C 72,52 H 9,42 N 5,29 Eksempel 17 4-( 3'- methoxyfenyl)- a, l- dimethyl- a- ethyl- 4- piperidinmethanol 4- (3'-methoxyfenyl)-a,l-dimethyl-a-ethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 3-bromanisol etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at methylethylketon (2-butanon) ble benyttet i stedet for aceton ved fremstillingen av III. Sm.p. 134 - 135° C. NMR (i CDCI3): x 2,6 - 3,3 (m, 4H), 6,2 (s, 3H), 7,2 - 8,3 (m, 12H), 8,6 (kvartett, 2H), 9,0 (s, 3H) og 9,2 (t, 3H).
Analyse beregnet for C-^yl^yNG^:
C 73,61 H 9,81 N 5,05
Funnet : C 73,73 H 9,6 9 N 5,17
E ksempel 18
4-(3<1->methoxyfenyl)-a,a-diethyl-l-methyl-4-piperidinmethanol og dens hydroklorid
4-(3'-methoxyfenyl)-a,a-diethyl-l-methyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 3-bromanisol etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at diethylketon ble benyttet i steden for aceton ved fremstillingen av III. Produktet IV ble overført til hydrokloridet, som etter krystallisasjon fra isopropylalkohol hadde et smeltepunkt på
197 - 198° C (spaltes). NMR (i CDCI3): x 2 (bred s, 1H),
2,5 - 3,2 (m, 4H), 6,1 (s, 3H), 6,3 - 8,6 (m, 16H), og 9,2
(t, 6H) . Analyse beregnet for C^H^qCINC^:
C 65,93 H 9,22 N 4,27
Funnet : C 65,91 H 9,14 N 4,72
Eksempel 19
4-( 4'- methoxyfenyl)- a, a, l- trimethyl- 4- piperldinmethanol
4-(4<1->methoxyfenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 4-bromanisol etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Sm.p. 114 - 115° C. NMR (i CDC13): t 2,6 - 3,2 (m, 4H), 6,2 (s, 3H), 7,2 - 8,5 (m, 12H) og 8,9 (s, 6H).
Analyse beregnet for C^gt^sNC^:
C 72,96 H 9,57 N 5,32
Funnet : C 72,63 H 9,47 N 5,39
Eksempel 20
4- ( 2 ' , 3 ' - dimethoxyf enyl) - a, a, l- trimethyl- 4- piperidinmethanc.l
4- (21,3'-dimethoxyfenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3, bortsett fra at aceton ble benyttet isteden for cyclopentanon ved fremstillingen av III. Sm.p. 97° C.
NMR (i CDCI3): t 2,9 - 3,3 (m, 3H) , 6,2 (2s, 6H) , 6,7 - 8,5 (12H) og 8,9 (bred, 6H).
Analyse beregnet for C-^ jH^^ NO3:
C 69,59 H 9,28 N 4,77
Funnet : C 69,93 H 9,17 N 4,81
Eksempel 21
4-( 4'- methylthiofenyl)- a, a, 1- trimethyl- 4- piperidinmethanol
4-(4'-methylthiofenyl)-a,a,1-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Sm.p. 132 - 133° C. NMR (i CDCI3): t 2,7 (s, 4H), 7,2 - 8,5 (m + 2s, 15H) og 8,9 (s, 6H).
Analyse beregnet for C-^gl^^NOS:
C 68,77 H 9,02 N 5,01
Funnet : C 68,82 H 8,93 N 5,12
E ksempel 22
1-[1'-methyl-4'-(3<1>'-methoxyfenyl)-4'-piperidinyl]-cyclo-butanol
1-[1<1->methyl-4'-(3<11->methoxyfenyl)-4<1->piperidinyl]-cyclobutanol ble fremstilt ut fra 3-bromanisol etter frem-
gangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at cyclo-butanon ble benyttet isteden for aceton v.ed fremstillingen av III. Sm.p. 105° C. NMR (360 MHz i CDC13): t 2,5 (t, 1H), 3.1 (d, slittes ytterligere, 1H), 3,1 (t, 1H), 3,2 (d/d, 1H), 6.2 (s, 3H), 7,8 (s, 3H) og 7,2 - 8,8 (m, 15H).
E ksempel 23
1-[l1-methyl-41 - (21',3''-dimethoxyfenyl)-4'-piperidinyl]-c yclohexanol
1-[1'-methyl-4'-(2'',3''-dimethoxyfenyl)-4'-piperidinyl]-cyclohexanol ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3, bortsett fra at cyclohexanon ble benyttet isteden for cyclopentanon ved syntesen av III.
Sm.p. 121 - 123° C. NMR (i CDC13): x 3,1 (t, 1H), 3,2 (m, 2H), 6,2 (2s, 6H), 7,0 - 7,3 (m, 4H), 7,7 - 9,1 (15H) og 7,9 (s, 3H) . Analyse beregnet for C2qH3^NC>3: C 72,03 H 9,37 N 4,20,
Funnet : C 71,58 H 9,22 N 4,48
Eksempel 2 4
4-( 1'- methyl- 2'- pyrrolyl)- a, a, l- trimethyl- 4- piperidinmethanol
4-(1'-methyl-2<1->pyrrolyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3, bortsett fra at 1-methylpyrrol ble benyttet isteden for veratrol ved fremstillingen av I, og at aceton ble benyttet isteden for cyclopentanon ved fremstillingen av III. Sm.p. 110 - 111° C. NMR (i CDCI3): x 3,5 (m, 1H),
4,0 (m, 2H), 6,2 (s, 3H), 7,1 - 8,5 (m, 12H), og 8,8 (s, 6H).
Eksempel 25
4-( 5'- methyl- 2'- thienyl)- a, a, l- trimethyl- 4- piperidinmethanol
4-(5'-methyl-2'-thienyl)-a,a,1-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 bortsett fra at 2-methylthiofen ble benyttet isteden for veratrol ved fremstillingen av I, og at aceton ble benyttet isteden for cyclopentanon ved fremstillingen av III. Sm.p. 113 - 114° C. NMR (360 MHz i CDC13): x 3,35
(AB kvartett, J = 3,5 Hz, forbindelse i nedre felt splittes
i kvartetter, J = 0,7 Hz, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 7,8 (s, 3H), 8,0 (m, 6H), 8,4 (bred s, 1H) og 8,8
(s, 6H).
E ksempel 26
4 - ( 3 ' - pyridyl) - <x , a , l- trlmethyl- 4- piperidinmethanol
4-(3'-pyridyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 3-brompyridin etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at dehydratiseringen av carbinolen I ble utført ved oppvarming med trifluoreddiksyre til 180° C isteden for ved kokning med tilbakeløpskjøling. Sm.p. 131 - 133° C. NMR (360 MHz i CDCI3): T 1,4 (d, J =
2,5 Hz, 1H), 1,5 (d/d, J = 4,5/1,5 Hz, 1H), 2,3 (d/t, J = 8,5)2 Hz, 1H), 2,7 (d/d, J = 8,5/4,5 Hz, 1H), 7,2 (d, splittes ytterligere, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 - 7,9 (m + s, 5H), 8,1 (bred s, 1H) og 8,8 (s, 6H).
Eksempel 27
1-f 1'-methyl-4'-(3''-methoxyfenyl)-4'-piperidinyl]-cyclo-heptanol
1-[1'-methyl-4'-(3''-methoxyfenyl)-4'-piperidinyl]-cycloheptanol ble fremstilt ut fra 3-bromanisol etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at cyclohep-tanon ble benyttet isteden for aceton ved fremstillingen av III. Sm.p. 139 - 140° C. NMR (i CDCI3): x 2,6 - 3,3 (m, 4H), 6,2 (s, 3H) • og 7,2 - 9,0 (rn + s, 2 4H).
Analyse beregnet for C2qH2^N02:
C 75,67 H 9,84 N 4,41
Funnet : C 76,23 H 9,24 N 4,28
Eksempel 28
1- [11-methyl-41 - (3''-methoxyfenyl)-4'-piperidinyl]-cyclo-o ctanol
1- [1'-methyl-4'-(3''-methoxyfenyl)-4'-piperidinyl]-cyclooctanol ble fremstilt ut fra 3-bromanisol etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at cyclo-octanon ble benyttet isteden for aceton ved fremstillingen av III. Sm.p. 120 - 122° C. NMR (i CDCI3): x 2,6 - 3,3 (m
4H); 6,2 (s, 3H) og 7,2 - 9,0 (m + s, 26H).
Analyse beregnet for C^H-^NC^:
C 76,09 H 10,03 N 4,33 Funnet : C 76,11 H 9,70 N 4,09 Eksempel 2 9 4-( 2', 5'- dimethoxyfenyl)- a, a, l- trimethyl- 4- piperidinmethanol 4-(2<1>,5<1->dimethoxyfenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 1,4-dimethoxybenzen etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 bortsett fra at aceton ble benyttet isteden for cyclopentanon ved syntesen av III. Sm.p. 139 - 140° C. NMR (i CDCI3): t 3,0 - 3,3 m (rn, 3H), 6,2 (2s, 6H), 6,6 - 8,5 (m + s, 12H) og 8,9 (bred, 6H). Analyse beregnet for C^- jH2- jNC>2: C 69,59 N 9,29 N 4,77
Funnet : C 6 9,66 H 9,09 N 4,66
Eksempel 30
1-[1'-methyl-4'-(3'<1->trifluormethylfenyl)-4'-piperidinyl]-cyclopentanol
1-[1'-methyl-4'-(3''-trifluormethylfenyl)-4'-piperidinyl]-cyclopentanol ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at cyclopentanon ble benyttet isteden for aceton ved fremstillingen av III.
Sm.p. 137 - 138° C.
Analyse beregnet for C^<gH>2<4>F2NO:
C 66,4 H 7,34 N 4,09
Funnet : C 66,14 H 7,23 N 4,09
Eksempel 31
4- (3 ' -trif luormethylf enyl) -a,l-dimethyl-ct-ethyl-4-piperidinmethanol og dens hydroklorid
4-(3'-trifluormethylfenyl)-a,l-dimethyl-a-ethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at methylethylketon ble benyttet isteden for aceton ved fremstillingen av III. Produktet IV ble overført til hydrokloridet, som hadde et smeltepunkt på 227 - 228° C (spaltes). NMR (360 MHz i CDCI3): t 2,4 - 2,5
(m, 4H), 6,5 (m, 2H) , 7,0 - 7,6 (m, 10H) , 8,5 (m, 1H) , 8,8
(m, 1H), 8,9 (s, 3H) og 9,1 (t, 3H).
Eksempel 32
4-( 4'- fenoxyfenyl)- a, a, l- trimeth yl- 4- piperidinmethanol
4-(4'-fenoxyfenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra p-bromfenylfenylether ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Sm.p. 148° C.
Analyse beregnet for C2-LH27NO2:
C 77,50 H 8,36 N 4,30 Funnet : C 77,25 H 8,13 N 4,33 Eksempel 3 3 4 -( 4'- dimethylaminofenyl)- a, a, l- trimethyl- 4- piperidinmethanol 4 - (4'-dimethylaminofenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra p-brom-N,N-dimethylanilin etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at dehydratiseringen av carbinolen ble utført ved oppvarming med trifluoreddiksyre i et forseglet rør ved 140° C i 4 timer isteden for ved kokning med tilbakeløpskjøling. Sm.p. 142 - 143° C.
Analyse beregnet for C^<yl>^g^O:
C 73,87 H 10,21 N 10,13
Funnet : C 73,89 H 10,15 N 10,27
Eksempel 34 .
1-[ 1'- methyl- 4'-( 3''- methoxyfenyl)- 4'- piperidin]- cyclopentanol
1-[1'-methyl-4'-(3'<1->methoxyfenyl)-4'-piperidin]-cyclopentanol ble fremstilt ut fra m-bromanisol ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at cyclopentanon ble benyttet isteden for aceton ved fremstillingen av III. Sm.p. 10 8 - 10 9° C.
Analyse beregnet for C^gl^-yNC^:
C 74,70 H 9,40 N 4,84
Funnet : C 74,99 H 9,12 N 5,03
Eksempel 35
3r [ 1'- methyl- 4'- ( 3''- methoxyfenyl)- 4'- piperidin]- cyclohexanol
1-.[11 -methyl-4 ' - (3 1 '-methoxyf enyl) -4 1 -piperidin] - cyclohexanol ble fremstilt ut fra m-bromanisol etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at cyclp-hexanon ble benyttet isteden for aceton i fremstillingen av III. Produktet IV ble overført til hydrokloridet, som hadde et smeltepunkt på 255° C (spaltes). NMR (i CDC13), t 2,5 - 2,8 (m, 1H), 3,0 - 3,3 (m, 2H), 6,2 (s, 3H) og 6,4 - 9,3 (m, 22H) .
Eksempel 36
4-(3<1->bifenylyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol og dens hydroklorid
4-(3'-bifenylyl)-a,a,1-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 3-brombifenyl etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Produktet IV ble overført til hydrokloridet, som hadde et smeltepunkt på 221 - 223° C (spaltes). NMR (i CDCI3), t 2,2 - 2,7 (m, 9H), 6,3 - 7,7 (m, 12H) og 8,7 (s, 6H).
Eksempel 37
4- (2 1 , 3 ' -dimethoxyfenyl )-l-benzyl-ct, a-dimethyl-4-piperidinmethanol og dens hydroklorid
4-(2',3'-dimethoxyfenyl)-1-benzyl- a,a-dimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3, bortsett fra at l-benzyl-4-piperidon ble benyttet isteden for l-methyl-4-piperidon ved fremstillingen av I, og at aceton ble benyttet isteden for cyclopentanon ved fremstillingen av III. Produktet IV ble overført til hydrokloridet, som hadde et smeltepunkt på 236 - 237° C (spaltes) etter krystallisasjon fra acetonitril.
Analyse beregnet for C^H^CINC^:
C 68,05 H 7,95 N 3,45
Funnet : C 68,37 H 7,80 N 3,69
Eksempel 38
1-[1'-benzyl-4'-(2<1>',3''-dimethoxyfenyl)-4'-piperidinyl]-cyclopentanol og dens hydroklorid
1-[1'-benzyl-4'-(2'',3''-dimethoxyfenyl)-4'-piperidinyl]-cyclopentanol ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3, bortsett fra at l-benzyl-4-piperidon ble benyttet isteden for l-methyl-4-piperidon i det første trinn. Produktet IV ble overført til hydrokloridet som hadde et smeltepunkt på 235° C (spaltes) etter krystallisasjon fra 90 %-ig ethanol.
Analyse beregnet for C25H34CINO3:
C 69,51 H 7,93 N 3,24
Funnet : C 69,29 H 7,71 N 3,59
Eksempel 3 9
4-( 6'- methoxy- 2'- nafthyl)- a, a, 1- trimethyl- 4- piperidinmethanol
4-(6'-methoxy-2'-nafthyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 2-brom-6-methoxy-nafthaien etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Smeltepunkt 170 - 171° C.
Analyse beregnet for C2qH27<N>02:
C 76,64 H 8,68 N 4,47
Funnet : C 76,59 H 8,73 N 4,38
Eksempel 40
4-(3'-ethoxyfenyl)-a,a,1-trimethyl-4-piperidinmethanol og dens hydroklorid
4- (3'-ethoxyfenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidin-mehtanol ble fremstilt ut fra 3-ethoxybrombenzen etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Den fri base ble overført til hydrokloridet, som hadde et smeltepunkt på 229 - 230° C etter krystallisasjon fra isopropylalkohol.
Analyse beregnet for C^<yH>^<C>lNC^:
C 65,05 H 8,99 N 4,46
Funnet : C 65,19 H 9,03 N 4,64
Eksempel 41
4-(3'-trifluormethylfenyl)-a,a-dimethyl-l-ethyl-4-piperidin-methahol
4 - (3 ' - trif luormethylf enyl) -a, ct-dimethyl-l-ethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at l-ethyl-4-piperidon ble benyttet isteden for l-methyl-4-piperidon i det første trinn. Sm.p. 110° C. Analyse beregnet for C^7H24<F>3NO: C 64,74 H 7,67 N 4,44 Funnet : C 64,73 H 7,90 N 4,55 Eksempel 42 4-( 4'- bifenylyl)- a, a, l- trimethyl- 4- piperidinmethanol 4- (4'-bifenylyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 4-brombifenyl etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. Sm.p. 192 - 193° C. NMR (i CDC13): T 2,2 - 2,8 (m, 9H), 7,1 - 8,5 (m + s, 12H) og 8,8 (s, 6H).
Eksempel 4 3
4-( 3'- methoxyfenyl)- g, a, l, 3- tetramethyl- 4- piperidinmethanol
4-(3'-methoxyfenyl)-a,a,1,3-tetramethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 3-bromanisol etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at 1,3-dimethyl-4-piperidon ble benyttet isteden for l-methyl-4-piperidon ved fremstillingen av II. Produktet ble erholdt i form av en olje, som destillerte ved en badtemperatur på 130 - 160° C under et vakuum på 5 x 10 -4 Torr (0,07 Pa). Det var en blanding (mengdeforhold 83/17) av to isomere (R 3i cis- eller trans-stilling i forhold til arylgruppen), hvilket ga seg til kjenne ved 360 MHz ved NMR-spektroskopi. Isomeren som forekommer i størst mengde, har methylgruppen C-3 som en dublett (J = 7,2 Hz) ved t 8,5 og de to a-methylgrupper ved 8,7 og 8,9. Molekylvekt beregnet for C17H27N02: m/z 277,204.
Funnet : 277,204.
Eksempel 44
4 - ( 3'- tolyl)- g, g, 1, 2- tetramethyl- 4- piperidinmethanol
4-(3'-tolyl)-<g>,<g>,1,2-tetramethyl-4-piperidinmethanol ble fremstilt ut fra 3-bromtoluen etter fremgangsmåten ifølge Eksempel 2, bortsett fra at 1,2-dimethyl-4-piperidon ble benyttet isteden for l-methyl-4-piperidon ved fremstillingen av II. Sm.p. 139° C. NMR (360 MHz i CDCI3):
t 2,8 - 2,9 (m, 3H), 3,0 (d, splittes ytterliere, 1H), 7,0
(m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5 - 7,9 (m + 2s, 10H), 8,0 (bred s, 1H), 8,9 (to s, 6H) og 9,4 (d, J=7 Hz, 3H) ,
Analyse beregnet for C-^H^NO:
C 78,11 H 10,41 N 5,36
Funnet : C 78,23 H 10,31 N 5,30
Eksempel 45
7-( 3'- trifluormethylfenyl)- g, a- dime thyl- 7- indolizidinmethanol
7,(3'-trifluormethylfenyl)-<g>,<g->dimethylindolizidin-methanol ble fremstilt etter fremgangsmåten ifølge Eksempel 2, bortsett fra at 7-indolizidinon ble benyttet isteden for 1-methyl-4-piperidon ved fremstillingen av II. Produktet var en blanding av to stereoisomerer i mengdeforholdet 3:2.
Sm.p. 120 - 122° C.
Analyse beregnet for C1gH24F3NO:
C 66,04 H 7,39 N 4,28
Funnet : C 65,99 H 7,48 N 4,39
Eksempel 46
(+)-cis og trans-3-methyl-l-[l'-methyl-41 -(3"-trifluormethylfenyl)- 4'- piperidinyl]- cyclopentanol
(+)-cis- og trans-3-methyl-l-i.1'-methyl-4'-(3"-trifluormethylfenyl)-4<1->piperidinyl]-cyclopentanol ble fremstilt, i form av en blanding i mengdeforholdet 60:40 av de to racemiske diastereomerer, etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at (+)-3-methylcyclopentanon ble benyttet isteden for aceton ved fremstillingen av III. Sm.p. 112 - 113° C. <19>F NMR-spektrum: singlett ved -62,6 ppm (fra
R 1 " ■ '
Freon 11 CFCI3), h-NMR-spektrum: bl.a. to dubletter (J=7 Hz ved 9,0 og 9,1 i forholdet 2:3.
Eksempel 4 7
(-)-cis- og trans-S-methyl-l-U^methyl^-^-trifluormethylfenyl)- 4'- piperidinyl]- cyclopentanol (-)-cis- og trans-3-methyl-l-[l'-methyl-4,-(3"-trifluormethylfenyl)-4"-iperidinyl]-cyclopentanol ble fremstilt som en blanding av to.optisk aktive diastereomere etter frem-
gangsmåten beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at (-)-3-methylcyclopentanon ble benyttet ved fremstillingen av III.
Sm.p. 103 - 104° C. [a] -6,7° (c=l,07, CHCI3). NMR-spek-
trene var identiske med spektrene for produktet ifølge Eksempel 46.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 4-aryl-4-piperidincarbinoler med formelen
hvor a) R^" er H, alkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl, 2 3 b) hver av R og R uavhengig av hverandre er valgt blant H og lavere alkyl med 1-4 carbonatomer, idet 1 2 imidlertid R og R sammen kan være en uforgrenet alkylenbro med 3 eller 4 carbonatomer, 4 c) R er 1) fenyl eller 2-nafthyl, hvilke kan være substituert med én eller to substituenter som kan være like eller forskjellige, og som er valgt fra F, Cl, alkyl, perfluoralkyl, alkoxy, benzyloxy, alkylthio og dialkylamino, idet alkyl- og alkoxy-gruppene har fra 1 til 4 carbonatomer, 2) 2-, 3- eller 4-bifenylyl, 3) 2-pyrrolyl eller 2-pyrrolyl substituert med fra én til tre lavere alkylgrupper med 1-4 carbonatomer , 4) 2-, 3- eller 4-pyridyl, eller 5) 2-thienyl som i 5-stillingen er substituert med lavere alkyl med 1-4 carbonatomer, d) hver av R og R^ uavhengig av hverandre er valgt blant alkyl med 1-4 carbonatomer, eller R 5 og R 6 sarnnen danner en forgrenet eller uforgrenet alkylenbro med fra 3 til 11 carbonatomer, forutsatt at når R^", R^ og R^ er methyl og R ' og R er hydrogen, kan R 4 ikke være p-t-butylfenyl eller 2'-bifenylyl, samt deres estere med alifatiske mono- og dicarboxlsyrer med 1-8 carbonatomer og deres aminsalter med i farmasøytisk henseende forlikelige uorganiske syrer, karakterisert ved at et oxaazabicyclooctan med den generelle formel: hvor R<1> - R<6> har de ovenfor angitte betydninger, reduseres, og at den erholdte piperidincarbinol, om ønkes, overføres til en ester med en alifatisk mono- eller dicarboxylsyre med 1-8 carbonatomer eller til et aminsalt med en i farmasøy-tisk henseende forlikelig uorganisk syre.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(3<1->trifluormethylfenyl)-a,a,l-trimethyl-4-piperidinmethanol og dens hydroklorid, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialér benyttes.
NO831588A 1982-05-07 1983-05-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 4-aryl-4-piperidin-carbinoler. NO162817C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37622982A 1982-05-07 1982-05-07
US06/468,040 US4485109A (en) 1982-05-07 1983-02-25 4-Aryl-4-piperidinecarbinols

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO831588L NO831588L (no) 1983-11-08
NO162817B true NO162817B (no) 1989-11-13
NO162817C NO162817C (no) 1990-02-21

Family

ID=27007350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831588A NO162817C (no) 1982-05-07 1983-05-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 4-aryl-4-piperidin-carbinoler.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4485109A (no)
EP (1) EP0094018B1 (no)
AU (1) AU560166B2 (no)
CA (1) CA1252790A (no)
DE (1) DE3375915D1 (no)
DK (1) DK161699C (no)
ES (1) ES522120A0 (no)
FI (1) FI78685C (no)
GR (1) GR77502B (no)
HU (1) HU188278B (no)
IE (1) IE55994B1 (no)
IL (1) IL68586A0 (no)
NO (1) NO162817C (no)
NZ (1) NZ204150A (no)
PH (1) PH18380A (no)
PT (1) PT76657B (no)
SU (1) SU1187718A3 (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337418C (en) * 1988-03-28 1995-10-24 Engelbert Ciganek 4-aryl-4-piperiding (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US5019650A (en) * 1988-03-28 1991-05-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US5086063A (en) * 1988-03-28 1992-02-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
CA2022886A1 (en) * 1989-08-08 1991-02-09 Raymond Baker Substituted pyridines, their preparation, formulations and use in dementia
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
AU2002230665A1 (en) * 2000-12-06 2002-06-18 Sepracor, Inc. 4,4-disubstituted piperidines for use as dopamine, serotonin and norepinephrine ligands
JP2005508956A (ja) * 2001-10-16 2005-04-07 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 神経障害性機能不全の治療用のカルビノール
US7560562B2 (en) * 2002-11-01 2009-07-14 Neurosearch A/S Piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
JP2008515952A (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット ４−（３−スルホニルフェニル）−ピペリジンの合成方法
WO2006040155A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
MX347209B (es) 2011-12-08 2017-04-19 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh La sal de bromhidrato de pridopidina.
MX2014011971A (es) 2012-04-04 2015-01-16 Ivax Int Gmbh Composiciones farmaceuticas para terapia de combinacion.

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1049588A (fr) * 1950-12-05 1953-12-30 Schering Corp Procédé ?? préparation de pipéridines substituées
NL88235C (no) * 1950-12-05
US2832786A (en) * 1956-02-27 1958-04-29 Wm S Merrell Co Phosphoramides
AT214445B (de) * 1957-08-14 1961-04-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 1-(β-Oxyäthyl)-4-phenylpiperidinen
GB841120A (en) * 1958-02-12 1960-07-13 J F Macfarlan & Co Ltd Improvements in or relating to piperidine compounds
GB888657A (en) * 1958-07-14 1962-01-31 J F Macfarlan & Co Ltd Piperidine carbinols
US3080372A (en) * 1960-03-25 1963-03-05 Res Lab Dr C Janssen 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives
US3108211A (en) * 1960-08-08 1963-10-22 Electro Sonic Ind Inc Activation of ferroelectric elements
GB1243991A (en) * 1968-06-10 1971-08-25 Ici Ltd Piperidine, morpholine and piperazine derivatives
US3824242A (en) * 1973-01-26 1974-07-16 Research Corp Synthesis of meperidine
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US3998832A (en) * 1975-04-16 1976-12-21 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal compounds
AT357531B (de) * 1976-10-18 1980-07-10 Searle & Co Verfahren zur herstellung von neuen 1-(3,3,3- triarylalkyl)-4-phenyl-4-piperidinmethanol- aethern und ihren salzen
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
FR2408602A2 (fr) * 1977-11-15 1979-06-08 Synthelabo Nouveaux derives de piperidine et leur methode de preparation
US4284635A (en) * 1978-11-29 1981-08-18 Eli Lilly And Company Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines
US4228288A (en) * 1978-11-29 1980-10-14 Eli Lilly And Company Certain substituted 3,4,5,6-tetrahydropyridinium salt intermediates
US4277608A (en) * 1979-06-21 1981-07-07 Eli Lilly And Company Method of preparing 4a-arylhexahydro-1H-2-pyrindines and 4a-aryloctahydroisoquinolines
US4236009A (en) * 1979-06-21 1980-11-25 Eli Lilly And Company Method of preparing 4A-arylhexahydro-1H-2-pyrindines and 4A-aryloctahydroisoquinolines

Also Published As

Publication number Publication date
NZ204150A (en) 1985-05-31
FI78685B (fi) 1989-05-31
IL68586A0 (en) 1983-09-30
GR77502B (no) 1984-09-24
FI78685C (fi) 1989-09-11
PH18380A (en) 1985-06-19
ES8501750A1 (es) 1984-12-01
EP0094018B1 (en) 1988-03-09
AU560166B2 (en) 1987-04-02
SU1187718A3 (ru) 1985-10-23
FI831567L (fi) 1983-11-08
DK161699C (da) 1992-01-13
IE831040L (en) 1983-11-07
HU188278B (en) 1986-03-28
DK205083D0 (da) 1983-05-06
DE3375915D1 (de) 1988-04-14
EP0094018A3 (en) 1985-11-06
AU1431183A (en) 1983-11-10
DK161699B (da) 1991-08-05
ES522120A0 (es) 1984-12-01
IE55994B1 (en) 1991-03-13
DK205083A (da) 1983-11-08
NO831588L (no) 1983-11-08
US4485109A (en) 1984-11-27
CA1252790A (en) 1989-04-18
PT76657A (en) 1983-06-01
NO162817C (no) 1990-02-21
PT76657B (en) 1986-04-16
EP0094018A2 (en) 1983-11-16
FI831567A0 (fi) 1983-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO162817B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 4-aryl-4-piperidin-carbinoler.
US4259338A (en) Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof
EP0378207A1 (en) Cyclic amine compounds and their use
NL7907686A (nl) Nieuwe derivaten van 4-(naftylmethyl)-piperidinen, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze bevatten.
US4210655A (en) Anti-depressant benzofuranyl piperidines
US4216218A (en) Antidepressant and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines
EP0057870A1 (en) N-optionelly substituted-2-amino-alpha-phenylphenethylamines and a method for their preparation
EP0958285B1 (en) TRICYCLIC BENZO[e]ISOINDOLES AND BENZO[h]ISOQUINOLINES
EP0441852B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US4600719A (en) Tetrahydropyridine and piperidine derivatives
US4166174A (en) Benzazocine derivatives and process for preparing the same
CA1103677A (en) 2-(.alpha.-PHENYLTOLYL)AZACYCLOALKANES, -AZACYCLOALKENES, DERIVATIVES AND A PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
US4358450A (en) O-Alkylated oximes and pharmaceutical composition thereof
US5086063A (en) 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US4173640A (en) Hypotensive perhydro naphthalene pentol derivatives
US4719219A (en) Phenyl-azacycloalkanes and use thereof in treatment of central nervous system disorders
NO167309B (no) Hul polyesterfiber for anvendelse som fiberfyll, fremgangsmaate og spinndyse for fremstilling av polyesterfiberen oganvendelse av denne som fiberfyll.
US5019650A (en) 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US4024265A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines
US4311703A (en) Antidepressant and tranquilizing (α-phenyl-2-tolyl)-azacycloalkenes
US4156723A (en) Perhydro naphthalene pentol derivatives
US4414219A (en) Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanols and derivatives thereof
US4302590A (en) Intermediates for the preparation of 4-aryloxy-3-phenylpiperidines
US4150136A (en) Benz[g]isoquinolines and use thereof