FI78685B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-aryl-4-piperidinkarbinoler. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-aryl-4-piperidinkarbinoler. Download PDF

Info

Publication number
FI78685B
FI78685B FI831567A FI831567A FI78685B FI 78685 B FI78685 B FI 78685B FI 831567 A FI831567 A FI 831567A FI 831567 A FI831567 A FI 831567A FI 78685 B FI78685 B FI 78685B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
compound
trimethyl
piperidinemethanol
prepared
Prior art date
Application number
FI831567A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI78685C (fi
FI831567L (fi
FI831567A0 (fi
Inventor
Engelbert Ciganek
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of FI831567A0 publication Critical patent/FI831567A0/fi
Publication of FI831567L publication Critical patent/FI831567L/fi
Publication of FI78685B publication Critical patent/FI78685B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78685C publication Critical patent/FI78685C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

78685
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-aryyli-4-pi-peridiinikarbinolien valmistamiseksi
Keksintö koskee 4-aryyli-4-piperidiinikarbinolien 5 valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia masennuslääkkeinä ja eräissä tapauksissa ruokahalua vähentävinä aineina.
Mielisairauden piiriin sisältyvät sekä psykoosit että neuroosit. Hoitoa edellyttäviä oireita ovat masentuneisuus, tuskaisuus, kiihottuneisuus, ja aistiharhat. Lää-10 keaineiden joukossa, joita on käytetty erityisesti sekä reaktiivisten että endogeenisten masennustilojen hoitamiseen, ovat monoamiini-oksidaasi (MAO)-inhibiittorit, kuten iproniatsidi, tranyylisypromiini, nialamidi, feneltsiini ja pargyliini, ja MAO:ta ei-inhiboivat trisykliset aromaat-15 tiset dibentsatsepiinit, kuten imipramiini ja dibentsosyk-lohepteenit kuten amitriptyliini.
Kaikilla näillä lääkkeillä on haitallisia sivuvaikutuksia, jotka rajoittavat niiden käyttökelpoisuutta. MAO-inhibiittorit voivat olla edullisia masentuneisuuden lievem-20 pien muotojen yhteydessä, mutta vakavien toksisten vaikutusten vaara on painava peruste niiden käyttöä vastaan. Ne voivat aiheuttaa maksavaurioita ja äkillistä hypertensiota, erityisesti annettuna juuston, banaanien tai muiden amiini-pitoisten ravintoaineiden yhteydessä. MAO-inhibiittorit 25 voivat aiheuttaa myös vapinaa, unettomuutta, liikahikoilua, kiihottumista, hypermaanisuutta, hajamielisyyttä, aistiharhoja, kouristuksia ja ortostaattista hypertensiota. Ne aiheuttavat usein pyörrytystä, huimausta, päänsärkyä, siemensyöksyn estymistä, virtsaamisvaikeutta, heikoutta, väsymys-30 tä, suun kuivaamista, ummetusta ja näön hämärtymistä.
Imipramiini voi aiheuttaa näön hämärtymistä, suun kuivumista, ummetusta, virtsaumpion, ortostaattista hypoten- ^ siota, hengityksen hidastumista, sydänlihasinfarktin, ja verentungoksesta johtuvaa sydämen toiminnanvajavuutta. Sa-35 manlaisia vaikeuksia on koettu myös amitriptyliinin yhteydessä.
2 78685
Jatkuvasti esiintyy tarvetta psykoterapeuttisista aineista, joilla on harvempia sivuvaikutuksia kuin nykyisin käytössä olevilla lääkkeillä; samoin psykoterapeuttisista aineista, joiden vaikutustavat ovat erilaiset kuin 5 nykyisin käytössä olevilla aineilla, koska millään näistä ei ole täydellisen tehokasta vaikutusta.
GB-patenttijulkaisussa nro 888 657 ja CA-patentissa nro 1 079 734 kuvataan piperidiinikarbinoleja, jotka ovat käyttökelpoisia kivuntuntua turruttavina ja yskää ehkäise-10 vinä aineina, joiden kaava on xalk-R 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 jossa X on fenyyli; Y on hydroksimetyyli, 1-hydroksietyyli 2 tai 1-hydroksipropyyli; alk on alkyleeni, jossa on enintään 3 kuusi hiiliatomia; ja R on happi- tai typpipitoinen hetero- 4 syklinen ryhmä, tetrahydrofurfuryylioksietyyli, aryyli, 5 aryylioksi, aralkoksi, alkoksi, jossa on enintään kuusi 6 hiiliatomia tai alkoksi jossa on substituenttina hydroksi, 7 etoksi tai fenoksi.
8
Sellaisen rakenteen omaavia yhdisteitä, joissa Y on 9 alkanoyyli ja muut substituentit ovat samalla tavalla mää 10 riteltyjä, tunnetaan myös GB-patenttijulkaisun nro 841 120 11 perusteella.
Kägi ym., Helvetica Chimica Acta, Voi. XXXII, 2489 (1949) kuvaavat erilaisten analgeettisten aineiden synteesin; keksinnön kohteena ovat väliyhdisteet, joiden kaava on 78685 2,3-dimetoksifenyyli.
r2-ch^J I
c OH k 5 ^CH3 jossa R2 on CH3 tai 11-C3H7.
Lewis ym, J. 'Chem. Soc. C., 1970, 1074 kuvaavat yh-10 disteitä, joiden kaava on C*;Ht ^ 15
Keksinnön ja sen kohteiden ja etujen ymmärrettävyyden korostamiseksi viitataan seuraavaan selostukseen ja oheisiin patenttivaatimuksiin, joissa on esitetty yksityiskohtaisemmin keksinnön erilaisia uusia piirteitä.
20 Keksinnön kohteena on menetelmä 4-aryyli-4-piperidii-
nikarbinolien valmistamiseksi, joilla on kaava IV
r5\Vy r2 “ 6-^· l N.
Rb OH \R1 jossa 30 a) R^ on H, metyyli, etyyli tai bentsyyli; 7 3 b) RA ja RJ ovat kumpikin toisistaan riippumatta ryhmän jäsen, jonka muodostavat H, metyyli ja etyyli? tai R1
, O
ja R* yhdessä merkitsevät alkyleenisiltaa —(CH2)3“; c) R^ on 35 1) 6-metoksi-2-naftyyli tai fenyyli tai fenyyli, jos sa on substituenttina yksi tai kaksi substituenttia ryhmäs- , 78685 4 tä, jonka muodostavat F, Cl, metyyli, etyyli, CF3, fenyyli, metoksi, etoksi, fenyylioksi, metyylitio ja dimetyyliamino; 2) 4-bifenylyyli; 3) l-metyyli-2-pyrrolyyli; 5 4) 3-pyridyyli; tai 5) 5-metyyli-2-tienyyli; ja d) R^ ja R® ovat kumpikin toisistaan riippumatta me- P c tyyli tai etyyli tai R ja R yhdessä merkitsevät haarautunutta tai suoraa alkyleenisiltaa, jossa sillassa on 3-7 1C c 10 hiiliatomia, edellyttäen kuitenkin, että kun R , RJ ja R ovat metyylejä ja R^ ja R^ ovat vetyjä, silloin R^ ei ole 2'-bifenylyyli.
Tämä keksintö käsittää myös edellä mainittujen pipe-ridiinikarbinolien ja alifaattisten mono- ja dikarboksyyli-15 happojen, joissa on 1-8 hiiliatomia, esterit; edellä mainittujen piperidiinikarbinolien ja farmaseuttisesti seostuvien epäorgaanisten happojen amiinisuolat; ja edellä mainittujen piperidiinikarbinolien N-oksidit.
Keksinnön mukaisia 4-aryyli-4-piperidiinikarbinoleja 20 voidaan valmistaa reaktiosarjän avulla, jotka reaktiot suoritetaan sarjana seuraavasti; 1) yhdisteestä R^Br muodostetaan litiumyhdiste n-bu-tyylilitiumin kanssa, jolloin saadaan yhdistettä R^Li, jonka annetaan sitten reagoida piperidinonin kanssa, jonka 25 kaava on R3 1 jossa R*, R^, R3 ja R^ ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan yhdiste 5 78685 R1
5 I
2) yhdiste (I) dehydratoidaan olefiinien seokseksi r3 jj3 10 ny^R2 , ja k^V, ! R1 R1 (a) II (b) 15 3) yhdisteestä (II) muodostetaan litiumyhdiste n-bu- tyylilitiumin kanssa ja sen annetaan sitten reagoida keto-nin R^COR*’ kanssa, jossa R"* ja R® ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan oksa-atsabisyklo-oktaani 1 r3 ?5 R4 f 2 R6--0
JxTL n 3a/tai R< Γ 2 ° k N..
25 \R1 (a) III (b) ja 4) yhdiste (III) pelkistetään, jolloin saadaan yhdis te IV.
30 Edellä kuvattujen reaktioiden spesifisemmät yksityis kohdat ilmenevät seuraavasta. On selvää, että edellä kuvattua ei ole tarkoitettu keksintöä rajoittavaksi.
1) Yhdisteen I valmistus R4Br:n litiumyhdisteen muodostaminen voidaan suorit- 35 taa -100 - +50°C:ssa eetteriliuottimessa, esimerkiksi di-etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa. Tunnettuja li- 6 78685 tiumyhdisteiden muodostamiseen yleisesti käytetty jä aineita ovat esimerkiksi, n-butyylilitium, metyylilitium, ja sek.-ja tert.- butyylilitium. Kuten alalla on tunnettua, alkyy-lilitiumyhdisteen asemesta voidaan käyttää magnesium 5 (Grignard)-reagenssia, jossa tapauksessa muodostunut väli-yhdiste on orgaaninen magnesiumyhdiste. Myös, kuten alalla on tunnettua, esimerkiksi kuten Gschwend ja Rodriguez, Organic Reactions, Volume 26, ovat kuvanneet, eräistä yhdisteistä R^H, joissa R^ on edellä määritelty, voidaan valio mistaa litiumyhdisteitä suoraan mieluummin kuin väliyhdis-teen R^Br kautta. Tetrametyylietyleenidiamiinia voidaan käyttää yhdessä alkyylilitium-yhdisteen kanssa. Sellaisia suoraan litiumyhdisteiksi muodostettavia yhdisteitä ovat alkoksibentseenit, jolloin litiumyhdisteen muodostuminen 15 tapahtuu alkoksisubstituenttiin nähden orto-asemassa, ja pyrroli ja 5-alkyylitiofeenit, joissa litiumyhdisteen muodostuminen tapahtuu 2-asemissa.
Yhdisteen I valmistuksen toisessa vaiheessa orgaanisen litium- tai orgaanisen magnesiumyhdisteen annetaan rea-20 goida edellä mainitun piperidinonin kanssa joko pelkkänä tai eetteriliuottimessa, esimerkiksi dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, -70 - +50°C:ssa.
2) Yhdisteen II valmistus
Yhdisteen I dehydrataatio yhdisteeksi II voidaan suo-25 rittaa katalyytin, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, metaanisulfonihappo/fosforipentoksidin, trifluorietikkaha-pon tai aryylisulfonihapon läsnäollessa, joko liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, tai liuottimetta. Substi-tuenttien R*, R^, R·* ja R^ luonteesta riippuen dehydrataa-30 tio voidaan suorittaa sopivassa lämpötilassa rajoissa 0°C -+200°C. Dehydrataation jälkeen happo-katalyytti neutraloidaan amiinisuolan muuttamiseksi vapaaksi amiiniksi II.
3) Yhdisteen III valmistus
Yhdisteestä II voidaan valmistaa metalliyhdiste kuten 35 edellä on selostettu yhdisteen I valmistuksen yhteydessä. Litiumyhdisteen muodostaminen voidaan suorittaa - 70 - 7 78685 +70°C:ssa, ensisijaisesti -10 - -20°C:ssa siten, että läsnä ei ole happea eikä vettä. Näin valmistetun, liuoksessa olevan metallisuolan voidaan antaa reagoida edellä mainitun ketonin R^COR^ kanssa eetteriliuottimessa, esimerkiksi 5 dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, -100 - +50°C:ssa. Hydrolysoimalla saatu litium- tai magnesiumsuola saadaan yhdiste III.
4) Yhdisteen IV valmistus
Pelkistämällä yhdiste III saadaan yhdistettä IV. Pel-10 kistäminen voidaan suorittaa boorihydridi-reagenssien, kuten natriumboorihydridin avulla alkoholissa tai natrium-syaaniboorihydridin avulla alkoholi/etikkahappo-seoksessa, tai hydraamalla katalyyttisesti, esimerkiksi käyttämällä palladium-katalyyttiä, etikkahappo- tai alkoholiliuottimes-15 sa epäorgaanisen hapon läsnäollessa.
Missä tahansa edellä mainituista menetelmistä, joissa on läsnä piperidiiniosan sisältäviä yhdisteitä, N-substi-tuentti voi olla R^:n asemesta bentsyyli, jossa tapauksessa lopputuote on yhdiste IV paitsi että N-substituentti on 20 R*:n asemesta bentsyyli. N-bentsyloitu tuote on arvokas vä-liyhdiste ja voidaan muuttaa hydrogenolysoimalla katalyyttisesti käyttämällä palladium-katalyyttiä etikkahappoliuot-timessa sekundääriseksi amiiniksi, ts. yhdisteeksi IV, jossa R^· on H. Sekundäärinen amiini voidaan alkyloida sopivan 25 alkyyli- tai sykloalkyylihalogenidin avulla, jolloin saadaan valmistetuksi yhdistettä IV, jossa R* on alkyyli, jossa on 1-12 hiiliatomia tai sykloalkyyli, jossa on 3-8 hiiliatomia. Eräitä R^-ryhmiä voidaan liittää vaihtoehtoisella menetelmällä, jossa sekundäärinen amiini asyloidaan ensin 30 asyylikloridilla, jonka asyyliryhmä vastaa, pelkistettynä, haluttua R^-ryhmää. Asyloimalla valmistettu amidi voidaan pelkistää hydridi-pelkistysaineella, kuten lailla tai LiAlH^illä, jolloin saadaan haluttua amiinia IV.
Sopivia farmakologisesti hyväksyttävien happojen, 35 kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon ja maleii-nihapon, suoloja voidaan valmistaa kaikista vapaista emäk- 8 78685 sistä IV. Sellaiset suolat voivat olla suositeltavia vapaitten emästen ollessa öljyjä. Emästen IV suolat voivat myös olla paremmin varastointia kestäviä, ja ne voivat olla paremmin absorboituvia suun kautta annettuina, kun vapaat 5 emäkset.
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita. Taulukkoon 1 on koottu esimerkeissä valmistetut yhdisteet. Taulukossa "Me" on CH3, "Et" on 02%, "Ph" on CgH5 ja "PhCH2" on bentsyyli.
10
Taulukko I
Esim.
nro Rl r£ r£ r£ 1 Me H H Ph Me Me 15 2 Me H H B»“CF3C6H4 Me Me 3 Me H H 2,3-(MeO)2C6H3 -(CH2)4~ 4 Me H H m-FC6H4 Me Me 5 Me H H £-FCgH4 Me Me 6 Me H H m-ClC6H4 Me Me 20 7 Me H H £-ClCgH4 Me Me 8 Me H H m-ClC6H4 Et Et 9 Me H H o-MeC6H4 Me Me 10 Me H H m-MeC6H4 Me Me 11 Me H H p-MeCgH4 Me Me 25 12 Me H H 3,5-Me2CgH3 Me Me 13 Me H H 3,4-Me2CgH3 Me Me 14 H H H m-MeOCgH4 Me Me 15 Me H H o-MeOCgH4 Me Me 16 Me H H m-MeOCgH4 Me Me 30 17 Me H H m-MeOCgH4 Me Et 18 Me H H m-MeOCgH4 Et Et 19 Me H H p-MeOCgH4 Me Me 20 Me H H 2,3- (MeO) 2CgH3 Me Me 21 Me H H jo-MeSCgH4 Me Me 35 22 Me H H m-MeOCgH4 -(CH2)3- 23 Me H H 2,3-(MeO)2cgH3 -(CH2)5- 9 78685
Taulukko I (jatkoa)
Esim.
nro R1 R2 R3 R4 R5 R6 5 f^ 24 Me H H M L NMe Me Me
A
25 Me H H S Me Me 10 26 Me H H Me Me 27 Me H H m-MeOC6H4 -(CH2)g- 28 Me H H m-MeOC6H4 -(CH2)7- 29 Me H H 2,5-(MeO)2C6H3 Me Me 15 30 Me H H m-CF3C6H4 -(CH2)4- 31 Me H H m-CF3CgH4 Me Et 32 Me H H £-PhOC6H4 Me Me 33 Me H H £-Me2NCgH4 Me Me 34 Me H H m-MeOC6H4 -(CH2)4- 20 35 Me H H m-MeOCgH4 ' -(CH2)5- 36 Me H H m-PhC6H4 Me Me 37 PhCH2 H H 2,3-(MeO)2CgH3 Me Me 38 PhCH2 H H 2,3-(MeO)2CgH3 -(CH2)4- 39 Me H H 61-metoksi-2'-naftyyli Me Me 25 40 Me H H m-EtOCgH4 Me Me 41 Et H H m-CF3CgH4 Me Me 42 Me H H 4'-bifenylyyli Me Me 43 Me H CH3 m-CH3OCgH4 Me Me 44 Me CH3 H m-CH3CgH4 Me Me 30 45 -(CH2)3- H m-CF3C6H4 Me Me 461 Me H H m-CF3CgH4 -CH2CH2iH (CH-j) CH2- 472 Me H H m-CF3CgH4 -CHjCH^H (CH3) CH2- = cis- ja trans-isomeerien dl-seos 35 2 = cis- ja trans-isomeerien 1-seos + = tämän aseman epimeerit 2 + = tämän aseman ainoa konfiguraatio 10 78685
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa reaktiivis- ja endogeenistyyppisten psykiatristen masennustilojen hoitotarkoituksiin kaikilla tavallisilla keinoilla, jotka ovat käyttökelpoisia farmaseuttisten 5 aineiden yhteydessä. Niitä voidaan antaa yksinään, mutta yleensä niitä annetaan farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu valitun antotavan ja normaalin farmaseuttisen käytännön perusteella.
Aktiivista aineosaa voidaan antaa suun kautta kiin-10 teinä annostusmuotoina, kuten kapseleina, tabletteina ja jauheina, tai nestemäisinä annostusmuotoina kuten eliksiireinä, siirappeina ja suspensioina; sitä voidaan antaa myös parenteraalisesti, steriileinä nestemäisinä annostusmuotoina, tai peräaukkoon lääkepuikkojen muodossa.
15 Standardimenetelmä keksinnön mukaisesti valmistettu jen yhdisteiden masennusta ehkäisevän vaikutuksen osoittamiseksi ja vertailemiseksi, joka menetelmä on hyvin korreloitavissa niiden tehokkuuteen ihmisillä, on tetrabenatsii-nillä hiiriin indusoidun rauhoittavan vaikutuksen ja masen-20 tuneisuuden estäminen. (Everett, "The Dopa Response
Potentiation Test and Its Use in Screening for Antidepressant Drugs", s. 164-167 julkaisussa Antidepressant Drugs proceedings of the First International Symposium/, S. Garattini ja M.N.G. Dukes (toimittajat), 1967).
25 10 Carworth CF^S-naarashiiren, kunkin paino 18-21 g.
ryhmiä pidettitiin nälässä 1,5 tuntia ja niihin intuboitiin vasta-aineyhdisteitä suun kautta annoksin, jotka sisälsivät niitä 0, 1, 3, 9, 27 ja 81 mg/kg 0,20 ml:ssa 1-prosenttista Methocel®-tuotetta (metyyliselluloosaa). Hiiret altistet-30 tiin 30 minuuttia myöhemmin tetrabenatsiinilla (metaani-sulfonaattina), annoksella 32 mg/kg vatsaontelonsisäisesti (liuotettuna 0,20 ml:aan 0,05-prosenttista KCl:n vesiliuosta, pH 2,0). Tunnin kuluttua vasta-aineen antamisesta (30 • minuutin kuluttua tetrabentasiinin antamisesta) hiiristä : 35 tutkittiin merkkejä eksploratoorisesta aktiivisuudesta ja laskeutumasta (silmäluoman sulkeutuminen). Normaaliksi u 78685 eksploratooriseksi aktiivisuudeksi (rauhoittavan vaikutuksen lievittyminen) merkittiin annos, jonka vaikutuksesta hiiri, joka oli nostettu hännästään koelaatikon 10:n eläimen ryhmästä ja pantu ruostumattomasta teräksestä olevan koe-5 laatikon kannelle (12,5 tuumaa (31,8 cm) x 8 tuumaa (20,3 cm), 0,33 tuuman verkko), joka käänsi päätään vaakatasossa 30° kumpaankin suuntaan tai siirtyi verkolle panon jälkeen 10 sekunnin kuluessa verkon reunalle. Laskeutumasta vapautumiseksi merkittiin annos, jonka vaikutuksesta 10 tarkalleen kahden sekunnin kuluttua hiiren sijoittamisesta katsomaan tarkkailijaan päin silmäluomen sulkeutuminen kummankin silmän osalta oli vähemmän kuin 50 %. Seuraava taulukko esittää arvoja, jotka on saatu testattaessa edellä mainittujen esimerkkien yhdisteitä.
12 78685
Taulukko 2
Tetrabenatsiinilla indusoidun masentuneisuuden vastainen vaikutus hiirillä yhden tunnin kuluttua yhdisteen annosta suun kautta 5 Suun kautta annettu ED^-annos (mg/kg), joka ehkäisee:_ rauhoittavan laskeutumaa vaikutuksen
Esimerkki__lievittymistä_ 1 5,6 0,78 10 2 0,01 0,016 2A 0,01 0,014 3 14 2,8 4 0,20 0,12 5 0,48 0,33 15 6 0,04 0,03 7 0,57 0,33 8 (HCl-suola) 0,29 0,26 9 0,48 0,33 10 0,04 0,04 20 11 0,69 0,57 12 0,11 0,064 ’ 13 0,30 0,23 14 (HCl-suola) 4,4 2,7 15 2,3 0,57 25 16 0,12 x) 0,077 x) 17 0,10 0,11 18 (HCl-suola) 0,71 0,71 19 1,1 0,33 20 4,6 2,1 30 21 1,3 1,3 22 0,92 0,67 23 38 17 V. 2 4 1,2 0,78 ; 25 0,99 0,69 35 26 29 18 i3 78685
Taulukko 2 (jatkoa)
Esimerkki rauhoittavan laskeutuma vaikutuksen _lievittymistä_ 27 1,4 0,9 5 28 3,8 1,7 29 0,99 0,86 30 0,17 0,084 31 (HCl-suola) 0,064 0,056 32 81 81 10 33 0,78 0,35 34 0,48 0,45 35 1,4 1,1 36 (HCl-suola) 1,1 0,66 37 (HCl-suola) 81 81 15 38 (HCl-suola) 81 81 39 0,33 0,33 40 (HCl-suola) 0,9 0,9 41 0,73 0,46 42 1,5 1,0 20 43 7,2 5,8 44 0,33 0,33 45 0,33 0,48 46 11 47 11 25 amtriptyliini (standardi) 2,7 0,7 imipramiini (standardi) 2,2 0,94 x) huippualka-arvot 1 2 3 4 5 6
Tulokset ruokahaluttomuustutkimuksista 2 Näissä tutkimuksissa käytettiin naarashiiriä, pai 3 noltaan 16-20 g, joita oli pidetty nälässä yön ajan 17-21 4 tuntia. 0,5 tunnin kuluttua siitä kun hiirille oli annet 5 tu asteittaisin suun kautta annetuin annoksin yhdistettä, 6 josta oli valmistettu Methocel ® -vesiliuoksia (metyylisel- 14 78685 luloosaa, viskositeetti 100 cps, grade MC, Dow Chemical Co.) ja joissa oli 2,8 % valmistetta Tween 80, ja annostusten ollessa 0,1 ml kehon painon 10 grammaa kohden, kukin hiiri siirrettiin yksilölliseen, kirkkaaseen Lucite® -5 osastoon (13,3 cm x 12,7 cm x 12,7 cm), jossa oli 0,64 cm x 0,64 cm:n metalliverkkopohja. Kuhunkin häkkiyksikköön oli sijoitettu lineaarisesti viisi osastoa. Kunkin osaston sisäpuolella oli musta Lucite -tanko-osa (13 cm x 1,2 cm x 1,2 cm), jonka päällä oli kymmenen täplämäistä syvännettä 10 (läpimitta 0,8 cm), joissa kussakin oli 0,05 ml 50-prosent-tista makeutettua kondensoitua maitoa (Borden's Eagle Brand). 30 minuutin kuluttua hiiret palautettiin "kenkä- laatikko" -koteloihin ja laskettiin maitotäplien lukumäärät, jotka kukin hiiri oli syönyt. Arvioitiin ja laskettiin myös 15 osittain syödyt täplät. Viisi hiirtä rohdosannosta kohden voi syödä enintään 50 täplää (2,5 ml maitoa). Jos 5 hiirtä on syönyt yhdeksän täplää tai vähemmän, sen katsotaan olevan osoituksena ruokahaluttomuudesta. ED^Q-arvot on arvioitu todettujen määrällisten reagointien perusteella.
20 Taulukkoon 3 taulukoidut arvot osoittavat, että tietyillä tämän keksinnön yhdisteillä on käyttöä ruokahalut-·. tomuutta lisäävinä aineina, ja täten ne voivat olla käyttö- ' kelpoisia liikalihavuuden hoidossa.
Taulukko 3 25 Esimerkki ED^^-annos, joka aiheuttaa ruoka- _haluttomuutta 2 60 mg/kg 2A 36 4 60 6 60 30 7 20 8 20 10 20 16 60 17 60 30 60 : 31 20 32 60 35 37 60 39 60 41 60 15 78685
Esimerkki 1 4-fenyyli- σ(, ^, l-trimetyyli-4-piperidiinimetanoli n-butyylilitrumia (15 ml 1,5-mol.heksaaniliuosta) lisättiin typen suojaamana liuokseen, jossa 4,7 g teknilli-5 senä saatavaa l-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyridii-niä (II: R^ = Me; R^, R^ = H; R^ = fenyyli) 50 ml:ssa tet-rahydrofuraania, jota pidettiin -10°C:ssa. Syvänpunaista liuosta sekoitettiin -10°:ssa 15 minuuttia ja sitten se siirrettiin hitaana virtauksena sekoitettuun seokseen, 10 jossa oli 15 ml asetonia ja 25 ml tetrahydrofuraania ja jota pidettiin -70°:ssa. Kun oli sekoitettu 5 minuuttia -70°:ssa lisättiin ylimäärin 10-prosenttista kloorivety-happoa; seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitten pestiin tolueenilla. Vesikerros tehtiin emäksiseksi 15 natriumhydroksidilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Poistamalla liuotin kuivatusta liuoksesta ja tislaamalla jäännös lyhyen kolonnin läpi (hauteen lämpötila 90-135°C, 5 x -4"-7 10 mmHg /0,07 Pa/) saatiin 2,79 g 5-fenyyli-2,6,6-trimetyy- li-7-oksa-2-atsahisyklo/3,2,i7oktaania (III: R1, R^, = 2 3 4 20 Me; R , R = H; R = fenyyli) öljynä, jonka puhtaus oli noin 85 %.
Liuosta, jossa oli 1,47 g edellä mainittua tuotetta III seoksessa, jossa oli 10 ml metanolia ja 2 ml etikkahap-poa, jäähdytettiin jäillä ja käsiteltiin 0,76 gramman kanssa 25 natriumsyaaniboorihydridiä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, ja ylimääräinen boorihydridi hajoitet-tiin lisäämällä, jäillä jäähdyttäen, 8 ml väk.kloorivety-happoa. Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia seos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuok-30 sella ja uutettiin metyleenikloridilla. Poistamalla liuotin kuivatusta liuoksesta ja kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista saatiin 0,98 g 4-fenyyli- d, ,l-trimetyyli-4-piperi-diinimetanolia, sp. 146-147°C. NMR (220 MHz CDCl^rssa): ^2,7-2,8 (m, 5H); 7,0-8,2 (m, 9H); 8,0 (s, 3H) ja 8,9 35 (s, 6H).
Analyysi yhdisteelle C^H^NO: 16 78685
Laskettu: C 77,21; H 9,94; N 6,00
Saatu: C 77,12; H 9,89; N 6,00
Esimerkki 2 4-(3'-trifluorimetyylifenyyli)- o^,-1-trimetyyli-5 4-piperidiinimetanoli ja sen hydrokloridi 1,5-mol. n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (150 ml) lisättiin typen suojaamana -70°:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 50 g 3-bromihentsotrifluoridia 300 ml:ssa tetra-hydrofuraania. Seosta sekoitettiin -70°:ssa 15 minuuttia 10 ja sitten sen annettiin lämmetä -20°:seen. Lisättiin hitaasti, pitämällä lämpötila -20°:ssa, liuos, jossa oli 30 g vas-tatislattua l-metyyli-4-piperidonia 50 ml:ssa tetrahydro-furaania. Seosta sekoitettiin sitten 0°:ssa 0,5 tuntia, ja sitten huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Lisättiin vettä ja me-15 tyleenikloridia ja vesikerros uutettiin useaan kertaan me-tyleenikloridilla. Poistamalla liuotin yhdistetyistä ja kuivatuista metyleenikloridiliuoksista, ja tislaamalla jäännös lyhyen kolonnin läpi (110-130°:n hauhdelämpötila, 5 x 10 4 mmHg /0,07 Pa7) saatiin 41,6 g l-metyyli-4-(31-tri- 1 2 20 fluorimetyylifenyyli)-4-piperidinolia (I: R = Me; R , 3 4 R = H; R = m-trifluorimetyylifenyyli) kiinteänä aineena.
Seosta, jossa oli 28,1 g tätä tuotetta I ja 100 ml trifluorietikkahappoa, lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia. Ylimääräinen happo poistettiin vakuumissa, jäännös liuo-25 tettiin metyleenikloridiin ja liuos tehtiin emäksiseksi 10-prosenttisella natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Poistamalla liuotin kuivatusta orgaanisesta faasista ja tislaamalla jäännös lyhyen kolonnin läpi saatiin 24,06 g l-metyyli-4-(3'-tt ifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetra- 1 2 3 4 30 hydropyridiiniä (Ha: R = Me; R , R = H; R = m-tr if luorimetyylifenyyli) .
Liuokseen, jossa tämä tuote Ha oli 150 ml:ssa tet-rahydrofuraania, lisättiin -I0°:ssa 80 ml 1,5-mol. n-butyy-lilitiumin heksaaniliuosta. Punaista liuosta sekoitettiin 35 -10°:ssa 15 minuuttia ja sitten se siirrettiin hitaana vir- 17 78685 tauksena sekoitettuun seokseen, jossa oli 60 ml asetonia ja 60 ml tetrahydrofuraania ja jota pidettiin -20°:ssa. Seoksen annettiin lämmetä 10°:seen ja sitten sitä käsiteltiin 10-prosenttisen natriumkloridin vesiliuoksen kans-5 sa. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin toistuvasti metyleenikloridillä. Poistamalla liuotin yhdistetyistä kuivatuista orgaanisista faaseista, saatiin 34,35 g raakaa 5- (3’-trifluorimetyylifenyyli)-2,6,6-trimetyyli-7-oksa-2-atsabisyklo/3,2,l/oktaania (II: R1, R5, R^ = Me; 10 R^, R^ =H; R^ m-trifluorimetyylifenyyli). Tämä tuote III liuotettiin seokseen, jossa oli 150 ml metanolia ja 25 ml etikkahappoa ja liuosta käsiteltiin, jäillä jäähdyttäen, 9 gramman kanssa natriumsyaaniboorihydridiä. Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 2 tuntia lisättiin väkevää 15 suolahappoa (50 ml), ja edelleen 0,5 tunnin kuluttua, seos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla. Poistamalla liuotin kuivatuista orgaanisista faaseista saatiin 31,74 g tuotetta, joka jaettiin laimeaan suolahappoon ja eetteri/tolueeni-20 seokseen liukeneviin osiin. Tekemällä vesifaasi uudelleen emäksiseksi ja uuttamalla sen jälkeen metyleenikloridilla saatiin 27,40 g tuotetta. Tislaamalla lyhyen kolonnin läpi (haudelämpötilaan 210°, 10-^ mmHg /0,1 Pa7) ja kiteyttämällä tisle sykloheksaanista saatiin 7,59 g 4-(3'-trifluo-25 rimetyylifenyyli) - Q(, <a( , l-trimetyyli-4-piperidiinimetanolia, sp. 111-112°C. NMR(90 MHz CDCl3:ssa): ^2,3-2,6 (m, 4H) ; 7,1-8,3 (m, 9H); 7,8 (s, 3H) ja 8,8 (s, 6H); 19F NMR (CDCl^issa): singletti kohdalla -63,02 ppm CFCl^ista. Hydrokloridin (viitaten taulukkoon 2 esimerkkinä 2A) sp.
30 isopropyylialkoholista kiteyttämisen jälkeen oli 240-241°C. Analyysi yhdisteelle C^g^cjClF^NO:
Laskettu: C 56,89, H 6,86, N 4,15 Saatu: C 57,03, H 6,78, N 4,07
Esimerkki 3 35 1-/1 '-metyyli-4’-(2",3"-dimetoksifenyyli)-4'-piperi- dinyyli7~syklopentanoli 18 78685
Liuosta, jossa oli 138 g veratrolia 400 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin kuivajää/aseto-ni-hauteessa ja sitä käsiteltiin 500 ml:n kanssa 1,6-mol. n-butyylilitiumin liuosta sellaisella nopeudella, että 5 reaktioseoksen lämpötila pysyi 0°:ssa. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tämän ajan kuluttua muodostunutta valkeata lietettä jäähdytettiin kuivajää/asetoni-hauteessa ja lisättiin 90,4 g l-metyyli-4-piperidonia sellaisella nopeudella, 10 että reaktioseoksen lämpötila pysyi -10°:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 0°:ssa 2 tuntia, sammutettiin 400 ml:11a vettä ja laimennettiin 400 ml: 11a eetteriä. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin metyleenikloridilla (3 x 400 ml). Yhdistetyt or-15 gaaniset kerrokset kuivattiin (KjCO^) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 270,9 g öljyä. Tätä öljyä lämmitettiin vakuumissa kaiken aineen poistamiseksi, jonka kiehumispiste oli alle 150°/0,025 mmHg (3,3 Pa). Jäännös (97,55 g) sisälsi haluttua 4-(21,3'-dimetoksifenyyli)-1-20 metyyli-4-piperidinolia (I: R1 = Me; R2, R3 <= H; R4 = 2,3-dimetoksifenyyli) ja sitä käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
Liuosta, jossa oli 79,49 g tätä tuotetta I 238 ml: ssa väkevää suolahappoa, lämmitettiin 65°C:ssa 3 tuntia.
25 Tämän ajan kuluttua reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, tehtiin emäksiseksi 20-prosenttisella natrium-hydroksidin vesiliuoksella, ja uutettiin metyleenikloridi-erillä (3 x 200 ml); yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (KjCOj) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Näin 30 saatu tuote tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin 4-(2*,3’-dimetoksifenyyli)-1-metyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä (Ha: R1 = Me; R2, R3 = H; R4 = 2,3-dimetoksifenyyli) värittömänä öljynä, kp. 100~120°/0,05 mmHg (7 Pa), 73,56 g (saanto 84,8 %).
35 Liuosta, jossa oli 4,7 g tätä tuotetta Ha 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsiteltiin n-butyylilitiumin kanssa esi- 19 78685 merkissä 1 selostetulla tavalla ja litiumsuolan liuos lisättiin seokseen, jossa oli 2Q ml syklopentanonia ja 30 ml tetrahydrofuraania -70°C:ssa. Eristämällä esimerkissä 1 selostetulla tavalla ja kiteyttämällä raakatuote etyyli-5 asetaatista saatiin 3,29 g 2'-metyyli-5(2",3"-dimetoksi- fenyyli)spiro/syklopentaani-1,6' -/,77-oksa/2/atsabisyklo/3,2,]/-oktaania/ (III: R1 = Me; R2, R3 = H; R4 = 2,3-dimetoksi-fenyyli; R5, R6 = (CH2>4); sp. 11Q°C.
Analyysi yhdisteelle 10 Laskettu: C 71,89, H 8,57, N 4,41
Saatu: C 72,24, H 8,45, N 4,52
Pelkistämällä juuri edellä mainittu tuote natrium-syaaniboorihydridillä esimerkissä 1 selostetulla tavalla saatiin 1-/1'-metyyli-4 *-(2",3"-dimetoksifenyyli)-41-pipe-15 ridinyyli7syklopentanolia, sp. 114-115°C.
Analyysi yhdisteelle ci9H29N03:
Laskettu: C 71,44, H 9,15, N 4,38 Saatu: C 71,49, H 9,01, N 4,41
Esimerkki 4 20 4-(3'-fluorifenyyli)-o( , ,l-trimetyyli-4-piperidii- nimetanoli 4- (3 '-f luorifenyyli) -o( , o( , l-trimetyyli-4-piperidii-nimetanolia valmistettiin 3-bromifluoribentseenistä esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä; sp. 158-159°C; NMR 25 (00013:333):^2,5-3,2 (m, 4H) ; 7,2-8,3 (m, 12H) ja 8,8 (s, 6H) ; NMR (CDC^^sa): singletti (H-lohkaisun jäl keen) kohdalla -117,4 ppm CFCl3:sta.
Analyysi yhdisteelle C^H^FNO:
Laskettu: C 7.1,68, H 8,82, N 5,57 30 Saatu: C 71,68, H 8,77, N 5,69
Esimerkki 5 4- (4 '-f luorifenyyli)-of, o(, l-trimetyyli-4-piperidiini-metanoli 4-(4'-fluorifenyyli)- of, a( ,l-trimetyyli-4-piperidiini-35 metanolia valmistettiin 4-bromifluoribentseenistä esimerkissä 20 78685 2 selostetulla menetelmällä* sp. 165-166°C* NMR (CDC1-,: ssa): C 2,6-3,1 (m, 4H); 7,2-8,7 (m, 12H) ja 8,9 (s,6H); 19 F NMR (CDCl^:ssa): singletti (H-lohkaisun jälkeen) kohdalla -117,6 ppm CFCl^sta.
5 Analyysi yhdisteelle C^H^FNO:
Laskettu: C-71,68, H 8,82, N 5,57
Saatu: C 71,26, H 8,70, N 5,67
Esimerkki 6 4- (3’-kloorifenyyli) - o/, o(,l-trimetyyli-4-piperi-10 diinimetanoli 4-(3'-kloorifenyyli)- ,o^,l-trimetyyli-4-piperidii- nimetanolia valmistettiin 3-bromifluoribentseenistä käyttämällä esimerkissä 2 selostettua menetelmää; sp. 149-150°C; NMR (CDCl3:ssa) : ^2,6-2,8 (m, 4H) ; 7,1-8,3 (m, 12H) ja 15 8,8 (s, 6H).
Analyysi yhdisteelle ci5H22C1NO:
Laskettu: C 67,28, H 8,28, N 5,23
Saatu: C 67,34, H 8,15, N 5,24
Esimerkki 7 20 4-(4'-kloorifenyyli)- , o(,l-trimetyyli-4-piperi- diinimetanoli 4-(4'-kloorifenyyli)-o^, o(,l-trimetyyli-4-piperidii-nimetanolia valmistettiin 4-bromifluoribentseenistä käyttämällä esimerkissä 2 selostettua menetelmää; sp. 192-194°C. 25 Analyysi yhdisteelle c^5H22ClNO:
Laskettu: C 67,28, H 8,28, N 5,23
Saatu: C 67,34, H 8,13, N 5,25
Esimerkki 8 4-(31-kloorifenyyli)- O^,o^-dietyyli-l-metyyli-4-pi-30 peridiinimetanoli ja sen hydrokloridi 4-(3'-kloorifenyyli)- Qf, o^-dietyyli-l-metyyli-4-piperidiinimetanolia valmistettiin 3-bromiklooribentsee-nistä muuten esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen III valmistuksessa käytettiin asetonin 35 asemesta dietyyliketonia (3-pentanonia). Vapaa emäs muutet- 21 78685 tiin hydrokloridiksi, jonka sp. oli etanolista kiteyt-tämisen jälkeen 249—25Q°C (hajoten); NMR (CDCl^sssa): ^2,6 (m, 4H) ; 6,3-8,0 (m, 12H) ; 8,3-8,6 (kvartetti, 4H) ja 9,2 (t, 6H).
5 Analyysi yhdisteelle ci7H27C^2NO:
Laskettu: C 61,44, H 8,19, N 4,21 Saatu: C 61,19, H 8,19, N 4,19
Esimerkki 9 4- (2 *-tolyyli) - o(, o(,l-trimetyyli-4-piperidiini-10 metanoli 4- (2 '-tolyyli)- o(, , l-trimetyyli-4-piperidiini- metanolia valmistettiin 2-bromitolueenista esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä; sp. 104-105°; NMR (CDCl^: 553):^2,5-3,0 (m, 4H) ; 7,0-8,3 (m, 15H) ja 8,9 (s, 6H) . 15 Analyysi yhdisteelle C^gi^cjNO:
Laskettu: C 77,68, H 10,19, N 5,66
Saatu: C 77,69, H 10,19, N 5,76
Esimerkki 10 4- (3' -tolyyli) -o(, o(, l-trimetyyli-4-piperidiini-20 metanoli 4-(2'-tolyyli)- o(, o(,l-trimetyyli-4-piperidiini-metanolia valmistettiin 3-bromitolueenista esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä; sp. 139-140°; NMR (CDCl^:ssa): 2,6-3,1 (m, 4H); 7,2-8,5 (m, 15H) ja 8,9 (s, 6H); 25 Analyysi yhdisteelle ci6H25NO:
Laskettu: C 77,68, H 10,19, N 5,66
Saatu: C 77,68, H 10,12, N 5,83
Esimerkki 11 4-(4'-tolyyli- °(, o(,l-trimetyyli-4-piperidiini-30 metanoli 4- (4' -tolyyli) -0/, o(, l-trimetyyli*-4-piperidiini- metanolia valmistettiin 4-bromitolueenista esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä; sp. 172-174°; NMR (CDCl^ssa): *2^2,6-3,0 (m, 4H); 7,2-8,5 (m, 15H) ja 8,9 (s, 6H).
35 Analyysi yhdisteelle ci6H25NO: 22 78685
Laskettu: C 77,68, H 10,19, N 5,66 Saatu: C 77,80, H 10,23, N 5,67
Esimerkki 12 4— (5 ’-m-ksylyyli) - o(, ö(, l-trimetyyli-4-piperidii-5 nimetanoli 4- (5 ’ -m-ksylyyli) - o( , l-trimetyyli-4-piperidiini-metanolia valmistettiin 5-bromi-m-ksyleenistä esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä; sp. 123-125°C; NMR (CDC1.,:
O3 J
ssa) C 3,0-3,2 (m, 3H) ; 7,2-8,6 (m, 18H) ja 8,9 (s, 6H).
10 Analyysi yhdisteelle C^I^NO:
Laskettu: C 78,11, H 10,41, N 5,36
Saatu: C 78,21, H 10,19, N 5,48
Esimerkki 13 4— (4 *-^-ksylyyli)-,l-trimetyyli-4-piperidiini- 15 metanoli 4- (41-o-ksylyyli)- c^, o(rl-trimetyyli-4-piperidiini-metanolia valmistettiin 4-bromi-o-ksyleenistä esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä; sp. 127-128°C; NMR (CDCl^:ssa): *0* 2,8-3,1 (m, 3H) ; 7,2-8,3 (m, 18H) ja 8,9 (s, 6H) .
20 Analyysi yhdisteelle ci7H27NO:
Laskettu: C 78,11, H 10,41, N 5,36
Saatu: C 78,43, H 10,11, N 5,40
Esimerkki 14 4-(31-metoksifenyyli)- o(, o(-dimetyyli-4-piperidii-25 nimetanoli ja sen hydrokloridi l-bentsyyli-4-(31-metoksifenyyli)- 0(, -dimetyyli-4-piperidiinimetanolia valmistettiin 3-bromianisolista muuten esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että ensimmäisessä vaiheessa l-metyyli-4-piperidonin asemesta 30 käytettiin l-bentsyyli-4-piperidonia. Tämä tuote (2,90 g) liuotettiin 20 ml:aan etikkahappoa, lisättiin 0,49 g 10-prosenttista PD/C:ltä, ja seosta sekoitettiin vetyatmos-fäärissä 25 tuntia. Seos suodatettiin; suodos haihdutettiin kuiviin, tehtiin emäksiseksi, ja uutettiin metyleeni-35 kloridilla, jolloin saatiin 1,88 g raakaa vapaata emästä 23 78685 (IV: R1, R2, R3 = H; R4 = m-MeOCgl^; R5, R6= Me). Se muutettiin hydrokloridisuolaksi, jonka sp. asetonitrii-listä kiteyttämisen jälkeen oli 232-233°C (hajoten).
NMR (D20:ssa) : ^2,6-3,3 (m, 4H) ; 6,3 (s, 3H) ; 6,6-8,3 5 (m, 9H) ja 9,0 (s, 6H).
Analyysi yhdisteelle ci5H24C^N02:
Laskettu: C 63,04, H 8,46, N 4,90 Saatu: C 63,19, H 8,41, N 4,87
Esimerkki 15 10 4-(2 1-metoksifenyyli) - , 1- trimetyyli-4-pipe- ridiinimetanoli 4- (2 ' -metoksifenyyli) , l-trimetyyli-4-piperidii- nimetanolia valmistettiin anisolista muuten esimerkissä 3 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen III val-15 mistuksessa käytettiin syklopentanonin asemesta asetonia; sp. 110-111°C; NMR (CDC13:ssa): ^2,6-3,1 (m, 4H); 6,2 (s, 3H); 6,7-8,5 (m, 9H); 7,9 (s, 3H) ja 8,9 (leveä s, 6H). Analyysi yhdisteelle ci6H25N02:
Laskettu: C 72,96, H 9,57, N 5,32 20 Saatu: C 73,02, H 9,56, N 5,41
Esimerkki 16 4-(3*-metoksifenyyli), o(,l-trimetyyli-4-piperi-diinimetanoli 4-(3'-metoksifenyyli)-<V,l-trimetyyli-4-piperi-25 diinimetanolia valmistettiin 3-bromianisolista esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä; sp. 100°C; NMR (CDCl3:ssa): ^2,6-3,3 (m, 4H) ; 6,1 (s, 3H) ; 7,1-8,3 (m, 12H) ; 8,9 (s, 6H) .
Analyysi yhdisteelle 30 Laskettu: C 72,96, H 9,57, N 5,32
Saatu: C 72,52, H 9,42, N 5,29
Esimerkki 17 4- (3 ’-metoksifenyyli) -o( , 1-dimetyyli- o(-etyyli-4-pi-peridiinimetanoli 35 4-(3’—metoksifenyyli)- o(,1-dimetyyli-o(-etyyli-4- piperidiinimetanolia valmistettiin 3-bromianisolista muuten 24 78685 esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen III valmistuksessa käytettiin asetonin asemesta metyylietyyliketonia (2-butanonia): sp. 134-135°C; NMR (CDCI3: ssa) : ^2,6-3,3 (m, 4H) ; 6,2 (s, 3H) ; 7,2-8,3 5 (m, 12H); 8,6 (kvartetti, 2H) ; 9,0 (s, 3H) ; ja 9,2 (t, 3H).
Analyysi yhdisteelle ci7H27N02:
Laskettu: C 73,61, H 9,81, N 5,05 Saatu: C 73,73, H 9,69, N 5,17
Esimerkki 18 10 4-(3'-metoksifenyyli)- ö( ,o(-dietyyli-l-metyyli-4- piperidiinimetanoli ja sen hydrokloridi 4-(3'-metoksifenyyli)- &(, °(-dietyyli-l-metyyli-4-pi-peridiinimetanolia valmistettiin muuten esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen III valmis-15 tuksessa käytettiin asetonin asemesta dietyyliketonia.
Tuote IV muutettiin hydrokloridiksi, jonka sp. isopropyyli-alkoholista kiteyttämisen jälkeen oli 197-198°C (hajoten); NMR (CDCl3:ssa): 2 (leveä s, 1H) ; 2,5-3,2 (m, 4H) ; 6,1 (s, 3H); 6,3-8,6 (m, 16H); ja 9,2 (t, 6H).
20 Analyysi, laskettu yhdisteelle HigH30ClNO2:
Laskettu: C 65,93, H 9,22, N 4,27
Saatu: C 65,91, H 9,14, N 4,72
Esimerkki 19 4-(4'-metoksifenyyli)- of,o(,l-trimetyyli-4-piperi-25 diinimetanoli 4-(4'-metoksifenyyli)- ^, ,l-trimetyyli-4-piperi- diinimetanolia valmistettiin 4-bromianisolista esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä; sp. 114-115°C; NMR (CDCl^: ssa) :^2,6-3,2 (m, 4H) ; 6,2 (s, 3H) ; 7,2-8,5 (m, 12H) ja 30 8,9 (s, 6H).
Analyysi yhdisteelle C^g^^NC^ :
Laskettu: C 72,96, H 9,57, N 5,32
Saatu: C 72,63, H 9,47, N 5,39
Esimerkki 2Q
35 4-(2',3’-dimetoksifenyyli)- o(, o(,l-trimetyyli-4-pipe- ridiinimetanoli 25 78685 4- (2 ' , 3 ' -dimetoksifenyyli) - , l-trimetyyli-4- piperidiinimetanolia valmistettiin muuten esimerkissä 3 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen III valmistuksessa käytettiin syklopentanonin asemesta asetonia; 5 sp. 97°C; NMR (CDCl3:ssa): ^2,9-3,3 (m, 3H) ; 6,2 (2s, 6H) ; 6,7-8,5 (12H) ja 8,9 (leveä, 6H).
Analyysi yhdisteelle C17H27N03:
Laskettu: C 69,59, H 9,28, N 4,77 Saatu: C 69,93, H 9,17, N 4,81 10 Esimerkki 21 4- (4 1 -metyylitiofenyyli) - o( , °i , l-trimetyyli-4-pipe-ridiinimetanoli 4-(4'-metyylitiofenyyli) - o(, l-trimetyyli-4-pipe-ridiinimetanolia valmistettiin 4-bromitioanisolista esi-15 merkissä 2 selostetulla menetelmällä; sp. 132-133°C; 132-133°C; NMR (CDC13:ssa):V 2,7 (s, 4H); 7,2-8,5 (m + 2s, 15 H) ja 8,9 (s, 6H).
Analyysi yhdisteelle C^gl^^NOS:
Laskettu: C 68,77, H 9,02, N 5,01 20 Saatu: C 68,82, H 8,93, N 5,12
Esimerkki 22 1-/1'-metyyli-4’-(3"-metoksifenyyli)-41-piperidi-nyyli7-syklobutanoli 1-/1'-metyyli-4'-(3"-metoksifenyyli)-41-piperidi-25 nyyli/syklobutanolia valmistettiin 3-bromianisolista muuten esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen III valmistuksessa käytettiin asetonin asemesta o syklobutanonia; sp. 105 C; NMR (360 MHz CDCl3:ssa) -.C 2,5 (t,lH); 3,1 (d, jakautuu edelleen, 1H); 3,1 (t, 1H); 3,2 30 (d/d, 1H); 6,2 (s, 3H); 7,8 (s, 3H) ja 7,2-8,8 (m, 15H).
Esimerkki 23 1-/1'-metyyli-4'-(2",3”-dimetoksifenyyli)-4'-pipe-ridinyyli/sykloheksanoli 1-/11-metyyli-41 -(2", 3"-dimetoksifenyyli)-4'-piperi-35 dinyyli/sykloheksanolia valmistettiin muuten esimerkissä 3 26 78685 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen III synteesissä käytettiin syklopentanonin asemesta sykloheksa-nonia; sp. 121-123°C; NMR (CDCl^rssa) : ^3,1 (t, 1H) ; 3,2 (m, 2H); 6,2 (2s, 6H); 7,0-7,3 (m, 4H); 7,7-9,1 5 (15 H) ja 7,9 (s, 3H).
Analyysi yhdisteelle C2QH3XN03:
Laskettu: C 72,03, H 9,37, N 4,20 Saatu: C 71,58, H 9,22, N 4,48.
Esimerkki 24 10 4-(1'-metyyli-2'-pyrrolyyli)- ^(, o( ,l-trimetyyli-4- piperidiinimetanoli 4- (11 -metyyli-2 ' -pyrrolyyli) - , o( , 1-trimetyyli-4- piperidiinimetanolia valmistettiin muuten esimerkissä 3 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen I valmistuk-15 sessa veratrolin asemesta käytettiin 1-metyylipyrrolia ja yhdisteen III valmistuksessa syklopentanonin asemesta käy-tettiin asetonia; sp. 110-111°C; NMR (CDCl3:ssa): 6 3,5 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 6,2 (s, 3H); 7,1-8,5 (m,12H) ja 8,8 (s, 6H).
20 Esimerkki 25 4- (5 ’-metyyli-21 -tienyyli) , l-trimetyyli-4-pi- peridiinimetanoli 4-(51-metyyli-21-tienyyli)- o/, ,l-trimetyyli-4- piperidiinimetanolia valmistettiin muuten esimerkissä 3 se-25 lostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen I valmistuksessa veratrolin asemesta käytettiin 2-metyylitiofeenia ja yhdisteen III valmistuksessa syklopentanonin asemesta käytettiin asetonia; sp. 113-114°C; NMR (360 MHz CDC10: ssa) : (t 3,35 (AB-kvartetti, J = 3,5 Hz, alemman kentän 30 yhdiste jakautui kvarteteiksi, J = 0,7 Hz; 2H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (d, J = 0,7 Hz, 3H); 7,8 (s, 3H); 8,0 (m, 6H); 8,4 (leveä s, 1H) ja 8,8 (s, 6H).
Esimerkki 26 4- (3’-pyridyyli)- , o(,l-trimetyyli-4-piperidiini- 35 metanoli 27 78685 4- (3 ’-pyridyyli) , l-trimetyyli-4-piperidiini- metanolia valmistettiin 3-bromipyridiinistä muuten esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että karbino-lin dehydrataatio suoritettiin lämmittämällä trifluori-5 etikkahapon kanssa 180°C:ssa kiehuttamisen asemesta; sp. 131-133°C; NMR (360 MHz CDCl3:ssa): ^1,4 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 1,5 (d/d, J = 4,5/1,5 Hz, 1H); 2,3 (d/t, J = 8,5/2 Hz, 1H); 2,7 (d/d, J = 8,5/4,5 Hz, 1H); 7,2 (d, jakautui edelleen, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,8-7,9 (m + s, 5H); 10 8,1 (leveä s, 1H) ja 8,8 (s, 6H).
Esimerkki 2_7 1—/i'-metyyli—4(3"-metoksifenyyli)-4'-piperidi-nyyli/sykloheptanoli 1-/1'-metyyli-4'-(3”-metoksifenyyli)-4’-piperidi-15 nyyli/sykloheptanolia valmistettiin 3-bromianisolista muuten esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen III valmistuksessa käytettiin asetonin asemesta sykloheptanonia; sp. 139-140°C; NMR (CDCl^tssa): ^ 2,6- 3,3 (m, 4H); 6,2 (s, 3H) ja 7,2-9,0 (m + s, 24H).
20 Analyysi yhdisteelle C20H31NO2:
Laskettu: C 75,67, H 9,94, N 4,41 Saatu: C 76,23, H 9,64, N 4,28
Esimerkki 28 1-/1'-metyyli-4'-(3"-metoksifenyyli)-4'-piperidi-25 nyyli/syklo-oktanoli 1-/11-metyyli-41-(3"-metoksifenyyli)-41-piperidi-nyyli/syklo-oktanolia valmistettiin 3-bromianisolista muuten esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen III valmistuksessa asetonin asemesta käytettiin 30 syklo-oktanonia? sp. 120-122°C; NMR (CDCl3:ssa) : ^2,6-3,3 (rn, 4H); 6,2 (s, 3H) ja 7,2-9,0 (m + s, 26H).
Analyysi yhdisteelle C2-jH33N02:
Laskettu: C 76,09, H 10,03, N 4,33 Saatu: C 76,11, H 9,70, N 4,09 35 Esimerkki 29 4- (2' ,5' -dimetoksi f enyyli) °(,l-trimetyyli-4- piperidiinimetanoli 28 7 8 6 8 5 4-(21,5'-dimetoksifenyyli)-c^, o(,l-trimetyyli-4-piperidiinimetanolia valmistettiin 1,4-dimetoksibentsee-nistä muuten esimerkissä 3 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen III synteesissä syklopentanonin asemes-5 ta käytettiin asetonia; sp. 139-140°C; N MR (CDCl^ssa): ΐ* 3,0-3,3 (m, 3H); 6,2 (2s, 6H) ; 6,6-8,5 (m + s, 12H) ja 8,9 (leveä, 6H) .
Analyysi yhdisteelle I^^NO^:
Laskettu: C 69,59, H 9,29, N 4,77 1Q Saatu: C 69,66, H 9,09, N 4,66
Esimerkki 30 1-/Ϊ1-metyyli-4(3"-trifluorimetyylifenyyli)-4'-piperidinyyli7-syklopentanoli 1-/Ϊ'-metyyli-4'-(3"-trifluorimetyylifenyyli)-4'-15 piperidinyyli/syklopentanolia valmistettiin muuten esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen III valmistuksessa käytettiin asetonin asemesta syklopen-tanonia; sp. 137-138°C.
Analyysi yhdisteelle ci8H24F3NO: 20 Laskettu: C 66,04, H 7,34, N 4,09
Saatu: C 66,14, H 7,23, N 4,09
Esimerkki 31 4-(3'-trifluorimetyylifenyyli)- ,1-dimetyyli- etyyli-4-piperidiniinimetanoli ja sen hydrokloridi 25 4-(3'-trifluorimetyylifenyyli)-°{,1-dimetyyli-- etyyli-4-piperidiinimetanolia valmistettiin muuten esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen III valmistuksessa käytettiin asetonin asemesta me-tyylietyyliketonia. Tuote IV muutettiin hydrokloridisuo-30 läksi, jonka sp. oli 227-228°C (hajoten); NMR (360 MHz 00012:333):^2,4-2,5 (m, 4H) ; 6,5 (m, 2H) ; 7,0-7,6 (m, 10H); 8,5 (m, 1H)f 8,8 (m, 1H); 8,9 (s, 3H) ja 9,1 (t, 3H). Esimerkki 32 4-(4 *-fenoksifenyyli)- o(, o( ,l-trimetyyli-4-piperidii-35 nimetanoli 29 7 8 6 8 5 4-(4'-fenoksifenyyli)- , ο/,l-trimetyyli-4-piperi- diinimetanolia valmistettiin £-bromifenyyli-fenyylieette-ristä esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä; sp. 148°C.
Analyysi yhdisteelle C2iH27N02: 5 Laskettu: C 77,50, H 8,36, N 4,30
Saatu: C 77,25, H 8,13, N 4,33
Esimerkki 33 4-(4'-dimetyyliaminofenyyli)-<Y, Q^,l-trimetyyli-4-piperidiinimetanoli 10 4-(4'-dimetyyliaminofenyyli)-^,l-trimetyyli-4-pi- peridiinimetanolia valmistettiin £-bromi-N,N-dimetyyliani-liinista muuten esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että karhinolin dehydrataatio suoritettiin lämmittämällä trifluorietikkahapon kanssa suljetussa putkessa 140°C: 15 ssa 4 tuntia kiehuttamisen asemesta; sp. 142-143°C.
Analyysi yhdisteelle ci7H28N20:
Laskettu: C 73,87, H 10,21, N 10,13 Saatu: C 73,89, H 10,15, N 10,27
Esimerkki 34 20 1-/1'-metyyli-4'-(3"-metoksifenyyli)-41-piperidii- ni/syklopentanoli 1/1'-metyyli-4'-(3"-metoksifenyyli)-4'-piperidiini7~ syklopentanolia valmistettiin m-bromianisolista muuten esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdistettä 25 HI valmistettaessa asetonin asemesta käytettiin syklopen-tanonia; sp. 108-109°C.
Analyysi yhdisteelle C^gH27N02:
Laskettu: C 74,70, H 9,40, N 4,84 Saatu: C 74,99, H, 9,12, N 5,03 30 Esimerkki 35 l£L1-metyyli-4'-(3"-metoksifenyyli)-41-piperidiini?-sykloheksanoli 1/1'-metyyli-4'-(3"-metoksifenyyli)-4'-piperidiini/-sykloheksanolia valmistettiin m-bromianisolista muuten esi-35 merkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdistettä 30 78685 III valmistettaessa käytettiin asetonin asemesta syklohek- sanonia. Tuote IV muutettiin hydrokloridisuolaksi, jonka n sulamispiste oli 255 C (hajoten); NMR (CDCl-j:ssa): L 2,5- 2,8 (m, 1H); 3,0-3,3 (m, 2H); 6,2 (s, 3H) ja 6,4-9,3 (m, 5 22H).
Esimerkki 36 4- (3'-bifenylyyli)- θ(, ,l-trimetyyli-4-piperidiini- metanoli ja sen hydrokloridi 4-(31-bifenylyyli),o(,l-trimetyyli-4-piperidiini-1Q metanolia valmistettiin 3-bromibifenyylistä esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä. Tuote IV muutettiin hydrokloridisuolaksi, jonka sp. oli 221-223°C (hajoten); NMR (CDCl-j:ssa) : ^2,2-2 ,7 (m, 9H); 6,3-7,7 (m, 12H) ja 8,7 (s, 6H).
Esimerkki 37 15 4- (2 *, 3 '-dimetoksifenyyli) -l-bentsyyli-o^, cK-dimetyy- li-4-piperidiinimetancli ja sen hydrokloridi 4- (2 1,3' -dimetoksifenyyli) -1-bentsyyli- Pf^^-dimetyy-li-4-piperidiinimetanolia valmistettiin muuten esimerkissä 3 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdistettä I val-20 mistettaessa l-metyyli-4-piperidonin asemesta käytettiin l-bentsyyli-4-piperidonia ja yhdistettä III valmistettaessa syklopentanonin asemesta käytettiin asetonia. Tuote IV muutettiin hydrokloridisuolaksi, jonka sulamispiste asetonit-riilistä kiteyttämisen jälkeen oli 236-237°C (hajoten).
25 Analyysi yhdisteelle C23H32C^N03:
Laskettu: C 68,05, H 7,95, N 3,45 Saatu: C 68,37, H 7,80, N 3,69
Esimerkki 38 1-/11-bentsyyli-41-(2",3"-dimetoksifenyyli)-41-pipe-30 ridinyyliZ-syklopentanoli ja sen hydrokloridi 1-/11-bentsyyli-41-(2",3"-dimetoksifenyyli)-4'-pi-peridinyyli/syklopentanolia valmistettiin muuten esimerkissä 3 selostetulla menetelmällä paitsi että ensimmäisessä vaiheessa 1-metyyli-4-piperidonin asemesta käytettiin 1-35 bentsyyli-4-piperidonia. Tuote IV muutettiin hydrokloridi- 31 78685 suolaksi, jonka sp. 90-prosenttisesta etanolista kiteyt-tämisen jälkeen oli 235°C (hajoten)-
Analyysi yhdisteelle C25H34C1N03:
Laskettu: C 69,51, H 7,93, N 3,24 5 Saatu: C 69,29, H 7,71, N 3,59
Esimerkki 39 4-(6'-metoksi-21-naftyyli)- ,l-trimetyyli-4- piperidiinimetanoli 4- (6'-metoksi-2'-naftyyli)- o(, o(,l-trimetyyli-4-pi-1Q peridiinimetanolia valmistettiin 2-bromi-6-metoksinaftalee-nista esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä; sp. 170-171°C. Analyysi yhdisteelle ^q^-jNC^:
Laskettu: C 76,64, H 8,68, N 4,47
Saatu: C 76,59, H 8,73, N 4,38 15 Esimerkki 40 4- (3 ' -etoksifenyyli) - °(, o(, l-trimetyyli-4-piperi-diinimetanoli ja sen hydrokloridi 4-(3'-etoksifenyyli)- o(, o^,l-trimetyyli-4-piperidii-nimetanolia valmistettiin 3-etoksibromibentseenistä esimer-20 kissä 2 selostetulla menetelmällä; vapaa emäs muutettiin hydrokloridisuolaksi, jonka sp. isopropyylialkoholista ki-teyttämisen jälkeen oli 229-230°C.
Analyysi yhdisteelle ci7H28C1N02:
Laskettu: C 65,05, H 8,99, N 4,46 25 Saatu: C 65,19, H 9,03, N 4,64
Esimerkki 41 4- (3 '-trifluorimetyylifenyyli) - <y^, o£-dime tyyli-1-etyyli-4-piperidiinimetanoli 4- (3 '-trifluorimetyylifenyyli) -o( , -dimetyyli-Ι-ΙΟ etyyli-4-piperidiinimetanolia valmistettiin muuten esimerkissä 2 selostetulla tavalla paitsi että ensimmäisessä vaiheessa l-metyyli-4-piperidonin asemesta käytettiin 1-etyyli- 4-piperidonia, sp. 110°C.
Analyysi yhdisteelle C^I^F^NO: 35 Laskettu: C 64,74, H 7,67, N 4,44
Saatu: C 64,73, H 7,90, N 4,55 32 78685
Esimerkki 42 4-(4 '-bifenylyyli) - W, oi t l-trimetyyli-4-piperidii- nimetanoli 4-(4'-bifenylyyli)-o(, ο(,l-trimetyyli-4-piperidii-5 nimetanolia valmistettiin 4-bromibifenyylistä esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä; sp. 192-193°C; NMR (CDCl^: 383):^2,2-2,8 (m, 9H) ; 7,1-8,5 (m + s, 12H) ja 8,8 (s,6H) .
Esimerkki 43 4- (3 ' -metoksifenyyli) - , o(, l, 3-tetrametyyli-4-pipe- 10 ridiinimetanoli 4- (3 1 -metoksifenyyli) -o{, <^, 1,3-tetrametyyli-4—pipe-ridiinimetanolia valmistettiin 3-bromianisolista muuten esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen II valmistuksessa l-metyyli-4-piperidonin asemesta käy-15 tettiin 1,3-dimetyyli-4-piperidonia. Tuote saatiin öljynä, joka tislautui hauteen lämpötilan ollessa 130-160°C ja va- -4 kuumin ollessa pienempi kuin 5 x 10 torria (0,07 Pa); se oli kahden isomeerin seosta (suhde 83/17)(R^ cis- tai trans-asemassa aryyliryhmän suhteen) määritettynä 360 MHz-NMR-20 spektroskopiaa käyttäen. Pää-isomeerilla C-3-metyyliryhmä on dublettina (J=7,2 Hz) kohdalla 8,5 ja kaksi o^-metyyli-ryhmää kohdilla 8,7 ja 8,9. MS laskettu yhdisteelle ci7H27N02: m/z 277,204; saatu: 277,204.
Esimerkki 44 25 4-(3’-tolyyli)- o( , θ(,1,2-tetrametyyli-4-piperidiini- metanoli 4- (3 '-tolyyli)-c^, o( , l,2-tetrametyyli-4-piperidiini-metanolia valmistettiin 3-bromitolueenista muuten esimerkin 2 menetelmällä paitsi että. yhdistettä II valmistettaessa 30 l-metyyli-4-piperidonin asemesta käytettiin 1,2-dimetyyli- 4-pipe.ridonia$ sp. 139°C; NMR (360 MHz CDCl^ssa) : 2,8-2,9 (m, 3H); 3,0 (d, jakautui edelleen, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,5-7,9 (m + 2s, 10H); 8,0 (leveä s, 1H); 8,9 (kaksi s:ää, 6H) ja 9,4 (d, J=7 Hz, 3H).
35 Analyysi yhdisteelle C^7H27NO: 33 78685
Laskettu: C 78,11, H 10,41, N 5,36 Saatu: C 78,23, H 10,31, N 5,30
Esimerkki 45 7-(3'-trifluorimetyylifenyyli)o(-dimetyyli-7-5 indolitsidiinimetanoli 7-(31-trifluorimetyylifenyyli)- o/,-dimetyyli-indo-litsidiinimetanolia valmistettiin muuten esimerkin 2 menetelmällä paitsi että yhdisteen II valmistuksessa 1-metyy-li-4-piperidonin asemesta käytettiin 7-indolitsidinonia.
10 Tuote oli kahden stereoisomeerin seosta suhteessa 3:2, sp. 120-122°C.
Analyysi yhdisteelle ciqH24F3NO:
Laskettu C 66,04, H 7,39, N 4,28 Saatu: C 65,99, H 7,48, N 4,39 15 Esimerkki 46 (+)-cis- ja trans-3-metyyli-l-/i*-metyyli-41 -(3"-tri-fluorimetyylifenyyli)-4'-piperidinyyl^syklopentanoli (+)-cis- ja trans-3-roetyyli-l-Zi'-metyyli-4’-(3"-tri-fluorimetyylifenyyli)-4'-piperidinyyli/syklopentanolia val-20 mistettiin, kahden raseemisen diastereomeerin seoksena (60/40), muuten esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdistettä III valmistettaessa asetonin asemesta käytettiin (+)-3-metyylisyklopentanonia, sp. 112-113°C.
NMR-spektri: singletti kohdalla -62,6 ppm (Freon® 11 25 CFClg:sta); 1H-NMR-spektri: kaksi dublettia (J=7 Hz) kohdilla 9,0 ja 9,1 suhteessa 2:3, muiden ohella.
Esimerkki 47 (-) -cis- ja trans-3-metyyli-l-/l1-metyyli-4 1 - (3*'-tri-fluorimetyylifenyyli)-4'-piperidinyyli/syklopentanoli 30 (-)-cis- ja trans-3-metyyli-1-/1'-metyyli-41-(3"-tri- fluorimetyylifenyyli)-4’-piperidinyyli^syklopentanolia valmistettiin, kahden optisesti aktiivisen diastereomeerin seoksena, muuten esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä paitsi että yhdisteen III valmistuksessa käytettiin (-)-3-35 metyylisyklopentanonia; sp. 103-104°. ^Q^/D-6,7°(c=l,07, 34 78685 CHCI3). NMR-spektrit olivat identtiset esimerkin 46 tuotteen spektrien kanssa.
Keksinnön edullisinta suoritusmuotoa edustaa esimerkin 2 mukainen yhdiste.
5 Kuten edellä esitetystä ilmenee, keksinnön mukaises ti valmistetut masennustiloja lievittävät ja ruokahaluttomuutta lisäävät aineet ovat teollisesti käyttökelpoisia lääketieteen alueella, erityisesti alueilla, jotka liittyvät sielullisiin häiriöihin ja liikalihavuuteen.
10 Vaikkakin keksinnön ensisijaisia kohteita on kuvat tu edellä selostetulla tavalla, on selvää, että keksintöä ei ole tarkoitus rajoittaa tässä kuvattuihin täsmällisiin konstruktioihin ja edelleen on selvää, että oikeudet varataan kaikkiin muutoksiin ja muunnelmiin, jotka liittyvät 15 keksinnön piiriin oheisissa patenttivaatimuksissa määritellyllä tavalla.

Claims (6)

78685
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-aryyli-4-piperidiinikarbinolien valmistamiseksi, joilla 5 on kaava (IV) <Vy \ I (IV)
10. OH jossa a) R1 on H, metyyli, etyyli tai bentsyyli; 15 b) R2 ja R3 ovat kumpikin toisistaan riippumatta H, metyyli tai etyyli; tai R1 ja R2 yhdessä merkitsevät alkyleenisiltaa -(CH2 )3-; c) R4 on 1) 6-metoksi-2-naftyyli tai fenyyli tai fenyyli, 20 joka sisältää yksi tai kaksi substituenttia, jotka ovat F, Cl, metyyli, etyyli, CF3, fenyyli, metoksi, etoksi, fenyylioksi, metyylitio tai dimetyyliamino; 2) 4-bifenylyyli; 3. l-metyyli-2-pyrrolyyli; 25 4) 3-pyridyyli; tai 5) 5-metyyli-2-tienyyli; ja d) R5 ja R6 ovat kumpikin toisistaan riippumatta metyyli tai etyyli tai R5 ja R6 yhdessä merkitsevät haarautunutta tai suoraa alkyleenisiltaa, jossa on 3 - 7 hii- 30 liatomia, edellyttäen kuitenkin, että kun R1, R5 ja R6 ovat metyylejä ja R2 ja R3 ovat vetyjä, silloin R4 ei ole 2'-bifenylyyli, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat sarjana suoritettavat vaiheet: 1. yhdistettä R4Br käsitellään n-butyylilitiumilla, 35 jolloin saadaan litiumyhdiste R4Li, jonka annetaan sitten reagoida piperidinonin kanssa, jonka kaava on: 78685 R3 ογ^γ*2 x. N 5 \ 1 R jossa R1 , R2, R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan yhdiste ^ , R Jk R2 10 Hck I U) ^ V 2. yhdiste (I) dehydratoidaan olefiinien seokseksi « R3 R3 I I ja II (I1» "k /N L K Xr1 ^ V
20 R (a) (b) 3. yhdistettä (II) käsitellään n-butyylilitiumilla, jolloin saadaan litiumyhdiste, ja sen annetaan sitten reagoida ketonin R5 COR6 kanssa, jossa R5 ja R6 ovat edellä 25 määriteltyjä, jolloin saadaan oksa-atsabisyklo-oktaani R5 -° P3 P3
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-aryyli-4-piperidii- 5 nikarbinoli, jossa R1 , R5 ja R6 ovat metyylejä, R2 ja R3 ovat vetyjä ja R4 on m-CF3C6H4 .
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan mainitun 4-aryyli-4-piperidiinikarbinolin hydrokloridi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 4-aryyli-4-piperidiini-karbinoli, jossa R4 on m-substituoitu fenyyli.
4. R, (III) K R 1 R2 p4 i R2 30 r5 \ T ja/tai ΆΑ\· 35 (a) <b> 78685 4. yhdiste (III) pelkistetään, jolloin saadaan yhdiste (IV).
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-aryyli-4-piperidii-15 nikarbinoli, jossa R1 on bentsyyli. 78685
FI831567A 1982-05-07 1983-05-06 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-aryl-4-piperidinkarbinoler. FI78685C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37622982A 1982-05-07 1982-05-07
US37622982 1982-05-07
US46804083 1983-02-25
US06/468,040 US4485109A (en) 1982-05-07 1983-02-25 4-Aryl-4-piperidinecarbinols

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI831567A0 FI831567A0 (fi) 1983-05-06
FI831567L FI831567L (fi) 1983-11-08
FI78685B true FI78685B (fi) 1989-05-31
FI78685C FI78685C (fi) 1989-09-11

Family

ID=27007350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI831567A FI78685C (fi) 1982-05-07 1983-05-06 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-aryl-4-piperidinkarbinoler.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4485109A (fi)
EP (1) EP0094018B1 (fi)
AU (1) AU560166B2 (fi)
CA (1) CA1252790A (fi)
DE (1) DE3375915D1 (fi)
DK (1) DK161699C (fi)
ES (1) ES522120A0 (fi)
FI (1) FI78685C (fi)
GR (1) GR77502B (fi)
HU (1) HU188278B (fi)
IE (1) IE55994B1 (fi)
IL (1) IL68586A0 (fi)
NO (1) NO162817C (fi)
NZ (1) NZ204150A (fi)
PH (1) PH18380A (fi)
PT (1) PT76657B (fi)
SU (1) SU1187718A3 (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337418C (en) * 1988-03-28 1995-10-24 Engelbert Ciganek 4-aryl-4-piperiding (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US5019650A (en) * 1988-03-28 1991-05-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US5086063A (en) * 1988-03-28 1992-02-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
CA2022886A1 (en) * 1989-08-08 1991-02-09 Raymond Baker Substituted pyridines, their preparation, formulations and use in dementia
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
AU2002230665A1 (en) * 2000-12-06 2002-06-18 Sepracor, Inc. 4,4-disubstituted piperidines for use as dopamine, serotonin and norepinephrine ligands
JP2005508956A (ja) * 2001-10-16 2005-04-07 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 神経障害性機能不全の治療用のカルビノール
US7560562B2 (en) * 2002-11-01 2009-07-14 Neurosearch A/S Piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
JP2008515952A (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット ４−（３−スルホニルフェニル）−ピペリジンの合成方法
WO2006040155A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
MX347209B (es) 2011-12-08 2017-04-19 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh La sal de bromhidrato de pridopidina.
MX2014011971A (es) 2012-04-04 2015-01-16 Ivax Int Gmbh Composiciones farmaceuticas para terapia de combinacion.

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1049588A (fr) * 1950-12-05 1953-12-30 Schering Corp Procédé ?? préparation de pipéridines substituées
NL88235C (fi) * 1950-12-05
US2832786A (en) * 1956-02-27 1958-04-29 Wm S Merrell Co Phosphoramides
AT214445B (de) * 1957-08-14 1961-04-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 1-(β-Oxyäthyl)-4-phenylpiperidinen
GB841120A (en) * 1958-02-12 1960-07-13 J F Macfarlan & Co Ltd Improvements in or relating to piperidine compounds
GB888657A (en) * 1958-07-14 1962-01-31 J F Macfarlan & Co Ltd Piperidine carbinols
US3080372A (en) * 1960-03-25 1963-03-05 Res Lab Dr C Janssen 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives
US3108211A (en) * 1960-08-08 1963-10-22 Electro Sonic Ind Inc Activation of ferroelectric elements
GB1243991A (en) * 1968-06-10 1971-08-25 Ici Ltd Piperidine, morpholine and piperazine derivatives
US3824242A (en) * 1973-01-26 1974-07-16 Research Corp Synthesis of meperidine
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US3998832A (en) * 1975-04-16 1976-12-21 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal compounds
AT357531B (de) * 1976-10-18 1980-07-10 Searle & Co Verfahren zur herstellung von neuen 1-(3,3,3- triarylalkyl)-4-phenyl-4-piperidinmethanol- aethern und ihren salzen
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
FR2408602A2 (fr) * 1977-11-15 1979-06-08 Synthelabo Nouveaux derives de piperidine et leur methode de preparation
US4284635A (en) * 1978-11-29 1981-08-18 Eli Lilly And Company Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines
US4228288A (en) * 1978-11-29 1980-10-14 Eli Lilly And Company Certain substituted 3,4,5,6-tetrahydropyridinium salt intermediates
US4277608A (en) * 1979-06-21 1981-07-07 Eli Lilly And Company Method of preparing 4a-arylhexahydro-1H-2-pyrindines and 4a-aryloctahydroisoquinolines
US4236009A (en) * 1979-06-21 1980-11-25 Eli Lilly And Company Method of preparing 4A-arylhexahydro-1H-2-pyrindines and 4A-aryloctahydroisoquinolines

Also Published As

Publication number Publication date
NZ204150A (en) 1985-05-31
IL68586A0 (en) 1983-09-30
GR77502B (fi) 1984-09-24
FI78685C (fi) 1989-09-11
PH18380A (en) 1985-06-19
ES8501750A1 (es) 1984-12-01
EP0094018B1 (en) 1988-03-09
AU560166B2 (en) 1987-04-02
SU1187718A3 (ru) 1985-10-23
FI831567L (fi) 1983-11-08
DK161699C (da) 1992-01-13
IE831040L (en) 1983-11-07
HU188278B (en) 1986-03-28
NO162817B (no) 1989-11-13
DK205083D0 (da) 1983-05-06
DE3375915D1 (de) 1988-04-14
EP0094018A3 (en) 1985-11-06
AU1431183A (en) 1983-11-10
DK161699B (da) 1991-08-05
ES522120A0 (es) 1984-12-01
IE55994B1 (en) 1991-03-13
DK205083A (da) 1983-11-08
NO831588L (no) 1983-11-08
US4485109A (en) 1984-11-27
CA1252790A (en) 1989-04-18
PT76657A (en) 1983-06-01
NO162817C (no) 1990-02-21
PT76657B (en) 1986-04-16
EP0094018A2 (en) 1983-11-16
FI831567A0 (fi) 1983-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78685B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-aryl-4-piperidinkarbinoler.
US4755534A (en) Propenylamines, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
US6251897B1 (en) 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-one derivative and pharmaceutical composition containing the same
KR100524159B1 (ko) 모노아민 재흡수 억제제로서 유용한 비아릴 에테르 유도체
CA1280421C (en) 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
US5015741A (en) Nicotine analogs
US3931197A (en) Substituted piperidine derivatives
US4680291A (en) Propenylamines, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP1638935A1 (en) Nk1 antagonist
US5410058A (en) Tetrahydropyridine derivatives
US3941795A (en) α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
FI106797B (fi) Menetelmä atsabisyklo [2.2.1] heptan-3-onioksiimien valmistamiseksi
Maryanoff et al. Synthesis and stereochemistry of 7-phenyl-2-propionanilidobenzo [a] quinolizidine derivatives. Structural probes of fentanyl analgesics
NO171060B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cykloalkylalkyl-benzylaminer
US5346911A (en) Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
CA2346537A1 (en) Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
RU1836346C (ru) Способ получени производных пиперидина
US4056540A (en) 4-Phenyl-1,3-benzodioxans
US6001854A (en) Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders
AU610492B2 (en) 5-substituted octahydroindolizine analgesics compounds and 7-keto intermediates
US5138062A (en) Nicotine analogs
US5086063A (en) 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US4198419A (en) Phenylthiophenylpiperidines
US4289786A (en) Farnesylacetic acid ester derivatives
US5290796A (en) Substituted 3-piperidinealkanamines and alkanamides and compositions and method of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY