DK161382B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

i

DK 161382 B

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,2,4-triazol-forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel I

5

OH

N<i^X'N-CH„ -C-CH -S-R1 m \ / I 2(\1\ (I) V=N R {0jn 10 hvori R, R1 og n har de samme sted angivne betydningej., eller deres 0-(C2_4alkanoyl)-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser har antifungal aktivitet og er nyttige til behandling af 15 svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker.

I formlen I betyder R fortrinsvis phenyl substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt uafhængigt blandt halogen og CFg. De foretrukne individuelle grupper repræsen-20 teret af R er 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 4-bromphenyl, 4-iodphenyl, 4-trifluormethylphenyl, 2-chlorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2,5-difluorphenyl, 2-fluor-4-chlorphenyl, 2,4,6-trifluorphenyl og 4-brom-2,5-difluorphenyl. R er mest foretrukket 2,4-dichlorphenyl, 25 2,4-difluorphenyl eller 2-chlorphenyl.

"Halogen" betyder F, Cl, Br eller I.

Hvor der er tale om alkyl-, alkoxy- og alkenylgrupper, 30 kan disse være ligekædede eller forgrenede.

R1 er fortrinsvis H, C^_4alkyl, C3_gCycloalkyl (fortrinsvis cyclohexyl), allyl eller acetyl. R^ er mest foretrukket ch3.

35

Den mest foretrukne forbindelse har formlen 2

DK 161382 B

OH

i i tT n-ch_-c-ck9so ch . 1 \ / i ; O i 5 · i

Cl I

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan indgå i farmaceutiske præparater omfat-10 tende en forbindelse med formlen (I) eller et 0-(C2_4al-kanoyl)-derivat deraf eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.

15 Forbindelserne kan anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af svampeinfektion hos et menneske, hvorved mennesket indgives en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et 0-(C2_^alkanoyl)-derivat deraf eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

20

De omhandlede forbindelser fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del anførte.

25 Fremgangsmåden omfatter en række forskellige varianter: 30 35

DK 161382 B

3 (1) Forbindelser med formlen (I), hvori n er 0, kan fremstilles som følger:

0 OH

/\ ! I ! N N-CH -C-CH„ + RA.SH-N-CH0-C-CH0.S.R .

W l \/ 1

—N R ^-=N R

(II) (III) (IA) 5 hvor R og R"^ har den i krav l's indledning angivne betydning .

Det foretrækkes at udføre reaktionen i et organisk opløsningsmiddel i nærvær af en base, fx natriumhydroxid, na-triumhydrid eller kaliumcarbonat. Foretrukne base/opløs-10 ningsmiddel-kombinationer er NaH/tetrahydrofuran, NaH/di- methylformamid og NaOH/dioxan. Reaktionen gennemføres typisk ved sammenblanding af reaktanterne i det organiske opløsningsmiddel, om nødvendigt under opvarmning op til 120°C, indtil reaktionen er fuldført, almindeligvis på 24 timer 15 eller mindre. Produktet kan isoleres og renses ved konventionelle procedurer.

Når R^ er ^2-4 alkanoyl, kan der dannes en blanding af forbindelsen (IA) og dens O-alkanoylderivat. Disse kan adskilles ved kromatografi ifølge kendt teknik.

20 Oxiranerne (II) kan opnås ved konventionelle metoder, typisk ud fra de tilsvarende ketoner: 4

DK 161382 B

O

II

ff N-CH,-C

\ / 1

\=]4 R

hvori R har den i krav 1's indledning angivne betydning, ved omsætning af disse i et egnet opløsningsmiddel (fx tørt dimethylsulfoxid) med dimethyloxosulfoniummethylid, fremstillet ud fra trimethylsulfoxoniumiodid og enten natrium-5 hydrid eller cetrimid/natriumhydroxid i toluen/vand.

Reaktionen under anvendelse af natriumhydrid gennemføres typisk ved tilsætning af tørt pulveriseret trimethylsulfoxoniumiodid til en suspension af natriumhydrid i dimethylsulfoxid. Efter omrøring i for eksempel 30 minutter ved 10 stuetemperatur tilsættes ketonen i en tilnærmelsesvis ækvi-molær mængde i dimethylsulfoxid. Reaktionsblandingen. kan opvarmes for at fremskynde reaktionen, og efter flere timer ved 50-80°C kan produktet isoleres ved konventionelle procedurer .

15 Reaktionen under anvendelse af cetrimid gennemføres typisk som følger. Ketonen, trimetylsulfoxoniumiodid og cetrimid omrøres kraftigt i en blanding af toluen og natriumhydroxidopløsning i omkring 1 time ved op til omkring 100°C. Oxiran- produktet kan derpå isoleres ved konventionelle procedurer.

20 Når R er en phenylgruppe uden en ortho-substituent, bør centrimidvejen anvendes.

Ketonerne er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved procedurer analoge med den kendte teknik. Fremstillingen af 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2',4'-dichloracetophenon 25 ud fra 2-brom-2',4'-dichloracetophenon, 1,2,4-triazol og ka-liumcarbonat er for eksempel beskrevet i eksempel 1 til britisk patentskrift nr. 1 512 918, hvor der anvendes acetoni-tril som opløsningsmiddel under tilbagesvaling i 20 timer.

DK 161382 B

5

Det har vist sig, at denne type reaktion almindeligvis bedst udføres i acetone ved 0-20°C, hvor den almindeligvis fuldføres på kortere tid, fx 4 timer eller mindre.

(2) Forbindelser med formlen (I), hvori er H (og såle-5 des n = 0), kan fremstilles ved deacylering af de tilsvarende forbindelser, hvori R^" er C2_^ alkanoyl, fortrinsvis acetyl. Deacyleringen gennemføres fortrinsvis under anvendelse af natriumethoxid i ethanol, efterfulgt af syrning (fx med HC1) ifølge den følgende procedure:

OH

N—CH2—|— CH2-S-(C2~C4 alkanoyl) ---(IV)

\=l! R

C2H5ONa/C2H5OH

1/ OH Φ 00 N^NSN-CH0--CH0-Se Na*-N^N-ChJ-C^-SH.

\ / 2T 2 v 1 i

\=^ R \=N R

(V) (IB) 10 hvor R har den i krav l's indledning angivne betydning.

Reaktionen gennemføres typisk ved tilsætning af alkanoyl-derivatet (IV) dråbevis til en omrørt og afkølet opløsning af natriumethoxid i ethanol. Efter omkring 1 time hældes den resulterende blanding ud i vandig syre, fx 15 IN saltsyre, efterfulgt af neutralisering, fx ved tilsætning af fast natriumhydrogencarbonat. Thiolproduktet (IB) 6

DK 1613 8 2 B

kan igen isoleres og renses ved konventionelle procedurer.

(3) Forbindelserne med formlen (I), hvori n er 0, og R1 er forskellig fra H, kan også fremstilles som følger: i j

OH

N'^^K-CH.-C-OLSH P^.Hal N-CH^C-CR^S-R ! W l W l (IB) (IC) hvor Hal betyder Cl, Br eller I, fortrinsvis Br eller I.

5 Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærvær af en base, fx NaOH eller I^COg. Typisk omrøres thiolen (IB), halo-genidet og basen sammen ved stuetemperatur i et egnet organisk opløsningsmiddel i nogle få timer. Foretrukne base/opløsningsmiddel-kombinationer er F^CO^/acetone og 10 NaOH/vandigt ethanol. Om nødvendigt kan reaktionsblandingen opvarmes, fx til 70°C, for at fremskynde reaktionen. Produktet kan isoleres og renses ved konventionelle procedurer.

(4) Forbindelserne med formlen (I), hvori n er 1 (sulfox-15 ider) og 2 (sulfoner), kan fremstilles ved henholdsvis kontrolleret og stærk oxidation af de tilsvarende forbindelser, hvori n er 0. Forbindelserne, hvori n er 2, kan også fremstilles ved oxidation af forbindelserne, hvori n er 1.

20 Det foretrukne oxidationsmiddel er m-chlorperbenzoesyre;

DK 161382 B

7 der skal anvendes tilnærmelsesvis et ækvivalent til fremstilling af sulfoxiderne og et overskud til fremstilling af sulfonerne.

Ved en typisk procedure til fremtilling af et sulfoxid op-5 løses den tilsvarende thioforbindelse i en blanding af iso-propylalkohol og chloroform (volumenforhold 1:1), og opløsningen afkøles til under 5°C i et isbad. Der tilsættes lidt mindre end et ækvivalent m-chlorperbenzoesyre i portioner i løbet af nogle få minutter. Blandingen opvarmes derpå i 10 omkring 2 timer. Hvis tyndtlagskromatografi viser ureageret udgangsmateriale, tilsættes en lille yderligere mængde m-chlorperbenzoesyre (til omkring et ækvivalent). Som anført i det følgende, har sulfoxiderne to asymmetriske centre og forekommer således i to diastereoisomere former.

15 Således vil sulfoxidproduktet af oxidationen, som kan isoleres ved konventionelle procedurer, være en blanding af de to diastereoisomere. Om ønsket kan de diastereoisomere adskilles ved søjlekromatografi, fx på siliciumdioxid, da de adskiller sig kraftigt med hensyn til polaritet. Sulfonerne 20 kan fremstilles simpelt ved at sætte et overskud af m-chlorperbenzoesyre til en opløsning af det rå sulfoxid (eller sulf-oxidblandingen) i for eksempel chloroform og omrøre i nogle få timer, fx 3 timer, ved stuetemperatur. Alternativt kan sulfonerne fremstilles ved oxidation af thioforbindelserne 25 (n = 0) under anvendelse af overskud af m-chlorperbenzoesyre.

(5) Etherne kan fremstilles ved behandling af et alkalimetalsalt af alkoholerne med formlen (I), fx et lithium- eller natriumsalt, med det passende halogenid, fx et alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl- eller aralkylhalogenid. Esterne kan 30 fremstilles ved behandling af et alkalimetalsalt af forbindelsen (I) med det passende syrechlorid, -bromid eller -an-hydrid.

Sulfoxiderne med formlen (I), hvori n er 1, har to asymmetriske centre, nemlig carbonatomet, der bærer hydroxygruppen, og 8 DK 161382 B : i i sulfoxid-svovlatomet. Som følge heraf forekommer sulfoxiderne i to diastereoisomere former, som hver i virkeligheden er et racemat bestående af et par enantiomere. De to diastereoisomere former kan let adskilles ved søjlekroma- | 5 tografi, da de adskiller sig mærkbart med hensyn til po- j laritet. Hver diastereoisomer kan yderligere adskilles i dens enkelte optisk aktive enantiomere ved teknik, der er kendt af fagfolk. I nogle tilfælde kan én diastereoisomer forekomme overvejende i forhold til den anden.

10 Opfindelsen omfatter fremstilling af begge diastereoisomere, , hvad enten de er adskilt eller ej.

Alle de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser indeholder mindst ét chiralt center, og opfindelsen inkluderer fremstilling af både adskilte og ikke- 15 adskilte former.

Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er sådanne, der dannes ud fra stærke syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, oxalsyre og methansulfonsyre.

20 Saltene kan fremstilles ved konventionelle procedurer, for eksempel ved blanding af opløsninger indeholdende ækvimolære mængder af den frie base og den ønskede syre, og det dannede salt opsamles ved filtrering, hvis det er uopløseligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.

25 Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte er antifungale midler, der er nyttige til bekæmpelse af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. For eksempel er de nyttige til behandling af topiske svampeinfektioner hos mennesker forårsaget af bl.a. arter af Candida, 30 Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton, eller til behandling af slimhindeinfektioner forårsaget af Candida albicans (fx trøske og vaginal candidiasis). De kan også

DK 161382 B

9 anvendes systemisk til behandling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af fx Candida albicans, Cryptococcus neo-formans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces.

5 In vitro bedømmelsen af forbindelsernes antifungale aktivitet kan udføres ved bestemmelse af den minimale inhiberende koncentration (MIC) af prøveforbindelserne i et egnet medium, hvorved vækst af den bestemte mikroorganisme udebliver.

I praksis podes en række agarplader, som hver har prøvefor-10 bindeisen inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af for eksempel Candida albicans, og hver plade inkuberes derpå i 48 timer ved 37°C. Pladerne undersøges derefter for forekomst eller fravær af vækst af svampen, og den tilsvarende MIC-værdi noteres. Andre mikroorga-15 nismer, der kan anvendes ved sådanne prøvninger, inkluderer Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp; Microsporum spp; Epidermophyton floccosum, Coccidioies immitis og Torulopsis glabrata.

In vivo bedømmelsen af forbindelsernes antifungale aktivitet 20 kan udføres ved en række doseringsniveauer ved intraperito- neal eller intravenøs injektion eller ved oral indgivning til mus, som er indpodet en stamme af Candida albicans. Aktiviteten baseres på overlevelsen af en behandlet gruppe af mus ved død af en ubehandlet gruppe af mus efter 48 timers iagttagel-25 se. Det dosisniveau, ved hvilket forbindelsen giver 50 procents beskyttelse mod infektionens dødelige virkning, noteres.

Til human brug kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives alene, men i almindelighed vil de blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer, udvalgt med hen-30 blik på den påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. For eksempel kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose eller i kapsler eller æg, enten alene eller i blanding med excipienter eller i form af elixirer eller su- i

DK 161382 B

10 I

spensioner indeholdende aroma- eller farvemidler. De kan j injiceres parenteralt, fx intravenøst, intramuskulært el- ! j ler subcutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde an- i 5 dre stoffer, fx tilstrækkeligt salte eller glucose til at ; gøre opløsningen isotonisk. |

Til oral og parenteral indgivning til mennesker vil det dag- ! lige doseringsniveau af de antifungale forbindelser med formlen (I) (og salte og O-^^alkanoyl)-derivater deraf) være 0,Ι-ΙΟ 5 mg/kg (i opdel te doser). Således kan tabletter eller kapsler med forbindelserne forventes at indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse til indgivning enkeltvis eller to eller flere ad gangen efter behov. Lægen vil i hvert tilfælde bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for 15 en individuel patient, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt og respons. De ovennævnte doseringer er eksempler på gennemsnitstilfælde. Der kan selvfølgelig være enkelttilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder kan være at foretrække.

20 Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives i form af et suppositorium eller pessar, eller de kan påføres topisk i form af en lotion, opløsning, creme, salve eller pudder. For eksempel kan de inkorporeres i en creme bestående af en vandig emulsion af polyethylenglycol-25 ler eller flydende paraffin; eller de kan inkorporeres i en koncentration på mellem 1 og 10 pct. i en salve bestående af en hvid voks eller hvid blød paraffinbase sammen med sådanne stabilisatorer og konserveringsmidler, som måtte være nødvendige.

30 De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 1

DK 161382 B

11

Fremstilling_af_3-cYclohexYlthl022-_(2i4-dichlorphenYl)_-l-

IlSlii2i4-triazol-l-Yl)_pro2an-2-oli_rnesYlat-salt

O OK

/ \ /—\ f*\ i j \

I NCH2C-CK2 + HS·/ > Dioxan, I NCI^CCI^S^ J

^ iV Λ"^

Cl Cl 2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)oxiran 5 (540 mg), cyclohexylmercaptan (232 mg), 5N vandig natrium hydroxidopløsning (1 dråbe) og dioxan (20 ml) blev blandet sammen og opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningen blev afkølet og derpå inddampet til tørhed. Remanensen blev opdelt mellem ethylacetat og mættet vandig NaHCOg-10 opløsning. Den organiske fase blev skilt fra, vasket med saltvand, tørret (MgSO^), filtreret og inddampet til tørhed. Remanensen blev kromatograferet på siliciumdioxid under eluering med hexan indeholdende 0-20 % ethylacetat. Produktet blev inddampet til tørhed til opnåelse af en gummi, 15 754 mg. 130 mg af gummien i diethylether (10 ml) blev be handlet med CH3S020H (22 μΐ) til opnåelse af det i overskriften angivne mesylat-salt, udbytte 139 mg, smp. 170 -172°C.

Analyse % for C-^gE^C^N-jOS.CH^SO^H: 20 Beregnet: C 44,8 - H5,2 - N 8,7

Fundet : C 45,2 - H 5,6 - N 8,8.

EKSEMPEL 2

Fremstillin^af^-allYlthio-^-J^^-dichlorghenylJ-l-^lH- l^^-triazol-l-ylJpropan-^-ol

DK 161382 B

12

O OH

n'^'VcH.-HS. CH0CH=CH_, N^Ni-CH,,- -CH„-S-CH . CH=CH

\ / 2 -2-/ 2 2 2 2 V & i

Cl 1 U Cl (B)

Natriumhydrid (0,23 g, 50 % dispersion i olie, 1,2 ækv.) sattes til en opløsning af allylmercaptan (0,465 g, 1,1 ækv.) i tørt tetrahydrofuran (THF) (20 ml), og blandingen blev omrørt, indtil gasudviklingen ophørte. Epoxidet (B) (1,08 g) 5 tilsattes, opløst i tetrahydrofuran (10 ml), og blandingen blev omrørt ved 45 - 50°C i 2 timer og derpå natten over ved stuetemperatur (20°C). Der tilsattes vand (100 ml), og den resulterende opløsning blev ekstraheret med methylenchlo-rid (3 x 50 ml). De organiske ekstrakter blev kombineret, 10 vasket med natriumhydroxidopløsning (2 x 50 ml, 2N), mættet natriumchloridopløsning (2 x 50 ml) og tørret (MgSO^). Ind-dampning gav en gummi, 900 mg, som blev kromatograferet på siliciumdioxid under eluering med en 5-10 % gradient af iso-propylalkohol i n-hexan indeholdende et spor af ammoniak, 15 hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse, som blev omkrystalliseret fra cyclohexan, udbytte 698 mg, smp. 92 - 94°C.

Analyse % for C^H^C^NgOS:

Beregnet: C 48,8 - H 4,4 - N 12,2.

20 Fundet : C 48,8 - H 4,3 - N 12,3.

EKSEMPEL 3

Den følgende forbindelse, smp. 75 - 76°C, blev fremstillet på samme måde som i eksempel 2, ud fra det passende epoxid, i

DK 161382 B

13 methanthiol og NaH: w X,

V

F

Analyse % for c;l2Hi3F2N3OS:

Beregnet: C 50,51 - H 4,59 - N 14,73.

Fundet : C 50,59 - H 4,63 - N 14 96.

5 EKSEMPEL 4

Fremstilling_af_32allylsulfinyl-2-_(2i4-dichlorphenyl)i-l-_{lH- ir2i4ztriazol-l-yl].grogan~2~ol OH OH 0 N<!#^N-CH„-C-CHo-S-CH0-CH=CK0 Μ0ΡΒΑ^Ν<?^Ν-0Η -C-CH^-S-CH^CH^CH^ u/ ^ φτ -

Cl C1

Allylthioproduktet fra eksempel 2 (340 mg) blev opløst i en blanding af isopropylalkohol og chloroform (10 ml, volumen-10 forhold 1:1), og opløsningen blev afkølet i et isbad. Efter at temperaturen var faldet til under 5°C, tilsattes metachlor-perbenzoesyre (160 mg, 85 % ren, 0,8 ækv.) i små portioner i løbet af 5 minutter. Omrøringen fortsattes i 30 minutter ved isbadtemperatur og derpå natten over ved stuetemperatur.

DK 161382 B

14

Tyndtlagskromatografi viste, at der var noget udgangsmateriale tilbage, således at der tilsattes en yderligere portion metachlorperbenzoesyre (40 mg, 0,2 ækv.), og omrøringen fortsattes i yderligere 1 time ved stuetemperatur. j 5 Tyndtlagskromatografi viste derpå, at der ikke var noget j udgangsmateriale tilbage, og at opløsningen nu indeholdt ' to mere polære materialer. Reaktionsblandingen sattes til en opløsning af natriumsulfit, 2 %, og natriumcarbonat, 2 %, : i vand (100 ml), og den resulterende blanding blev ekstra- , 10 heret med chloroform (3 x 50 ml). De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med sulfit/carbonat-opløsningen (3 x 50 ml) og derpå med vand (3 x 50 ml), tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af det rå produkt som en gummi, 330 mg.

Denne gummi var en blanding af to diastereoisomere.

15 Kromatografi på siliciumdioxid under eluering med en 2-5 % gradient af isopropylalkohol i methylenchlorid indeholdende et spor af ammoniak gav for det første (a) den mindst polære diastereoisomer, udbytte 158 mg, smp. 127 - 128°C, 20 Analyse % for C^H^C^NgC^S:

Beregnet: C 46,3 - H 4,2 - N 11,6.

Fundet : C 46,6 - H 4,2 - N 11,7.

og for det andet (b) den mest polære diastereoisomer, som blev omdannet 25 til oxalat-saltet med en opløsning af oxalsyre i ethyl- acetat, udbytte 36 mg, smp. 61 - 63°C.

Analyse % for * (C00H) 2 *IH20:

Beregnet: C 41,8 - H3,9 - N9,l.

Fundet : C 41,7 - H 3,9 - N 9,1.

DK 161382 B

15

EKSEMPEL 5A og 5B

Den følgende forbindelse blev fremstillet på samme måde som i det forudgående eksempel ud fra den tilsvarende methylthio-forbindelse og metachlorperbenzoesyre, og igen blev der iso-5 leret to diastereoisomere former: OH 0 x\ 1 ΐ N H-CH -C-CH -S-CH_ & A. Diastereoisomer 1 Smeltepunkt 122 - 123°C.

Analyse % for C^H-^ClNgC^S:

Beregnet: C 48,08 - H 4,67 - N 14,02.

10 Fundet : C 48,06 - H 4,61 - N 14,23.

B. Diastereoisomer 2

Smeltepunkt: 156 - 157°C.

Analyse % for C^H^ClNgC^S:

Beregnet: C 48,08 - H 4,67 - N 14,02.

15 Fundet : C 48,24 - H 4,80 - N 14,18.

EKSEMPEL 6-15 I de følgende eksempler blev ethylthioproduktet i eksempel 8 og n-butylthioproduktet i eksempel 11 fremstillet ved procedurerne ifølge henholdsvis eksempel 2 og 1 ud fra de passende udgangsmaterialer. Sulfinylforbindelserne blev

DK 161382 B

16 fremstillet ifølge proceduren fra eksempel 4 ved kontrolleret oxidation af de tilsvarende alkylthio- eller cycloal- ! kylthio-forbindelser efterfulgt af kromatografi for at ad- ' skille de diastereoisomere. Almindeligvis var den mindst 5 polære diastereoisomer overvejende i et forhold på omkring j 3:1. Med mindre andet er anført, blev forbindelserne karak- ! teriseret i form af den frie base.

OH ! N-CH^-C-CH^-R1 W jyC1 ;

Cl !

Eks. η nr. R Analyse % (eller NMR) Snap. (°C) 0 6 -S-CH3 C12H13Cl2N3°2S:' 171 - 173 diastereoiscmer 1 Kræver: C 43,2 - H 3,9 - N 12,6

Fundet: C 43,4 - H 3,7 - N 12,3 0 - 7 -S-CH3 C12H13C12N302S: 142 - 144 diastereoisomer 2 Kræver: C 43,2 - H 3,9 - N 12,6

Fundet: C 42,9 - H 3,9 - N 12,5 8 “S-C2H5 C13H15C12N30S: 100 - 103

Kræver: C 47,0 - H 4,5 - N 12,7

Fundet: C 47,1 - H 4,2 - N 12,8

O

9 -S-CX C. cC1oNo0oS: 155 - 156 25 13 15 2 3 2 diastereoisomer 1 Kræver: C 44,8 - H 4,4 - N 12,1

Fundet: C 45,1 - H 4,2 - N 12,2

O

10 4-¾ C^jCl^OjS: 147 - 149 diastereoiscmer 2 Kræver: C 44,8 - H 4,4 - N 12,1

Fundet: C 44,4 - H 4,2 - N 12,3

DK 161382 B

17

Eks. .

nr. R1 Analyse % (eller NMR) Sop. (°C) 11 -S-(CH2)3CH3 C15H19C12N30S.CH3S03H: 94 - 96

Kræver: C 42,1 - H 5,0 - N 9,2 (mesylat-

Fundet: C 42,4 - H 5,2 - N 9,2 salt)

O

12 -S-(CHJ.C3L m (CDCl-):* =9,95 (s) lH gumni 8,45 (s) IH (mesylat- 7.7 (d) IH, J9Hz salt) 7.4 (d) IH, J2Hz

7,25 (dd)lH, J9Hz,2Hz 5,2 (s) 2H

4,0 (d) IH, J14HZ

3.4 (d) IH, J14HZ

2.8 (bs)5H

1.5 (m) IH

0,9 (m) 3H

O

* 13 -S-(CH2)3CH3 C15H19C12N302S: 127 - 129 diastereoiscmer 2 Kræver: C 47,9 - H 5,1 - N 11,2

Fundet: C 47,8 - H 5,1 - N 11,3 14 4-Q> =18¾¾¾¾^ 142 - 145 diastereoiscmer 1 Kræver: C 50,7 - H 5,2 - N 10,5

Fundet: C 50,7 - H 5,1 - N 10,9

O

15 C18H21C12N3°2S: 136 “ 139 diastereoiscmer 2 Kræver: C 50,7 - H 5,2 - N 10,5

Fundet: C 50,5 - H 5,2 - N 10,8 EKSEMPEL 16 ^iSiOstilliDS-^f-^ii^^-dichlorphenYl^-^mercaEto-l^jlH-l^^-

DK 161382 B

18 2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)oxiran, 5 g (0,185 M) blev opvarmet under mild tilbagesvaling i thi-oleddikesyre (CH^COSH) (5 ml) i tre timer. Blandingen blev derpå afkølet og sat til en blanding af isafkølet mættet na-5 triumhydrogencarbonatopløsning (200 ml) og ethylacetat (200 ml), og det vandige lag blev skilt fra. Det organiske lag blev vasket yderligere fire gange med isafkølet mættet na-triumhydrogencarbonatopløsning (200 ml i alt) , tørret (MgSC>4) og inddampet til opnåelse af en rød gummi, som blev opløst i 1 10 ethanol (20 ml). Denne opløsning sattes dråbevis i løbet af ' 15 minutter til en omrørt og isafkølet opløsning af natrium-ethoxid (3,78 g, 0,0556 M) i ethanol (100 ml). Efter en time blev blandingen hældt ud i IN saltsyre (100 ml), og denne opløsning blev derpå neutraliseret ved tilsætning af fast 15 natriumhydrogencarbonat. Ekstraktion med methylenchlorid (6 x 50 ml), tørring (MgSO^) og inddampning af de kombinerede ekstrakter gav en gummi, som blev kromatograferet på siliciumdioxid under eluering med ethylacetat, hvorved der efter en omkrystallisation fra ethylacetat/hexan blev opnået 20 den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 2,3 g/ smp.

139 - 142,5°C.

Analyse S for C-^H^C^I^OS:

Beregnet: C 43,4 - H 3,6 - N 13,8.

Fundet : C 43,3 - H 3,7 - N 14,0.

25 EKSEMPEL 17 ?!§S)§iilliB2_§i_3-methylthip-2-_(2-,4-dichlorphenyl)_-l2_(lH-

Ir^^-triazol-l-ylipropan-^-ol

OH OH

i '

r XN-CH„-C-CH0SH Mel, N ^N-CH -C-CH -S-GH

y j 2 . 2 _ ^ / \ J

cl K2C03/Acetone 'SSS=N Cl

V V

Cl cl

DK 161382 B

19 3-mercapto-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol (230 mg) (fremstillet som i det forudgående eksempel), kaliumcarbonat (138 mg, 2,7 ækv.) og methyliodid (200 mg, 1,9 ækv.) blev omrørt sammen i acetone (15 ml) 5 ved stuetemperatur i 2 timer. Acetonen blev derpå afdampet under formindsket tryk, og remanensen udrevet med vand til opnåelse af den rå produktforbindelse som et fast stof, 220 mg. Denne blev krystalliseret fra isopropylalkohol, hvorved der blev opnået den rene i overskriften angivne 10 forbindelse, udbytte 190 mg, smp. 117 - 119°c.

Analyse % for C]_2H13C12N3OS:

Beregnet: C 45,3 - H4,l - N 13,2.

Fundet : C 45,2 - H 4,0 - N 13,4.

EKSEMPEL 18 15 Den følgende forbindelse, smp. 88 - 89°C, blev fremstillet på samme måde som i det forudgående eksempel ud fra den passende thiol, methyliodid og K2C03:

OH

✓S. 1 N ' K-CH.-C-CH.SCH,

w XV

O

Analyse % for C-^H^CIN^OS:

Beregnet: C 50,88 - H 4,95 - N 14,84.

20 Fundet : C 50,69 - H 4,87 - N 15,14.

2Q

DK 161582 B

EKSEMPEL 19

Fremstilling_af_3-inethYlsulfonY'l-2-_(2i4-dichlor2henYl]>-l-jtlH-l^^-triazol-l-ylJ propan-2^01 3-methylthio-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-5 propan-2-ol (150 mg) blev opløst i en blanding af isopropyl-alkohol og chloroform (20 ml, volumenforhold 1:1), og der tilsattes metachlorperbenzoesyre (85 %, 96 mg). Opløsningen blev omrørt i 3 timer ved stuetemperatur (20°C), og derpå blev opløsningsmidlet fjernet ved 50°C under formindsket 10 tryk og erstattet med chloroform (20 ml). Denne rå blanding af sulfoxider blev derpå omrørt i 3 timer med metachlorperbenzoesyre (200 mg), indtil der kun var sulfonen til stede, som vist ved tyndtlagskromatografi. Chloroformopløsningen blev vasket med fortyndet natriumdisulfitopløsning (2 x 10 15 ml, 5%), kaliumcarbonatopløsning (2 x 10 ml, 5 %) og tørret (MgSO^). Inddampning gav en gummi, som ved udrivning med ether gav et hvidt fast stof, som blev omkrystalliseret fra isopropylalkohol, hvorved der blev opnået farveløse krystaller af den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 125 20 mg, smp. 159 - 161°C.

Analyse % for ci2Hi3C12N303S!

Beregnet: C 41,2 - H 3,7 - N 12,0.

Fundet : C 41,5 - H 3,7 - N 12,2.

Et trins oxidation af methylthioforbindelsen i chloroform 25 med overskud af metachlorperbenzoesyre gav også det i overskriften angivne methylsulfonylderivat i lidt reduceret udbytte .

EKSEMPEL 20-23

De følgende forbindelser blev også fremstillet på samme må-30 de som i eksempel 19 ved oxidation af de tilsvarende thio-forbindelser (n = 0) med metachlorperbenzoesyre:

DK 161382 B

21 OH · K^\ -CIL-C-CFL-R1

W($T

Cl

Analyse %

Eks. ·, (teoretisk i parentes)

nr. R Smp. (C) C Η N

20 -S02.cyclohexyl 194-196 42,3 5,0 8,2 (mesylat- (42,0 4,9 8,2) salt) 21 -SO« .C2H(- 140-141 43,2 4,1 11,7 (42,9 4,2 11,5) 22 -S02.(CH2)oCH, 153-155 39,6 4,8 8,6 (mesylat- (39,3 4,7 8,6) salt) 23 -SO„.CH2.CH=CH2 122-124 44,8 4,1 11,2 (44,9 4,0 11,2) EKSEMPEL 24

Den følgende forbindelse, smp. 100 - 101°C, blev fremstillet på samme måde som i eksempel 19 ved stærk metachlorper-benzoesyre-oxidation af den tilsvarende methylthioforbindel-5 se:

OH

i N N-CH,-C-CH,SO„CH_ u

DK 161382 B

22 i i ! i

Analyse % for ci2Hi4C1N3°3S: i

Beregnet: C 45,43 - Η 4,49 - N 13,47.

Fundet : C 45,64 - H 4,44 - N 13,31. i EKSEMPEL 25 j 5 Den følgende forbindelse, smp. 195 - 196,5°C, blev fremstillet på samme måde som i eksempel 19 ved stærk metachlorper-benzoesyre-oxidation af den tilsvarende methylthioforbindel-se, og blev karakteriseret som methansulfonsyresaltet:

OH

/v i . N N-CH_-C-CH_SO_CH_.

\ / 21 223

V

.CH3S03H f

Analyse % for c12H13F2N303S.CH3S03H: 10 Beregnet: C 37,77 - H 4,15 - N 10,16.

Fundet : C 38,15 - H 4,11 - N 10,31.

EKSEMPEL 26

Den følgende forbindelse, smp. 102°C, blev fremstillet på samme måde som i eksempel 16 ud fra den passende oxiran og 15 thioleddikesyre, efterfulgt af deacylering under anvendelse af C2H5ONa/C2H5OH/HCl:

OH

-CH„-C-CH0SH

\ / Ί 2

DK 161382 B

23

Analyse % for C^H^ClNgOS:

Beregnet: C 49,07 - H 4,46 - N 15,61.

Fundet ! C 49,12 - H 4,49 - N 15,90 EKSEMPEL 27 5 Fremstilling_af_3-acetylthio-2-_(2_,4-dichlor£henyl)i“l-i(lH-Ir 2^ 4-triazgl-l-yl)_E£2£§£l2-ol_og_dets_0-ace tyl-derivat _(dioxalat2salt)_ 2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)oxi-ran (400 mg) blev omrørt natten over ved stuetemperatur 10 med thioleddikesyre (CHgCOSH) (340 mg, 3 ækv.) og natrium-hydrid (75 mg 50 % dispersion i olie, 1 ækv.) i tørt di-methylformamid (7 ml). Opløsningen blev fortyndet til 35 ml med vand, indstillet til pH 9 med fast kaliumcarbonat og ekstraheret med ethylacetat (3 x 20 ml). De kombinere-15 de organiske ekstrakter blev vasket med vandig kaliumcarbonat-opløsning (3 x 10 ml, 5 %), tørret (MgSO^) og inddampet til en gummi. Denne gummi blev lynkromatograferet på siliciumdi-oxid, hvorved der blev opnået: for det første: (a) 160 mg af en gummi, Rf 0,5 (acetone/ether, 1:4). Når 20 denne gummi blev behandlet med vandfri oxalsyre i ether, dannedes et fast dioxalatsalt, udbytte 136 mg, smp. 90 - 92°C. Dette salt var dioxalatsaltet af O-acetylderivatet af den i overskriften angivne forbindelse. Det antages, at 1 mol af oxalsyren var krystalbundet, 25 Analyse % for C15H15C12N303S.2(COOH)2:

Beregnet: C 40,2 - H 3,4 - N 7,4.

Fundet : C 40,2 - H3,4 - N7,7.

og for det andet (b) 60 mg af en gummi, Rf 0,4, som blev omkrystalliseret

DK 161382 B

24 ! fra diisopropylether til opnåelse af den i overskriften j angivne forbindelse, 3-acetylthio-2-(2,4-dichlorphenyl)-1- j (1H-1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol, udbytte 45 mg, smp. 124 - ' 128°C, i 5 Analyse % for ci3Hi3C^2N302S:

Beregnet: C 44,9 - H 3,8 - N 12,2.

Fundet : C 45,1 - H 3,8 - N 12,1. i

De følgende præparationer belyser fremstillingen af visse udgangsmaterialer: 10 PRÆPARATION 1 (i) Fremstilling_af_2;>(lH-lJ,2J,4-triazol-l-yl)_-2_J_i4_|_-dichlgr-

Denne forbindelse blev fremstillet ved den metode, som er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1 513 918: 0 N.X NH + Br.CH2Co/^Cl F^NCH2C^~YC1

Acetonitril, ™ C® tilbagesvaling, ^ 20 timer.

(ii) Fremstilling_af _2-_{ 2Z 4-dichlorphenyl)^--2-_( 1H-1,2Z4- triaz2l-l-ylmethyl)_2xiran__(B) O ^ N^^NCI^C />ci Trimethylsulfoxoniumr ^ /^1 CH2 \ / c{ ^ iodid og natriumhydrid \ •-> v (A) Cl (B)

DK 161382 B

25 3,78 mg (0,079 mol) natriumhydrid (50 % dispersion i olie) blev under omrøring suspenderet i 20 ml tør ether. Etheren blev derpå fjernet ved dekantering, og natriumhydridet blev tørret i en strøm af tørt nitrogen. Der tilsattes 100 ml 5 tørt dimethylsulfoxid efterfulgt af 17,34 g (0,079 mol) tørt pulveriseret trimethylsulfoxoniumiodid i portioner i løbet af 15 minutter. Den resulterende blanding blev omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur (20°C). Derpå tilsattes 18,33 g (0,072 mol) forbindelse (A) som en opløsning i 10 50 ml tørt dimethylsulfoxid. Blandingen blev opvarmet til 60°C i 3 timer og stod derefter ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev afkølet og kvalt i is. Produktet blev derpå ekstraheret i ethylacetat (600 ml). Ethyl-acetatlaget blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og 15 koncentreret til opnåelse af en rød gummi. Søjlekromatografi af gummien på siliciumdioxid under eluering med ether gav produktet (B). Ved inddampning blev der opnået 6,62 g (34,4 %) af den i overskriften angivne forbindelse (B) som en gummi, der krystalliserede spontant (smp. 56 - 58°C). NMR (CDCl^) 20 stemte overens med den ønskede struktur. Oxiranen (B) blev derpå anvendt direkte.

PRÆPARATION 2 (i) Frems tilling_af_22chlory2_^4_^-difluoracetophenon

F F O

A1C1 ^CH2C1

+ ClCH_COCl --—I

2

F

Chloracetylchlorid (113 g, 1,0 M) sattes dråbevis til en 25 omrørt blanding af 1,3-difluorbenzen (114 g, 1,0 M) og

DK 161382 B

26 vandfrit aluminiumchlorid (146,6 g, 1,1M) ved stuetemperatur (2Q°C). Blandingen blev omrørt i yderligere 5 timer ved 5Q - 55°C. Der tilsattes langsomt methylenchlorid (48,5 ml), efterhånden som blandingen fik lov at afkøles til stuetempe- : 5 ratur. Methylenchloridlaget blev skilt fra, vasket med vand j (2 x 320 ml), og opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation ved formindsket tryk og efterlod et bleggult fast stof (180 g) .

En portion af det rå produkt (145 g) blev krystalliseret fra 10 n-hexan (435 ml), hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse (113 g, 73 S), smp. 47 - 49°C (litteratur: D. Ehlers, H. Bercher og A. Grisk, J. Prakt. Chem., 315, 1169 )1973),46,5°C). IR (KBr) og NMR (CDC13) stemte overens med den ønskede struktur, 15 (ii) Fr ems tilling_af_ 2^^4 j_-dif luor-g-^lH-l^^^^-triazol-l-Yii^S^tgphengn-hydrgchlorid

j + HN N EtOAc, I I * I

F Ν ' Et^N S* .HCl

Til en blanding af 1,2,4-triazol (30,4 g, 0,044 M) og triethyl-amin (15,1 g, 0,15 M) i tilbagesvalende ethylacetat (186 ml) sattes en opløsning af 2-chlor-2',4'-difluoracetophenon (38,1 20 g, 0,2M) i ethylacetat (80 ml). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer og derpå afkølet til stuetemperatur, og det uopløselige materiale blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev vasket med vand (2 x 200 ml), hvorefter opløsningsmidlet blev fjerne ved dstillatiqn ved formindsket tryk.

25 Det rå produkt blev opløst i ethylacetat (150 ml), og derpå tilsattes 25 vægt/vol.-% HCl-gas i isopropylalkohol. Bian-

DK 161382 B

27 dingen blev granuleret ved 0°C i 1 time, og derpå blev det faste stof opsamlet ved filtrering og tørret, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse (21,6 g, 40 %) smp. 167 - 170°C. IR (KBr) og NMR (DMSC>2) stemte 5 overens med den ønskede struktur.

Dette mellemprodukt blev karakteriseret som den frie base, der blev fremstillet ved den følgende teknik:

Til en omrørt opslæmning af natriumhydrogencarbonat (16,8 g, 0,2M) og 1,2,4-triazol (27,6 g, 0,4 M) i tilbagesvalende 10 toluen (180 ml) sattes en opløsning af 2-chlor-2',4'-diflu-oracetophenon (38,1 g, 0,2 M) i toluen (45 ml). Blandingen blev omrørt under tilbagesvaling i 3 timer, og det under reaktionen dannede vand blev fjernet ved anvendelse af en Dean og Stark fælde. Reaktionsblandingen blev afkølet til stue-15 temperatur, og derpå tilsattes vand (180 ml). Toluenlaget blev skilt fra, og opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation ved formindsket tryk. Det resulterende blegbrune faste stof blev krystalliseret fra 1:1 ethylacetat/n-hexan (70 ml), hvorved der blev opnået den i overskriften 20 angivne forbindelse (3,9 g), smp. 103 - 105°C. IR (KBr) og NMR (CDCl^) stemte overens med den ønskede struktur.

Analyse % for C10H7F2N3O:

Beregnet: C 53,8 - H 3,16 - N 18,82.

Fundet : C 53,62 - H 3,15 - N 18,68.

(iii) Frems tilling_af_l-_[ 2-_( 2^4-dif luorphenyl )_-2_,3-epoxy-25 2^4-triazol-methansulf onat

F ° /**·» F A

ί έ-ΟΗ2»χ J .HCi I N I \ F /A CT2f' Λ

.CH3S03H

DK 161382B

28 ,4^-difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)acetophenon-hydrochlo-rid (59,6 g, 0,23 M), trimethylsulfoxoniumiodid (50,6 g, 0,23 M) og cetrimid (2,1 g) blev omrørt i en blanding af toluen (370 ml) og 20 vægtprocent vandig natriumhydroxidopløs-5 ning ved 60°C i 3 timer. Toluenlaget blev skilt fra og koncentreret til 110 ml og derpå fortyndet med ethylacetat (150 ml). Der tilsattes en opløsning af methansulfonsyre (16,6 g, 0,172 M) i ethylacetat (20 ml). Der tilsattes mere ethylacetat (100 ml), og blandingen blev omrørt ved 0°C i en time, ! 10 hvorefter frafiltrering af bundfaldet gav den i overskriften angivne forbindelse (43 g, 56 %).

20 g af det rå produkt blev opløst i varm methanol-denature-ret industrisprit (140 ml), og der tilsattes kul (2 g). Efter omrøring i 5 minutter blev blandingen filtreret, og fil-15 tratet koncentreret til 100 ml, hvorefter blandingen blev omrørt ved 0°C i en time. Filtrering gav den i overskriften angivne forbindelse (7,8 g, 39 %), smp. 128 - 129°C. IR (KBr) og NMR (DMSO) stemte overens med den ønskede struktur.

Analyse % for ci2Hl3F2N3°4S: 20 Beregnet: C 43,2 - H 3,9 - N 12,6.

Fundet : C 42,83 - N 3,92 - N 12,96.

PRÆPARATION 3

Den følgende oxiran, smp. 47 - 48°C, blev fremstillet på samme måde som i den forudgående præparation, del (iii), ud 25 fra tilsvarende udgangsmaterialer: 0 ^ /\

W N-CH„-C-CEL

w ^

DK 161382 B

29

NMR (CDC13), S =8,0 (s), IH

7,83(s), IH

7,2 (m), 4H 4,88(d), J15HZ 5 4,47(d), J15Hz 2,90 (s) , 2H.

Tilsvarende blev ketonudgangsmaterialet, som var nødvendigt til at fremstille denne oxiran, fremstillet på samme måde som i del (ii) af den forudgående præparation, men under an-10 vendelse af acetone som opløsningsmiddel ved stuetemperatur.

De følgende PD5g-værdier blev opnået for de i eksemplerne fremstillede forbindelser ved den prøvningsmetode, som er beskrevet i indledningen: 15 PDcn (oral) over for Candida albicans (mus) ου_

Eksempel nr. PD50 1 2,0 2 1,0 3 2,2 20 4 1,3 5A 2,0 5B 2,0 6 0,2 7 0,3 25 8 1,2 9 1,0 10 1,1 11 3,1 12 1,1 30 13 2,2 14 1,3 15 0,8

DK 161382 B

30

Eksempel nr. PD50 16 0,5 17 0,2 18 2,3 5 19 0,2 20 10 21 0,8 22 30 23 20 10 24 4,2 25 3,1 26 6,4 27 0,6

Claims (7)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,2,4-triazol-for-5 bindeiser med den almene formel: OH N^^N-CH -C-CK -S-R1 \ / 21 2m (I)

10. R H hvori R betyder phenyl substitueret med 1-3 substituenter i valgt uafhængigt blandt halogen og CF^, R betyder H, C1_6alkyl/ C37cycloalkyl, C2_4alkanoyl eller C12alkyl 15 substitueret med C24alkenyl, og n er 0, 1 eller 2, idet n er 0, når R1 er H eller C2_4alkanoyl, eller deres 0-(C24alkanoyl)-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en oxiran med formlen: 20 A W N-CH„-C-OH, \ I i I 2 (ID ^===¾ R 25 hvori R har den ovenstående betydning, omsættes med en thiol med formlen: R1SH (III) 30 hvori R"^ har den ovenstående betydning, eller et salt deraf til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori n er 0, 35 hvorpå der, om Ønsket, udføres et eller flere af de følgende trin: DK 161382 B (i) omdannelse af et produkt med formlen (I), hvori R1 er forskellig fra H eller C2_4alkanoyl, til en ' forbindelse med formlen (I), hvori n er 1 eller 2, ved henholdsvis kontrolleret eller stærk oxida- j 5 tion, i (ii) omdannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R1 er C2_4alkanoyl, til en tilsvarende for- j bindelse med formlen (I), hvori R1 er H, ved de-10 acylering, (iii) omdannelse af en forbindelse med formlen (I), ' hvori R1 er H, til en tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori R1 er C^_galkyl, C37cyclo- 15 alkyl, C2_4alkanoyl eller C^^alkyl substitueret med C9 -alkenyl, ved omsætning med en forbindelse 1' 1' med formlen R Hal, hvori R betyder alkyl, C3_7cycloalkyl, C2_4alkanoyl eller C1_2alkyl substitueret med C2_4alkenyl, og Hal betyder Cl, Br 20 eller I, (iv) omdannelse af en forbindelse med formlen (I) til et 0-(C2_4alkanoyl)-derivat deraf ved acylering på konventionel måde, og 25 (v) omdannelse af den dannede forbindelse med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditions-salt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen af oxiranen (II) og thiolen (III) gennemføres i nærvær af en base.

3. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, 35 kendetegnet ved, at der som oxidationsmiddel i trin (i) anvendes m-chlorperbenzoesyre, at deacyleringen i trin (ii) gennemføres under anvendelse af natriummetho- DK 161382 B xid i ethanol efterfulgt af syrning, at trin (iii) gennemføres i nærvær af en base, og at der i trin (v) dannes et syreadditionssalt ved omsætning med en ikke-toxisk syre. 5

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at R er phenyl substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt uafhængigt blandt halogen og CFg. 10

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R er 4-fluorphenyl, 4-chlorphe-nyl, 4-bromphenyl, 4-iodphenyl, 4-trifluormethylphenyl, 2-chlorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2,5- 15 difluorphenyl, 2-fluor-4-chlorphenyl, 2,4,6-trifluorphe- nyl eller 4-brom-2,5-difluorphenyl,

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R er 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluorphenyl eller 20 2-chlorphenyl.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 3-methylsulfonyl-2-(2,4-dichlor-phenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol ved oxida- 25 tion af den tilsvarende 3-methylthio-forbindelse med m- chlorperbenzoesyre, idet methylthio-forbindelsen er blevet fremstillet ved (a) omsætning af 2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-2-30 (2,4-dichlorphenyl)oxiran med thioleddikesyre efterfulgt af deacylering af det således dannede produkt under anvendelse af natriummethoxid i ethanol efterfulgt af syrning til dannelse af 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-mercapto-l-(1H-1,2,4-tria-35 zol-l-yl)propan-2-ol, og derpå DK 161382 B (b) omsætning af det dannede 2-(2/4-dichlorphenyl)-2- I mercapto-l-(lH-l/2/4-triazol-l-yl)propan-2-ol med methyliodid i nærvær af kaliumcarbonat. ! 5 10 15 20 25 30 35