DK159683B - 9-(4-hydroxybutyl)-guaninderivat, farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse og anvendelse af den til fremstilling af et laegemiddel - Google Patents
9-(4-hydroxybutyl)-guaninderivat, farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse og anvendelse af den til fremstilling af et laegemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK159683B DK159683B DK362585A DK362585A DK159683B DK 159683 B DK159683 B DK 159683B DK 362585 A DK362585 A DK 362585A DK 362585 A DK362585 A DK 362585A DK 159683 B DK159683 B DK 159683B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- guanine
- compound
- active substance
- hydroxy
- herpes
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- DVQJDXCYEPGOCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(4-hydroxybutyl)-3h-purin-6-one Chemical class N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCCCO)C=N2 DVQJDXCYEPGOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- SCBFBAWJWLXVHS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butyl]-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CC(CO)CCO)C=N2 SCBFBAWJWLXVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 2
- WIZLTTCPYMHFIH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[4-hydroxy-2-(2-hydroxyethyl)butyl]-3h-purin-6-one Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2CC(CCO)CCO WIZLTTCPYMHFIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- -1 hydroxy, chloro, bromo, iodo, mercapto Chemical group 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 11
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 9
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 5
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 5
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 5
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 5
- MTVWFVDWRVYDOR-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxyphenylglycol Chemical compound OCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 MTVWFVDWRVYDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 4
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDDPHKGNHLBEDG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]purin-9-yl]methyl]butane-1,4-diol Chemical compound CC(C)(C)OC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2CC(CO)CCO JDDPHKGNHLBEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[(2-methyl-4-methylidene-5-oxooxolan-2-yl)methyl]-7h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC=2N=CNC=2C(=O)N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N DHPG Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(O)=CC(O)=C1 HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 2
- 206010062639 Herpes dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- DGCKBWDXDXQAIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[(2-amino-6-chloropurin-9-yl)methyl]butanedioate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CC(CC(=O)OC)C(=O)OC)C=NC2=C1Cl DGCKBWDXDXQAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVOFUJXDRIPOE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butyl]amino]-1,7-dihydropurin-6-one Chemical compound OCCC(CNC=1NC(C=2NC=NC2N1)=O)CO ZFVOFUJXDRIPOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AULIMVGVNBKKDP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(2,3,4-trihydroxybutyl)-3h-purin-6-one Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2CC(O)C(O)CO AULIMVGVNBKKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGCIHOTQTZKJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(2,4-dihydroxybutyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CC(O)CCO)C=N2 BOVGCIHOTQTZKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIFPLWWTFPPET-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(2-fluoro-4-hydroxybutyl)-3h-purin-6-one Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2CC(F)CCO MBIFPLWWTFPPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVUZUCXPAZXDZ-RXMQYKEDSA-N 2-amino-9-[(3r)-3,4-dihydroxybutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2CC[C@@H](O)CO QOVUZUCXPAZXDZ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- KWXBAWRANKNTCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butyl]-3h-purin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2CC(CO)CCO KWXBAWRANKNTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQMCZSKVOVJVEF-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C2N=CN(C2=N1)CC(CCOCC1=CC=CC=C1)CCOCC1=CC=CC=C1)Cl Chemical compound NC1=NC(=C2N=CN(C2=N1)CC(CCOCC1=CC=CC=C1)CCOCC1=CC=CC=C1)Cl AQMCZSKVOVJVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZWWQRMFIZFPUAA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-methylidenebutanedioate Chemical compound COC(=O)CC(=C)C(=O)OC ZWWQRMFIZFPUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000002962 plaque-reduction assay Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
- C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C43/1745—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings having more than one ether bound
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1785—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bound
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1787—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Leads Or Probes (AREA)
- Testing Of Short-Circuits, Discontinuities, Leakage, Or Incorrect Line Connections (AREA)
- Tests Of Electronic Circuits (AREA)
Description
DK 159683 B
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt 9-(4-hydroxybutyl)-guaninderivat, farmaceutisk præparat indeholdende det og anvendelse af derivatet til fremstilling af et lægemiddel til brug ved behandling af virusin-5 fektioner.
Virkningerne af vira på legemsfunktioner er slutresultatet af ændringer som optræder på cellulære og sub-cellulære niveauer. De patogene ændringer på det cellulære niveau er forskellige for forskellige kombinationer 10 af vira og værtsceller. Mens nogle vira bevirker en almindelig ødelæggelse (drab) af visse celler, kan andre omdanne celler til en neoplastisk tilstand.
Betydningsfulde almindelige virale infektioner er herpes dermatitis (herunder herpes labialis), herpes kerati-15 tis, herpes genitalis, herpes zoster, herpes encephalitis, infektiøs mononukleose og cytomegalovirus-infektioner som alle er fremkaldt af vira som hører til herpes virus-gruppen. Andre betydningsfulde virale sygdomme er influenza A og B som fremkaldes af henholdsvis influenza A virus 20 og influenza B virus. En anden almindelig viral sygdom er viral hepatitis og navnlig hepatitis B virus-infektioner er vidt udbredte. Der behøves effektive og selektive anti-virale midler til behandling af disse sygdomme såvel som andre sygdomme fremkaldt af vira.
25 Det har været påvist at adskillige forskellige vira både af DNA-type og RNA-type bevirker tumorer (svulster) hos dyr. Virkningen af cancerogene kemikalier kan hos dyr resultere i aktivering af latente tumor vira. Det er muligt at tumor vira er involveret i humane tumorer. De mest sand-30 synlige tilfælde hos mennesket, der kendes i dag, er leukæmier, sarcomer, brystearcinomer, Burkitt-lymfomer, naso-pharyngeale carcinomer og hjernecancere hvor RNA-tumor vira og herpes vira er indiceret. Dette gør forskning for at finde selektive inhibitorer af tumorgene vira og deres funk-35 tioner til et betydningsfuldt tiltag i bestræbelserne på at behandle cancer.
2
DK 159683 B
I følgende referencer er guaninderivater tidligere beskrevet. Synthetic Communications 2 (6)/ 345-351 (1972), OS patentskrift nr. 4 199 574, US patentskrift nr.
4 355 032, europæisk patentansøgning nr. 82401571.3 (pub-5 liceringsnummer 74 306) og europæisk patentansøgning nr.
81850250.2 (publiceringsnummer 55239); sidstnævnte angiver antivirale forbindelser med formlen 0
1 N
ΗΝ^γ" \
10 H JCO
CHo-CH-CH-CHo0H 2 * | 2
11 1 2 R R
1 2 15 hvor R og R kan være udvalgt blandt hydrogen, hydroxy og fluor.
Guaninderivatet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
Det har nu vist sig at forbindelserne ifølge opfin-2q delsen udviser antiviral virkning og inhiberer visse vi-rale funktioner herunder tumorogene funktioner og formering (multiplikation) af vira.
Det har også vist sig at forbindelserne ifølge opfindelsen har særlig høj affinitet til viral thymidin 25 kinase, hvilket er meget betydningsfuldt for antiviral aktivitet når forbindelserne bruges i celler med højt indhold af thymidin.
Et særlig betydningsfuldt anvendelsesområde for forbindelserne ifølge opfindelsen er behandling af herpes 2q virus-infektioner. Blandt herpes vira kan nævnes Herpes simplex type 1 og 2, skoldkopper (Herpes zoster), vira som bevirker infektiøs mononucleose (dvs. Epstein-Barr virus) og cytomegalovirus. Betydningsfulde sygdomme som fremkaldes af herpes vira er herpes dermatitis (herunder 2^ herpes labialis), herpes genitalis, herpes keratitis, herpes encephalitis og herpes zoster.
3
DK 159683 B
Et andet muligt anvendelsesområde for forbindelserne ifølge opfindelsen er til behandling af kræft og tumorer, navnlig de som fremkaldes af vira. Denne virkning kan opnås på forskellige måder, fx ved inhibering af om-^ dannelsen af virusinficerede celler til en neoplastisk tilstand, ved inhibering af spredningen af virus fra omdannede celler til andre, normale celler og ved hæmning eller standsning af væksten af virusomdannede celler.
Et yderligere anvendelsesområde for forbindelserne 1q ifølge opfindelsen er til inhibering af celler som er omdannet på grund af tilstedeværelse i cellerne af specifikke herpes virus-enzymer såsom thymidinkinase.
Mulige anvendelsesområder for forbindelserne ifølge opfindelsen med hensyn til cancerkemoterapi er behandling 15 af leukæmier, lymfomer herunder Burkitts lymfomer og
Hodgkins sygdom, sarcomer, brystearcinomer, nasopharyn- geale carcinomer og cervikale cancere hvor vira er indiceret.
Andre mulige anvendelsesområder for forbindelserne ifølge opfindelsen med hensyn til cancerkemoterapi er behandling 2Q af multible myelomer og kræft i lungerne (og bronchus), maven, leveren, tyktarmen, blæren, læberne, knoglerne, nyrerne, æggestokkene, blærehalskirtlen, bugspytkirtlen, huden (melanomer), endetarmen, spytkirtlerne, mundhulen, spiserøret, testiklerne, hjernen (og hjernehinderne), skjoldbruskkirtlen, galdeblæren (og galdegangene), næsen, 25 strubehovedet, bindevæv, penis, skamlæberne, vagina, corpus uteri og tungen.
Biologisk dokumentation 30 Fra fx EP-patentansøgningspublikation nr. 55239 kendes 9-(4-hydroxybutyl)-guaninderivater med den almene formel
O
it N 1 bjV-1<-ch2-ch-ch-ch2oh Å R i<
DK 159683 B
4 1 2 hvor R og R - ikke uafhængigt af hinanden - betegner hydrogen, hydroxy eller fluor. Det oplyses i skriftet at forbindelserne bl.a. har antiviral virkning.
For at påvise at forbindelserne ifølge den fore-5 liggende opfindelse har fordelagtige virkninger i sammenligning med de kendte er der foretaget sammenligningsforsøg. I disse er en forbindelse ifølge opfindelsen, nemlig 9-(4-hydroxy-2-(hydroxymetyl)-butyl)-guanin, der i det følgende betegnes 2HM-HBG, i form af såvel racema-10 tet som de optiske isomerer: 0 2HM-HBG ( + ) Η 2HM-HBG ( = ) U2W W i 2HM-HBG (+) 15 ch2-ch-ch2-ch2oh ch2oh sammenlignet med de strukturelt nærmest beslægtede kendte forbindelser, nemlig (idet de i det følgende anvendte 2Q kodebetegnelser er anført forrest): 3HM-HBG 9-(4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)-butyl)-guanin ACV 9-(2-hydroxyætoxymetyl)-guanin BCV (R)-9-(3,4-dihydroxybutyl)-guanin VIS 715 9-(2,4-dihydroxybutyl)-guanin 25 Der er desuden foretaget sammenligning med den beslægtede forbindelse DHPG 9-[(2-hydroxy-1-{hydroxymetyl)-ætoxy)-metyl]- guanin ’ og med følgende fjernere beslægtede forbindelser som er 30 beskrevet i ovennævnte EP skrift TH BG 9-(2,3,4-trihydroxybutyl)-guanin DFBG (+)-erytro-9-(2,3-difluor-4-hydroxybutyl)- guanin FBG (+)-9-(2-fluor-4-hydroxybutyl)-guanin 35 Sammenligningsforsøgene viser den antivirale virk ning mod varicella zoster virus (VZV) i cellekultur. Man 5
DK 159683 B
bestemte ID(-q, dvs. den mængde VZV som giver infektion hos 50% af forsøgspopulationen, ved mætning af bindingen af VZV-antigen.
Forsøgene udførtes på følgende måde: 5 Humane embryonale lungefibroblaster (HL fibrobla- ster) dyrkedes i Eagles minimale essentielle medium (MEM), 5% kalvefosterserum (FCS) og antibiotika. VZV-stammerne 9/84, Per, Ulf, Bir og Y blev skaffet fra blærer hos patienter med klinisk varicellainfektion og blev isoleret 10 i Statens Bakteriologiska Laboratorium i Stockholm. Forud for forsøgene i cellekultur havde VZV-stammerne Y og Bir genmemgået i alt henholdsvis 5 og 8 passager. Isola-terne 9/84, Per og Ulf havde gennemgået mere end 20 passager i cellekultur. VZV-stammen Kanno, et isolat fra en 15 patient med herpes zoster, blev elskværdigt overdraget forsøgsholdet af professor Shiro Shigeta, Fukushima Medical College, Japan. Stammerne var alle typebestemt under anvendelse af den enzymkoblede immunosorbent-bestem-melsesmetode (ELISA) eller ved immunofluorscens før for-20 søgene. Virusstammerne dyrkedes i HL celler i Costar vævskulturflasker (150 cm2, Costar, Cambridge, MA, USA) før podningen af sammenflydende (confluent) monolagskulturer af HL celler i plader med 24 rum (wells). Resultaterne fremgår af nedenstående tabel 1 og er gennemsnits-25 værdier for 6 vildtype VZV-stammer.
30 35 6
DK 1 59683 B
Tabel 1 O
1 Γ / h0n^n>\n/
5 z I
B
Forb. B ID50, pm 2HM-HBG(+) -CH2-CH-CH2-CH2OH (+) 1,7
CHo0H
10 2 2HM-HBGC-) -CH2-CH-CH2-CH2OH (-) 0,9 ch2oh 2HM-HBG(+) -CH2-CH-CH2CH2OH (+) 18,6 ch2oh DHPG -CH9-0-CH-CHo0H 40,9 15 2,2 ch2oh ACV -CH2-0-CH2-CH20H 17,8 BCV -CH2-CH2-CH(OH)-CH2-OH 44,5 ->100 vis 715* -ch2-ch(oh)-ch2-ch2oh >100 THBG -CH9-CH(0H)-CH(0H)-CHo0H >100 20 il DFBG -CH2-CH(F)-CH(F)-CH2OH >100 fbg -ch2-cf(f)-ch2-ch2oh >100 * kun én stamme afprøvet 25 Forsøgene viser tydeligt at forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse har en antiviral virkning mod infektioner fremkaldt af skoldkoppe-zostervirus som er væsentligt højere end den tilsvarende virkning af strukturelt nærbeslægtede forbindelser.
30 9-(4-Hydroxy-2-(hydroxymetyl)-butyl-guanin indehol der ét asymmetrisk centrum. Den eksisterer følgelig i to optiske former og de udgør et yderligere træk ved opfindelsen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan vindes ved 35 en af de følgende fremgangsmåder a~n, der udgør et yderligere træk ved opfindelsen.
7
DK 159683 B
a) Kondensation af en acyklisk sidekæde, hvor de funktionelle grupper eventuelt kan være beskyttet, til N-9 positionen i et guaninderivat, efterfulgt af fjernelse af beskyttelsesgrupperne ved en eller flere kemiske reaktioner.
5 R6a
„ 1 .N (CH0) OH
\ a I 2 P 3a \\ \ + Xa-CH9-CH-CH9CH9-OR° -> _4a-N^N^N/ ^ K I '
|5a Y
10 R6a nJv —* i T\ -*
R4a-MxJ^'N'^'I (CH ) OH
15 ί I I 2 p 3a
^5a CH2-CH-(CH2)2OR
O
20 —> ώΝ> H2N I «pVp01*
CH2-CH-CH2CH2-0H
hvor p har den i krav 1 angivne betydning. Xa og Y er i 25 almindelighed udvalgt blandt grupper med evne til at reagere med hinanden til dannelse af en eventuelt beskyttet forbindelse med formel I. X3 er fx en gruppe såsom klor, brom, jod 7a 7a eller 0S02R hvor R er en alkylgruppe med 1-8 kulstofatomer, en fluoreret alkylgruppe med 1-8 kulstofatomer 30 såsom trifluormetyl, arylalkyl såsom benzyl, eller aryl.
Y er fx hydrogen eller en kvaternær ammoniumion såsom te- 3a trabutylammonium. R er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, hvoraf en lang række forskellige er kendt fra de sagkyndige (se fx T.W. Greene, "Protective Groups in 35 Organic Chemistry", Wiley 1981; "Methoden der Organischen Chemie", Houben-Weyl Vl/lb; og "Comprehensive Organic Chemistry", redigeret af D.H.R. Barton og W.D. Ollis, 1979, bind 1, side 623-629).
8
DK 159683 B
Nogle eksempler på R er acylgrupper såsom acetyl eller benzoyl, alkoxykarbonyl- eller aryloxykarbonylgrup- per, silylgrupper som fx t-butyldimetylsilyl, arylalkyl o 7a. 7a.
såsom benzyl og triarylmetyl, eller S02R , hvor R har 5 den ovenfor angivne betydning.
R er hydroxy, klor, brom, jod, merkapto, alkyl- 7a tio indeholdende 1-8 kulstofatomer, SO-R som defineret 10a 10az eller et oxygenderivat OR hvor R er alkyl, aralkyl såsom benzyl, substitueret silyl, fosforyldiester, fosfino- tioyl eller S09R^a hvor R^a har den angivne betydning.
4 a 5 a. 3 a R og R er ens eller forskellige og er R som defineret.
Kondensationen udføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel som fx dimetylformamid, ætanol, acetoni-tril eller diklormetan, ved en temperatur mellem 0°C og ^ 100°C i 1 time til 3 døgn i nærværelse af en base (når Y = H) som fx kaliumkarbonat.
Efter kondensationen hydrolyseres forbindelserne ved 0-100°C i 1-24 timer med syre eller base som fx eddikesyre, saltsyre (l-35%s) i vand, natriumhydroxyd (l-20%s) 20 i vand, ammoniak (l-25%s) i vand eller metanol, eller hydrogeneres med hydrogengas i et organisk opløsningsmiddel såsem fx ætanol eller dimetylformamid over en metalkatalysator i 1-24 timer ved et tryk på 100-5000 kPa (1-50 atmos- O Q m færer). Når R er CH(SR )2 kan hydrolysen udføres med 25 et reagens såsom mercuriklorid i et særskilt trin.
b) Reduktion eller selektiv reduktion af derivatiserede eller aktiverede karboxylsyregrupper, efterfulgt af fjernelse af beskyttelsesgrupper.
30 35 9
DK 159683 B
R6a
I I (CHD.OH
c I 2 p 11a 5 K CH2-CH-CH2CORMa R6a nJs-\
—ii ID
10 oh 15a I I 2 p 23 r ch2-ch-ch2ch2or hvor p, R2a, R4a, R^a og R^a har de foran angivne betyd- 1 1 3. ga ninger og R er R som defineret foran eller en grup-15 + pe såsom (CH2)2N=CHO_ i et aktiveret karboxy1syrederivat.
Reduktionen kan udføres med hydrogengas eller hydrogen udviklet in situ, med et metal som katalysator eller fortrinsvis et hydridreduktionsmiddel i et organisk opløsningsmiddel.
20 c) Pyrimidin-ringslutning til guaninbasen af et substi tueret imidazolderivat: 0
25 II N
so —>
I (CH0) OH
I 2 p 2a Λ CH.o-CH-CHoCHo0R 0 2 2 2 30 -m IC·,)»»' 2 I I 2 p 2a
CH2-CH-CH2CH2OR
35
DK 159683 B
10 hvor p og R^a har de f'oran angivne betydninger, Z er NH~ eller alkoxy, dvs. at COZ er en amid- eller ester-Δ 17a gruppe og R er NH2 eller en guanidmgruppe. Rmgslutnin- gen kan udføres ved kendte metoder (hvis principper fx .
er angivet i "Comprehensive Organic Chemistry" side 505-5 508, 1979, bind 4, D.H.R. Barton og W.D. Ollis red.).
Ringslutningen udføres i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra 50°C til 250°C med eller uden □ tilsætning af et reagens som fx guanidin. Når R 10 ikke er hydrogen fjernes sidekædens beskyttelsesgrupper i et påfølgende reaktionstrin i henhold til reaktion a).
d) Imidazol-ringslutning til guaninbasen af et substi tueret pyrimidinderivat: ic 0 V1 jfT ->
I (CH0) OH
I 2 P 3a ch2-ch-ch2ch2or 20 o
_> M
I (ch2)poh
25 CH2-CH-CH2CH2OR
3a hvor p og R har de foran angixrne betydninger 18a o og R er nitroso, nitro, amino eller et aminderivat såsom formylamino (-NH-CHO) eller ortoesteramino .OC-H,.
30 ^ z 5 (fx -NH-CH ). Ringslutningen kan udføres ved kendte ^oc2«5 metoder hvis principper fx er anført i "Comprehensive Organic Chemistry" side 499-504, 1979, bind 4, D.H.R. Barton og W.D. Ollis red.
OC
Ringslutningen kan udføres i et organisk opløsningsmiddel som fx myresyre, formamid eller ortoformiatester 11
DK 159683 B
ved en temperatur på fra 50 til 250°C i en 1/2-10 timer.
Når R er nitroso- eller nitrogrupper må disse grupper først reduceres til aminogrupper ved de kendte metoder.
3a Når R ikke er hydrogen fjernes sidekædens beskyttelses-5 grupper i et påfølgende reaktionstrin i henhold til fremgangsmåde a).
e) Substituering i pyrimidinringen af et purin til dannelse af en guaninr.ing: 10 R19a R20aJ^NJ^J> : * I "rH2>P0H ,3 15 ch2ch-ch2ch2or
O
-> fM V
20 z | (ch9) ba I | 2 p .. 3 ..
CH2CH-CH2CH2OR
3 a hvor p og R har de foran angiime betydninger, 19a 20a R er klor, brom, jod, hydroxy eller amino og R er fluor, klor, brom, jod eller amino. Når R^a ikke er en 25 ammogruppe substitueres den med ammoniak i et organisk opløsningsmiddel såsom metanol, ved fra normalt tryk til højere tryk, og ved stuetemperatur til 100°C i 1-25 timer, eller med azidioner efterfulgt af hydrogenering ved kendte metoder. Når R er en aminogruppe kan den substitueres til en hydroxylfunktion ved selektiv diazotisering med nitrit i et opløsningsmiddel såsom eddikesyre ved en temperatur på 0-50°C i 1-24 timer, og når R^a er et halogenatom kan det yderligere hydrolyseres til hydroxy ifølge metode a).
35
DK 159683 B
12
De beskrevne metoder a)-e) kan bruges til dannelse af blandinger af optiske isomerer, eller i passende tilfælde en enkelt optisk isomer. Desuden kan en enkelt optisk isomer vindes ud fra racemiske blandinger ved i og for sig kendte metoder.
5
Udgangsmaterialerne i de ovennævnte metoder a)-e) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved metoder der kendes af de sagkyndige.
10 Salte
Fysiologisk acceptable salte af forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved i og for sig kendte metoder. Saltene er hidtil ukendte forbindelser og udgør et træk ved opfindelsen. Metalsalte kan fremstilles 15 ved behandling af et metalhydroxyd med en forbindelse ifølge opfindelsen. Eksempler på metalsalte der kan fremstilles på denne måde er salte som indeholder Li, Na og K. Et mindre opløseligt metalsalt kan udfældes ud fra en opløsning af et mere opløseligt salt ved tilsætning af en passende 20 metalforbindelse. Syresalte kan fremstilles ved behandling af en forbindelse ifølge opfindelsen med en syre som fx HC1, HBr, I^SO^ eller en organisk sulfonsyre.
Farmaceutiske præparater 25 Farmaceutiske præparater af en forbindelse med for mel I, hvor p har den i krav 1 angivne betydning, eller et fysiologisk acceptabelt salt eller en geometrisk eller optisk isomer deraf med en farmaceutisk acceptabel bærer udgør et yderligere træk ved opfindelsen.
30 Sådanne forbindelser kan indgives systemisk eller lokalt og vil i klinisk praksis blive administreret topisk, oralt, intranasalt, ved injektion, ved infusion eller ved inhalation i form af et farmaceutisk præparat indeholdende det virksomme stof i form af den 35 oprindelige forbindelse eller eventuelt i form af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer som kan være et fast stof, halvfast stof 13
DK 159683 B
eller flydende fortyndingsmiddel eller en indtagelig kapsel, og sådanne præparater udgør et yderligere træk ved opfindelsen. Forbindelserne kan også bruges uden bæremateriale. Som eksempler på farmaceutiske præparater kan næv-5 nes tabletter, opløsninger, dråber såsom næsedråber, øjen-dråber, præparater til lokal anvendelse såsom salver, geleer, cremer og suspensioner, aerosoler til inhalation, næsesprøj tepræpar ater, liposomer og lignende. Sædvanligvis vil det virksomme stof andrage mellem 0,01 og 99 vægt% eller 10 mellem 0,1 og 99 vægt% af præparatet, fx mellem 0,5 og 20% for præparater beregnet til injektion og mellem 0,1 og 50% for præparater beregnet til oral indgift.
Præparaterne foreligger fortrinsvis i dosisenhedsform. Desuden leveres de fortrinsvis i steriliseret form.
15 For at fremstille farmaceutiske præparater i form af dosisenheder til oral indgift indeholdende en forbindelse ifølge opfindelsen, kan det virksomme stof blandes med en fast, pulverformig bærer som fx laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, en stivelse såsom kartoffelstivelse, 2Q majsstivelse, amylopektin, laminariapulver eller citruspulp-pulver, et. cellulosederivat eller gelatine og kan tillige indeholde smøremidler såsom magnium- eller kalciumstearat eller en "Carbowax" ® eller andre polyætylenglykolvokser, og kan derefter presses til tabletter eller dragéekerner.
25 Hvis der ønskes drageer kan kernerne overtrækkes med fx koncentreret sukkeropløsninger som kan indeholde gummi arabikum, talkum og/eller titandioxyd, eller eventuelt med et filmdannende middel opløst i et letflygtigt organisk opløsningsmiddel eller blandinger af sådanne. Der 3Q kan sættes farvestoffer til disse overtræk, fx for at skelne mellem forskellige indhold af det virksomme stof. Til fremstilling af bløde gelatinekapsler bestående af gelatine og fx glycerol og et blødgøringsmiddel eller lignende lukkede kapsler, kan det virksomme stof sammenblandes 2^ med en "Carbowax" ν' eller en passende olie som fx sesamolie, olivenolie eller jordnøddeolie. Hårde gelatinekapsler kan indeholde granulater af det virksomme stof med
DK 159683 B
14 faste, pulverformige bærestoffer såsom laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelsesarter (fx kartoffelstivelse, majsstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatine, og de kan også indeholde magniumstearat eller 5 stearinsyre som smøremidler.
Ved at anvende flere lag af det virksomme stof indbyrdes adskilt af langsomt opløsende overtræk dannes der tabletter med forsinket afgivelse. En anden måde til fremstilling af tabletter med retarderet frigivelse af læge-1q midlet er at opdele doserne af det virksomme stof i granuler med overtræk af varierende tykkelse og presse gra-nulerne til tabletter sammen med bærestoffet. Det virksomme stof kan også inkorporeres i langsomt opløsende tabletter fremstillet fx af fedt- og vokssubstanser eller jævnt 15 fordelt i en tablet af et uopløseligt stof såsom et fysiologisk inert plaststof.
Flydende præparater til oral indgift kan være i form af saft, sirup eller suspension, fx opløsninger indeholdende fra 0,1-20 vægt% virksomt stof, sukker og en blan-20 ding af ætanol, vand, glycerol, propylenglykol og eventuelt aromastof, sakkarin og/eller karboxymetylcellulose som dispergeringsmiddel.
Til parenteral indgift ved injektion kan præparaterne indeholde en vandig opløsning af det aktive lægemiddel 25 eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, ønskeligt i en koncentration på 0,05-10% og eventuelt også et stabiliseringsmiddel og/eller puffersubstanser i vandig opløsning. Dosisenheder af opløsningen kan med fordel indesluttes i ampuller.
2Q Til topisk anvendelse, navnlig til behandling af herpes virus-infektioner på hud, genitalier og i mund og øjne foreligger præparaterne med fordel i form af opløsninger, salver, ^geler, suspensioner, cremer eller lignende. Mængden af virksomt stof kan variere, fx fra 0,05 til 20 25 vægt% virksomt stof. Sådanne præparater til lokal indgift kan fremstilles på kendt måde ved sammenblanding af det virksomme stof med kendte bærematerialer såsom isopropanol, 15
DK 159683 B
glycerol, paraffin, stearylalkohol, polyætylenglykol eller polypropylenglykol. Den farmaceutisk acceptable bærer kan også indeholde en kendt kemisk absorptionsfremmer. Eksempler på stoffer der fremmer absorptionen er fx dimetylacet- amid (US patentskrift nr. 3.472.931), triklorætanol eller 5 trifluorætanol (US patentskrift nr. 3.891.757), visse alkoholer og blandinger deraf (britisk patentskrift nr. 1.001.949). Præparatet kan også indeholde detergenter for at lette penetrationen af det virksomme stof ind i huden.
^ g Den dosis ved hvilken det virksomme stof administre res kan variere inden for et bredt område og afhænger af forskellige faktorer som fx infektionens alvor og patientens alder, og må reguleres individuelt. Som muligt område for den mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen, der skal indgives per dag, kan nævnes fra omkring 0,1 mg til I 5 omkring 2000 mg, fortrinsvis fra 1 mg til 2000 mg ved topisk anvendelse, fra 50 mg til 2000 mg eller fra 100 til 1000 mg ved oral indgift og fra 10 mg til 2000 mg eller fra 50 til 100 mg ved injektion.
2Q I alvorlige tilfælde kan det være nødvendigt at forøge doserne til det femdobbelte eller tidobbelte. I mindre alvorlige tilfælde kan det være tilstrækkeligt at bruge op til 500 eller 1000 mg.
De farmaceutiske præparater indeholdende det virksomme stof kan hensigtsmæssigt oparbejdes på en sådan måde 25 at de danner doser inden for disse områder, enten som enkelte dosisenheder eller som multiple dosisenheder.
Følgende eksempler belyser fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen.
30 35 1K DK 159683 Β 1 6
Eksempel 1 9-[4-Hydroxy-2-(hydroxymety1)-butyl]-guanin (metode c) tVv Η2ϊΓ j VSA 671
CHoCHCH~CHo0H
2 j 2 2
CH2OH
10
En suspension af 135 mg (3,57 mmol) natriumborhy- o drid og 220 mg (2,53 mmol) tørret litiumbromid i 4 ml tørret og destilleret diglyme omrørtes ved stuetemperatur i 1/2 time. Efter tilsætning af 215 mg (0,656 mmol) dime-J5 tyl-2-(2-amino-6-klorpurin-9-ylmetyl)-succinat og 3 dråber trimetylborat omrørtes blandingen ved stuetemperatur natten over og holdtes på 100°C i 5 timer. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum og remanensen opløstes i 10 ml 70%s myresyre i vand og holdtes på 50°C natten over. Blandingen 2Q inddampedes til tørhed i vakuum, opløstes i vand, neutraliseredes med natriumhydrogenkarbonat og inddampedes i vakuum. Kromatografering (silikagel, ætylacetat/metanol/ vand 4:3:1 (rumfangsdele)) og omkrystallisation fra vand gav 99 mg 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymety1)-butyl]-guanin.
2!- Forbindelsen rensedes ved præparativ HPLC ("Porasil" C^g revers-fasekolonne; metanol/vand 20:80) til frembringelse af et rent produkt efter omkrystallisation fra vand. Smp. 235°C. UV-spektrum, X (nm): 0,01 M HC1 253 (277)
IUclX
H20 (pH 7) 252 (270 infl.) 30 0,01 M NaOH 268 (256 infl.) ΧΗ NMR (DMSO-dg), δ: 1,43 (m, 2H), CH2CH2OH; 2,09 (m, IH) CH; 3,34 (d, 2H), CHCH20H; 3,47 (t, 2H) CH2CH2OH; 3,96 (ABX system, 2H) NCH2; 6,25 (bred s, 2H) NH2; 7,59 (s, IH) Hg; 10,4 (bred s, IH) NH.
35 Udgangsforbindelsen, dimety1-2-(2-amino-6-klorpurin- 9-ylmetyl)-succinat fremstilledes på følgende måde (metode b):
DK 159683 B
17
Cl NJv\ iT\ CHoCHCH-C00CH.
5 21 2 3 cooch3
En blanding af 4,07 g (0,024 mol) 2-amino-6-klorpu- rin, 5,00 g (0,032 mol) dimetylitakonat og natriumhydrid .jq (55%s i olie, 0,2 g) i 50 ml tørt dimetylformamid omrørtes ved stuetemperatur i 3 dage. Der tilsattes ca. 50 ml vand og blandingen vaskedes med 2 x 50 ml n-hexan og ekstrahere- des derefter med 2 x 50 ml diklormetan. De forenede CH2C12- ekstrakter vaskedes med 2 x 20 ml vand, tørredes med mag- 12 niumsulfat og inddampedes i vakuum. Behandling med æter og tørring gav et hvidt krystallinsk produkt. Kromatogra- fering (silikagel, kloroform/metanol 15:1) gav 5,54 g (71%), eller omkrystallisation (Me0H-H20) gav 5,15 g (66,1%) dimetyl-2-(2-amino-6-klorpurin-9-ylmetyl)-succinat.
„n UV-spektrum i ætanol, λ (nm): 310 (247).
i max
Simr (CDC13), δ: 2,67 (dd, 2H) CH2COO? 3,46 (m, IH) CH; 3,70 (2s, 2x3H) OCH,? 4,42 (ABX system, J =14Hz, j — —gem 2H) NCH2; 5,35 (bred s, 2H) NH2; 7,79 (s, IH) Hg.
Eksempel 2 9-[4-Hydroxy-2-(hydroxymety1)-butyl]-guanin (metode o)
O
30 VSA 671 i T>
H N I
CHo-CH-CHoCH„0H
2 i 2 2 ch2oh ^ 8,00 g (0,0244 mol) dimetyl-2~(2-amino-6-klorpurin- 9-ylmetyl)-succinat opløstes i 200 ml t-butanol ved 50°C,
DK 159683 B
18 der tilsattes portionsvis 2,66 g (0,122 mol) litiumborhy-drid og blandingen omrørtes i 1 time. Derefter tilsattes der 100 ml vand og omrøringen fortsattes natten over hvorpå de uorganiske salte frafiltreredes og opløsningen ind-^ dampedes til tørhed i vakuum. Remanensen viste sig at indeholde 78 mol% 2-amino-6-t-butoxy-9-[4-hydroxy-2-(hydroxy-metyl)-butyl]-purin sammen med 6-klorforbindelsen.
1H NMR (DMSO-dg), δ: 1,10 (s, 9H) C(CH3)3; 1,38 (m, 2H) CH2CH2OH; 2,14 (m, IH) CH; 3,34 (d, 2H) CHCH2OH; 1Q 3,45 (diffus t, 2H) CH2CH2OH; 4,06 (t, ABX system, 2H) NCH2; ~4,5 (meget bred s) OH; 6,77 (s, 2H) NH2; 8,08 (s, IH) H8.
13C NMR (DMSO-dg), S·. 31,41, C(CH3)3? 31,92, CH2CH2OH; 37,88, CH; 45,01, NCH2; 58,72 og 61,3, 2CH2OH; 15 66,65 C(CH3)3; 123,59, C5; 143,91, C8; 149,53, C6; 154,59, C4; 159,87, C2.
OC(ch3)s
ITS
Il
20 H2N I
ch2chch2ch2oh ch2oh ?®§]SYtt§i§§§fi§£S§i§§ 25 En opløsning af 436 mg (1,41 mmol) råt 2-amino-6- t-butoxy-9-[4-hydroxy-2-(hydroxymetyl)-butyl]-purin i 6 ml 50%s vandig myresyre holdtes på 100°C i 3 timer og inddampedes derefter til tørhed i vakuum hvorpå der tilsattes mere vand og blandingen frysetørredes. Remanensen holdtes 30 på 100°C i 2 timer med 10 ml 2M ammoniakvand. Ammoniakken fjernedes med en strøm af nitrogengas, opløsningen opvarmedes til kogning, der fjernedes en lille mængde fast stof og filtratet afkøledes i køleskab til frembringelse af 208 mg krystallinsk 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymetyl)-butyl]- 35 guanin.
13C NMR (DMSO-dg), δ: 31,80, CH2CH2OH; 38,17, CH; 44,35, NCH2; 58,80 og 60,94, 2CH2OH; 116,64, C5; 138,05,
DK 159683 B
19 C8; 151,57, C4; 153,57, C2; 156,92, C6.
Eksempel 3 5 9-[4-Hydroxy-2-(hydroxymety1)-butyl]-guanin-hydroklorid 46 mg 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymety1)-butyl]-guanin (eksempel 1) opløstes i 0,4 ml 1M vandig saltsyre og opløsningen frysetørredes (0,1 mm Hg) natten over. Remanensen (53 mg, kvantitativt udbytte) opløstes i nogle få dråber 10 varm ætanol og udfældedes med nogle rumfang tetrahydrofu-ran til frembringelse af et hvidt krystlalinsk produkt.
Smp. ^85°C (sønderdeling).
ΧΗ NMR (D20), δ: 1,61 (m, 2H) CH2CH2OH; 1,87 (m, IH); 2,31 (septet, IH) CH; 3,57 (d, 2H)_CHCH2OH; 3,72 15 (diffus q) CH2CH2OH; 4,32 (m, 2H) NCH2; 4,90~(s) HDO; 8,96 (s, IH) Hg.
Eksempel 4 20 9-[4-Hydroxy-2-(hydroxyætyl)-butyl]-guanin 0,090 g (0,19 mmol) 2-amino-6-klor-9-[4-benzyloxy- 2-(2-benzyloxyætyl)-butyl]-purin og 0,080 g (1,90 mmol) litiumhydroxid-monohydrat opløstes i 2,0 ml metanol. Opløsningen omrørtes ved 60°C i 4 timer og ved stuetemperatur __ natten over. Opløsningen fortyndedes med diætylæter, vaske-25 des med vand og inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i 2 ml metanol og der tilsattes 0,25 g (4,0 mmol) ammoniumf ormiat og 0,050 g 5%s Pd/C. Blandingen omrørtes ved 60°C natten over, filtreres gennem "Celite"^^ og inddampe-des til tørhed. Remanensen blev renset ved flash-kromato-grafering på silikagel under eluering med ætylacetat/meta-nol/vand 7:2:1. De opsamlede fraktioner inddampedes til tørhed og gav 6-metoxyforbindelsen som et hvidt krystallinsk fast stof. Rf-værdien var 0,6 på TLC-plader af Merck 5719 silikagel. En yderligere analyse med myresyre efterfulgt af en kort behandling med ammoniakvand gav den
DK 159683 B
20 i overskriften angivne forbindelse med Rf = 0,35 (silika-gel, ætylacetat/metanol/vand 7:2:1).
Udgangsmaterialet for 9-[4-hydroxy-2-(hydroxyætyl)-butyl]-5 guanin fremstilledes på følgende måde: 1) 1,5-Dibenzyloxy-3-metyloxykarbonylpentan 6,0 g (46 mmol) 2-(2-hydroxyætyl)-y-butyrolakton (C.A. 1382,5,1941) tilbagesvaledes natten over i 50 ml 10 H2°* Opløsni-n9en inddampedes til tørhed og det resulteren de faste stof opløstes i 50 ml tørt tetrahydrofuran. Der tilsattes 6,92 g (62 mmol) kalium-t-butoxid og opløsningen tilbagesvaledes i 20 minutter. Der tilsattes 7,4 ml (62 mmol) benzylbromid og tilbagesvalingen fortsattes natten 15 over. Opløsningen fortyndedes med 100 ml toluen og ekstra-heredes med 200 ml vand. Den vandige fase vaskedes med 50 ml toluen, syrnedes med svovlsyre til pH 1 og ekstrahere-des med 200 ml ætylacetat/toluen 1:1. Den organiske fase inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i 100 ml meta-20 nol indeholdende 20 ml koncentreret svovlsyre og opløsningen tilbagesvaledes natten over. Opløsningen fortyndedes med 200 ml toluen og der tilsattes 50 ml mættet vandig na-triumhydrogenkarbonat under kraftig omrøring. Den organiske fase fraskiltes, tørredes med Na2S04 og inddampedes til 25 tørhed. Den tilbageværende olie rensedes til slut på sili-kagel ved eluering med ætylacetat/hexan 1:4; den i overskriften angivne forbindelse vandtes som en farveløs olie. Rf-værdien var 0,45 på TLC-plader af Merck 5719 silikagel (ætylacetat/hexan 1:4).
30 2) 1,5-Dibenzyloxy-3-jodmetylpentan 1,7 g (5,0 mmol) 1,5-dibenzyloxy-3-metyloxykarbo-nylpentan opløstes i .50 ml tørt tetrahydrofuran. Der tilsattes 0,19 g (5,0 mmol) litiumaluminiumhydrid i små por-35 tioner og blandingen omrørtes under nitrogen ved stuetemperatur i 2,0 timer. Der tilsattes 10 ml vand og opløsnin-
DK 159683B
21 (R) gen filtreredes gennem "Celite" og inddampedes til tørhed. Den tilbageværende olie rensedes ved flash-kromato-grafering på silikagel under eluering med ætylacetat/hexan 1:4. De rene fraktioner opsamledes og inddampedes til tør-5 hed og gav 0,45 g farveløs olie. Olien opløstes i tørt te-trahydrofuran og der tilsattes 0,45 g (1,72 mmol) trifenyl-fosfin, 0,23 g (3,44 mmol) imidazol og 0,44 g (1,72 mmol) jod under omrøring ved stuetemperatur. Opløsningen omrør-tes i 30 minutter ved 50°C. Der tilsattes 50 ml toluen og 10 20 ml vand og den organiske fase fraskiltes, vaskedes med vandigt natriumsulfat, tørredes med magnesiumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen rensedes ved filtrering gennem en kort silikagelkolonne under eluering med ætylacetat/hexan 1:4. Ved inddampning gav de opsamlede fraktio-15 ner den i overskriften angivne forbindelse som en farveløs olie. Rf-værdien var 0,75 på TLC-plader af Merck 5719 sili-kagel (ætylacetat/hexan 1:4).
3) 2-Amino-6-klor-9-[4-benzyloxy-2-(2-benzyloxyætyl)-bu- 20 tyl3-purin_ 0,080 g (0,47 mmol) 2-amino-6-klorpurin, 0,20 g (0,47 mmol) 1,5-diklorbenzyloxy-3-jodmetylenpentan og 0,10 g (0,72 mmol) kaliumkarbonat opløstes i 5,0 ml N,N-dimetyl-formamid. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten 25 over. Opløsningsmidlet fjernedes under nedsat tryk og remanensen rensedes ved flash-kromatografering på silikagel under eluering med ætylacetat/hexan 1:1. De rene fraktioner opsamledes og inddampedes til tørhed og gav den i overskriften angivne forbindelse som en farveløs olie. Rf-30 værdien var 0,65 på TLC-plader af Merck 5719 silikagel (eluering med ætylacetat).
. 35
DK 159683 B
22 Følgende eksempler belyser fremstilling af farmaceutiske præparater af forbindelserne ifølge opfindelsen.
Med betegnelsen "virksomt stof" menes en forbindelse ifølge opfindelsen eller et salt deraf.
5
Tabletter
Hver tablet indeholder:
Virksomt stof 20,0 mg
Majsstivelse 25,0 mg ^q Laktose 190,0 mg
Gelatine 1,5 mg
Talkum 12,0 mg
Magniumstearat 1,5 mg 250,0 mg 15
Suppositorier
Hvert suppositorium indeholder:
Virksomt stof 20,0 mg
Askorbylpalmitat 1,0 mg 2Q Suppositoriegrundlag (Imhausen H eller "Witepsol" ®H) indtil 2000,0 mg
Saft
Virksomt stof 0,200 g
Flydende glukose 30,0 g
Sakkarose 50,0 g
Askorbinsyre 0,1 g
Natriumpyrosulfit 0,01 g
Dinatriumedetat 0,01 g 2Q Appelsinessens 0,025 g
Tilladt farvestof 0,015 g
Renset vand indtil 100,0 g 35 23
DK 159683 B
Injektionsopløsning
Virksomt stof 3,000 mg
Natriumpyrosulfit 0,500 mg
Dinatriumedetat 0,100 mg ^ Natriumklorid 8,500 mg
Sterilt vand til injektion indtil 1,00 ml
Sublinguale tabletter 1Q Virksomt stof 5,0 mg
Laktose 85,0 mg
Talkum 5,0 mg
Agar 5,0 mg 100,0 mg 15
Gelé
Virksomt stof 1,0 g "Methocel" ® 4,0 g
Metyl-p-hydroxybenzoat 0,12 g 2q Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05 g
Natriumhydroxyd og saltsyre til pH 6,7
Destilleret vand indtil 100,0 ml
Salve I 25 ——--
Virksomt stof 1,0 g
Cetyltrimetylammoniumbromid 0,6 g
Stearylalkohol 2,25 g
Cetanol 6,75 g 2Q Flydende paraffin 17,0 g
Glycerol 12,0 g
Saltsyre til pH 6,5
Destilleret vand indtil 100,0 g 35 24
DK 159683 B
Salve II
Virksomt stof 3,0 g
Polyætylenglykol 1500 50 g
Polyætylenglykol 4000 15 g 5 Propylenglykol indtil 100 g
Salve III
Virksomt stof 3,0 g
Sorbitanmonooleat 5,0 g ^ q Petroleumsæter indtil 100 g
Salve IV
Virksomt stof 5 g
Adeps lanae 20 g . _ "Tween" ® 60 4 g 15 (S) y "Span" ^40 2 g
Flydende paraffin 4 g
Propylenglykol 5 g
Saltsyre til pH 6,5-8 2o Sterilt vand indtil 100 g
Salve V
Virksomt stof 5 g
Adeps lanae 20 g __ "Tween" ^ 60 4 g 25 (5) y "Span" ^ 40 2 g
Flydende paraffin 4 g
Propylenglykol 5 g
Borsyre 2 g 2Q Natriumhydroxyd til pH 6,5-8
Sterilt vand indtil 100 g 35 25
DK 159683 B
Øjendråber I
Virksomt stof 0,1 g
Dinatriumedetat 0,10 g
Natriumklorid til isotoni efter behov
c Saltsyre til pH 6,5-8 5 ÆV
"Methocel" ^65 HG 4000 0,65
Sterilt vand indtil 100 ml
Øjendråber II
1 q Virksomt stof 0,3 g
Dinatriumedetat 0,10 g
Natriumklorid til isotoni efter behov Saltsyre til pH 6,5-8,0 "Methocel" ®65 HG 4000 0,65
Sterilt vand indtil 100 ml
Øjendråber III
Virksomt stof 0,2 g
Dinatriumedetat 0,1 g 2Q Natriumklorid til isotoni efter behov
Borsyre 0,1 g "Methocel" ®HG 4000 0,65 g
Sterilt vand indtil 100 ml
25 Øjensalve I
Virksomt stof 5 g
Paraffinolie 19 g
Petrolatum 76 g 30 35 26
DK 159683 B
Creme
Virksomt stof 3,0 g "Arlaton" 4,0 g
Cetanol 2,0 g
Stearinsyre 2,0 g
Paraffinolie 2,0 g
Propylenglykol 2,0 g
Glycerol 1,5 g
Metyl-p-hydroxybenzoat 0,06 g .j q Propyl-p-hydroxybenzoat 0,03 g
Natriumhydroxyd 0,002 g
Saltsyre 2M til pH 8,0 (vandfase)
Destilleret vand indtil 100 g 15 Gelé
Virksomt stof 3,0 g "Methocel" ® 2,45 g
Glycerol 10,0 g "Tween"® 0,10 g 2Q Metyl-p-hydroxybenzoat 0,06 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,03 g
Natriumhydroxyd 0,002 g
Saltsyre 2M til pH 8,0
Destilleret vand indtil 100 g 25
Tabletter
Hver tablet indeholder:
Virksomt stof 100,0 mg
Stivelse 60,0 mg 20 Laktose 190,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg
Magniumstearat 5,0 mg 360,0 mg 35
DK 159683 B
27
Biologiske forsøg
Den inhiberende virkning af en forbindelse ifølge opfindelsen på herpes virus blev afprøvet ved hjælp af de nedenfor beskrevne metoder. Den cellulære toxicitet på 5 værtscellefunktioner blev også afprøvet.
I det følgende betegnes forbindelsen 9-[4-hydroxy- 2-(hydroxymetyl)-butyl]-guanin (base) VSA 671. Herpes simplex type 1 virus betegnes HSV-1, Herpes simplex type 2 virus betegnes HSV-2 og Varicella zoster virus betegnes 10 VZV.
I. Inhibering af virusmultiplikation i cellekulturer
Inhibering af HSV-1 (stamme C42) med VSA 671 er målt ved en plak-reduktion-bestemmelse i Vero (grøn-15 abenyre) celler og i HEL (humane fosteriunge) celler som beskrevet af Ejercito et al, J. Gen. Virol. 2 357 (1968). Virkningen på VZV (flere stammer) multiplikation i HL (humane lungefibroblast) celler af VSA 671 bestemtes ved måling af dannelse af sene antigener ved ELISA-teknikken som 20 beskrevet af B. Wahren et al, J. Virological methods 6>, 141-149 (1983). Resultaterne fremgår af tabel 1.
Tabel 1
Inhibering af herpes virus-multiplikation med VSA-671.
25 _HSV-1_VZV_
Forbindelse i Vero-celler i HEL-celler i HL-celler inhibering (%)/ ID,-n (μΜ) ID,-n (μΜ) _kone. (μΜ)___^_ 3Q VSA 671 >90/1 0,2 1,3-2,5 II. Affinitet af VSA 671 til herpes virus-induceret thymi- din kinase_ 35 Inhibitionskonstanter (K^) som viser affiniteten til HSV-1 thymidin kinase bestemtes ved den af A. Larsson et al i Antimicrob. Agents Chemother. 23_, 664 (1983) angivne metode. Inhibitionskonstanterne er vist i tabel 2.
DK 159683 B
28
Tabel 2
Inhiberingskonstanter af VSA 671 over for HSV-1 thymidin kinase.
5 Forbindelse (μΜ) VSA 671 0,6
En høj affinitet til viral thymidin kinase er en fordel for antiviral aktivitet under betingelser hvor forbindel-10 serne må konkurrere med thymidin. VSA 671 har en affinitet nær affiniteten af det naturlige substrat thymidin (Km 0,42 μΜ).
15 III. Cellulær toxicitet VSA 671 afprøvedes for cellulær toxicitet på humane fosterceller som beskrevet af K. Stenberg (Biochemical Pharmacology 3_0, 1005-1008 ( 1980). Alle forbindelserne udviste lav cellulær toxicitet (tabel 3) ved koncentrationer 20 som inhiberer herpes virus-multiplikation mere end 90% (se tabel 1).
Tabel 3
Cellulær toxicitet af VSA 671, udtrykt som procentuel re-25 duktion i cellevækst (Flow 1000) efter 48 timers inkubering.
Kone., μΜ Forbindelse % reduktion i cellevækst 200 VSA 671 18 30 IV. Dyreforsøg
Behandling af en "systemisk" HSV-1 eller HSV-2 infektion i mus med VSA 671 eller VIS 873 intraperitonealt udførtes som beskrevet af A. Larsson et al i Antimicrob.
35 Agents Chemother. 23, 664-670 (1983).
5 29
DK 159683 B
Mus blev inficeret med 10 pfu (plakdannende enheder) HSV-1 (C42) eller 10^ pfu HSV-2 (stamme 91075) intra-peritonealt, og behandlingen begyndte 1 time efter infektionen. Behandlingen bestod i to daglige intraperitoneale 5 doser af vedkommende nukleosidanalog opløst i fosfatpuf-ret fysiologisk saltvandsopløsning i 5 dage. Kumuleret mortalitet (behandlede kontra ubehandlede dyr) bestemtes i forsøgets forløb, dvs. 21 dage. Resultaterne fremgår af tabel 4.
10
Tabel 4
Antiviral virkning af VSA 671 på systemisk (i.p.) HSV-1 og HSV-2 infektioner i mus.
15 Forbindelse Dosis Virus Kumuleret mortalitet (%) (behandlet/ubehandlet) VSA 671 25 mg/kg HSV-1 30/90 50 " " 30/90 25 " HSV-2 40/90 20 50 " " 30/90 25 30 35
Claims (8)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den har form af en optisk isomer deraf.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at den har form af et fysiologisk acceptabelt ^ salt deraf.
- 4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det som virksom bestanddel indeholder 9-(4-hydroxy-2-(hydroxymetyl)-butyl)-guanin eller et fysiologisk acceptabelt salt eller en geometrisk eller optisk isomer deraf 25 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
- 5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved at det er udformet til systemisk indgift.
- 6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved at det er udformet til topisk administra- 30 tion.
- 7. Anvendelse til fremstilling af et lægemiddel til brug ved behandling af virusinfektioner af 9-(4-hydroxy- 2-(hydroxymetyl)-butyl)-guanin eller 9-(4-hydroxy-2-(hy- droxyætyl)-butyl)-guanin eller et fysiologisk acceptabelt 35 salt eller en geometrisk eller optisk isomer deraf. 31 DK 159683 B
- 8. Anvendelse ifølge krav 7 til lægemidler til behandling af skoldkopper (Herpes zoster).
- 9. Anvendelse ifølge krav 7 til lægemidler til behandling af Herpes simplex type 1 og 2. 5 10 15 20 Por: Medivir AB / Kontoret or IrølX)STRp:L ENERET 30 35
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8307051 | 1983-12-20 | ||
| SE8307052 | 1983-12-20 | ||
| SE8307051A SE8307051D0 (sv) | 1983-12-20 | 1983-12-20 | Novel derivatives of alkyl guanine novel derivatives of alkyl guanine |
| SE8307052A SE8307052D0 (sv) | 1983-12-20 | 1983-12-20 | Novel derivatives of guanine novel derivatives of guanine |
| SE8400426 | 1984-01-30 | ||
| PCT/SE1984/000426 WO1985002845A1 (en) | 1983-12-20 | 1984-12-13 | Novel derivatives of guanine |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK362585A DK362585A (da) | 1985-08-09 |
| DK362585D0 DK362585D0 (da) | 1985-08-09 |
| DK159683B true DK159683B (da) | 1990-11-19 |
| DK159683C DK159683C (da) | 1991-04-15 |
Family
ID=26658599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK362585A DK159683C (da) | 1983-12-20 | 1985-08-09 | 9-(4-hydroxybutyl)-guaninderivat, farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse og anvendelse af den til fremstilling af et laegemiddel |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4798833A (da) |
| EP (2) | EP0165289B1 (da) |
| JP (1) | JPH0667939B2 (da) |
| KR (1) | KR910010048B1 (da) |
| AU (1) | AU586415B2 (da) |
| CA (1) | CA1285560C (da) |
| DE (1) | DE3477568D1 (da) |
| DK (1) | DK159683C (da) |
| ES (3) | ES8609325A1 (da) |
| FI (1) | FI80885C (da) |
| GB (1) | GB2151622B (da) |
| GR (1) | GR82499B (da) |
| HU (1) | HU193595B (da) |
| IE (1) | IE57913B1 (da) |
| IL (1) | IL73682A (da) |
| IS (1) | IS1507B (da) |
| MY (1) | MY102565A (da) |
| PH (1) | PH21410A (da) |
| PT (1) | PT79714B (da) |
| WO (1) | WO1985002845A1 (da) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5684153A (en) * | 1984-08-16 | 1997-11-04 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of purine derivatives |
| EP0141927B1 (en) * | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
| CA1288098C (en) * | 1984-08-24 | 1991-08-27 | Richard L. Tolman | 4-(guanin-9-yl)butanals and their 3-oxa, 3-thia and 2-ene derivatives having antiviral and antitumor activity |
| SE8406538D0 (sv) * | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of purine |
| EP0216459B1 (en) * | 1985-07-27 | 1990-05-16 | Beecham Group Plc | 9-substituted guanine monohydrates |
| EP0219838A3 (en) * | 1985-10-22 | 1988-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use |
| US5565566A (en) * | 1987-04-24 | 1996-10-15 | Discovery Therapeutics, Inc. | N6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists |
| US5066655A (en) * | 1987-04-24 | 1991-11-19 | Whitby Research, Inc. | N6-substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists |
| US5175288A (en) * | 1987-08-01 | 1992-12-29 | Beecham Group P.L.C. | Process for preparing purine derivatives and intermediates thereof |
| US4935427A (en) * | 1987-12-31 | 1990-06-19 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pyrimidine and purine 1,2-butadiene-4-ols as anti-retroviral agents |
| SE8801729D0 (sv) * | 1988-05-06 | 1988-05-06 | Astra Ab | Purine derivatives for use in therapy |
| US5284837A (en) * | 1988-05-06 | 1994-02-08 | Medivir Ab | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation |
| GB8817607D0 (en) * | 1988-07-23 | 1988-09-01 | Beecham Group Plc | Novel process |
| GB8822236D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| CA2009109A1 (en) * | 1989-02-02 | 1990-08-02 | John Hannah | Antiviral acyclonucleosides and acyclonucleotides |
| GB8904855D0 (en) * | 1989-03-03 | 1989-04-12 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| GB8917959D0 (en) * | 1989-08-05 | 1989-09-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB8922076D0 (en) * | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
| GB9001886D0 (en) * | 1990-01-26 | 1990-03-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| US5674869A (en) * | 1990-07-07 | 1997-10-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| DK0705264T3 (da) * | 1993-06-23 | 1999-10-18 | Merrell Pharma Inc | Carbo-acyliske nukleosidderivater som antivirale og antineoplastiske midler |
| US5869493A (en) | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| GB9615253D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| AT412211B (de) * | 1996-07-20 | 2004-11-25 | Novartis Int Pharm Ltd | Verfahren zur herstellung von penciclovir und famciclovir |
| GB9807114D0 (en) | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
| IL64501A (en) * | 1980-12-22 | 1985-07-31 | Astra Laekemedel Ab | 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use |
| US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
| ES8403128A1 (es) * | 1981-08-11 | 1983-10-01 | Wellcome Found | "un procedimiento para preparar derivados de purina". |
| NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
| AU564576B2 (en) * | 1981-09-24 | 1987-08-20 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Purine derivatives |
| US5250535A (en) * | 1982-02-01 | 1993-10-05 | Syntex Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
| SE8203856D0 (sv) * | 1982-06-21 | 1982-06-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of guanine ii |
| SE8203855D0 (sv) * | 1982-06-21 | 1982-06-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of guanine i |
| EP0141927B1 (en) * | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
| EP0216459B1 (en) * | 1985-07-27 | 1990-05-16 | Beecham Group Plc | 9-substituted guanine monohydrates |
-
1984
- 1984-11-29 IL IL73682A patent/IL73682A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-13 DE DE8585900247T patent/DE3477568D1/de not_active Expired
- 1984-12-13 EP EP85900247A patent/EP0165289B1/en not_active Expired
- 1984-12-13 AU AU37873/85A patent/AU586415B2/en not_active Expired
- 1984-12-13 EP EP84850390A patent/EP0146516A3/en active Pending
- 1984-12-13 KR KR1019850700161A patent/KR910010048B1/ko not_active Expired
- 1984-12-13 WO PCT/SE1984/000426 patent/WO1985002845A1/en not_active Ceased
- 1984-12-13 HU HU84807A patent/HU193595B/hu unknown
- 1984-12-13 JP JP60500231A patent/JPH0667939B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-17 PH PH31589A patent/PH21410A/en unknown
- 1984-12-18 GB GB08431910A patent/GB2151622B/en not_active Expired
- 1984-12-18 GR GR82499A patent/GR82499B/el unknown
- 1984-12-18 ES ES538721A patent/ES8609325A1/es not_active Expired
- 1984-12-19 CA CA000470490A patent/CA1285560C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-19 PT PT79714A patent/PT79714B/pt unknown
- 1984-12-19 IS IS2966A patent/IS1507B/is unknown
- 1984-12-19 IE IE3261/845A patent/IE57913B1/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-09 DK DK362585A patent/DK159683C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-19 FI FI853171A patent/FI80885C/fi active IP Right Grant
- 1985-09-12 ES ES546916A patent/ES8704170A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-04-30 ES ES554546A patent/ES8800946A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-02-06 US US07/015,481 patent/US4798833A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-01 MY MYPI87002765A patent/MY102565A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159683B (da) | 9-(4-hydroxybutyl)-guaninderivat, farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse og anvendelse af den til fremstilling af et laegemiddel | |
| US4495190A (en) | Derivatives of guanine for combating herpes virus infections | |
| US5036071A (en) | Derivatives of purine | |
| DK170045B1 (da) | 2-((2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy)ethyl-L-valinat og salte heraf, disse forbindelsers anvendelse inden for medicinsk terapi, farmaceutisk komposition indeholdende en sådan forbindelse, samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne | |
| FI93546B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dideoksikarbosyklisten nukleosidianalogien valmistamiseksi | |
| US4287188A (en) | Purine derivatives | |
| CA1288098C (en) | 4-(guanin-9-yl)butanals and their 3-oxa, 3-thia and 2-ene derivatives having antiviral and antitumor activity | |
| GB2122198A (en) | Antiviral guanine derivatives | |
| KR100188554B1 (ko) | 항바이러스제로서의 비대칭 2-(포스포노메톡시)프로필 구아닌 | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| EP0103552B1 (en) | Novel derivatives of guanine | |
| EP0319228A2 (en) | Novel compounds | |
| HU190787B (en) | Process for producing new guanine derivatives | |
| WO2025026377A1 (en) | Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase 1 (enpp1) inhibitors and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |