DK155045B - Fremgangsmaade til fremstilling af i alfa-stillingen mono- eller di-substituerede carboxylsyrederivater - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af i alfa-stillingen mono- eller di-substituerede carboxylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK155045B
DK155045B DK522080AA DK522080A DK155045B DK 155045 B DK155045 B DK 155045B DK 522080A A DK522080A A DK 522080AA DK 522080 A DK522080 A DK 522080A DK 155045 B DK155045 B DK 155045B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
sodium
formula
compound
amide
Prior art date
Application number
DK522080AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK522080A (da
DK155045C (da
Inventor
Michel Bouisset
Michel Chignac
Claude Grain
Charles Pigerol
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of DK522080A publication Critical patent/DK522080A/da
Publication of DK155045B publication Critical patent/DK155045B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155045C publication Critical patent/DK155045C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/04—Sodium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)

Description

DK 155045 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af i α-stillingen mono- eller di-substitue-rede carboxylsyrederivater med den almene formel *2χ
R,—— C-Z I
*3^ 5 hvori Z betyder en nitrilgruppe, en carboxylgruppe, som eventuelt er esterificeret med en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, eller en tertiær amidgruppe med den almene formel O R -C-N^
R
10 hvori R betyder en ligekædet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, R^ betyder hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R2 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 carbonatomer, en aralkylgruppe eller en cycloalkylgruppe, hvori alkylde-15 len har 1-4 carbonatomer, og R3 betyder hydrogen eller de i forbindelse med R2 angivne grupper.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles især forbindelser med formlen I, hvori Z betyder en nitril- eller carboxylgruppe, og hvori mindst to af grupperne R^, R2 og 20 R^ betyder en n-propylgruppe, især di-n-propyleddikesyre, di-n-propylacetonitril og tri-n-propylacetonitril. Disse forbindelser samt deres fremstilling er kendt.
Således er di-n-propyleddikesyre og alkalimetalsalte deraf beskrevet i beskrivelsen til britisk patent nr. 980.279.
25 Disse forbindelser anvendes i vid udstrækning på grund af deres neurotrope egenskaber, især på grund af deres anti-konvulsive virkninger. Natriumsaltet er et af de mest værdifulde anti-epileptiske midler i handelen i dag, og det anvendes også ved behandling af personlighedsforstyrrelser 30 og adfærdsvanskeligheder forbundet med epilepsi.
2
DK 155045 B
Den mest almindeligt anvendte fremgangsmåde til fremstilling af di-n-propyleddikesyre er kendt fra beskrivelsen til britisk patent nr. 1.529.786. Ved denne fremgangsmåde omsættes diethylmalonat under tryk i et methanolisk me-5 dium med natriummethylat og derpå med allylchlorid under anvendelse af veldefinerede reaktionsbetingelser. Derefter forsæbes diethyldiallylmalonatet med natriumhydroxid, og det således dannede salt syrnes til dannelse af diallyl-malonsyre, som decarboxyleres véd opvarmning til di-10 allyleddikesyre, der derpå hydrogeneres med palladiumtrækul til dannelse af di-n-propyleddikesyre. Denne fremgangsmåde har den ulempe, at den omfatter et relativt stort antal reaktionstrin, hvor de nødvendige driftsbetingelser giver vanskeligheder af teknisk karakter.
15 Endvidere kan der ved uønskede reaktioner dannes urenheder, f.eks. 2-allyl-valerolacton, som må fjernes, samtidig med diallylmalonsyre. Disse ulemper har en ugunstig indvirkning på udbyttet af slutproduktet og dets fremstillingspris. Di-n-propylacetonitril er også kendt, og det anven-20 des til fremstilling af di-n-propylacetamid, som har særdeles værdifulde neuropsykotrope egenskaber, hvilket ligeledes er angivet i beskrivelsen til britisk patent nr.
980.279.
Fremstillingen af dette nitril er ligeledes kendt fra be-25 skrivelsen til britisk patent nr. 1.522.450, og denne fremstilling indbefatter anvendelse af komplicerede procestrin samt farlige reagenser såsom natriumcyanid.
Tri-n-propylacetonitril er ligeledes kendt og anvendes til fremstilling af methylaminderivater, som har værdifulde 30 farmakologiske egenskaber. Tri-n-propylmethylamin er således et værdifuldt middel til behandling af Parkinson's syge og til korrektion af ekstra-pyramidale forstyrrelser fremkaldt af neuroleptika som angivet i beskrivelsen til britisk patent nr. 1.467.739.
3
DK 155045 B
Når gængse fremgangsmåder til fremstilling af trialkyl-acetonitriler anvendes til fremstilling af tri-n-propyl-acetonitril ved alkylering af aliphatiske nitriler i a-stillingen, dannes blandinger af nitriler, som er mono-, 5 di- og tri-substituerede i α-stillingen, tilligemed uønskede biprodukter, som skyldes reaktionen mellem alkyl-halogeniderne og nitrilerne. Derved bliver udbyttet og renheden af det ønskede produkt utilfredsstillende. Endvidere er det vanskeligt at rense dette nitril ved frak-10 tioneret destillation af ovennævnte blanding, og endvidere formindskes udbyttet derved.
Det har vist sig, at forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som medfører væsentlige fordele i forhold til de kendte fremgangsmåder, da den er mere 15 enkel, og det nødvendige antal reaktionstrin er færre, hvorved også omkostningerne bliver mindre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i et første trin omsætter en forbindelse med den almene formel
20 Rl“CH2-Z II
hvori R-^ har den ovennævnte betydning, med en kompleksbase bestående af en blanding af alkalimetalamid og alkalimetal-alkoholat suspenderet i et vandfrit organisk opløsningsmiddel til midlertidig dannelse af en carbanion, hvorpå man i 25 et andet trin omsætter carbanionen i et vandfrit organisk opløsningsmiddel med et alkylhalogenid med den almene formel RgX, hvori X betyder et halogenatom, og R2 har den ovennævnte betydning, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvori Rg betyder H eller en gruppe med sam-30 me betydning som Rg, hvorefter man om ønsket gentager de to trin ud fra den således dannede forbindelse I, hvori Rg har betydningen hydrogen, idet man i andet trin benytter et alkylhalogenid med den almene formel
RgX
35 hvori Rg har den ovennævnte betydning, bortset fra hydrogen, 4
DK 155045 B
og X betyder halogen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres i nedenstående reaktionsskema.
BH Θ - R„X R2\
R -CH2-Z -> R^-CH-Z ——> Rx— CH-Z
II (1) III (2) IV
(3) B'H v R2\ Θ
V — C-Z
(4) R3X
R2
X
I R.- C-Z
*/ 5 Det er klart, at for hvert par trin (1)-(2) og (3)-(4) er reaktionsmekanismen identisk, og at hvert par kan gennemføres uafhængigt af hinanden, d.v.s.
- til dannelse af en forbindelse med formlen IV ud fra en forbindelse med formlen II, 10 - til dannelse af en forbindelse med formlen I ud fra en forbindelse med formlen IV eller efter hinanden, d.v.s.
- til dannelse af en forbindelse med formlen I ud fra en forbindelse med formlen II, hvor kompleksbaserne BH og 15 B'H i dette tilfælde er ens eller forskellige, eller til sidst, i form af et enkelt par, som optræder to gange og kan repræsenteres på følgende måde. I dette tilfælde har R2 og R^ samme betydning som R^: 5
DK 155045 B
BH Θ R X
R, -CH-Z -5- R -CH-Z —^ R,
1 Z X X
CH-Z IV
II (1) III (2) / R^
(3') BH
R Ri 1\ R, X \θ
R, — C-Z <--—- C-Z
/ (4') / R1 R1 1 i · V1
Trinnene (3') og (4') er identiske med trinnene (1) og (2), idet der anvendes de samme reagenser til dannelse af en forbindelse med formlen I', hvori de tre alkylsubsti-5 tuenter er identiske.
Et sådant tilfælde svarer til dén direkte fremstilling af et trialkylderivat, f.eks. tri-n-propylacetonitril, som belyses nærmere i det følgende.
Blandinger, der her betegnes "BH", og som kaldes "kompleks-10 baser", er sådanne, som kan angives ved symbolformlen MNR. 3.cOM' 4 x' 5 hvori R^ betyder H^Hj.) ^ eller (iso-C^H^^r betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-7 carbonato-mer eller en gruppe med formlen C2H5-O-CH2CH2- eller CH^-O-C^-15 CH2“/og M og M', som er ens eller forskellige, betyder et alkalimetal såsom lithium, natrium eller kalium.
Sådanne blandinger af et alkalimetalalkoholat og alkali-metalamid opløst eller suspenderet i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran blev for første gang fremstillet og 20 undersøgt for ca. 10 år siden af VCaubere et al., Bull.
Soc. Chim. France, 1969, side 2483-2489. Disse blandinger 6
DK 155045 B
viste sig at have udtalte basiske egenskaber.
Samme forfattere foretog indgående undersøgelser af anvendelsen af sådanne kompleksbaser til alkyleringer, jf.
Bull. Soc. Chim. Prance, 1971, side 2334-2338, og resulta-5 tet af undersøgelserne er anført i "Topics in Current Chemistry" 73, Springer· New· York, 1978, side 49-103.
Ud fra disse resultater kan det ses, at selv om fremstillingen af carbanioner og alkyleringen deraf ved hjælp af et basekompleks har karakter af en generel reaktion, har 10 der ikke været gjort forsøg på at anvende denne reaktion til fremstillingen af carbanioner afledt af carbonkædehol-dige forbindelser indeholdende funktionelle grupper som defineret ved den ovenfor anførte formel I.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der omfatter denne an-15 vendelse, repræsenterer et væsentligt teknisk fremskridt, da den kan gennemføres på enkel måde og fører til rene forbindelser i meget høje udbytter.
Kompleksbasen kan fremstilles ved langsom tilsætning af en opløsning af 0,7 mol af en alkohol eller af et fast alkalime-20 talalkoholat i tetrahydrofuran til en suspension af 1,4-5,6 mol alkalimetalamid i et vandfrit organisk opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, benzen, en blanding af tetrahydrofuran og isopropylether eller en blanding af tetrahydrofuran og benzen. Reaktionen er eksoterm, men temperaturen 25 kan reguleres mellem 25 og 55°C i fra en til to timer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, d.v.s. hvert af reaktionsparrene (1)-(2) og/eller (3)-(4) eller (3')-(4'), består i langsom tilsætning under omrøring af kompleksbasen til en blanding indeholdende 1 mol af udgangsforbindelsen 30 med formlen II eller IV og 1 mol alkylhalogenid med formlen R2X eller R^X, opløst i et vandfrit organisk opløsningsmiddel som f.eks. et af de ovenfor angivne, ved en temperatur på 0-72°C, fortrinsvis 10-20°C. Blandingen holdes ved 7
DK 155045 B
denne temperatur under omrøring i 30-120 minutter efter endt tilsætning af kompleksbasen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan også gennemføres ved at tilsætte reaktanterne i modsat rækkefølge, nemlig ved at 5 sætte opløsningen af forbindelsen med formlen II eller IV og et alkylhalogenid med formlen R2X eller R3X til suspensionen af kompleksbasen, idet temperaturen holdes på -10 til 20°C.
Når reaktionen er afsluttet, foretages neutralisering el-10 ler syrning afhængigt af betydningen af Z, hvorefter reaktionsblandingen hydrolyseres ved en temperatur mellem -10 og 10°C til dannelse af forbindelsen med formlen I eller I', som isoleres efter ekstraktion.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i 15 de følgende eksempler.
Eksempel 1.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra.valero-nitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-20 butylat i forholdet 2:1.
Til en 0,5 liter-kolbe forsynet med en omrører, et termometer, en tildrypningstragt med trykudligningsrør og med nitrogentilførselsrør samt med en svaler med et calciumchloridrør sættes 150 ml isopropylether og 100 ml tetrahydrofuran.
25 Derefter tilføres nitrogen, og der tilsættes 81,9 g (2,1 mol) natriumamid i pulverform.
Til denne blanding sættes dråbevis en opløsning af 51,8 g (0,7 mol) t-butanol i 50 ml tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur. Reaktionsblandingens 30 temperatur stiger til 45-50°C, og reaktionsblandingen holdes på denne temperatur,indtil tilsætningen af n-butanol er afsluttet.
8
DK 155045 B
Omrøringen af blandingen fortsættes i yderligere 90 minutter ved 45-50°C, hvorefter blandingen afkøles til 20°C.
b) Dannelse af valeronitrilcarbanionen og alkylering med n-propylbromid.
5 Til en 1 liter—kolbe forsynet med mekanisk omrører/ termometer, svaler med calciumchloridrør og tildrypningstragt med trykudligningsrør og nitrogentilførselsrør sættes 83 g (1 mol) valeronitril, 123 g (1 mol) n-propylbromid og 350 ml isopropylether.
10 Blandingen indeholdende kompleksbasen anbringes i til-drypningstragten, og kolben skylles to gange med 25 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen anbringes under en nitrogenatmosfære, og blandingen indeholdende kompleksbasen omrøres.
15 Blandingen i kolben afkøles til 12 - 1°C, hvorefter blandingen indeholdende kompleksbasen tilsættes portionsvis, idet temperaturen holdes mellem 9 og 18°C. Tilsætningen varer 60-90 minutter. Omrøringen fortsættes i yderligere 60 minutter ved en temperatur mellem 10 og 15°C, hvorpå 20 blandingen afkøles til 0-5°C.
Tildrypningstragten, som indeholdt kompleksbasen, erstattes med en identisk tildrypningstragt indeholdende 100-125 ml vand under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen hydrolyseres langsomt ved en temperatur under 25 10°C. Blandingen overføres til en dekanteringstragt.
Den vandige fase dekanteres, og den organiske fase vaskes to gange med 125 ml vand, to gange med 125 ml 10%'s saltsyre og to gange med 125 ml vand. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlerne fjernes 30 under atmosfæretryk. På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et udbytte på 81,3%.
9
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra valeronitril.
Eksempel 2.
DK 1S5045 B
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natriumiso-propylat i forholdet 2:1.
5 Der gås frem som beskrevet i eksempel la), idet der anvendes 16,4 g (0,42 mol) natriumamid og 8,4 g (0,14 mol) iso-propanol i 40 ml isopropylether og 20 ml tetrahydrofuran.
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering med n-propylbromid.
10 Der gås frem som beskrevet i eksempel lb) under anvendelse af en blanding af 16,6 g (0,2 mol) valeronitril og 24,6 g (0,2 mol) n-propylbromid i 60 ml isopropylether. Blandingen indeholdende kompleksbasen sættes til ovenstående blanding, og tildrypningstragten skylles med 10 ml tetrahydrofuran.
15 Tilsætningen varer 1 time og foretages ved en temperatur mellem 10 og 15°C. Efter endt tilsætning holdes blandingen ved en temperatur på 15°C. Reaktionsproduktet behandles og isoleres analogt med den i eksempel lb) beskrevne fremgangsmåde, hvorefter opløsningsmidlet fordampes.
20 På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et udbytte på 62,5%.
Eksempel 3.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra valeronitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-n-prop-25 ylat i forholdet 2;1.
Der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 2a) under anvendelse af de samme mængder, idet der dog anvendes n-propanol i stedet for isopropanol.
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering 30 med n-propylbromid.
Den i eksempel 2b) beskrevne fremgangsmåde anvendes.
10
DK 155045 B
På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et udbytte på 68,9%.
Eksempel 4.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra valeronitril.
5 a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-2-ethoxy-ethylat.
Den i eksempel 2a) beskrevne fremgangsmåde anvendes, idet der dog anvendes 12,6 g (0,14 mol) 2-ethoxy-ethanol i stedet for isopropanol.
10 b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering med n-propylbromid.
Der anvendes den i eksempel 2b) beskrevne fremgangsmåde, idet kompleksbasen tilsættes i løbet af 2 timer ved en temperatur mellem 5 og 10°C, og efter endt tilsætning holdes 15 blandingen i 1 time ved en temperatur mellem 10 og 15°C.
På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et udbytte på 75,4%.
Eksempel 5.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra valeronitril.
20 a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-butylat i forholdet 3:1.
Der anvendes den i eksempel 2a) beskrevne fremgangsmåde, idet der anvendes 21,84 g (0,56 mol) natriumamid og 12,3 g (0,14 mol) t-amylalkohol.
25 b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering med n-propylbromid.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 2b) under anvendelse af de samme mængder.
På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et ud-30 bytte på 59,1%.
11
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra valeronitril.
Eksempel 6.
DK 155045 B
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-amylat i forholdet 5:1.
5 Der gås frem som beskrevet i eksempel 2a) under anvendelse af 32,76 g (0,84 mol) natriumamid og 12,3 g (0,14 mol) t-amylalkohol.
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering med n-propylbromid.
10 Der anvendes den i eksempel 2b) beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af samme mængder valeronitril og n-propyl-bromid, idet dog temperaturen holdes mellem O og 3°C under tilsætningen af kompleksbasen. På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et udbytte på 25,1%.
15 Eksempel 7.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra valeronitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/kalium-t-butylat i forholdet 2;1.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 2a), idet der dog 20 anvendes 10,92 g (0,28 mol) natriumamid og 15,7 g (0,14 mol) kalium-t-butylat i 45 ml tetrahydrofuran.
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering med n-propylbromid.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 2b) under anvendelse 25 af samme mængder valeronitril og n-propylbromid, men med 55 ml tetrahydrofuran som fortyndingsmiddel.
På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et udbytte på 42,5%.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra valeronitril.
Eksempel 8.
DK 155045 B
12 a) Fremstilling af kompleksbasen lithiumamid/kalium-t-butylat i forholdet 2:1.
5 Til 200 ml flydende ammoniak sættes 0,97 g (0,14 mol) lithium ved en temperatur mellem -40 og -45°C, og blandingen omrøres i 8 timer.
Den flydende ammoniak fjernes, hvorpå der tilsættes 7,9 g (0,07 mol) kalium-t-butylat i 35 ml tetrahydrofuran. Derpå 10 opvarmes blandingen under omrøring i 2 timer ved 55°C.
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering med n-propylbromid.
Den ovenfor under a) fremstillede blanding afkøles til 15°C, hvorpå der tilsættes en opløsning af 8,3 g (0,1 2^5 mol) valeronitril og 12,3 g (0,1 mol) n-propylbromid i 30 ml tetrahydrofuran.
Tilsætningen varer 1 time og foretages ved en temperatur på 15°C, hvorefter blandingen holdes ved denne temperatur i 1 time.
2o Reaktionsproduktet behandles på samme måde som beskrevet i ovenstående eksempler.
På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et udbytte på 56,4%.
Eksempel 9.
•25 Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra valeronitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen lithiumdiethylamid/lithium-amylat i forholdet 2:1.
En opløsning af 6,15 g (0,07 mol) t-amylalkohol i 30 ml tetrahydrofuran sættes til 160 ml af en suspension af 15%'s 30 lithiumdiethylamid i hexan (0,21 mol). Blandingen opvarmes 13
DK 155045 B
i 2 timer til 55°C. Når omsætningen er afsluttet, foreligger kompleksbasen i form af en opløsning.
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering med n-propylbromid.
5 Der gås frem som beskrevet i eksempel 8b) under anvendelse af samme mængder n-propylbromid og valeronitril, d.v.s.
0,1 mol. Reaktionsproduktet behandles på samme måde som beskrevet i ovenstående eksempler.
På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et ud-10 bytte på 35%.
Eksempel 10.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra valeronitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-butylat i forholdet 2:1, 15 Der gås frem som beskrevet i eksempel 2a) under anvendelse af samme mængder reaktanter, idet dog isopropanol erstattes med 10,4 g (0,14 mol) t-butanol og en blanding af 30 ml benzen og 30 ml tetrahydrofuran som opløsningsmidler.
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering 20 med n-propylbromid.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 2b) under anvendelse af 65 ml benzen og 65 ml tetrahydrofuran og en temperatur på 14-18°C. Efter endt tilsætning holdes blandingen i yderligere 60 minutter ved 15°C. Produktet isoleres på samme 25 måde som beskrevet i ovenstående eksempler.
På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et udbytte på 41,5%.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra valeronitril.
14
Eksempel 11.
DK 155045 B
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-amylat i forholdet 2:1.
5 Der gås frem som beskrevet i eksempel 2a) under anvendelse af 12,3 g (0,14 mol) t-amylalkohol i 30 ml benzen i stedet for isopropanol og 16,4 g (0,42 mol) natriumamid i 30 ml benzen.
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering 10 med n-propylbromid.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 2b) under anvendelse af de samme mængder valeronitril og n-propylbromid i 160 ml benzen. Til kompleksbasen sættes 34 ml hexamethylphosphor-triamid, og den således dannede blanding sættes til reak-15 tionsblandirigen ved en temperatur mellem 5 og 13°C.
Omrøringen fortsættes ved denne temperatur i yderligere 2 timer efter endt tilsætning, og blandingen behandles på samme måde som beskrevet i ovenstående eksempler.
På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et ud-20 bytte på 36,6%.
Eksempel 12.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra valeronitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-amylat i forholdet 2:1.
25 Der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 2a), idet der anvendes 12,3 g (0,14 mol) t-amylalkohol i stedet for isopropanol og 70 ml tetrahydrofuran som fortyndingsmiddel.
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering med n-propylbromid.
30 Der gås frem som beskrevet i eksempel 2b) under anvendelse af de samme mængder n-propylbromid og valeronitril i 60 ml 15
DK 155045 B
tetrahydrofuran. Tilsætningen af kompleksbasen til reaktionsblandingen gennemføres ved blandingens tilbagesvalingstemperatur .
Efter endt tilsætning holdes temperaturen i blandingen på 5x 72°C i yderligere 2 timer. Reaktionsproduktet behandles på samme måde som beskrevet i de ovenstående eksempler.
På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et udbytte på 52%.
Eksempel 13.
10 Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra valeronitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-butylat i forholdt 2:1.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 2a) under anvendelse af 4/87 g (0/125 mol) natriumamid og 3,14 g (0,0425 mol).
15 t-butylalkohol og 80 ml tetrahydrofuran som fortyndings-middel, idet temperaturen ikke overstiger 25°C.
Der foretages ikke opvarmning af blandingen indeholdende kompleksbasen.
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering 20 med n-propylbromid.
I 70 ml tetrahydrofuran opløses 8,3 g (0,1 mol) valeronitril og 12,3 g (0,1 mol) n-propylbromid. Den ovenfor under a) fremstillede blanding afkøles til 1°C, hvorefter opløsningen af valeronitril og n-propylbromid sættes til 25 blandingen indeholdende kompleksbasen. Tilsætningshastigheden reguleres således, at temperaturen ikke overstiger 4°C. Tilsætningen varer 45 minutter.
Temperaturen henstilles til afkøling til ca. 20°C i 1 time, og hydrolysen gennemføres på samme måde som beskrevet 30 i ovenstående eksempler.
16
DK 155045 B
På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et udbytte på 51%.
Eksempel 14.
Fremstilling af 2-n-propyl-tetradecannitril ud fra valero-.
5 nitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-amylat i forholdet 2:1.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 2a), men under anvendelse af 16,4 g (0,42 mol) natriumamid og 12,3 g (0,14 10 mol) t-amylalkohol samt under anvendelse af 70 ml tetra-hydrofuran som fortyndingsmiddel.
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering med 1-chlor-dodecan.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 2b), men under an-15 vendelse af 16,6 g (0,2 mol) valeronitril og 40,95 g (0,2 mol) 1-chlor-dodecan i 60 ml tetrahydrofuran.
På denne måde fremstilles 2-n-propyl-tetradecannitril i et udbytte på 24,6%.
Eksempel 15.
20 Fremstilling af g-n-propyl-a-cyclohexyl-acetonitril ud fra valeronitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-amylat i forholdet 2:1.
Der anvendes samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 25 14a) samt de samme mængder reagenser og fortyndingsmiddel.
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering med cyclohexylchlorid.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 2b), men under anvendelse af 16,6 g (0,2 mol) valeronitril og 23,7 g (0,2 30 mol) cyclohexylchlorid i 60 ml tetrahydrofuran.
17
DK 155045 B
På denne måde fremstilles a-n-propyl-a-cyclohexyl-aceto-nitril i et udbytte på 26,3%.
Eksempel 16.
Fremstilling af a-n-propyl-a-benzyl-acetonitril ud fra 5 valeronitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-amylat i forholdet 2:1.
Der anvendes samme fremgangsmåde som i eksempel 14a) samt de samme mængder reagenser og fortyndingsmiddel.
10 b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering med benzylchlorid.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 2b), men under anvendelse af 16,6 g (0,2 mol) valeronitril og 25,3 g (0,2 mol) benzylchlorid i 60 ml tetrahydrofuran.
15 På denne måde fremstilles 2-n-propyl-a-benzyl-acetonitril i et udbytte på 52,8%.
Eksempel 17.
Fremstilling af 4-methyl-2-n-propyl-pentannitril ud fra valeronitril.
20 a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-amylat i forholdet 2:1.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 14a) under anvendelse af samme mængder reagenser og fortyndingsmiddel.
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering 25 rnéd isobutylbromid.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 2b), men under anvendelse af 16,6 g (0,"2 mol) valeronitril og 27,4 g (0,2 mol) isobutylbromid.
På denne måde fremstilles 4-methyl-2-n-propyl-pentannitril 30 i et udbytte på 63%.
Eksempel 18.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra acetonitril.
18
DK 155045 B
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-butylat i forholdet 2:1.
5 Der gås frem som beskrevet i eksempel la), men under anvendelse af 164 g (4,2 mol) natriumamid i 500 ml tetrahydro-furan og 103,6 g (l,4_mol) t-butanol i 700 ml tetrahydro-furan.
b) Dannelse af carbanionen af acetonitril og alkylering med 10 n-propylbromid♦
Der gås frem som beskrevet i eksempel lb). Reaktionen gennemføres med en blanding af 41 g (1 mol) acetonitril og 246 g (2 mol) n-propylbromid opløst i 600 ml tetrahydro-furan, idet blandingen afkøles til 0°c. Tilsætningen af 15 suspensionen indeholdende kompleksbasen varer 90 til 120 minutter, idet blandingens temperatur holdes mellem O og 5°C under tilsætningen. Derpå henstilles blandingen til frivillig opvarmning til 10°C,og blandingen holdes ved denne temperatur i 1 time under omrøring og under en nitrogen-20 atmosfære.
Blandingen hydrolyseres, idet den langsomt og under omrøring sættes til en blanding af 400 ml vand og 400 ml ethyl-ether. Den vandige fase dekanteres, og den organiske opløsning koncentreres under vakuum. På denne måde fås di-n-25 propyl-acetonitril i et udbytte på 83,7%.
Eksempel 19.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra acetonitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-butylat i forholdet 2;1.
30 Der gås frem som beskrevet i eksempel 2a), idet der dog anvendes 8,2 g (0,21 mol) natriumamid og 5,2 g (0,07 mol) t-butanol i 80 ml tetrahydrofuxan.
19
DK 155045 B
b) Dannelse af carbanionen af acetonitril og alkylering med n-propylbromid.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 13b), idet der dog anvendes 4,1 g (0,1 mol) acetonitril og 24,6 g (0,2 mol) 5 n-propylbromid opløst i 70 ml tetrahydrofuran. Blandingen indeholdende kompleksbasen afkøles til -10°C, hvorpå den langsomt behandles med en blanding af acetonitril og n-propylbromid ved denne temperatur i 40 minutter. Blandingen behandles på samme måde som beskrevet i de foregående 10 eksempler.
På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et udbytte på 62,8%.
Eksempel 20.
Fremstilling af di-benzylacetonitril ud fra acetonitril.
15 a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-amylat i forholdet 2:1.
Der gås frem på samme måde som i eksempel 14a) under anvendelse af de samme mængder reagenser og fortyndingsmiddel.
b) Dannelse af carbanionen af acetonitril og alkylering 20 med benzylchlorid.
Der anvendes den i eksempel 18b) beskrevne fremgangsmåde, idet dog omsætningen gennemføres med 4,1 g (0,1 mol) acetonitril og 25,3 g (0,2 mol) benzylchlorid opløst i 30 ml tetrahydrofuran.
25 På denne måde fremstilles di-benzylacetonitril i et udbytte på 75,3%.
Eksempel 21.
Fremstilling af diisobutylacetonitril ud fra acetonitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-30 amylat.
Der gås frem på samme måde som i eksempel 14a), idet der anvendes samme mænader reaaenser oa fortvndinasmiddel.
DK 155045 B
20 - -- b) Dannelse af carbanionen af acetonitril og alkylerinq med isobutylbromid.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 18b), idet omsætningen dog gennemføres med 4,1 g (0,1 mol) acetonitril og 27,4 5 g (0,2 mol) isobutylbromid i 30 ml tetrahydrofuran.
På denne måde fremstilles diisobutylacetonitril i et udbytte på 45%.
Eksempel 22.
Fremstilling af tri-n-propylacetonitril ud fra acetonitril.
10 a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-butylat i forholdet 2:1.
Der gås frem på samme måde som i eksempel 2a), idet der anvendes 17,55 g (0,45 mol) natriumamid og 11,10 g (0,15 mol) t-butanol i 40 ml tetrahydrofuran.
15 b) Dannelse af carbanionen af acetonitril og alkylering med n-propylbromid.
Til blandingen af kompleksbasen fremstillet ovenfor under a) sættes en blanding af 4,1 g (0,1 mol) acetonitril og 40,59 g (0,33 mol) n-propylbromid. Tilsætningen varer 25 20 minutter, hvorunder temperaturen holdes mellem 8 og 26°C.
Efter endt tilsætning omrøres blandingen i yderligere 60 minutter ved stuetemperatur. Derpå oparbejdes blandingen på samme måde som beskrevet i ovenstående eksempler.
På denne måde fås tri-n-propylacetonitril i et udbytte 25 på 66%.
Eksempel 23.
Fremstilling af tri-n-propylacetonitril ud fra di-n-propylacetonitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-30 butylat i forholdet 2:1.
Der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 2a), idet der dog anvendes 8,2 g (0,21 mol) natriumamid og 21
DK 155045 B
5,2 g (0,07 mol) t-butanol i 100 ml tetrahydrofuran.
b) Dannelse af carbanionen af di-n-propylacetonitril og alkylering med n-propylbromid.
Til den ovenfor under a) fremstillede blanding indeholden-5 de kompleksbasen, som holdes på en temperatur på 20 - 2°C, sættes en blanding af 12,5 g (0,1 mol) di-n-propylacetonitril og 16 g (0,13 mol) n-propylbromid. Tilsætningen varer 5 minutter.
Blandingen omrøres, og temperaturen holdes mellem 20 og 10 30°C i 40 minutter. Derpå afkøles blandingen langsomt til 24°c. Hydrolysen gennemføres som beskrevet i de ovenstående eksempler.
På denne måde fremstilles tri-n-propylacetonitril i et udbytte på 94,5%.
15 Eksempel 24.
Fremstilling af di-n-propyleddikesyre ud fra eddikesyre.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-butylat i forholdet 2:1.
I en kolbe med en nitrogenatmasfære suspenderes 23,4 g 20 (0,6 mol) natriumamid i 60 ml tetrahydrofuran. Til sus pensionen sættes derpå en opløsning af 14,8 g (0,2 mol) t-butanol i 10 ml tetrahydrofuran. Temperaturen stiger til 55°C.
Blandingen holdes ved denne temperatur i 90 minutter, 25 hvorefter den henstilles til afkøling til stuetemperatur.
b) Dannelse af carbanionen af eddikesyre og alkylering med n-propylbromid.
Til en kolbe med en nitrogenatmosfsére sættes 4,8 g (0,1 mol) 50%'s natriumhydrid i mineralolie og 60 ml tetra-30 hydrofuran. Derpå tilsættes dråbevis 6 g (0,1 mol) eddikesyre i 10 ml tetrahydrofuran, hvorved temperaturen stiger til 55-60°C. Det på gelform dannede natriumacetat omrøres 22
DK 155045 B
i 2 timer. Ved 20°C tilsættes derpå den under a) fremstillede kompleksbase på én gang. Blandingen opvarmes til 50°C i 1 time, hvorpå der til blandingen sættes 24,6 g (0,2 mol) n-propylbramid ved en temperatur på 50-55°C. Efter endt til-5 sætning er temperaturen steget til 60°C. Blandingens temperatur holdes derpå i 1 time på 55°C, hvorefter blandingen henstilles i 8 timer ved 20 C.
Blandingen hydrolyseres ved tilsætning af vand, og den vandige fase dekanteres. Denne fase syrnes ved tilsætning 10 af en vandig opløsning af koncentreret saltsyre, hvorefter blandingen ekstraheres flere gange med ethylether.
Etherfasen vaskes med vand, tørres, hvorefter etheren fordampes .
På denne måde fremstilles en blanding, som indeholder 15 18,6% di-n-propyleddikesyre og 45% valerianesyre.
Eksempel 25.
Fremstilling af di-n-propyleddikesyre ud fra valerianesyre.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-butylat i forholdet 2:1.
20 Der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 21a), idet der anvendes 11,7 g (0,3 mol) natriumamid og 7,4 g (0,1 mol) t-butanol i 80 ml tetrahydrofuran.
b) Dannelse af carbanionen af valerianesyre og alkylering med n-propylbromid.
25 Natriumvalerat fremstilles under anvendelse af den i eksempel 21b) beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af natriumacetat, idet der dog anvendes 4,8 g (0,1 mol) 50%'s natriumhydrid i mineralolie, 60 ml tetrahydrofuran og 10,2 g (0,1 mol) valerianesyre. Derpå tilsættes 18,45 g (0,15 30 mol) n-propylbromid, og blandingen opvarmes til 60°C under en nitrogenatmosfære. Kompleksbasen sættes langsomt i løbet af 80 minutter til blandingen under omrøring.
Tildrypningstragten skylles med 20 ml tetrahydrofuran, blandingen holdes i yderligere 90 minutter ved 60°C, hvor- ....................... - 23
DK 155045 B
på den henstilles i 8 timer ved 20°C. Efter endt hydrolyse oparbejdes blandingen på samme måde som beskrevet i eksempel 21b) .
På denne måde fremstilles i kvantitativt udbytte en blan-5 ding indeholdende 83,3% valerianesyre og 16,7% di-n-propyl-eddikesyre.
Eksempel 26.
Fremstilling af di-n-propyleddikesyre ud fra valerianesyre.
a) Fremstilling af kompleksbasen lithiumamid/lithium-t-10 amylat i forholdet 2;1.
Lithiumamid fremstilles ved at opløse 1 g (O;15 mol) lithium i 200 ml flydende ammoniak ved -40 til -45°C i nærværelse af nogle få krystaller ferrinitrat som katalysator. Efter endt reaktion fjernes ammoniaken, hvorpå kompleksbasen 15 fremstilles ved tilsætning af 8,8 g (0,1 mol) t-amylalko-hol i 30 ml tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Blandingen opvarmes i 2 timer til 55-60°C.
b) Dannelse af carbanionen af valerianesyre og alkylering med n-propylbromid.
20 Under en nitrogenatmosfære fremstilles lithiumvalerat ved tilsætning af 33 ml (0,055 mol) af en 15%'s opløsning af butyllithium i hexan til en opløsning af 5,1 g (0,05 mol) valerianesyre i 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen opvarmes til 60°C i en time. Derpå sættes kompleksbasen til suspen-25 sionen af lithiumvalerat, og blandingen opvarmes derpå i en time til 60°C. Derefter tilsættes 9,25 g (0,075 mol) n-propylbromid i løbet af en time, og blandingen opvarmes til 60°C i 90 minutter. Derefter oparbejdes blandingen på samme måde som beskrevet i eksempel 21b).
30 På denne måde fremstilles en blanding i et udbytte på 72,5% indeholdende 21,5% di-n-propyleddikesyre og 51% valerianesyre.
24
DK 155045 B
Eksempel 27.
Fremstilling af di-n-propyleddikesyre ud fra valerianesyre.
a) Fremstilling af kompleksbasen lithiumdiethylamid/lithium-t-butylat i forholdet 2:1.
5 Til en blanding af 13,2 g (0,15 mol) t-butanol og 21,9 g (0,3 mol) diethylamid i 54 ml benzen og 54 ml hexamethyl-phosphortriamid sættes 3,2 g (0,46 mol) lithium. Reaktionsblandingen omrøres i 5 timer ved en temperatur på 25-30°C.
b) Dannelse af carbanionen af valerianesyre og alkylering 10 med n-propylbromid.
Lithiumvalerat fremstilles i tetrahydrofuran på samme måde som beskrevet i eksempel 26b), idet dog det fremstillede lithiumvalerat isoleres ved fordampning af tetrahydro-furanet.
15 16,2 g (0,15 mol) lithiumvalerat suspenderes i en blanding af 90 ml hexan og 90 ml toluen. Til denne blanding sættes den ovenfor under a) fremstillede blanding indeholdende kompleksbasen, idet blandingens temperatur holdes på 20°C.
Efter endt tilsætning af kompleksbasen opvarmes blandin-20 gen til 36°C i en time.
Derefter tilsættes 27,54 g (0,22 mol) n-propylbromid. Blandingens temperatur stiger til 50°C. Derefter holdes ' blandingen på 50-57°C i 8 timer. Blandingen afkøles derpå til -5°c, og der tilsættes 100 ml koncentreret saltsyre, medens 25 blandingens temperatur holdes under 0°C.
Opløsningsmidlerne fjernes under formindsket tryk ved en temperatur på højst 40°C, og remanensen fortyndes med 75 ml vand. Blandingen ekstraheres med fire gange 250 ml ethyl-ether. Etherfaserne samles, og etheropløsningen vaskes med 30 vand. Denne opløsning tørres over natriumsulfat, og etheren fjernes under formindsket tryk.
På denne måde fremstilles di-n-propyleddikesyre i et udbyt- o or o O -i « _____ λ p o _i * , ji , i o rp. "7 o.
_......... 25
DK 155045 B
Eksempel 28.
Fremstilling af t-butyl-di-n-propylacetat ud fra t-butyl-valerat.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-5 amylat i forholdet 2:1,
Der gås frem som beskrevet i eksempel 2a) , idet der dog anvendes 6 g (0,155 mol) natriumamid i 25 ml tetrahydrofuran og 3,1 g (0,035 mol) t-amylalkohol i 10 ml tetrahydrofuran.
b) Dannelse af carbanionen af t-butylvalerat og alkylering 10 med n-propylbromid.
Den ovenfor under a) fremstillede blanding afkøles til -10°C, og der tilsættes langsomt en opløsning af 7,9 g (0,05 mol) t-butyl-valerat i 10 ml tetrahydrofuran. Når tilsætningen er afsluttet, fortsættes omrøringen i yderligere 60 minut-15 ter ved -10°C.
Derpå tilsættes 7,4 g (0,06 mol) n-propylbromid og 9 g (0,05 mol) hexamethylphosphortriamid ved -10°C.
Blandingen holdes i en time under omrøring ved ca. -10°C.
Efter hydrolyse ved tilsætning af vand isoleres etherfasen, 20 som tørres, hvorpå etheren fordampes.
På denne måde fremstilles t-butyl-di-n-propyleddikesyre i et udbytte på 49,5%.
Eksempel 29.
Fremstilling af Ν,Ν-diethyl-di-n-propylacetamid ud fra N,N-25 diethyl-valeramid.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-amylat i forholdet 2:1.
Der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 2a), idet der dog anvendes 8,2 g (0,21 mol) natriumamid og 6,16 g 30 (0,07 mol) t-amylalkohol i 50 ml tetrahydrofuran.
26
DK 155045 B
b) Dannelse af carbanionen af Ν,Ν-diethylvaleramid og alkyler Ing med n-propylbromid.
En blanding af 15,7 g (0,1 mol) Ν,Ν-diethylvaleramid og 12,3 g (0,1 mol) n-propylbromid i 20 ml tetrahydrofuran 5 afkøles til 2°C. Blandingen indeholdende kompleksbasen sættes til ovenstående blanding under omrøring, idet temperaturen holdes under 20°C.
Omrøringen fortsættes i yderligere 90 minutter ved denne temperatur, hvorefter hydrolysen gennemføres på samme måde 10 som beskrevet i ovenstående eksempler.
På denne måde fremstilles N,N-diethyl-di-n-propylacetamid i et udbytte på 27,75%, og der genvindes 46,75% uomsat Ν,Ν-diethylvaleramid .
Eksempel 30.
15 Fremstilling af Ν,Ν-diethyl-di-n-propylacetamid ud fra Ν,Ν-diethylvaleramid .
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-amylat i forholdet 2:1.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 28a), idet der dog 20 anvendes 5 ml tetrahydrofuran.
b) Dannelse af carbanionen af Ν,Ν-diethylvaleramid og alky-lering med n-propylbromid.
Under en nitrogenatmosfære sættes blandingen indeholdende kompleksbasen dråbevis til en opløsning af N,N-diethylvaler-25 amid i 15 ml isopropylether ved 20°C. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i en time, hvorpå der tilsættes 12,3 g (0,1 mol) n-propylbromid opløst i 15 ml isopropylether.
Omrøringen fortsættes i 45 minutter, hvorefter blandingen hydrolyseres. Blandingen oparbejdes på samme måde som be-30 skrevet i de foregående eksempler.
27
DK 155045 B
På denne måde fremstilles N,N-diethyl-di-n-propylacetamid i et udbytte på 34,9%, og der genvindes 55% uomsat N,N-diethylvaleramid.
Eksempel 31.
5 Fremstilling af valeronitril ud fra acetonitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-2-ethoxy-ethylat.
Til en fuldstændig tør 500 ml-kolbe sættes 62,5 g natriumamid og 145 g (200 ml) diisopropylether.
10 Ved stuetemperatur tilsættes dråbevis under omrøring og under en nitrogenatmosfære en opløsning af 48,02 g 2-ethoxy-ethanol og 72,5 g (100 ml) diisopropylether, idet reaktionsblandingens temperatur holdes på 45-50°C.
Blandingen holdes under omrøring og under en indifferent 15 gasatmosfære i yderligere 3 timer ved 60°C og derpå i 8 timer ved stuetemperatur.
b) Dannelse af carbanionen af acetonitril og alkylering med n-propylbromid.
Til en fuldstændig tør 1 liter-kolbe sættes 53,3 g aceto-20 nitril, 123,0 g n-propylbromid og 289,5 g (400 ml) diisopropylether. Blandingen omrøres ved stuetemperatur og holdes under en nitrogenatmosfære. Suspensionen indeholdende kompleksbasen overføres til en 500 ml—tildrypningstragt og holdes under omrøring. Kolben, som indeholdt suspensionen 25 af kompleksbasen, skylles med 72,5 g (100 ml) diisopropylether, som derpå sættes til tildrypningstragten. Suspensionen af kompleksbasen sættes derpå portionsvis til reaktionsblandingen, idet den indre temperatur holdes mellem 30 og 35°C. Tilsætningen er afsluttet efter 30 minutter.
30 Blandingen henstilles derpå i 30 minutter, hvorefter den afkøles til 0-5°C. Efter hydrolyse ved denne temperatur ved gradvis tilsætning af 160 g destilleret vand henstil 28
DK 155045 B
les blandingen i 15 minutter til dekantering af den vandige fase. Den organiske fase vaskes med 65 g destilleret vand, 47 g 36%'s saltsyre og tre gange 125 g destilleret vand i nævnte rækkefølge. Den organiske fase tørres over natrium-5 sulfat, og opløsningsmidlet fordampes ved atmosfæretryk, hvorved der nås en temperatur på 73 - 1°C i toppen af kolonnen.
På denne måde isoleres 63,5 g af en rå olie, som ved titrering viser sig at indeholde 88,2% af det ønskede produkt.
10 Udbytte af valeronitril: 67,5%.
Under anvendelse af den ovenfor beskrevene fremgangsmåde fremstilles nedenstående forbindelser ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer:
Forbindelser.
15 Hydrocinnamonitril ud fra benzylbromid.
Det fremstillede råprodukt viser sig ved titrering at indeholde 62,1% af det ønskede produkt.
Udbytte: 64,8%.
Isocapronitril ud fra isobutylbromid.
20 Det isolerede råprodukt viser sig ved titrering at indeholde 81,3% af det ønskede produkt.
Udbytte: 35,5%.
4-Pentenonitril ud fra allylbromid.
Det isolerede råprodukt viser sig ved titrering at indehol-25 de 58% af det ønskede produkt.
Udbytte: 53,7%.
Eksempel 32.
Fremstilling af diisobutylacetonitril ud fra acetonitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-2-30 ethoxy-ethylat.
29
DK 155045 B
Der anvendes samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 30a), idet der dog anvendes 66,3 g natriumamid i 181 g (250 ml) diisopropylether og 51 g 2-ethoxy-ethanol i 54.5 g (75 ml) diisopropylether.
5 b) Dannelse af carbanionen af acetonitril og alkylering med isobutylbromid.
Til en kolbe sættes 20,5 g acetonitril, 137 g isobutylbromid og 325,5 g (450 ml) diisopropylether. Omsætningen gennemføres ved 30 - 2°C, og tilsætningen af kompleksba-10 sen varer 40 minutter. Reaktionsbetingelserne svarer til de i eksempel 30b) anvendte, og oparbejdningen foretages ligeledes som beskrevet i eksempel 30b).
På denne måde isoleres 59,75 g af den rå olie, som ved titrering viser sig at indeholde 76,4% af det Ønskede 15 produkt.
Udbytte af diisobutylacetonitril: 60%.
Under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles diallylacetonitril ud fra allylbromid. Det fremstillede råprodukt indeholder 39,2% bestemt ved titrering.
20 Udbytte af diallylacetonitril: 30,7%.
Eksempel 33.
Fremstilling af dibenzylacetonitril ud fra acetonitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-t-amylat.
25 Til en 500 ml-kolbe, som er fuldstændig tør, sættes 81,9 g (2,1 mol) natriumamid i pulverform og 88,8 g (100 ml) tørt tetrahydrofuran. Ved stuetemperatur sættes dråbevis under omrøring og under en nitrogenatmosfære en opløsning af 61.6 g (0,7 mol) t-amylalkohol og 44,4 g (50 ml) tørt 30 tetrahydrofuran, idet temperaturen holdes mellem 45 og 50°C.
30
DK 155045 B
Blandingen holdes ved 60°C i 90 minutter og derefter i en time ved stuetemperatur.
b) Dannelse af carbanionen af acetonitril og alkylering med benzylchlorid.
5 Til en fuldstændig tør 1 liter-kolbe sættes 20,5 g (0,5 mol) tørtacetonitril, 126,5 g (1 mol) benzylchlorid og 266,4 g (300 ml) tørt tetrahydrofuran.
Blandingen omrøres under en nitrogenatmosfære, medens suspensionen af kompleksbasen tilsættes under opretholdelse af 10 en indre temperatur på 10-15°C.
Tilsætningen varer 90 minutter. Blandingen holdes ved 15°c i en time, hvorpå den hydrolyseres ved en temperatur under 15°C ved tilsætning af en blanding af 400 g destilleret vand og 285,6 g (400 ml) ethylether. Den vandi-15 ge fase dekanteres, og den organiske fase vaskes med en opløsning af 70 g vand og 50 g 36%'s saltsyre og derpå med tre gange 120 g vand. Blandingen tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes under atmosfæretryk ved en temperatur på 80°C i toppen af kolonnen.
20 På denne måde fås 115 g af en rå olie, som ved titrering viser sig at indeholde 63,6% af det ønskede produkt.
Udbytte af dibenzylacetonitril: 66,2%.
Eksempel 34.
Fremstilling af 2-ethyl-valeronitril ud fra valeronitril.
25 a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-2-ethoxy-ethylat.
Der anvendes samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 31a) .
31
DK 155045 B
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering med ethylbromid.
Der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 31b), idet dog alkyleringen gennemføres ved en temperatur på 5 28-30°C, og reaktionsblandingen holdes i en time ved stuetemperatur inden hydrolysen.
På denne måde fremstilles 114 g af en rå olie, som ved titrering viser sig at indeholde 77,7% af det ønskede produkt.
10 Udbytte af 2-ethyl-valeronitril: 80%.
Nedenstående forbindelser fremstilles analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde med de nedenfor anførte ændringer.
Forbindelser.
15 2-Allyl-valeronitril.
Tilsætningen af kompleksbasen foretages over et tidsrum på 40 minutter.
Alkyleringstemperaturen er 30-35°C.
Den dannede råolie viser sig ved titrering at indeholde 20 60,8% af det ønskede produkt.
Udbytte: 61,3%.
2-Isobutyl-valeronitril.
Tilsætningen af kompleksbasen foretages over et tidsrum på 27 minutter.
25 Alkyleringstemperaturen er 35-38°C.
Den dannede råolie viser sig ved titrering at indeholde 97,3% af det ønskede produkt.
Udbytte: 72,7%.
Kp: 190°C eller 99-l01°C/20 mm Hg.
30 n^° = 1,4199.
D -1 IR-spektrum: C=N ved *2245 cm 32
DK 155045 B
2-Benzyl-valeronitril.
Tilsætningen af kompleksbasen foretages i løbet af 45 minutter.
Alkyleringstemperaturen er 30-35°C.
5 Den dannede rå olie viser sig ved titrering at indeholde 98,9% af det ønskede produkt.
Udbytte: 62,5%.
Kp: 85-86°C/0,2 mm Hg. n^° = 1,5048.
D -1 10 IR-spektrum: C=N ved =:2245 cm 2-Dodecyl-valeronitril.
Tilsætningen af kompleksbasen foretages i løbet af 20 minutter.
Alkyleringstemperaturen er 45-50°C.
15 Den dannede rå olie viser sig ved titrering at indeholde 99,5% af det ønskede produkt.
Udbytte: 52,4%.
Kp: 140°c/0,4 mm Hg. eller 127°C/0,15 mm Hg. n^4 = 1,4425.
U -1 -1 20 IR-spektrum: CEN ved -2245 cm og 2195 cm 2-Propargyl-valeronitril.
Tilsætningen af kompleksbasen foretages i løbet af 30 minutter.
Alkyleringstemperaturen er 30-35°C.
25 Den dannede rå olie viser sig ved titrering at indeholde 34,5% af det ønskede produkt.
Udbytte: 31,2%.
IR-spektrum (film) : ECH ved 3280 cm-·*" CEN ved 2240 cm"1 30 CEC ved 2120 cm"1 n2° = 1,4152.
33
DK 155045 B
Eksempel 35.
Fremstilling af cx-benzyl-di-n-propylacetonitril ud fra di-n-propylacetonitril.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-2-5 ethoxy-ethylat.
Til en 250 ml-kolbe, som er fuldstændig tør, sættes 8,2 g natriumamid og 66,6 g (75 ml) tetrahydrofuran. Ved stuetemperatur sættes dråbevis under omrøring og under en nitrogen-atmosfære en opløsning af 6,3 g 2-ethoxy-ethanol i 22,2 g 10 (25 ml) tetrahydrofuran, idet temperaturen holdes mellem 40 og 45°C. Blandingen opvarmes til 55-60°C, og denne temperatur opretholdes i 2 timer. Derefter afkøles blandingen til stuetemperatur .
15 b) Dannelse af carbanionen af di-n-propylacetonitril og alkylering med benzylchlorid.
Til suspensionen af kompleksbasen fremstillet ovenfor under a) sættes i løbet af 5 minutter en blanding af 16,5 g benzylchlorid og 12,5 g di-n-propylacetonitril.
20 Reaktionen er eksoterm, og varmeudviklingen fortsætter i ca. 45 minutter efter endt tilsætning. Blandingen afkøles derpå til stuetemperatur, hvorpå denne temperatur holdes i 1 time. Derefter afkøles blandingen til 0-5°c, hvorpå den hydrolyseres ved en temperatur på højst 20°C ved til-25 sætning af 50 g destilleret vand. Efter dekantering fjernes opløsningsmidlet under formindsket tryk. Koncentratet optages i 107 g (150 ml) ethylether. Etherfasen vaskes med to gange 25 g 10%'s saltsyre og derpå med tre gange 25 ml destilleret vand. Efter tørring over natriumsulfat fjernes 30 etheren under atmosfæretryk og derpå under formindsket tryk (ca. 50 mm Hg).
På denne måde isoleres 24,6 g af en rå olie, som ved titrering viser sig at indeholde 95,8% af det ønskede produkt.
Olien rektificeres derpå under formindsket tryk. Udbyttet 35 af α-benzyl-di-n-propylacetonitril er 75,9%.
DK 155045B
34
Kp: 108°C/0,5 mm Hg. n21 = 1/5071.
ϋ -1 IR-spektrum: C=N ved 2240 cm
Under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde 5 fremstilles følgende forbindelser:
Forbindelser.
a-Ethyl-di-n-propylacetonitri1.
Den dannede rå olie viser sig ved titrering at indeholde 99/3% af det ønskede produkt.
10 Udbytte: 51/5%.
Kp: 56°C/1,7 mm Hg eller 49°C/0,8 mm Hg. n27 = 1/4288.
u -1 IR-spektrum: -C=N ved 2240 cm α-Allyl-di-n-propylacetonitril.
15 Den isolerede rå olie viser sig ved titrering at indeholde 100% af det ønskede produkt.
Udbytte: 61,5%.
Kp: 74°C/1/6 mm Hg.
n22 = 1/4419. υ 20 IR-spektrum: C=N ved 2240 cm α-Isobutyl-di—n-propylacetonitril.
Den dannede rå olie viser sig ved titrering at indeholde 98,2% af det ønskede produkt.
Udbytte: 62,5%.
25 Kp: 74-75°C/l,6 mm Hg. n21 = 1,4378 ϋ -1 IR-spektrum: CEN ved 2240 cm
Eksempel 3 6.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra valeronitril 30 (kompleksbasen sattes til en nitril-halogenidblanding med et samlet indhold af opløsningsmiddel på 6,4 volumen).
35
DK 155045 B
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-2-ethoxy-ethylat.
Til en 100 ml-kolbe forsynet med svaler, magnetisk omrører, termometer, tildrypningstragt med trykudligningsrør og et 5 nitrogentilførselsrør sættes 12,9 g (0,3307 mol) natriumamid og derpå 40 ml toluen. Blandingen omrøres under en nitrogenatmosfære. Gennem tildrypningstragten sættes yderligere en blanding af 9,9 g (0,110 mol) 2-ethoxy-ethanol i 10 ml toluen. Blandingen opvarmes til 60-65°C i 90 mi-10 nutter, hvorpå den omrøres i 4-5 timer i en nitrogenatmosfære .
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering med n-propylbromid.
15 Til en 250 ml-kolbe forsynet med magnetisk omrører, termometer, svaler og tildrypningstragt med trykudligningsrør og med nitrogentilførselsrør sættes 16,6 g (20,8 ml -0,2 mol) valeronitril, 24,6 g (18,2 ml - 0,2 mol) n-propylbromid og 90 ml toluen. Derpå overføres kompleks-20 basen til tildrypningstragten med trykudligningsrøret, og 100 ml—kolben skylles med 10 ml toluen. Hele apparaturet anbringes derpå under en nitrogenatmosfære, og kompleksbasen omrøres til dannelse af en homogen blanding. Reaktionsblandingen anbringes ligeledes under nitrogen og omrøres, 25 opvarmes til 35°C, hvorefter suspensionen af kompleksbasen tilsættes protionsvis. Temperaturen stiger gradvis til 45°C og holdes på 45 - 3°C ved hjælp af et vandbad. Tilsætningen gennemføres i løbet af ca. 1 time. Omrøringen fortsættes i 30 minutter under nitrogenatmosfæren, hvorefter blandingen 30 henstilles til afkøling til stuetemperatur. Reaktionsblandingen, som stadig holdes under en nitrogenatmosfære, afkøles til 5-10°C, hvorpå den langsomt hydrolyseres ved tilsætning af 40-50 ml vand. Det organiske lag dekanteres og vaskes med 60 ml 20%'s saltsyre (rumfangsprocent) og derpå 35 med fire gange 60 ml vand. Det organiske lag tørres over natriumsulfat og filtreres.
36
DK 155045 B
På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et udbytte på 83,82% sammen med 5,95% valeronitril og 2,47% tri-n-propylacetonitril.
Under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, 5 men med de nedenfor i tabel I angivne variationer fremstilles di-n-propylacetonitril som angivet i tabel I.
Tabel I.
Reaktionsbetin- Udbytte i %
Opløsnings- gelser 10 middel Reaktions- Tilsæt- ^ (*) ^ (i*) ^^^ (ϋ£) temperatur ningstid (°C) for kom-pleksba- 15 sen (min.)
Benzen , (6,4 vol.) 45-3 30 8,22 82,45 2,4
Zyclohexan 20 (6,4 vol.) 45-3 45 1,66 85,14 2,68
Diisopropyl- ether (6,4 vol.) 40-45 60 4,6 87,1 3 (¾) I = valeronitril 25 (£&) II = di-n-propylacetonitril (±*S)III = tri-n-propylacetonitril.
Eksempel 37.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra valeronitril (en nitril/halogenid-blanding sættes til kompleksbasen).
30 A. Kompleksbasen er suspenderet i den samlede mængde opløsningsmiddel, d.v.s. 6,4 volumen.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-2-ethoxy-ethylat.
Til en 250 ml-kolbe forsynet med en omrører, svaler, ter-35 mometer og tildrypningstragt med trykudligningsrør og nitrogentilførselsrør sættes 12,9 g (0,3307 mol) natrium- 37
DK 155045 B
amid og 100 ml tør diisopropylether. Blandingen omrøres under en nitrogenatmosfære, hvorpå der tilsættes 9,9 g (0,110 mol) 2-ethoxy-ethanol i 60 ml diisopropylether.
Blandingen opvarmes til 60°C i 90 minutter, og omrøringen 5 fortsættes ved stuetemperatur i 4-5 timer.
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering med n-propylbromid.
Til suspensionen af kompleksbasen fremstillet som beskrevet ovenfor sættes dråbevis en blanding af 16,6 g (20,8 ml -10 0,2 mol) valeronitril og 24,6 g (18,2 ml - 0,2 mol) n- propylbromid, idet reaktionstemperaturen holdes på 20-25°C ved hjælp af et vandbad med en temperatur på ca. 10°C. Tilsætningen foretages i løbet af 25 minutter. Blandingen omrøres ved 25°C i yderligere 30 minutter under en nitrogen-15 atmosfære, hvorpå den afkøles til 5°C. Efter langsom hydrolyse med 50 ml vand dekanteres blandingen, hvorpå den vaskes med 60 ml 20%'s saltsyre (rumfang) og derpå med fire gange 60 ml destilleret vand. Efter tørring koncentreres den organiske fase under atmosfæretryk.
20 På denne måde fremstilles 23,9 g råt di-n-propylacetonitril. Di-n-propylacetonitril fremstilles således i et udbytte på 78,2% sammen med 8,8% valeronitril og 5,7% tri-n-propyl-acetonitril.
Under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, 25 men under anvendelse af de i nedenstående tabel II anførte variationer fremstilles di-n-propylacetonitril som angivet i tabel II.
38
DK 155045 B
Tabel II
Reaktionsbetingelser Udbytte i %
Opløsnings- ----- jj Reaktions- Tilsæt- ,.Λ ,Λ.λ 5 mldael temperatur ningstid I<*> II(**> III'***> ,o . for kom-pleksba-sen (min.)
Toluen 10 (6,4 vol.) 30-35 20 6,6 79,65 3,75
Benzen (5,6 vol.) 30-35 20 13 71,8 4,8
Cyclohexan (6,4 vol.) 28-30 10 13,3 76 2,8 15 Benzen (4,8 vol.) 30-35 32 7,6 78,8 6 (£) I = valeronitril (¾¾) II = di-n-propylacetonitril (&£&) III = tri-n-propylacetonitril 20 B. Nitrilet er opløst i det 3-dobbelte rumfang opløsningsmiddel og kompleksbasen i det 3,6-dobbelte rumfang opløsningsmiddel .
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-2-ethoxy-ethylat.
25 Til en 250 ml—kolbe forsynet med omrører, svaler, termometer og tildrypningstragt med trykudligningsrør og nitrogentilførselsrør sættes 12,9 g (0,3307 mol) natriumamid og derpå 60 ml diisopropylether. Blandingen omrøres under en nitrogenatmosfære, hvorpå der dråbevis tilsættes 9,9 g 30 (0,110 mol) 2-ethoxy-ethanol opløst i 15 ml diisopropyl ether. Blandingen opvarmes til 60°C i 90 minutter, hvorpå den omrøres i 5 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 15 ml diisopropylether.
b) Dannelse af carbanionen af valeronitril og alkylering 35 med n-propylbromid.
39 DK 155045 B
Til den ovenfor under a) fremstillede kompleksbase sættes ved 25°C en blanding af 16,6 g (0,2 mol) valeronitril og 24,6 g (0,2 mol) n-propylbromid i 75 ml diisopropyl-ether. Tilsætningen er afsluttet efter 25 minutter ved 5 30 - 2°C, hvilken temperatur opretholdes ved hjælp af et vandbad.
Blandingen omrøres derefter ved 30°C i 30 minutter, hvorpå den afkøles til 5°C, hvorefter den langsomt hydrolyseres med 50 ml.vand. Efter dekantering vaskes blandingen 10 med 20%'s saltsyre og derpå med fire gange 60 ml vand. Den organiske fase tørres og koncentreres under atmosfæretryk.
På denne måde fremstilles 29,9 g råt di-n-propylacetonitril.
Di-n-propylacetonitril fremstilles således i et udbytte på 74,75% sammen med 9% valeronitril og 6,44% tri-n-propyl-15 acetonitril.
Under anvendelse af den ovenfor beskrevene fremgangsmåde, men med de nedenfor i tabel III anførte ændringer fremstilles di-n-propylacetonitril som angivet i tabel III.
Tabel III
20 Reaktionsbetingelser Udbytte i %
Opløsnings- Reaktions_ I Tilsæt_ I “Ί ~ middel temperatur ningstid I1*’ II***1 III1***1 ,o . for kom- 25 pleksba- sen (min.)
Toluen (6,6 vol.) 30-35 30 12,2 70,6 1,82 40
DK 155045 B
Eksempel 38.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril ud fra acetonitril.
A. Tilsætning af kompleksbasen til en acetonitril/n-propyl-bromidblanding med samlet indhold af opløsningsmiddel på 10,8 volumen.
5 a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-2-ethoxy-ethanol.
Til en 100 ml—kolbe forsynet med en svaler, magnetisk omrører, termometer og en tildrypningstragt med trykudligningsrør og nitrogentilførselsrør sættes 12,9 g (0,3307 10 mol) natriumamid og 40 ml toluen. Blandingen omrøres under en nitrogenatmosfære, og der tilsættes en opløsning af 9,9 g (0,110 mol) 2-ethoxy-ethanol i 20 ml toluen. Blandingen opvarmes derpå til 60-65°C i 90 minutter, hvorpå den omrøres under en nitrogenatmosfære i 4-5 timer.
15 b) Dannelse af carbaninonen af acetonitril og alkylering med n-propylbromid.
Til en 250 ml-kolbe forsynet med svaler, omrører, termometer, tildrypningstragt med trykudligningsrør og nitrogentilførselsrør sættes 4,1 g (0,1 mol) tørt acetonitril, 20 24,6 g (0,2 mol) n-propylbromid og 85 ml toluen.
Den således fremstillede kompleksbase overføres til til-drypningstragten med trykudligningsrøret, og 100 ml-kol-ben skylles med 15 ml toluen. Det samlede apparatur anbringes derpå under en nitrogenatmosfære, og kompleksba-25 sen omrøres til dannelse af en homogen blanding. Reaktionsblandingen omrøres derpå og forvarmes til 35°C. Derpå tilsættes suspensionen af kompleksbasen portionsvis, medens temperaturen holdes mellem 40 og 45°C ved hjælp af et is-vandbad. Tilsætningen er afsluttet efter 22 30 minutter, hvorefter temperaturen holdes på 45°C. Reaktionsblandingen henstilles til afkøling til stuetemperatur, og omrøringen fortsættes i 30 minutter. Efter afkøling til 5°C under en nitrogenatmosfære hydrolyseres blandingen 41
DK 155045 B
langsomt med 40-50 ml vand. Blandingen dekanteres, og den organiske fase vaskes med 60 ml 20%'s saltsyre (rumfang) og derpå med fire gange 60 ml vand. Det organiske lag tørres over natriumsulfat og filtreres.
5 På denne måde fremstilles di-n-propylacetonitril i et udbytte på 65,9% sammen med 25,9% valeronitril og 3% tri-n-propylacetonitril.
Under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men med de nedenfor i tabel IV anførte ændringer fremstil-10 les di-n-propylacetonitril som angivet i tabel IV.
Tabel IV
Reaktionsbetingelser Udbytte i %
Opløsnings- ------ middel Reaktions- Tilsæt- , , . . , .
15 temperatur ningstid lv ' for kom-( C) pleksba-sen (min.)
Diisopropyl-20 ether (10,8 vol.) 35 60 21,5 56,8 2,1
Cyclohexan , (12,8 vol.) 40-2 55 - 50,5 10 B. Tilsætning af en acetonitril/n-propylbromid-blanding til 25 kompleksbasen - samlet mængde opløsningsmiddel: 18,6 rumfang.
a) Fremstilling af kompleksbasen natriumamid/natrium-2-ethoxy-ethylat.
Til en 250 ml-kolbe forsynet med svaler, magnetisk omrører, termometer og tildrypningstragt med trykudligningsrør og 30 nitrogentilførselsrør sættes 12,9 g natriumamid og 100 ml diisopropylether. Blandingen omrøres under en nitrogenatmosfære, og der tilsættes en opløsning af 9,9 g (0,110 mol) 2-ethoxy-ethanol i 60 ml diisopropylether. Blandingen opvarmes derpå til 60°C i 90 minutter og holdes under omrø- 42
DK 155045 B
ring og under en nitrogenatmosfære i yderligere 4-5 timer.
b) Dannelse af carbanionen af acetonitril og alkylering med n-propylbromid.
5 Den ovenfor fremstillede kompleksbase afkøles til 15°C, og gennem tildrypningstragten sættes hurtigt en opløsning af 4,1 g (0,1 mol) acetonitril og 24,6 g (0,2 mol) n-propylbromid. Tilsætningen gennemføres i løbet af 10 minutter ved 15-26°C, idet denne temperatur opretholdes ved hjælp 10 af et vandbad. Tildrypningstragten skylles med 10 ml di-isopropylether, og reaktionsblandingen omrøres i 20 minutter ved 25°c. Efter afkøling til 5°C hydrolyseres blandingen langsomt med 50 ml vand, hvorpå den dekanteres. Det organiske lag vaskes med 60 ml 20%'s saltsyre (rumfang) og der-15 på med fire gange 60 ml destilleret vand. Efter tørring over natriumsulfat koncentreres den organiske fase under atmosfæretryk.
På denne måde fremstilles 11,75 g råt di-n-propylacetonitril. Di-n-propylacetonitril fås således i et udbytte på 65,2% 20 sammen med 16% valeronitril og 7,3% tri-n-propylacetonitril.
Under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men med de nedenfor i tabel V anførte ændringer fremstilles di-n-propylacetonitril som angivet i tabel V.
Tabel V
25 Reaktionsbetingelser Udbytte i %
Opløsnings- ----- middel Reaktions- Tilsæt- ,., .... .....
temperatur ningstid I(S) II<**> III<***> for kom- 30 (°C) pleksba- sen (min.)
Toluen (8 vol.) 10-30 16 22 70,7 4,9

Claims (12)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af i a-stillingen mono- eller di-substituerede carboxylsyrederivater med den almene formel R? 2\
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at suspensionen af kompleksbasen sættes til 10 en opløsning af en forbindelse med formlen II og et alkylhalogenid ved 0-72°C, fortrinsvis ved 10-20°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningen af forbindelsen med formlen II og et alkylhalogenid sættes til suspensionen af kom- 15 pleksbasen ved en temperatur mellem -10 og 20°C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendeteg net ved, at det vandfri organiske opløsningsmiddel er tetrahydrofuran eller diisopropylether.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 20 net ved, at forbindelsen med formlen II er acetonitril, og den dannede forbindelse med formlen I er di-n-propyl-acetonitril.
5 R1-C-Z I *3^ hvori Z betyder en nitrilgruppe, en carboxylgruppe, som eventuelt er esterificeret med en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, eller en tertiær amidgruppe med den almene formel 0 /R >· x/ \ hvori R betyder en ligekædet alkylgruppe med 1-3 carbon-atomer, R^ betyder hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R2 betyder en li-* gekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 carbonatomer, 15 en aralkylgruppe eller en cycloalkylgruppe, hvori alkyIdelen har 1-4 carbonatomer, og R^ betyder hydrogen eller de i forbindelse med R2 angivne grupper, kendetegnet ved, at man i et første trin omsætter en forbindelse med den almene formel
20 R1-CH2-Z IX hvori har den ovennævnte betydning, med en kompleksbase bestående af en blanding af alkalimetalamid og alkalimetal-alkoholat suspenderet i et vandfrit organisk opløsningsmiddel til midlertidig dannelse af en carbanion, hvorpå man i 25 et andet trin omsætter carbanionen i et vandfrit organisk opløsningsmiddel med et alkylhalogenid med den almene formel R2X/ hvori X betyder et halogenatom, og R2 har den ovennævnte betydning, til dannelse af en forbindelse med den DK 155045 B almene formel I, hvori R^ betyder H eller en gruppe med samme betydning som R2/ hvorefter man om ønsket gentager de to trin ud fra den således dannede forbindelse I, hvori R3 har betydningen hydrogen, idet man i andet trin benytter 5 et alkylhalogenid med den almene formel R^X, hvori R^ har den ovennævnte betydning, bortset fra hydrogen, og X betyder halogen.
6. Fremgangsmåde ifølge krav l,kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen II er valeronitril, og 25 den fremstillede forbindelse med formlen I er di-n-propyl-acetonitril.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1/ kendeteg net ved, at forbindelsen med formlen II er eddikesyre, og at den dannede forbindelse med formlen I er di-n-propyl- 3. eddikesyre. DK 155045 B -........ 45
8. Fremgangsmåde ifølge krav h kendeteg net ved, at forbindelsen med formlen II er valerianesyre, og at den dannede forbindelse med fomlen I er di-n-propyleddikesyre.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den dannede forbindelse med fomlen I er tri-n-propylacetonitril.
10. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at alkylhalogenidet er et alkyl- 10 chlorid eller alkylbromid.
11. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at blandingen af alkalimetalamid og alkalimetalalkoholat svarer til formlen MNRy/RgOM' 15 hvori betyder H2, ^H,-^ eller (iso-C^H^^/ R^ betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-7 carbonato-mer eller en gruppe eller CH^-O-d^-CI^-/ og M og M', som er ens eller forskellige, betyder hver for sig et alkalimetal, især lithium, natrium eller kalium.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at blandingen af alkalimetalamid og alkalimetalalkoholat er valgt blandt natriumamid/natrium-t-butylat, natriumamid/na-trium-isopropylat, natriumamid/natrium-n-propylat, natrium-amid/natrium-2-ethoxy-ethylat, natriumamid/natrium-t-amylat, 25 natriumamid/kalium-t-butylat, lithiumamid/kalium-t-butylat, lithium-diethylamid/lithium-t-amylat og lithiumamid/lithium-t-amylat. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 11 eller 12, kendetegnet ved, at alkalimetalamidet og alkalimetalalko-30 holatet anvendes i et forhold på 2:1, 3:1 eller 5:1.
DK522080A 1979-12-07 1980-12-05 Fremgangsmaade til fremstilling af i alfa-stillingen mono- eller di-substituerede carboxylsyrederivater DK155045C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7930039A FR2470758A1 (fr) 1979-12-07 1979-12-07 Procede pour la fixation de groupes alkyles sur une chaine carbonee portant un groupe fonctionnel
FR7930039 1979-12-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK522080A DK522080A (da) 1981-06-08
DK155045B true DK155045B (da) 1989-01-30
DK155045C DK155045C (da) 1989-06-26

Family

ID=9232487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK522080A DK155045C (da) 1979-12-07 1980-12-05 Fremgangsmaade til fremstilling af i alfa-stillingen mono- eller di-substituerede carboxylsyrederivater

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4377533A (da)
EP (1) EP0030528B1 (da)
JP (1) JPS56127323A (da)
AT (1) ATE3845T1 (da)
AU (1) AU534464B2 (da)
BG (1) BG47196A3 (da)
BR (1) BR8008001A (da)
CA (1) CA1149409A (da)
CS (1) CS221281B2 (da)
DD (1) DD155061A5 (da)
DE (1) DE3063918D1 (da)
DK (1) DK155045C (da)
ES (1) ES497499A0 (da)
FI (1) FI72508C (da)
FR (1) FR2470758A1 (da)
GB (1) GB2066242B (da)
GR (1) GR70754B (da)
HU (1) HU186374B (da)
IE (1) IE51211B1 (da)
IN (1) IN152767B (da)
NO (1) NO162380B (da)
NZ (1) NZ195753A (da)
OA (1) OA06677A (da)
PL (1) PL129554B1 (da)
PT (1) PT72150B (da)
RO (1) RO81453B (da)
SU (1) SU1299497A3 (da)
YU (1) YU42230B (da)
ZA (1) ZA807377B (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2517676A1 (fr) * 1981-12-07 1983-06-10 Delalande Sa Nouveaux derives tetrazoliques substitues en position 5, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3480923D1 (de) * 1983-10-11 1990-02-08 Merck & Co Inc Verfahren zur c-methylierung von 2-methylbutyraten.
FR2599737B1 (fr) * 1986-06-10 1989-05-19 Sanofi Sa Procede pour la fixation de groupes alkyles, alkenyles, cycloalkyles ou aralkyles sur une chaine carbonee portant un groupement fonctionnel
JP2533651B2 (ja) * 1988-09-13 1996-09-11 財団法人相模中央化学研究所 ２―オキソ―３―芳香族カルボン酸誘導体の製造方法
US4985402A (en) * 1990-04-25 1991-01-15 International Flavors & Fragrances Inc. 2-Methyl-1-nitrilo-2-methyl -1-hydroxylamino-3-(methoxyphenyl) propane, organoleptic uses thereof and processes for preparing same
ATE163006T1 (de) * 1993-06-01 1998-02-15 Ono Pharmaceutical Co Pentansäurederivate
ZA96338B (en) * 1995-01-25 1996-10-24 Lonza Ag Process for the preparation of (1-hydroxycyclohexane)- acetonitrile
US5690862A (en) * 1995-11-01 1997-11-25 Albemarle Corporation No flash point solvent system containing normal propyl bromide
JP4853987B2 (ja) * 2001-07-09 2012-01-11 日本曹達株式会社 α−置換化合物の製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2442M (fr) 1962-10-17 1964-04-06 Henry Eugene L'acide dipropylacétique et ses dérivés en tant que nouveuax médicaments dépresseurs du systeme nerveux central.
US3936490A (en) * 1965-06-01 1976-02-03 Exxon Research And Engineering Company Process for conducting organonitrile addition reactions
BE815273A (fr) 1974-05-20 1974-11-20 Derives actifs de methylamine
FR2383907A1 (fr) 1977-03-15 1978-10-13 Labaz Procede de preparation de derives de l'acide acetique et derives obtenus par ce procede
FR2383920A1 (fr) 1977-03-15 1978-10-13 Labaz Procede de preparation d'un derive d'acetonitrile et derive obtenu par ce procede
US4155929A (en) * 1977-05-25 1979-05-22 Labaz Process for the preparation of an acetonitrile derivative

Also Published As

Publication number Publication date
JPS56127323A (en) 1981-10-06
NO162380B (no) 1989-09-11
PL228294A1 (da) 1981-08-07
GR70754B (da) 1983-03-14
NO803686L (no) 1981-06-09
FR2470758A1 (fr) 1981-06-12
CS221281B2 (en) 1983-04-29
HU186374B (en) 1985-07-29
IE51211B1 (en) 1986-11-12
ES8200068A1 (es) 1981-10-16
DK522080A (da) 1981-06-08
DE3063918D1 (en) 1983-07-28
EP0030528B1 (fr) 1983-06-22
GB2066242A (en) 1981-07-08
ZA807377B (en) 1982-01-27
CA1149409A (en) 1983-07-05
FI72508C (fi) 1987-06-08
BG47196A3 (en) 1990-05-15
IE802560L (en) 1981-06-07
YU42230B (en) 1988-06-30
FI803793L (fi) 1981-06-08
DD155061A5 (de) 1982-05-12
OA06677A (fr) 1981-09-30
FR2470758B1 (da) 1982-07-02
IN152767B (da) 1984-03-31
SU1299497A3 (ru) 1987-03-23
AU6490380A (en) 1981-06-11
BR8008001A (pt) 1981-06-23
GB2066242B (en) 1984-09-26
NZ195753A (en) 1983-07-15
ATE3845T1 (de) 1983-07-15
JPH0135809B2 (da) 1989-07-27
PT72150A (en) 1981-01-01
ES497499A0 (es) 1981-10-16
PT72150B (en) 1981-10-28
RO81453B (ro) 1983-04-30
PL129554B1 (en) 1984-05-31
EP0030528A1 (fr) 1981-06-17
FI72508B (fi) 1987-02-27
RO81453A (ro) 1983-04-29
YU308880A (en) 1983-01-21
DK155045C (da) 1989-06-26
AU534464B2 (en) 1984-02-02
US4377533A (en) 1983-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK155045B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af i alfa-stillingen mono- eller di-substituerede carboxylsyrederivater
CN101309913B (zh) 制备地莫匹醇及其衍生物的方法
EP0010799B1 (en) A process for the preparation of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and modifications thereof
EP0348813B1 (en) Process for producing halogenated sulfone
JPS6241578B2 (da)
US2872458A (en) Addition product of a metal hydrocarbon mercaptide with an alpha-halogamma-butyrolactone
CN111556861A (zh) 茉莉酸酯化合物的制备方法
CN112279805B (zh) 制备1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮的方法
KR860000262B1 (ko) 발레로 니트릴로부터 디-치환된 니트릴유도체의 제조방법
US2842590A (en) Process for preparing mercapto butyric acids
US4808340A (en) Process for preparing methyl 4-oxo-5-tetradecynoate
NO142398B (no) Tiofenderivater for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkylestere av alfa-substituert (3-tienyl)-eddiksyre
JPS6232188B2 (da)
JPWO2005058859A1 (ja) ３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物及び４−アシルテトラヒドロピランの製法
SU867297A3 (ru) Способ получени бензоилцианида
CN106467464A (zh) (e)‑2‑异丙基‑5‑甲基‑3，5‑己二烯酸酯化合物及其生产方法以及使用其生产(e)‑2‑异丙基‑5‑甲基‑3，5‑己二烯醇和(e)‑2‑异丙基‑5‑甲基‑3，5‑己二烯基羧酸酯的方法
KR860000263B1 (ko) 아세토니트릴로부터 디-치환된 니트릴 유도체의 제조방법
JP2022110339A (ja) α－（メルカプトメチル）アクリル酸エステルの製造法
JP2024509536A (ja) ４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸アルキルの調製方法
US3178437A (en) Process for simultaneously producing prolinols and 3-hydroxy-piperidines
JP2024509535A (ja) ４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸アルキルの調製方法
SU829614A1 (ru) Способ получени о-акрилоилокси-бЕНзОйНОй КиСлОТы
US4324725A (en) Preparation of 5-(2,2-dihalovinyl)-4,4-dialkyl-tetrahydro-furan-2-ones
CN111825593A (zh) 3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成方法
SU767111A1 (ru) Способ получени комплексных ацетиленидов галли

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed