DK154562B - Fremgangsmaade til fremstilling af isosorbid-2-acylat - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af isosorbid-2-acylat Download PDFInfo
- Publication number
- DK154562B DK154562B DK038282A DK38282A DK154562B DK 154562 B DK154562 B DK 154562B DK 038282 A DK038282 A DK 038282A DK 38282 A DK38282 A DK 38282A DK 154562 B DK154562 B DK 154562B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- isosorbide
- acylate
- mixture
- acetate
- nitrate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 claims abstract description 55
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000005924 transacylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 alkyl carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NEZQWZBCEHOWJS-UTINFBMNSA-N [(3s,3ar,6r,6ar)-6-acetyloxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC(=O)C)CO[C@@H]21 NEZQWZBCEHOWJS-UTINFBMNSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims 1
- PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N ammonium carbonate Chemical class N.N.OC(O)=O PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims 1
- 235000011162 ammonium carbonates Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002897 organic nitrogen compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 abstract description 18
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- ASUQMWUAFHPXOG-ULAWRXDQSA-N [(3r,3ar,6s,6ar)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] acetate Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](OC(=O)C)CO[C@@H]21 ASUQMWUAFHPXOG-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229940011182 cobalt acetate Drugs 0.000 description 3
- QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L cobalt(II) acetate Chemical compound [Co+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- KLDXJTOLSGUMSJ-BXKVDMCESA-N (3s,3as,6s,6as)-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3,6-diol Chemical compound O[C@H]1CO[C@H]2[C@@H](O)CO[C@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-BXKVDMCESA-N 0.000 description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- YNTQKXBRXYIAHM-UHFFFAOYSA-N azanium;butanoate Chemical compound [NH4+].CCCC([O-])=O YNTQKXBRXYIAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L barium acetate Chemical compound [Ba+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940112016 barium acetate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004109 potassium acetate Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 2
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N triphenylamine Chemical compound C1=CC=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PVNQOIDKAATHPL-UHFFFAOYSA-N CCCCCC.[K] Chemical compound CCCCCC.[K] PVNQOIDKAATHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJEJDZONIFQNHG-UHFFFAOYSA-N [C+4].N Chemical class [C+4].N JJEJDZONIFQNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQRWBMAEBQOWAF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;nickel Chemical compound [Ni].CC(O)=O.CC(O)=O MQRWBMAEBQOWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WTEPWWCRWNCUNA-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WTEPWWCRWNCUNA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940078494 nickel acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBOHISOWGKIIKX-UHFFFAOYSA-M potassium;2-methylpropanoate Chemical compound [K+].CC(C)C([O-])=O LBOHISOWGKIIKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLGUIMKBRCQORR-UHFFFAOYSA-M potassium;hexanoate Chemical compound [K+].CCCCCC([O-])=O BLGUIMKBRCQORR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M sodium hexanoate Chemical compound [Na+].CCCCCC([O-])=O UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TWEGKFXBDXYJIU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methylpropanoate Chemical compound [Na+].CC(C)C([O-])=O TWEGKFXBDXYJIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNMZANHSFVMKKA-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;formate Chemical compound [O-]C=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SNMZANHSFVMKKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 154562 B
i
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af isosorbid-2-acylat, som er et nyttigt mellemprodukt ved fremstillingen af isosorbid-5-nitrat.
Isosorbid-5-nitrat (1,4-5,6-dianhydroglucitol-5-nitrat), 5 som har formlen r 2 ^ o
CQ
OH
er en velkendt forbindelse, hvis terapeutiske anvendelse for nylig er blevet intensivt undersøgt. Udgangspunktet for denne interesse var den iagttagelse, at isosorbid-2,5-dinitrat (ISD), et anerkendt stof til 10 behandling af coronarsygdomme, hurtigt metaboliseres i organismen, og at isosorbid-2-nitrat (2-ISM) og isosorbid-5-nitrat (5-ISM) forekommer som metaboliter [5. F. Sisenwine and H. W. Ruelius, J. Pharmacol. Exp.
Ther. 176,269 (1971); W. H. Dou/n et al., J. Pharm. Sci.
15 63,1147 (1974); L. F. Chasseaud et al., Eur. J. Clin.
Pharmacol. 8,137 (1975)].
Endvidere er det blevet påvist, at metaboliterne 2-ISM og 5-ISM i princippet har den samme virkning som moderstoffet ISD [R. L. Wendt, J. Pharmacol. Exp. Ther. 180,732 20 (1972); M. G. Bogaert et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch.
Pharmacol. 75, 339 (1972); M. Stauch et al., Verh. Dtsch.
Ges Kreislaufforsch. 41, 182 (1975); D. Michel, Herz-Kreislauf 8,444 (1976)].
2
DK 154562 B
I sammenligning med ISD har det yderligere vist sig, at 2-ISM og 5-ISM udmærker sig fordelagtigt ved forskellige terapeutisk vigtige parametre, såsom resorptionsopførsel, halveringslevetid, toxicitet, oral anvendelighed og lig-5 nende. I stedet for ISD kan det derfor være hensigtsmæssigt at indgive mononitraterne, især isosorbid-5-nitrat, til behandling af hjertesygdomme, såsom angina pectoris. Denne anvendelse kræver imidlertid en økonomisk, teknisk gennemførlig kilde til de rene stoffer.
10 De 5-ISM-synteser, som er til rådighed for tiden, er ikke tilfredsstillende med hensyn til teknisk gennemførlighed, udbytte og omkostninger. Der kendes følgende metoder:
Isosorbid nitreres direkte til dannelse af en blanding af ISD, 2-ISM, 5-ISM og uomdannet isosorbid med varierende 15 sammensætning. Denne blanding må adskilles i de individuelle komponenter ved tidkrævende og bekostelige chroma-tografiske adskillelsesprocedurer, som ikke kan udføres i industriel målestok. Det på denne måde opnåede udbytte af 5-ISM er så lille, og isoleringsmetoden er så tidkræ-20 vende og dyr, at denne fremgangsmåde ikke kan tillægges nogen praktisk betydning £l. G. Csizmadia og L. D. Hayu/ard, Photochem. Photobiol. 4,657 (1965)J.
En anden procedure, ifølge hvilken isosorbid først omdannes til 2,5-dinitratet og derpå hydrolyseres delvis, 25 resulterer igen i den ovennævnte blanding af ISD, 2-ISM og isosorbid, hvis adskillelse og isolering ikke er økonomisk gennemførlig £m. Anteunis et al., Org. Magnet.
Resonance 3, 693 (1971)}.
DE offentliggørelsesskrift nr. 2 751 934 og det tilsvarende 30 US patentskrift nr. 4 065 488 beskriver den følgende procedure: Isosorbid acyleres med et syrechlorid eller et syreanhydrid, hvorved der opnås en blanding af isosorbid- 3
DK 154562 B
2-acylat, isosorbid-5-acylat, isosorbid-2,5-diacylat og isosorbid. Isosorbid ekstraheres fra denne blanding for at hindre dannelsen af ISD, et potentielt eksplosivt stof, i det efterfølgende nitreringstrin. Den resterende blanding 5 af isosorbid-2-acylat, isosorbid-5-acylat og isosorbid- 2,5-diacylat nitreres med salpetersyre til dannelse af en blanding af isosorbid-5-acylat-2-nitrat, isosorbid-2-acylat-5-nitrat og isosorbid-2,5-diacylat. Ved selektiv hydrolyse dannes en blanding af isosorbid-2-10 nitrat, isosorbid-5-nitrat og isosorbid. Det sidstnævnte må igen fjernes ved ekstraktion, før isosorbid-2-nitrat isoleres fra den resterende blanding som hovedkomponenten ved krystallisation fra egnede opløsningsmidler. Iso-sorbid-5-nitrat forbliver i modervæskerne. Der er ingen 15 anvisninger vedrørende dets isolering.
Alle tidligere nævnte procedurer er karakteriseret ved, at en selektiv fremstilling af isosorbid-5-nitrat ikke er mulig på grund af dannelsen af blandinger, som derefter må adskilles i deres individuelle komponenter ved egnede 20 adskillelsesprocedurer. Dette er imidlertid en dyr og tidkrævende fremgangsmåde. Det ønskede slutprodukt kan kun opnås i et ringe udbytte, og således er en økonomisk produktion ikke mulig.
Den første fremgangsmåde til selektiv fremstilling af 25 isosorbid-5-nitrat blev for nylig offentliggjort i DE
fremlæggelsesskrift nr. 2 903 927. Ifølge denne fremgangsmåde omdannes isomannid til den tilsvarende isomannid-2-ester ved hjælp af et halogenid eller anhydrid af en egnet sulfonsyre eller carboxylsyre. Omsætningen af isomannid-30 2-esteren med et alkalimetalsalt eller et ammoniumsalt af en benzosyre eller med tetrabutylammoniumacetat eller tetrabutylammoniumformiat giver en isosorbid-2-ester.
Denne esterificeres derpå på kendt måde med salpetersyre, og det resulterende isosorbid-2-ester-5-nitrat hydrolyseres
DK 154562 B
4 derpå delvist under fraspaltning af 2-estergruppen til dannelse af isosorbid-5-nitrat. Denne fremgangsmåde har fordele frem for de tidligere kendte, for så vidt der kun dannes ét defineret produkt. Med hensyn til økonomi er 5 denne procedure imidlertid uegnet. Udgangsmaterialet, isomannid, er for tiden væsentligt mere vanskeligt at opnå og også meget dyrere end isosorbid. Endvidere består denne fremgangsmåde af* fire trin og er derfor arbejds- og apparatintensiv såvel som tidkrævende. Endelig er det 10 samlede udbytte af denne fire-trins fremgangsmåde mindre end 50¾ af det teoretiske udbytte.
Derfor er der stadig et behov for fremstillingsprocedurer, som i nogle få trin giver isosorbid-5-nitrat i forbedrede udbytter, og hvortil der anvendes billige udgangsmaterialer.
15 Opfindelsens formål er at angive en fordelagtig frem gangsmåde til fremstilling af rent isosorbid-2-acylat, som kan omdannes til isosorbid-5-nitrat i højt udbytte ved esterificering med salpetersyre til dannelse af isosorbid- 2-acylat-5-nitrat og efterfølgende delvis hydrolyse af dette.
20 Det er almindeligt kendt, at følgende hovedprocedurer kan komme i betragtning til acylering af isosorbid: 1. esterificering af isosorbid med syrer 2. transesterificering af isosorbid med sure estere 3. acylering af isosorbid med acylhalogenider 25 4. acylering af isosorbid med anhydrider.
Som diol har isosorbid to angrebspunkter. Som følge heraf resulterer ethvert acyleringsforsøg i en blanding af isosorbid, isosorbid-2-acylat, isosorbid-5-acylat og iso-sorbid-2,5-diacylat med varierende mængder af de enkelte
DK 154562B
5 komponenter. Sammensætningen af produktblandingen varierer afhængigt af fremstillingsmetoden og reaktionsbetingelserne. Resultater af systematiske undersøgelser af dette emne er endnu ikke til rådighed; kun nogle individuelle iagttagel-5 ser er blevet rapporteret.
F.eks. beskriver det ovennævnte DE offentliggørelsesskrift nr. 2 751 934 en blanding af de fire mulige komponenter opnået ved acylering af isosorbid med syreanhydrider i nærvær af sure katalysatorer, men beskriver ikke sammen-10 sætningen af blandingen.
Omdannelsen af isosorbid med 1 mol eddikesyreanhydrid i pyridin gav isosorbid-2- og -5-monoacetat i et forhold på tilnærmelsesvis 1,7:1 såvel som isosorbid-2,5-diacetat som hovedprodukt (K. S. Buck et al., Carbohydrates Res.
15 2, 122 (1966)). I nærvær af pyridinhydrochlorid blev der opnået et produkt forhold mellem 2-acetat og 5-acetat på tilnærmelsesvis 1:3,6, men igen i en mindre mængde sammen med 2,5-diacetat. I ingen af isosorbid-monoacetaterne skete der acylvandring på grund af indflydelsen af pyri-20 din, med eller uden tilsætning af pyridinhydrochlorid.
Det var derfor overraskende og kunne ikke forudses, at der under lignende betingelser som anført i den ovennævnte litteratur, blev opnået en vandring af acylgruppen i molekylet. Ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen 25 er det muligt at frembringe en katalytisk transacylering, hvorved der uafhængigt af det oprindelige produktforhold altid fås en blanding, som har et næsten konstant produkt-forhold, hvori isosorbid-2-acylat er overvejende. Det udgangsmateriale, der anvendes til transacyleringen, kan 30 bestå af en acyleringsblanding opnået ifølge de almindeligt kendte procedurer med varierende mængder af isosorbid, 6
DK 154562 B
isosorbid-2-acylat, isosorbid-5-acylat og isosorbid-2,5-diacylat, hvorved mængderne af de enkelte komponenter kan variere stærkt. Det kan også bestå af en ækvimolær blanding af isosorbid og isosorbid-2,5-diacylat eller af rent 5 isosorbid-5-acylat. Hvis isosorbid-2-acylatet kontinuer ligt afdestilleres fra den ækvilibrerede transacylerings-blanding, ændres ligevægten af denne blanding i destillationsbeholderen kontinuerligt under den katalytiske indvirkning til fordel for isosorbid-2-acylatet. Således op- 10 nås isosorbid-2-acylat med god renhed i høje udbytter. I overensstemmelse hermed gennemføres afdestilleringen af isosorbid-2-acylatet under anvendelse af en kolonne med et tilstrækkeligt antal teoretiske bunde. På denne måde kan destillatets isosorbid-2-acylat-indhold hæves til op-15 nåelse af et produkt af tilstrækkelig høj renhed til at det kan anvendes direkte eller efter en yderligere rensningsprocedure , f.eks. omkrystallisation eller ekstraktion, i de efterfølgende fremgangsmådetrin. Denne yderligere rensning kan også frembringes ved en yderligere destilla-20 tion.
I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Ved "acylgrupper", som undergår den katalytiske trans-25 acylering ifølge opfindelsen, skal fortrinsvis forstås lige- kædede eller forgrenede alifatiske carboxylsyredele med 1-6 car-bonatomer, såsom formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl, isobutyryl, isovaleryl og pivaloyl.
Transacyleringen frembringes af et stort antal forskellige 30 katalysatorer, nemlig sådanne valgt blandt:
DK 154562B
7 sulfonsyrer, uorganiske syrer, ammonium- og metalsalte af kulsyre såvel som ammonium- og metalsalte af ligekædede eller forgrenede alkylcarboxylsyrer med 1-6 carbonatomer, alkalimetalhydrider og jordalkalimetalhydrider, alkalimetal-5 alkoholater og jordalkalimetalalkoholater, metaloxider og metalhydroxider, organiske nitrogenforbindelser såvel som faseoverføringskatalysatorer fra gruppen af kvaternære ammonium- og phosphoniumforbindelser. De metaller, der anvendes til saltdannelsen, kan tilhøre gruppen af alkalimetaller eller jordalkalimetall.er såvel som andre grupper inden for periodesystemet.
Egnede katalysatorer er f.eks. methansulfonsyre, benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, phosphorsyre, natriumacetat, kaliumacetat, ammoniumacetat, calciumacetat, barium-15 acetat, blyacetat, cobaltacetat, natriumpropionat, ammo- niumbutyrat, natriumisobutyrat, kaliumhexanoat, kalium-carbonat, natriumcarbonat, calciumcarbonat, natriumhydrid, kaliumhydrid, calciumhydrid, natriummethanolat, natrium-ethanolat, kalium-tert. butylalkoholat, aluminiumoxid, 20 calciumoxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calcium hydroxid, triethylamin, 4-dimethylaminopyridin, triphenyl-amin, cetyltrimethylammoniumbromid, tetrabutylammonium-hydrogensulfat, benzyltriethylammoniumchlorid, tetraethyl-ammoniumhydroxid og benzyltriphenylphosphoniumbromid.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres som følger: 0,001-0,01 mol ækvivalenter af katalysatoren sættes til en acyleringsblanding af isosorbid, isosorbid-2-acylat, isosorbid-5-acylat og isosorbid-2,5-diacylat med varierende sammensætning opnået ifølge en almindelig kendt pro-30 cedure eller til en ækvimolær blanding af isosorbid og isosorbid-2,5-diacylat eller til rent isosorbid-5-acylat, 8
DK 154562 B
og blandingen destilleres i en destillationsbeholder med en påsat kolonne. Derved afdestillerer fortrinsvis iso-sorbid-2-acylat. I destillationsblandingen sker en kontinuerlig transacylering, således at isosorbid-2-acylatet, 5 som fjernes fra ligevægten, konstant gendannes og opsamles i destillatet. Afhængigt af katalysatorens art, kvaliteten af den anvendte kolonne, tilbagesvalingsforholdet og lignende har det på denne måde opnåede isosorbid-2-acylat en renhed på tilnærmelsesvis 85-95%, og udbyttet er « 10 næsten kvantitativt.
Det på denne måde fremstillede isosorbid-2-acylat kan yderligere renses ved omkrystallisation og/eller ekstraktion resulterende i et isosorbid-2-acylat med en renhed på over 99%. Modervæskerne fra denne rensningsprocedure, som for-15 uden en mindre mængde isosorbid-2-acylat hovedsageligt indeholder isosorbid, isosorbid-5-acylat og isosorbid-2,5- diacylat, kan igen transacyleres, f.eks. ved at fyldes på destillationsbeholderen igen eller ved at sætte det til en ny charge. På denne måde fås en næsten kvantitativ omdan-20 nelse til isosorbid-2-acylat.
Det meget rene isosorbid-2-acylat, som ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er til rådighed nemt og økonomisk for første gang, kan esterificeres med salpetersyre ved kendte metoder, hvorved det dannede isosorbid-2-acylat-5-nitrat 25 ikke er forurenet af nogen biprodukter. I det næste trin fraspaltes 2-acylgruppen selektivt ved alkalisk hydrolyse eller transesterificering ved kendte metoder, f.eks. under anvendelse af natriumhydroxid eller kaliumhydroxid i et organisk eller vandigt alkoholisk medium eller i en lavere 30 alkohol i nærvær af et alkalimetalalkoxid til dannelse af rent isosorbid-5-nitrat.
9
DK 154562 B
I alt fremstilles det ønskede isosorbid-5-nitrat f.eks. således ved følgende procedure: I et første trin, bestående af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, transacyleres en blanding bestående af isosorbid, 5 isosorbid-5-acylat, isosorbid-2-acylat og isosorbid-2,5- diacylat, fremstillet på passende måde, eller en ækvimo-lær blanding bestående af isosorbid og isosorbid-2,5-di-acylat eller rent isosorbid-5-acylat katalytisk, medens det allerede i udgangsmaterialet tilstedeværende eller 10 kontinuerligt gendannede isosorbid-2-acylat kontinuerligt afdestilleres, således at der udvindes isosorbid-2-acylat så rent som muligt, som i et andet trin på kendt måde este-rificeres ved hjælp af salpetersyre til dannelse af iso-sorbid-2-acylat-5-nitrat, som derpå i et tredie trin hydro-15 lyseres på kendt måde til dannelse af rent isoso:rbid-5- nitrat.
Det ved afslutningen af det første trin udvundne isosorbid- 2-acylat kan, før det underkastes det næste trin, udsættes for et yderligere rensningstrin, f.eks. endnu en destilla-20 tion, ekstraktion eller, fortrinsvis, omkrystallisation.
Sammenlignet med de tidligere nævnte, velkendte procedurer til fremstilling af isosorbid-5-nitrat er fordelen ved at gå via fremgangsmåden ifølge opfindelsen, at det lettere tilgængelige og betydeligt billigere isosorbid kran anvendes 25 som udgangsmateriale. Endvidere omfatter den samlede proce dure kun tre trin, som teknisk er lette at gennemføre. Endelig er det samlede udbytte af denne procedure væsentligt højere end af de førnævnte procedurer.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af frem-
DK 154562 B
10 gangsmåden ifølge opfindelsen (eksempel 1-6) og omdannelsen af det derved fremstillede isosorbid-2-acylat til isosor-bid-5-nitrat (eksempel 7-9).
EKSEMPEL 1 5 Til 146 g (1 mol) isosorbid og 230 g (1 mol) isosorbid- 2,5-diacetat sættes 2 g natriummethoxid, og blandingen destilleres under vakuum over en kolonne. Derved udvindes et destillat på 360 g med et kogepunkt på 98-100 °C/0,1 mbar, som let krystalliserer i modtagebeholderen. Stoffet består hovedsageligt af isosorbid-2-acetat (85-95%) med små mængder isosorbid, isosorbid-2,5-diacetat og spor af isosorbid- 5-acetat. Ved en enkelt omkrystallisation, f.eks. fra acetone, opnås isosorbid-2-acetat med en renhed på mere end 99%, smp. 80 °C. Efter fjernelse af opløsningsmidlet 15 transacyleres den fra omkrystallisationen opnåede moder-væske igen eller sættes til den næste charge, hvorved der kan opnås en næsten kvantitativ dannelse af isosorbid-2-acetat.
EKSEMPEL 2 20 146 g (1 mol) isosorbid, 60 g (1 mol) eddikesyre og 1 g p- toluensulfonsyre opvarmes under tilbagesvaling i 250 ml benzen under anvendelse af en vandudskiller, indtil den teoretiske mængde vand (18 ml) er blevet skilt fra. Den opnåede blanding, som består af tilnærmelsesvis lige store 25 mængder af isosorbid, isosorbid-2-acetat, isosorbid-5- acetat og isosorbid-2,5-diacetat, underkastes transacyle-ring ved tilsætning af 2 g kaliumcarbonat og destilleres.
Der opnås 180 g af et destillat, som størkner krystallinsk, og hvis sammensætning svarer til det, der er beskrevet i 30 eksempel 1, idet det destillerer ved 98-100 °C/0,1 mbar.
DK 154562B
11 EKSEMPEL 3 188 g (1 mol) isosorbid-5-acetat behandles ifølge eksempel 1 efter tilsætning af 1 g natriumhydrid, hvorved der opnås 180 g af et destillat med tilnærmelsesvis samme produkt-rj sammensætning.
EKSEMPEL 4
Ued omkring 100 DC sættes 102 g (1 mol) eddikesyreanhydrid til 146 g (1 mol) isosorhid og 1 g natriumacetat,. Denne blanding opvarmes i en halv time under tilbagesvaling, og 10 den dannede eddikesyre fjernes derpå under et vandpumpe- vakuum, indtil resten har en destillationstemperatur på omkring 140 °C. En analyse af remanensen viser, at den indeholder isosorbid, isosorbid-2-aeetat, isosorbid-5-acetat og isosorbid-2,5-diacetat i tilnærmelsesvis lige 15 store mængder. Ved transacylering og destillation ifølge eksempel 1 opnås 182 g råt isosorbid-2-acetat. Efter om-krystallisation fra 200 ml acetone opnås 92 g rent iso-sorbid-2-acetat med et smeltepunkt på 80 °C. Remanensen (90 g), som bliver tilbage efter koncentrering a.f filtratet, 20 underkastes igen transacylering efter tilsætning af 0,5 g natriumacetat, hvorved der igen opnås et næsten kvantitativt udbytte af råt isosorbid-2-acetat. Fra dette opnås 43 g rent isosorbid-2-acetat og 46 g rest som beskrevet ovenfor.. Ued endnu en destillation i nærvær af natriumacetat .er det muligt 25 ud fra de 46 g rest at fremstille 44 g råt isosoTbid-2- acetat, hvorfra der ved iomkrystallisation kan isoleres 26 g rent isosorbid-2-acetat. På denne måde opnås en samlet mængde på 161 g rent isosorbid-2-acetat svarende til Β3?ό af det teoretiske udbytte samt 18 g rest, som kan anvendes 30 ved yderligere transacyleringer. Ued gentagelse af den ovennævnte procedure eller ved tilsætning af resten til den 12
DK 154562 B
næste acylerings-charge kan der opnås et næsten kvantitativt udbytte af rent isosorbid-2-acetat.
EKSEMPEL 5
Hvis den i eksempel 2 beskrevne eddikesyre eller det i 5 eksempel 4 beskrevne eddikesyreanhydrid erstattes med de tilsvarende ligekædede eller forgrenede homologe carboxylsyrer eller carboxylsyreanhydrider, eller hvis acyleringen af isosorbid udføres ved hjælp af det tilsvarende carboxyl-syrehalogenid eller den tilsvarende carboxylsyreester, el-10 ler der, som beskrevet i eksempel 1, anvendes en blanding af isosorbid og det tilsvarende isosorbid-2,5-diacylat eller, som beskrevet i eksempel 3, rent isosorbid-5-acylat som udgangsmateriale, opnås de følgende isosorbid-2-acyla-ter efter den katalytiske transacylering i sammenlignelige 15 kvaliteter og udbytter med dem, der opnås ifølge de foran stående eksempler:
2-formyl-isosorbid smp. 62 °C
2-propionyl-isosorbid smp. 47 °C
2-butyryl-isosorbid smp. 51-52 °C
20 2-valeryl-isosorbid smp. 39-40 °C
2-hexanoyl-isosorbid smp. 57 °C
2-isobutyryl-isosorbid olieagtigt 2-isovaleryl-isosorbid olieagtigt
2-pivaloyl-isosorbid smp. 58 °C
25 EKSEMPEL 6
En katalytisk transacylering finder også sted, når de i eksemplerne 1-4 beskrevne katalysatorer erstattes med de følgende: methansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulfon'syre, phosphorsyre, ammoniumacetat, kaliumacetat, 30 calciumacetat, bariumacetat, nikkelacetat, cobaltacetat, 13
DK 154562 B
blyacetat, natriumpropionat, ammoniumbutyrat, kaliumiso-butyrat, natriumcapronat, natriumcarbonat, calciumcar.bonat, kaliumhydrid, calciumhydrid, natriumethoxid, kalium-tert.-butoxid,, aluminiumoxid, calciumoxid, natriumhydroxid, 5 kaliumhydroxid, calciumhydroxid, triethylamin, 4-dimethyl- aminopyridin, triphenylamin, cetyltrimethylammoniumbromid, tetrabutylammoniumhydrogensulfat, benzyltriethylammonium-chlorid, tetraethylammoniumhydroxid eller benzyltriphenyl-phosphoniumbromid.
10 Således opnås ud fra 146 g (1 mol) isosorbid og 230 g (1 mol) isosorbid-2,5-diacetat ved tilsætning af 1-2 g af en af de ovennævnte katalysatorer og behandling af denne blanding ifølge eksempel 1 340-365 g af et destillat, som størkner til krystaller og viser den i eksempel 1 15 nævnte sammensætning.
EKSEMPEL 7
Under omrøring og ved e.m temperatur på 5-10 °C sættes 188 g rent isosorbid-2-;acetat gradvis til en nitxerings-blanding fremstillet ud fra 130 g 65% salpetersyre og 20 400 ml eddikesyreanhydrid under afkøling. Efter omrøring ved samme temperatur i yderligere en time hældes blandingen ud i 1 liter vand og ekstraheres to gange med 300 ml methylenchlorid. De kombinerede organiske faser vaskes omhyggeligt med fortyndet vandig natriumcarbonatopløsning 25 og befries derpå for opløsningsmidlet. Remanensen opløses i 500 ml methanol, der tilsættes 5 ml af en 35% methanolisk natriummethoxidopløsnimg, og blandingen får lov at stå ved stuetemperatur, indtil der er fastslået fuldstændig omdannelse ved tyndtlagschrramatografi (omkring 1 time). Efter 30 neutralisering med eddikesyre inddampes opløsningen til 14
DK 154562 B
tørhed under vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra 300 ml vand. Udbytte: 160 g (85¾ af det teoretiske) iso-sorbid-5-nitrat, smp. 93 °C.
EKSEMPEL 8 5 Under anvendelse af den samme procedure som beskrevet i eksempel 7, men idet det rene isosorbid-2-acetat blev erstattet med 188 g råt isosorbid-2-acetat opnået fra destillationen i eksempel 1-4, opløses den efter neutralisering og inddampning af den methanoliske opløsning til 10 tørhed opnåede remanens i 500 ml vand ved 40 °C og ekstra-heres med 100 ml tolu:en/petroleumsether (1:1). Den organiske ekstrakt indeholder små mængder isosorbid-2,5-di-nitrat. Den vandige fase koncentreres til 400 ml, afkøles til 0 °C, og det krystalliserede isosorbid-5-nitrat 15 frafiltreres under sugning. På denne måde opnås 135 g (71% af det teoretiske udbytte) med et smeltepunkt på 93 °C.
EKSEMPEL 9 I stedet for det i eksempel 7 og 8 anvendte isosorbid-20 2-acetat underkastes de ligekædede eller forgrenede, homologe isosorbid-2-acylater fremstillet ifølge eksempel 5 en analog esterificering med salpetersyre og efterfølgende delvis hydrolyse, hvorved der opnås isosorbid-5-nitrat med et smeltepunkt på 93 °C i udbytter på mellem 70 og 85%.
Claims (2)
1. Fremgangsmåde tii fremstilling af isosorbid-2-acylat, kendetegnet ved, at en acylerings-blanding af isosorbid indeholdende varierende mængder 5 af isosorbid, isosorbid-2-acylat, isosorbid-5-acylat og/eller isosorbid-2,5-diacylat, eller rent isosorbid-5-· acylat eller en ækvimolær blanding af isosorbid-2,5-di-acylat og isosorbid underkastes en transacyleringsreak-tion i nærvær af en katalysator valgt blandt sulfonsyrer, 10 uorganiske syrer, metalcarbonater og ammoniumcarbonater, metal- og ammoniumsalte af ligekædede eller forgrenede alkylcarboxylsyrer med 1-6 carbonatomer, alkalimetal-hydrider, jordalkalimetalhydrider, alkalimetalalkohola-ter eller jordalkalimetalalkoholater, metaloxider eller 15 metalhydroxider, organiske nitrogenforbindelser eller f aseoverføringskatalys-åtorer i form af kvaternære ammonium- og phosphoniumfor'bindelser, under fjernelse a.f det tilstedeværende isosorbid-2-acylat fra reaktions-blandingen ved fraktioneret destillation, og det fra-20 skilte isosorbid-2-acylat om ønsket underkastes et yderligere rensningstrin.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som isosorbidacylat anvendes iso-sorbidacetat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3102947 | 1981-01-29 | ||
| DE19813102947 DE3102947A1 (de) | 1981-01-29 | 1981-01-29 | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK38282A DK38282A (da) | 1982-07-30 |
| DK154562B true DK154562B (da) | 1988-11-28 |
| DK154562C DK154562C (da) | 1989-05-01 |
Family
ID=6123585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK038282A DK154562C (da) | 1981-01-29 | 1982-01-28 | Fremgangsmaade til fremstilling af isosorbid-2-acylat |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4371703A (da) |
| EP (1) | EP0057847B1 (da) |
| JP (1) | JPS57144288A (da) |
| AT (1) | ATE8142T1 (da) |
| CS (1) | CS228912B2 (da) |
| DD (1) | DD202030A5 (da) |
| DE (2) | DE3102947A1 (da) |
| DK (1) | DK154562C (da) |
| GR (1) | GR75145B (da) |
| IE (1) | IE52409B1 (da) |
| PL (1) | PL130559B1 (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3117612A1 (de) * | 1981-05-05 | 1982-11-25 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
| DE3124410A1 (de) * | 1981-06-22 | 1983-01-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-nitrat |
| JPS5818385A (ja) * | 1981-07-27 | 1983-02-02 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | イソソルビド−５−ニトレ−トの製造法 |
| DE4129093A1 (de) * | 1991-09-02 | 1993-03-04 | Schneider Manfred Prof Dr | Verfahren zur enzymatischen herstellung isomerenreiner isosorbid-2- und -5-monoester sowie deren ueberfuehrung in isosorbid-2- und -5-nitrat |
| US5538891A (en) * | 1991-09-02 | 1996-07-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process for enzymatic production of isomerically pure isosorbide-2 and 5-monoesters and their conversion to isosorbide-2 and -5 nitrate |
| DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
| DE50000351D1 (de) | 1999-04-15 | 2002-09-12 | Consortium Elektrochem Ind | Thermostabile Pigmente, Filme und Effektbeschichtungen sowie Mischungen zu deren Herstellung |
| FR2810040B1 (fr) * | 2000-06-09 | 2004-04-09 | Roquette Freres | Procede de purification d'une composition contenant au moins un produit de deshydratation interne d'un sucre hydrogene |
| FR2832407B1 (fr) * | 2001-11-20 | 2005-07-01 | Roquette Freres | Procede de preparation d'une composition contenant au moins un produit de deshydratation interne d'un sucre hydrogene |
| ES2258365B1 (es) * | 2003-10-03 | 2007-12-01 | Lacer, S.A. | Derivados de disulfuro, sulfuro, sulfoxido y sulfona de azucares ciclicos y sus usos. |
| DE102008050597A1 (de) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Actavis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Hörsturz |
| EP3083636B1 (en) * | 2013-12-19 | 2018-09-05 | Archer Daniels Midland Co. | Enhanced regio-selectivity in glycol acylation |
| CN106458946B (zh) * | 2014-04-10 | 2021-10-22 | 阿彻丹尼尔斯米德兰德公司 | 用酸催化剂的混合组合进行糖醇的脱水 |
| CN106146527A (zh) * | 2015-04-24 | 2016-11-23 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种二羧酸异山梨醇酯增塑剂的制备方法 |
| CN113105470A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-07-13 | 海南通用康力制药有限公司 | 单硝酸异山梨酯的合成方法及应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4065488A (en) * | 1977-02-24 | 1977-12-27 | American Home Products Corporation | Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate |
| DE2903927C2 (de) | 1979-02-02 | 1981-03-12 | Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim | Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat |
| DE3028873C2 (de) * | 1980-07-30 | 1983-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Herstellung von 1,4 zu 3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat) |
-
1981
- 1981-01-29 DE DE19813102947 patent/DE3102947A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-01-07 US US06/337,903 patent/US4371703A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-01-22 GR GR67092A patent/GR75145B/el unknown
- 1982-01-22 JP JP57008754A patent/JPS57144288A/ja active Granted
- 1982-01-25 CS CS82506A patent/CS228912B2/cs unknown
- 1982-01-26 EP EP82100527A patent/EP0057847B1/de not_active Expired
- 1982-01-26 DE DE8282100527T patent/DE3260280D1/de not_active Expired
- 1982-01-26 AT AT82100527T patent/ATE8142T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 DK DK038282A patent/DK154562C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 IE IE187/82A patent/IE52409B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 DD DD82237048A patent/DD202030A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-10 PL PL1982235019A patent/PL130559B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0057847A1 (de) | 1982-08-18 |
| GR75145B (da) | 1984-07-13 |
| DE3102947A1 (de) | 1982-09-02 |
| IE820187L (en) | 1982-07-29 |
| DD202030A5 (de) | 1983-08-24 |
| DE3260280D1 (en) | 1984-08-02 |
| PL235019A1 (da) | 1982-08-30 |
| DK154562C (da) | 1989-05-01 |
| IE52409B1 (en) | 1987-10-14 |
| JPS57144288A (en) | 1982-09-06 |
| CS228912B2 (en) | 1984-05-14 |
| US4371703A (en) | 1983-02-01 |
| ATE8142T1 (de) | 1984-07-15 |
| EP0057847B1 (de) | 1984-06-27 |
| PL130559B1 (en) | 1984-08-31 |
| DK38282A (da) | 1982-07-30 |
| JPH031312B2 (da) | 1991-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154562B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af isosorbid-2-acylat | |
| EP1448567B1 (en) | Method for the preparation of hexahydro-furo 2,3-b furan-3-ol | |
| US3454603A (en) | Method of preparing 1,4-3,6-dianhydroiditol and 1,4-3,6-dianhydroglucitol | |
| EP0605384B1 (en) | Method for isolation and purification of optically active atenolol in a high yield | |
| US4633025A (en) | Method for preparing (+)R-2-methyl-hexane-1,2-diol | |
| US6573400B1 (en) | Preparation of 2-keto-L-gulonic esters | |
| DK149155B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af isosorbid-2-nitrat | |
| Akagi et al. | A general method for the synthesis of enantiopure aliphatic chain alcohols with established absolute configurations. Part 2, via catalytic reduction of acetylene alcohol MαNP esters | |
| US5344975A (en) | Process for production of lower alkanoic acids | |
| FR2935975A1 (fr) | Procede de preparation du 1,6:2,3-dianhydro-b-d- mannopyranose. | |
| RU2015953C1 (ru) | Способ расщепления рацемата 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты | |
| CN104447784A (zh) | 一种他汀类药物中间体及其制备方法和应用 | |
| JPH0142254B2 (da) | ||
| WO2022195288A1 (en) | Process for the preparation of an n-acylethanolamide derivative | |
| SU1179921A3 (ru) | Способ получени сложных этиловых эфиров 1-метил-или 1,4-диметил-1 @ -пиррол-2-уксусной кислоты | |
| US4304942A (en) | Producing substituted 2-cyclopentenones | |
| KR100375961B1 (ko) | 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈 및 그유도체 제조방법 | |
| JPS5818386A (ja) | イソソルビツド−２−アシラ−トの製造方法 | |
| SU937456A1 (ru) | Способ получени макроциклических полиэфиров | |
| US5155231A (en) | Process for preparation of 3,4,5,6- tetrahydrophthalimide | |
| US6777562B1 (en) | Preparation of a trans-calanolide ketone intermediate and chiral separation of calanolide alcohols to give racemic calanolide A | |
| SU899553A1 (ru) | Способ получени 2-метил-3-этоксикарбонил-хиноксалинов | |
| RU932792C (ru) | Способ получени этилового эфира @ , @ -диметилакриловой кислоты | |
| SU184841A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ о-ЭФИРА МИОИНОЗИТА | |
| EP4034540A1 (en) | Method of making and/or isolating isoidide, comprising selective esterification of a mixture of dianhydrohexitol isomers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |