DK154267B - Fremgangsmaade til fremstilling af et intravenoest indgiveligt antistofholdigt immunoglobulin og fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat indeholdende dette - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et intravenoest indgiveligt antistofholdigt immunoglobulin og fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat indeholdende dette Download PDFInfo
- Publication number
- DK154267B DK154267B DK368579AA DK368579A DK154267B DK 154267 B DK154267 B DK 154267B DK 368579A A DK368579A A DK 368579AA DK 368579 A DK368579 A DK 368579A DK 154267 B DK154267 B DK 154267B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- immunoglobulin
- solution
- liter
- polyethylene glycol
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
- C07K16/065—Purification, fragmentation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
- Y10S530/83—Plasma; serum
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Electronic Switches (AREA)
Description
DK 154267 B
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et intravenøst indgiveligt antistofholdigt immunoglobulin, ved hvilken menneskelig blodplasma fraktioneres, og en immunoglo-bulinholdig fraktion befries for uønskede proteinforureninger 5 ved behandling med et salt af en polyvalent uorganisk syre og ved én eller flere behandlinger med polyethylenglycol og en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat indeholdende immunoglobulinet.
Efter overståelse af en infektion er den menneskelige orga- 10 nisme i almindelighed beskyttet mod en anden infektion af samme sygdomsfremkalder. En sådan beskyttelse kan også opnås ved vaccineringer. Den er baseret på dannelse af cellulær og humoral immunitet. Medens den cellulære immunitet bæres af lymfocytter, er forskellige specifikke antistoffer ansvarlige 1 5 for den humorale immunitet. Antistoffer er højmolekylære æggehvidestoffer med globulinkarakter, som optræder i blodet.
Den fulde dannelse af den humorale immunitet kan lægge beslag på de første tyve leveår og er svagest især i tiden mellem den 6. og den 24. levemåned. Det har været kendt i længere 2 0 tid (1952 Bruton), at antistoffer kan mangle hos bestemte patienter (antistofmangelsyndrom), idet det for det meste drejer sig om en sygdom med familiær ophobning. Sådanne patienter lider af forskellige ofte tilbagevendende infektioner, som undertiden antager livstruende omfang. Lignende antistof-
O C
mangeltilstande kan ikke blot optræde genetisk men kan også erhverves og optræder mest som selektiv eller partiel anti-stofmangelsyndrom (AMS) .
Da sådanne patienter ikke kan danne de antistoffer, som de O Λ mangler, må de have tilført disse i tilstrækkeligt omfang til behandling eller forhindring af infektioner. Virkningen af en sådan substitution er tidsmæssigt begrænset, og virkningens varighed afhænger af den biologiske halveringstid af de tilførte antistoffer. De i organismen dannede antistof-35 fer har en biologisk halveringstid på 3 til 4 uger.
Det er kendt at fremstille antistofholdige .immunoglobuliner blandt andet ved fraktionering af menneskelig blodplasma efter den såkaldte Cohn-metode (J. L Oncley, M. Melin, D. A.
2 DK 154267 B
Richert, J. W Cameron og P. M. Gross, Jr. "The Separation of the the Antibodies, Isoagglutinins, Prothrombin, Plasminogen and 3^-Lipoprotein into Subfractions of Human Plasma", J. Am Chem. Soc., bind 71, side 541 (1949)) ved alkoholfældning.
5 Disse præparater er ganske vist egnede til intramuskulær applikation men ikke til intravenøs applikation, for under fremstillingsmetoden opstår biprodukter, som udviser skadelige egenskaber. Når de injiceres intravenøst,fører de ofte allerede under injektionen til ganske vist kortvarige men meget stærke 10 uforenelighedsreaktioner,som f.eks. blodtrykssænkning, som kan fremkalde livstruende tilstande. For at få immunoglobuliner, der kan tåles ved intravenøs injektion, har man hidtil enzymatisk nedbrudt immunoglobuliner eller kemisk ændret dem.
Derved bliver imidlertid den terapeutiske virkning eller den 15 biologiske kvaliteaf .immunoglobulinpræparaterne påvirket skadeligt. Ikke blot formindskes immunoglobulinmolekylerne ved den enzymatiske behandling,og derved formindskes kvaliteten af antistofferne, men de derved optrædende spaltningsprodukter hæmmer også kompetitivt den antigen/antistofreaktion, som 20 kan opnås og/eller bindingen af antigen/antistofkomplekserne til Fc-receptorer. En anden ulempe ved således forandrede immunoglobuliner er forkortet biologisk halveringstid.
En yderligere ulempe ved kemisk ændrede immunoglobuliner er optræden af nye antigene specifiteter, som ved gentagen ind-25 gift under nogle omstændigheder kan føre til yderligere uforligelighedsreaktioner .
En anden kendt fremgangsmåde (DE offentliggørelsesskrift 26 06 118), ifølge hvilken rier blev tilstræbt fremstilling af til intravenøs injektion egnet gammaglobulin, omfatter en 30 trinvis rensning af en plasmaproteinsuspension med polyethy-lenglycol og en fuldstændig fældning med polyethylenglycol. Polyethylenglycol-rensningstrinnene udføres ved en lavest mulig ionkoncentration, hvilket blev anset for væsentligt for at undgå en denaturering af proteinerne. Udførelsen af fraktione-35 ringen ved ekstremt lav ionkoncentration er dog. som det har kunnet konstateres, besværlig, og de fremstillede produkter er ikke fri for uforligelighedsfænomener.
3
DK 154267 B
Endelig kendes endnu en fremgangsmåde (AT patentskrift nr. 344.883), ifølge hvilken der udvindes til intravenøs applikation bestemte gammag1 obu 1 i npræparater af en plasmafraktion efter udfældning af den antikomplementære gammagi obul i ndel med 5 PEG (polyethylenglycol) i nærværelse af hydroxyethy1sti vel se.
Det har dog ligeledes vist sig, at en sådan rensning ikke er tilstrækkelig til, at det færdige præparat kan anvendes intravenøst uden bireaktioner.
10 Opfindelsen tilsigter undgåelse af de beskrevne ulemper og har den opgave at tilvejebringe et immunog1 obu 1 i npræparat, der kan indgives intravenøst, som hverken er enzymatisk nedbrudt eller kemisk ændret, og som kan appliceres intravenøst i høje doser uden bi reaktioner.
15
Denne opgave løses ifølge opfindelsen ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at a) den immunoglobulinholdige fraktion underkastes en behand-20 ling med en vandig opløsning af et ammoniumsulfat eller alkali metalphosphat, idet det fremkomne bundfald fraskilles og kasseres, b) den opnåede opløsning fra trin a) behandles med en vandig 25 opløsning af et ammoniumsulfat eller alkalimetalphosphat, hvilken opløsning har en højere koncentration af saltet end den i trin a) anvendte opløsning, hvorved der udfældes og udvindes et immunoglobulinholdigt bundfald, medens væsken kasseres , 30 c) det immunoglobulinholdige bundfald opløses i vand, og saltet fjernes fra opløsningen, fortrinsvis ved dialyse, d) den tilbagebli vende i mmunoglobulinholdige opløsning under-35 kastes i et yderligere rensningstrin i nærværelse af et mono- saccharid eller disaccharid og ved en ionstyrke på mindst 0,15 en behandling med polyethylenglycol, hvorved der opstår et bundfald, som kasseres, 4
DK 154267 B
e) den opnåede opløsning fra rensningstrin d) underkastes endnu en behandling med polyethylenglycol under anvendelse af en højere koncentration end i trin d), hvorved der fås en for skadelige forureninger fri immunoglobulinholdig opløsning og 5 et bundfald, hvilket sidstnævnte kasseres, f) opløsningen fra trin e) behandles med et vandopløseligt polymert polyoludfældningsmiddel, hvorved immunoglobulin udfældes.
1°
Hensigtsmæssigt udvindes den immunoglobulinholdige fraktion af menneskelig blodplasma ved den kendte Cohn-metode eller ved modificeret Cohn-metode ved fældning med ethanol, og den i fraktionen indeholdte ethanol fjernes, fortrinsvis ved dialy-15 se.
En foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres på den måde, at den immunoglobulinholdige fraktion i det første rensningstrin a) behandles med en ammonium-20 sulfatopløsning med· et indho-ld på 145-208 g/liter (25-35% ammoniumsulfat-mætning) ved en pH-værdi på 5,9 til 6,5. En anden foretrukken udførelsesform ifølge opfindelsen består i, at den overstående opløsning fra trin a) i fældningstrinnet b) behandles med en ammon iumsu1 fatop løsn ing med et indhold på 268 25 til 289 g/liter (44-47% ammoniumsulfat-mætning) ved en pH-vær- di på ca. 8,0.
Rensningstrinnet d) udføres ifølge opfindelsen fortrinsvis under anvendelse af polyethylenglycol 2000 til 6000 i en mængde 30 på 60 til 90 g/liter ved en temperatur på 0 til 40eC og ved en pH-værdi på 5,8 til 6,4. Rensningstrinnet e) udføres fortrinsvis under anvendelse af polyethylenglycol 2000 til 6000 i en mængde på 70 til 100 g/liter ved en temperatur på 0 til 40°C og ved en pH-værdi på 6,4 til 7,0.
35
Af de opløselige kulhydrater, har især sacchariderne vist sig egnede, nærmere betegnet monosaccharider som glucose, fructose, mannose, galaktose eller disaccha- 5
DK 154267 B
rider, såsom saccharose, lactose, maltose eller oligo- eller polysaccharider, nemlig i en mængde på 1 til 35 vægt%, fortrinsvis 5 til 20 vægt% beregnet på opløsningen. Så snart rensningen af immunoglobuli nerne er sket på den beskrevne må-5 de, kan disse udvindes af opløsningen, f.eks. ved fældning med vandopløselige polymere polyoler, som sådanne har copolymerer af ethy-lenoxid og polyoxypropylen {handelsbetegnelse "Pluronic") og endvidere dextran, polyviny1 al kohol, polyvinylpyrrolidon vist sig særligt egnede. Der kan også anvendes polyethylenglycol 10 som fældningsmiddel til det rene immunoglobulin, idet man forhøjer koncentrationen af polyethylenglycolen i den tilbageblevne opløsning, nemlig til mere end 150 g/liter. Det udfældede immunoglobulin oparbejdes så til det farmaceutiske præparat .
15
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat indeholdende det intravenøst indgivelige antistofholdige immunoglubulin fremstillet ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 20 immunog1 obu 1 i net opløses i pyrogenfrit vand, dialyseres, ul-trafiltreres eller gelfiltreres, immunoglubulinkoncentrat ionen indstilles til 5-200 g/liter, fortrinsvis 50-160 g/liter, og ionstyrken indstilles ved hjælp af natriumchlorid til 0,005 til 0,3, fortrinsvis 0,1 til 0,2.
25
De i slutproduktet, dvs. produktet som fremstillet ifølge eksempel 1-7, indeholdte plasmaproteiner består for mindst 80% vedkommende af native immunog1 obu 1 i ner med en sedimentationskonstant S på 7,0 og en biologisk halveringstid på 21 til 28 30 dage. Den antikomplementære aktivitet af produktet svarer til en værdi, ifølge hvilken der kræves mindst 25 mg protein til neutralisation af en enhed CH50· De fremstillede præparater indeholder mindre end 5% proteinkomponenter med en molekylvægt på mere end 160.000.
35
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere af følgende eksempler:
DK 154267 B
Eksempel 1 $
Menneskeligt blodplasma indstilles til en pH-værdi på 7,0 til 7,2 og holdes ved en temperatur på -2°C. Til opløsningen sæt-5 tes 8 vægt% ethanol, hvorved der udfældes et bundfald, som i det væsentlige indeholder fibrinogen. Efter fraskillelse af dette bundfald hæves ethanolkoncentrationen til 25 vægt%, og temperaturen sænkes til -6°C. Det udfældede bundfald, som i det væsentlige består af rå immunoglobulin, ekstraheres i en 10 phosphat-acetat-stødpude, og der tilsættes 12 vægt% ethanol ved en pH-værdi på 5,3 ved -2°C. Bundfaldet (der indeholder a-og Ø-globulin) kasseres, og ethanolkoncentrationen af den ovenstående væske med en pH-værdi på 7,2 og en temperatur på -10 ° C forhøjes til 25 vægt%, hvorved immunoglobulinet udfæl-15 des. Den således fremstillede samlede pastaagtige immunoglobu-linfraktion viderebehardles ifølge opfindelsen på følgende måde : 1 kg af immunoglobuli npastaen opløses under omrøring i 2 liter 20 af en 0,9% NaCl opløsning og dialyseres. Derpå indstilles pro-teinkoncentrationen på 20 g/liter og· ionstyrken på 0,15, og ved en pH-værdi på 6,25 tilsættes 176 g/liter ammoniumsulfat (rensningstrin a)), hvorpå det opståede bundfald, der indeholder uønskede forureninger kasseres, og der til den ovenstående 25 væske sættes yderligere ammoniumsulfat, indtil der nås en koncentration på 275 g/liter, og pH-værdien indstilles på 7,2.
Det udfældede immunoglobulinholdige bundfald opløses i vand og underkastes en dialyse overfor ledningsvand. Derefter sættes til opløsningen 80 g/liter polyethylenglycol i nærværelse af 30 150 g glucose per liter ved en pH-værdi på 6,0 og en ionstyrke på 0,15 (rensningstrin d)). Bundfaldet kasseres, og ved en pH-værdi på 6,5 til 6,6 forhøjes polyethylenglycolkoncentratio-nen til 95 g/liter. Det nu udfældede bundfald kasseres (rensningstrin e)). Nu forhøjes opløsningens indhold af polyethy-35 lenglycol ved en pH-værdi på 7,2 til 180 g/liter, hvorved det for forureninger frie immunoglobulin udfældes. Produktet centrifugeres, og ved fem ganges vask fjernes det endnu tilstedeværende polyethylenglycol.
©K 154267B
Eksempel 2 7 1 kg immunoglobulinpasta udvindes og behandles ,;på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men i rensningstrin di)) tilsættes i 5 stedet for glucose fructose i en mængde på 150 'g/THter.
Eksempel 3 1 kg immunoglobulinpasta udvindes og behandles på samme måde 10 som beskrevet i eksempel 1, men i rensningstrin -d) tilsættes i stedet for glucose saccharose i en mængde på 15'Q g/liter.
Eksempel 4 15 0,5 kg immunoglobulinpasta, der er udvundet af menneskelig blodplasma, på samme måde som beskrevet i eksempell l, opløses under omrøring i 6 liter 0,9%'s NaCl-opløsning, og ethanol fjernes fra opløsningen ved ultrafiltrering. Prøteiinkoncentra-tionen af den tilbageblevne opløsning indstilles p!å 20 g/liter 20 og ionstyrken på 0,15, -hvorpå der ved en pH-værdi ,på 6,7 tilsættes 119,5 g/liter dhnatriumhydrogenphosphat (rensningstrin a)). Det udfældede bundfald kasseres, og den ovenstående væske indstilles ved hjælp af natriumhydroxid til en ;pH-værdi på 7,2, hvorved der igen dannes et bundfald, som igen kasseres.
25 Derefter sættes til opløsningen 275 g/liter ammoniumsulfat.
Det udfældede immunoglobulinholdige bundfald opløses i vand og dialyseres for at fjerne uorganiske salte. Til opløsningen sættes 87,5 g/liter poTyethylenglycol og 150 g/liter glucose, og pH-værdien indstilles på 6,0. Bundfaldet kasseres (rens-30 ningstrin d)), pH-værdien af den tilbageblevne opløsning forhøjes til 6,6 og ved yderligere tilsætning af polyethylengly-col forhøjes koncentrationen i opløsningen til 95 g polyethy-lenglycol per liter. Det igen dannede bundfald kasseres (rensningstrin e)). Nu hæves opløsningens indhold af polyethylen-35 glycol til 150 g/liter ved en pH-værdi på 7,2, hvorved det for forureninger frie immunoglobulin udfældes. Produktet centrifugeres som i eksempel 1, og ved vask fjernes tilstedeværende poTyethylenglycol.
DK 154267 B
Eksempel 5 s 1 kg immunoglobulin udvindes og behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men den endelige udfældning af det for 5 forureninger befriede immunoglobulin foretages ved tilsætning af 38 g/liter Pluronic® F 68 (en copolymer af ethylenoxid med polyoxypropylen), idet der ligeledes overholdes en pH-værdi på 7,2.
10 I følgende tabel I er anført den antikomplementære aktivitet af det ifølge eksemplerne 1 til 5 fremstillede immunoglobulin, idet værdierne blev bestemt ifølge E. A. Kabat og Μ. M. Mayer "Experimental Immunochemistry" (Thomas Springfield 1961), henholdvis Public Health Monograph, nr. 74: standardized 15 diagnostic complement fixation method and adaptation to mi= crotest (Washington, 1965).
TABEL I
20 Immunoglobulin frem- Antikomplementær stillet ifølge aktivitet
Eksempel 1 96 mg 25 Eksempel 2 95 mg
Eksempel 3 101 mg
Eksempel 4 35 mg
Eksempel 5 104 mg 30
De ifølge eksemplerne 1 til 5 fremstillede produkter indeholdt i en mængde på mere end 80% de i tabel II anførte 7 S-komponenter. Bestemmelsen skete i en analytisk ultra-centrifuge ifølge Europåischen Arzneibuch, bind II, Deutscher 35 Apotheker Verlag, Stuttgart 1975, idet en 1%'s opløsning (V/V) i phosphatstødpudeopløsning pH 6,0 til 8,0 og ionstyrke på mindst 0,2 blev underkastet bestemmelsen.
9
DK 154267 B
TABEL II
Immunoglobulin frem- 7 S-komponenter stillet ifølge
Eksempel 1 95,5 S
Eksempel 2 95,5 % 5 Eksempel 3 98,4 %
Eksempel 4 88,0 %
Eksempel 5 98,2 %
Ved en anden bestemmelse blev de ifølge eksemplerne 1 til 5 fremkomne immunogldbuliner undersøgt ved natriumdodecylsulfat-polyacrylamidgel-elektroforese [SDS-PAGE, K.. 'Weber og M. Osborn, J. Biol. Chem. 244, 4406 (1969)], hvorved der blev opnået en opdeling ;af de fremkomne proteiner efter deres molekylvægt. For.de ifølge eksemplerne 1 til 5 ifølge opfindelsen fremstillede immunoglobuliner (prøve 1 txl 5) fandtes de 15 brede bånd, der fremgår af tegningen ved molekylvægte på 150.000.
Til sammenligning hermed er prøven 6 et med pepsin enzymatisk nedbrudt præparat og prøven 7 et med plasmin enzymatisk nedbrudt præparat, for hvilke de brede bånd ligger ved lavere 20 molekylvægte på henholdsvis 105.000 og 50.0300. Prøven 8 viser molekylvægtsfordelingen i et kemisk ændret præparat, hvori der findes betydelige høje molekylandele over 160.000 og også bestanddele med lavere molekylvægte på ca. 50.000.
De ifølge opfindelsen fremstillede præparater blev med hensyn 25 til blodtrykspåvirkning sammenlignet med et kendt efter Cohn-metoden fremstillet blodtryksaktivt præparat. Sammenligningsforsøgene blev udført på narkotiserede hunde. Herved blev Vena jugularis externa på hundene præpareret på den nedre kant af underkæben, og i begge venegrene blev indbundet kate-30 tre. Endvidere blev Arteria carotis fripræpareret og et kateter indbundet. Blodtrykket blev målt elektromanometrisk over det arterielle kateter, og over de to andre katetre blev indfort narkotikummet οσ immimncfl nhnl i nnr-smatsms der skulle
Claims (8)
10 Blodtryk i mm/Hg (middelværdier) I begyn- efter efter efter efter efter delsen 5 min. 10 min. 20 min. 30 min. 60 min. Præpafat ifølge opfindelsen 100 94 100 100 98 98 Kendt præparat 100 43 58 58 70 90 15 Patentkrav.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et intravenøst indgive ligt antistofholdigt immunoglobulin, ved hvilken menneskelig blodplasma fraktioneres og en immunoglobulinholdig fraktion befries for uønskede proteinforureninger ved behandling med et salt af en polyvalent uorganisk syre og ved én eller flere be-25 handlinger med polyethylenglycol, kendetegnet ved, at a) den immunoglobulinholdige fraktion underkastes en behandling med en vandig opløsning af et ammoniumsulfat eller alka- 30 1imetalphosphat, idet det fremkomne bundfald fraskilles og kasseres, b) den opnåede opløsning fra trin a) behandles med en vandig opløsning af et ammoniumsulfat eller alkalimetalphosphat, 35 hvilken opløsning har en højere koncentration af saltet end den i trin a) anvendte opløsning, hvorved der udfældes og udvindes et immunoglobulinholdigt bundfald, medens væsken kasseres , DK 154267B c) det immunoglobul intholdige bundfald opløses fi wand, og saltet fjernes fra opløsimiingen, fortrinsvis ved diaUvyse, d) den tilbageblivende immunoglobul i nholdige opløsning under-5 kastes i et yderligere rensningstrin i nærværellssæ af et mono- saccharid eller disacclharid og ved en ionstyrke }peå mindst 0,15 en behandling med poliyethylenglycol, hvorved diaer opstår et bundfald, som kasseres,, 10 e) den opnåede opløsnimg fra rensningstrin d) underkastes endnu en behandling med pelyethylenglycol under anvendelse af en højere koncentration eind i trin d), hvorved der fås en for skadelige forureninger fri immunoglobul inhol digg opløsning og et bundfald, hvilket sidstnævnte kasseres, 15 f) opløsningen fra trin e) behandles med et vanfljop'løsel igt polymert polyoludfældningsmiddel, hvorved immunoglobulin udfældes« 2 0 2. Fremgangsmåde i følgie krav 1, kendetegnet ved, at den i mmunog 1 obu 1 i nholl d i ge fraktion i rensn tngstr i n a) behandles med en ammoniu’imsulfatopløsning med et 'indhold på 145 til 208 g/liter ved en piH-værdi på 5,9 til 6,5.
3. Fremgangsmåde ifølgje krav 1, kendete g =n et ved, at den opnåede opløsning fra trin a) i fældningstrrinnet b) behandles med en ammoniu.msulfatopløsning med et indhold på 268 til 289 g/liter ved en pH-værdi på ca. 8,0.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at rensningstrinnet d') udføres under anvendelse aaf polyethy-lenglycol 2000 til 600¾ i en mængde på 60 til 90 g/liter ved en temperatur på 0 til40°C og ved en pH-værdi på 55.,8 til 6,4.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at rensningstrinnet e)) udføres under anvendelse af polyethy-lenglycol 2000 til 6000 i en mængde på 70 til 10Ό g/liter ved en temperatur på 0 til 40°C og ved en pH-værdi pcå 6,4 til 7,0. DK 154267B
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som monosaccharid anvendes glucose, fructose, mannose, galaktose og som disaccharid saccharose, lactose, maltose i en mængde på 1-35 vægt%, fortrinsvis 5-20 vægt%. 5
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det for proteinforureninger befriede immunoglobulin udfældes ved tilsætning af po1yvi ny1 a 1koho 1, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglycol eller en copolymer af ethylenoxid og poly- 10 oxypropylen, idet der overholdes en pH-værdi på 7,0 til 7,5.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmacetisk præparat indeholdende det intravenøst indgivelige antistofholdige immunoglobulin fremstillet ifølge krav 1-7, kendetegnet 15 ved, at immunog1 obu 1 i net opløses i pyrogenfrit vand, dialyseres, u1 traf i 1treres eller gelfi 1treres, immunoglubulinkoncen-trationen indstilles til 5-200 g/liter, fortrinsvis 50-160 g/liter, og ionstyrken indstilles ved hjælp af natriumchlorid til 0,005 til 0,3, fortrinsvis 0,1 til 0,2. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT675378A AT359641B (de) | 1978-09-19 | 1978-09-19 | Verfahren zur herstellung eines intravenoes ver- abreichbaren antikoerperhaeltigen immunglobulin- praeparates |
| AT675378 | 1978-09-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK368579A DK368579A (da) | 1980-03-20 |
| DK154267B true DK154267B (da) | 1988-10-31 |
| DK154267C DK154267C (da) | 1989-03-28 |
Family
ID=3589418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK368579A DK154267C (da) | 1978-09-19 | 1979-09-03 | Fremgangsmaade til fremstilling af et intravenoest indgiveligt antistofholdigt immunoglobulin og fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat indeholdende dette |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4276283A (da) |
| JP (1) | JPS5547628A (da) |
| AT (1) | AT359641B (da) |
| BE (1) | BE878688A (da) |
| CA (1) | CA1112166A (da) |
| CH (1) | CH646608A5 (da) |
| DE (1) | DE2936047A1 (da) |
| DK (1) | DK154267C (da) |
| ES (1) | ES484292A1 (da) |
| FI (1) | FI66534C (da) |
| FR (1) | FR2436604A1 (da) |
| GB (1) | GB2030150B (da) |
| IT (1) | IT1123200B (da) |
| NL (1) | NL191670C (da) |
| NO (1) | NO154255C (da) |
| SE (1) | SE447790B (da) |
| YU (1) | YU44151B (da) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4374763A (en) * | 1979-09-17 | 1983-02-22 | Morishita Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing gamma-globulin for use in intravenous administration and method for producing a pharmaceutical preparation thereof |
| JPS5855432A (ja) * | 1981-09-29 | 1983-04-01 | Fujirebio Inc | 静脈注射用免疫グロブリンの製法 |
| JPS58180433A (ja) * | 1982-04-16 | 1983-10-21 | Fujirebio Inc | 免疫グロブリンから抗補体作用物質の除去法 |
| US4434093A (en) | 1982-07-26 | 1984-02-28 | Ortho Diagnostic Systems Inc. | Methods for preparation of HBs Ag free gamma globulins |
| DE3382394D1 (de) * | 1982-08-30 | 1991-10-02 | Baxter Travenol Lab | Verfahren zur herstellung von gamma-globulin enthaltenden zusammensetzungen. |
| US4639513A (en) * | 1984-02-02 | 1987-01-27 | Cuno Inc. | Intravenously injectable immunoglobulin G (IGG) and method for producing same |
| DK166763C (da) * | 1983-03-16 | 1993-07-12 | Immuno Ag | Immunoglobulin-g-holdig fraktion |
| US5234685A (en) * | 1983-03-16 | 1993-08-10 | Immuno Aktiengesellschaft Fur Chemisch-Medizinische Produkte | Method of determining incompatibility-reaction-causing substances in blood products as well as a method of inactivating said incompatibility-reaction-causing substances |
| AT383739B (de) * | 1983-03-16 | 1987-08-10 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von unvertraeglichkeitsreaktionen verursachenden substanzen in immunglobulinhaeltigen blutfraktionen |
| US4482483A (en) * | 1983-04-06 | 1984-11-13 | Armour Pharmceutical Company | Composition of intravenous immune globulin |
| DE3344656A1 (de) * | 1983-12-09 | 1985-06-13 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur herstellung einer serumproteinloesung |
| US4623541A (en) * | 1984-06-26 | 1986-11-18 | Candian Patents And Development Limited | Production of purified porcine immunoglobulins |
| EP0256190A1 (en) * | 1986-08-20 | 1988-02-24 | Canadian Patents and Development Limited Société Canadienne des Brevets et d'Exploitation Limitée | Production of purified porcine immunoglobulins |
| US4835257A (en) * | 1984-07-07 | 1989-05-30 | Armour Pharma Gmbh | Process for preparing gamma globulin suitable for intravenous administration using peg and a citrate buffer |
| EP0168506B2 (en) * | 1984-07-07 | 1998-01-07 | Armour Pharma GmbH | Process for preparing gamma globulin suitable for intravenous administration |
| US5019557A (en) * | 1986-09-15 | 1991-05-28 | Pitts Jr Ferris N | Method for the effective treatment of disease conditions in humans associated with HTLV-III infection |
| DE3641115A1 (de) * | 1986-12-02 | 1988-06-16 | Lentia Gmbh | Verfahren zur herstellung eines intravenoes anwendbaren und in fluessiger form stabilen immunglobulins |
| AT389817B (de) * | 1987-01-22 | 1990-02-12 | Schwab & Co Ges Mbh | Verfahren zur herstellung eines in fluessiger form stabilen immunglobulins zur intravenoesen anwendung |
| CA1308023C (en) * | 1988-07-29 | 1992-09-29 | William Austin James Mcauley | Immunoglobulin extraction utilizing properties of colloidal solutions |
| JPH0552008U (ja) * | 1991-04-04 | 1993-07-09 | 株式会社日本アルミ | 伸縮継手装置の耐火帯構造 |
| DE4344824C1 (de) * | 1993-12-28 | 1995-08-31 | Immuno Ag | Hochkonzentriertes Immunglobulin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE4424935C1 (de) * | 1994-07-14 | 1996-03-21 | Immuno Ag | Humanes virussicheres monomeres Immunglobulin A und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US8703126B2 (en) | 2000-10-12 | 2014-04-22 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
| DK1324776T4 (da) | 2000-10-12 | 2018-05-28 | Genentech Inc | Koncentrede proteinformuleringer med mindsket viskositet |
| AU2002335815A1 (en) * | 2001-10-16 | 2003-04-28 | Rxkinetix, Inc. | High-concentration protein formulations and method of manufacture |
| WO2008100578A2 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Amgen Inc. | Method of isolating antibodies by precipitation |
| KR20110128333A (ko) | 2009-03-06 | 2011-11-29 | 제넨테크, 인크. | 항체 제제 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3415804A (en) * | 1962-01-03 | 1968-12-10 | South African Inventions | Fractionation of mixtures of proteinaceous substances using polyethylene glycol |
| US3763135A (en) * | 1971-11-08 | 1973-10-02 | Baxter Laboratories Inc | Gamma globulin production from cohn fraction iii using polyethylene glycol |
| GB1372953A (en) * | 1971-07-16 | 1974-11-06 | South African Inventions | Gamma globulin |
| AT329747B (de) * | 1973-01-15 | 1976-05-25 | South African Inventions | Verfahren zum reinigen von gamma-globulin |
| DE2606118A1 (de) * | 1975-02-18 | 1976-08-26 | Coval M L | Gamma-globuline fuer intravenoese injektion und verfahren zur herstellung von solchem gamma-globulin |
| AT344883B (de) * | 1975-01-02 | 1978-08-10 | Plasmesco Ag | Verfahren zur gewinnung von intravenoesvertraeglichem gammaglobulin |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1350895A (fr) * | 1962-01-03 | 1964-01-31 | South African Inventions | Précipitation des colloïdes organiques |
| SE348942B (da) * | 1970-06-02 | 1972-09-18 | Statens Bakteriologiska Labor | |
| JPS49101516A (da) * | 1973-01-13 | 1974-09-25 | ||
| US4126605A (en) * | 1975-12-29 | 1978-11-21 | Plasmesco Ag | Process of improving the compatibility of gamma globulins |
| US4165370A (en) * | 1976-05-21 | 1979-08-21 | Coval M L | Injectable gamma globulin |
| JPS6016406B2 (ja) * | 1976-08-06 | 1985-04-25 | マイヤ−、ル−イス、コ−バル | 静脈内に投与可能なガンマ・グロブリンの製造法ならびにそれにより調製したガンマ・グロブリン |
| JPS5347515A (en) * | 1976-10-13 | 1978-04-28 | Green Cross Corp:The | Gamma-globulin pharmaceutical preparation for intravenous injection |
| US4124576A (en) * | 1976-12-03 | 1978-11-07 | Coval M L | Method of producing intravenously injectable gamma globulin |
| DE2658334B2 (de) * | 1976-12-23 | 1980-06-04 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zum Herstellen von Immunglobulinpraparationen mit verminderter Komplementbindung und ein diese enthaltendes Arzneimittel |
-
1978
- 1978-09-19 AT AT675378A patent/AT359641B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-08-23 SE SE7907045A patent/SE447790B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-08-31 FR FR7921922A patent/FR2436604A1/fr active Granted
- 1979-09-03 DK DK368579A patent/DK154267C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-05 FI FI792757A patent/FI66534C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-06 NL NL7906685A patent/NL191670C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-09-06 DE DE19792936047 patent/DE2936047A1/de active Granted
- 1979-09-07 CA CA335,211A patent/CA1112166A/en not_active Expired
- 1979-09-10 US US06/074,257 patent/US4276283A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-09-10 BE BE0/197072A patent/BE878688A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-09-13 JP JP11679879A patent/JPS5547628A/ja active Granted
- 1979-09-13 GB GB7931744A patent/GB2030150B/en not_active Expired
- 1979-09-13 CH CH830779A patent/CH646608A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-17 YU YU2259/79A patent/YU44151B/xx unknown
- 1979-09-18 IT IT7925778A patent/IT1123200B/it active
- 1979-09-18 NO NO793001A patent/NO154255C/no unknown
- 1979-09-19 ES ES484292A patent/ES484292A1/es not_active Expired
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3415804A (en) * | 1962-01-03 | 1968-12-10 | South African Inventions | Fractionation of mixtures of proteinaceous substances using polyethylene glycol |
| GB1372953A (en) * | 1971-07-16 | 1974-11-06 | South African Inventions | Gamma globulin |
| US3763135A (en) * | 1971-11-08 | 1973-10-02 | Baxter Laboratories Inc | Gamma globulin production from cohn fraction iii using polyethylene glycol |
| AT329747B (de) * | 1973-01-15 | 1976-05-25 | South African Inventions | Verfahren zum reinigen von gamma-globulin |
| AT344883B (de) * | 1975-01-02 | 1978-08-10 | Plasmesco Ag | Verfahren zur gewinnung von intravenoesvertraeglichem gammaglobulin |
| DE2606118A1 (de) * | 1975-02-18 | 1976-08-26 | Coval M L | Gamma-globuline fuer intravenoese injektion und verfahren zur herstellung von solchem gamma-globulin |
| US4093606A (en) * | 1975-02-18 | 1978-06-06 | Coval M L | Method of producing intravenously injectable gamma globulin and a gamma globulin suitable for carrying out the method |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7907045L (sv) | 1980-03-20 |
| FR2436604B1 (da) | 1982-11-05 |
| DE2936047C2 (da) | 1988-10-27 |
| NL7906685A (nl) | 1980-03-21 |
| NL191670B (nl) | 1995-10-02 |
| JPH0253408B2 (da) | 1990-11-16 |
| NO793001L (no) | 1980-03-20 |
| JPS5547628A (en) | 1980-04-04 |
| YU225979A (en) | 1983-10-31 |
| SE447790B (sv) | 1986-12-15 |
| YU44151B (en) | 1990-02-28 |
| US4276283A (en) | 1981-06-30 |
| FI66534C (fi) | 1984-11-12 |
| IT7925778A0 (it) | 1979-09-18 |
| DE2936047A1 (de) | 1980-03-27 |
| FR2436604A1 (fr) | 1980-04-18 |
| ATA675378A (de) | 1980-04-15 |
| NO154255C (no) | 1986-08-20 |
| DK368579A (da) | 1980-03-20 |
| NO154255B (no) | 1986-05-12 |
| BE878688A (fr) | 1979-12-31 |
| AT359641B (de) | 1980-11-25 |
| NL191670C (nl) | 1996-02-05 |
| FI792757A (fi) | 1980-03-20 |
| GB2030150A (en) | 1980-04-02 |
| CH646608A5 (de) | 1984-12-14 |
| FI66534B (fi) | 1984-07-31 |
| IT1123200B (it) | 1986-04-30 |
| GB2030150B (en) | 1982-11-03 |
| CA1112166A (en) | 1981-11-10 |
| ES484292A1 (es) | 1980-05-16 |
| DK154267C (da) | 1989-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154267B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et intravenoest indgiveligt antistofholdigt immunoglobulin og fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat indeholdende dette | |
| EP0073371B1 (en) | Intravenously injectable immune serum globulin and method of preparing same | |
| US4499073A (en) | Intravenously injectable immune serum globulin | |
| EP0122909B1 (de) | Immunglobulin-G-hältige Fraktion | |
| US20060177909A1 (en) | Preparation of immunoglobulin | |
| JP2926463B2 (ja) | 抗ｄ−免疫グロブリンｇの濃縮物の製造方法、それを含む製薬的調剤 | |
| US4168303A (en) | Lyophilized native gamma globulin preparation for intravenous administration | |
| JPH0365327B2 (da) | ||
| EP0253313B1 (en) | Process for heat treating chemically unmodified gamma-globulin | |
| CZ91199A3 (cs) | Způsob výroby léčiva, obsahujícího bílkovinu z plazmy a léčivo tímto způsobem získané | |
| DK166713B1 (da) | Fremgangsmaade til inaktivering af stoffer, der foraarsager uforenelighedsreaktioner i immunglobulinholdige blodfraktioner til terapeutisk eller profylaktisk anvendelse samt fremstilling af en immunglobulinholdig blodfraktion | |
| CA2647504A1 (en) | Concentrate of immunoglobulins and f(ab)'2 and/or fab fragments specific of an arbovirus as medicine | |
| CA2647506A1 (en) | Concentrate of chikungunya-specific immunoglobulins as medicine | |
| JPS62289523A (ja) | 静脈投与用免疫グロブリンの加熱処理方法 | |
| SI7912259A8 (sl) | Postopek za pripravo protitelesa vsebujočega imunglobulinskega pripravka za intravenozno dajanje | |
| JPS591691B2 (ja) | 静注用γ−グロブリン製剤 | |
| JPH10265407A (ja) | 免疫グロブリン製剤 | |
| JPH07103045B2 (ja) | 非化学修飾γ−グロブリンの加熱処理方法 | |
| JPS6345229A (ja) | 静注用免疫グロブリン製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |