DK154085B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1,1-dioxopenicillansyrederivater - Google Patents

Description

, DK 154085B

i

Den foreliggende opfindelse angår en ny og forbedret fremgangsmåde til fremstilling af 1,1-dioxopenicillansyrederiva-ter med den almene formel I

0 0 5 »*= «X „ 'Ί— i 0=C_N-

V

10 i hvilken R betyder hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen eller 2 trif*luormethyl, og R betyder en carboxygruppe eller en beskyttet carboxygruppe, især en esterificeret carboxygruppe, 2 eller et salt af en sådan forbindelse i de tilfælde, hvor R er en carboxygruppe eller indeholder en basisk eller sur 15 gruppe.

1 2

Afhængigt af betydningen af R og R er forbindelserne af formel I af værdi som β-lactamaseinhibitorer og/eller som antibiotika, og/eller som mellemprodukter ved fremstillingen af antibiotika og/eller β-lactamaseinhibitorer.

20 R^ kan fortrinsvis betyde hydrogen, chlor eller brora.

2 Når R betyder en esterificeret carboxygruppe, kan den både betegne en estergruppe, som er let hydrolyserbar enten spontant eller under påvirkning af esteraser, og en 2 estergruppe, som kan spaltes ved hydrogenolyse. Når R be- 25 tegner en oc-halo alkyle s tergruppe, er forbindelsen af formel I et nyttigt mellemprodukt. De let hydrolyserbare estre er velkendte estertyper, fx acyloxyalkylestre, såsom alkanoyl- oxyalkylestre, fx acetoxymethyl- og pivaloyloxymethylestre og de tilsvarende 1-acetoxyethyl- og 1-pivaloyloxyethyl- 30 estre, alkoxycarbonyloxyalkylestre, fx methoxycarbonyloxy- methyl- og 1-ethoxycarbonyloxyethylestre, lactonylestre, fx phthalidylestre, eller lavere alkoxymethyl- og acetamino- methylestre. Eksempler på andre nyttige estre er de lavere alkylestre, benzylestre, haloalkylestre, fx chlormethyl- 35 estre, og cyanomethylestre.

Saltene af forbindelserne af formel I kan dannes ved 2 at omsætte en basisk eller sur funktion i R med henholdsvis en syre eller base. Hvis forbindelserne af formel I skal anvendes som β-lactamaseinhibitorer eller antibiotika,

DK 154085 B

2 bør den saltdannende syre eller base være farmaceutisk acceptabel og ugiftig, medens man i de tilfælde, hvor forbindelsen af formel X er et mellemprodukt, ved saltdannelsen kan anvende enhver syre eller base, som er egnet med hen-5 blik på brugen af mellemproduktet.

Saltene af forbindelserne af formel I er således, foruden deres indre salte (zwitterioner), salte med ugiftige, farmaceutisk acceptable syrer, såsom saltsyre, fosforsyre, salpetersyre, p-toluensulfonsyre, eddikesyre, propionsyre, 10 citronsyre, vinsyre, maleinsyre osv., men alle farmaceutisk acceptable, ugiftige , uorganiske eller organiske syrer kan bruges.

Indenfor opfindelsens omfang er også salte med farmaceutisk acceptable, ugiftige, uorganiske eller organiske ba-15 ser, fx alkalimetal og jordalkalimetalsalte, fx natrium-, kalium-, magnium- eller calciumsalte, såvel som salte med ammoniak eller passende ugiftige aminer, såsom lavere alkyl-aminer, for eksempel triethylamin, hydroxy-lavere alkylami-ner, fx 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyethyl)-amin eller 20 tris-(2-hydroxyethyl)-amin, cykloalkylaminer, fx dicyklo- hexylamin, eller benzylaminer, fx N,N'-dibenzylethylendia-min og dibenzylamin, idet disse eksempler dog ikke skal betragtes som begrænsende for opfindelsen. Således kan for eksempel andre antibiotika med syre- eller basekarakter 25 indgå i sådanne salte af forbindelserne af formel I.

Det er'kendt at fremstille nogle af forbindelserne af formel I ved oxidation af en forbindelse af formel II eller formel III: 30 R* i /S\ / R'% p, p" 0=C — N-. 0=c N-L.

II 'R2 III

1 2 i hvilke R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et salt deraf som defineret ovenfor.

Ifølge tysk patentansøgning, publikationsnr. 2.824.535, og europæisk patentansøgning nr. 2927, publiceret den 11. juli 1979, kan denne oxidation gennemføres under anvendelse 3

DK 154085B

af oxideringsmidler, som er kendte fra teknikken ved oxidation af sulfider og sulfoxider til sulfoner, men ifølge omtalte patentansøgninger kan oxidationen med fordel udføres under anvendelse af metalpermanganater, såsom alkalimetal-5 permanganater og jordalkalimetalpermanganater, eller ved brug af organiske peroxycarboxylsyrer, såsom 3-chlorperben-zoesyre og pereddikesyre. Disse metoder har imidlertid en tendens til at give problemer, især når stofferne fremstilles i større målestok, i form af lavere udbytter og/eller 10 tekniske vanskeligheder, fx filtreringsproblemer.

Oxidation af simple organiske sulfider til de tilsvarende sulfoner ved anvendelse af hydrogenperoxyd i nærværelse af en passende katalysator er også tidligere beskrevet (J.Org.Chem., Vol. 28 (1963), pp. 1140-42). Denne meto-15 de har imidlertid kun ført til dannelse af sulfoxyder, når den anvendes på penamderivater. Således beskriver USA patent nr. 3«993.646 en metode til omdannelse af forbindelserne af formel II til forbindelser af formel III ved at udsætte de førstnævnte forbindelser for en oxidation, idet man anven-20 der persyrer,salte af persyrer eller hydrogenperoxyd som oxidationsmiddel i nærværelse af en forbindelse indeholdende et metal af gruppen Vb eller VIb i det Periodiske System.

Det har nu overraskende vist sig, at det er muligt at oxidere visse penicillansyrederivater eller deres sulfoxider 25 til de tilsvarende sulfoner uden at ødelægge laktamringen ved at anvende det milde oxidationsmiddel hydrogenperoxyd, hvis en wolfram- eller molybdænkatalysator er til stede.

Denne reaktion nedsætter risikoen for sekundært, nedbrydende, oxidative sidereaktioner og forenkler isoleringen og 30 rensningen af produktet, hvorved der opnås høje udbytter, hvilket gør fremgangsmåden særligt egnet til produktion i større målestok.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

35 Ifølge den foreliggende opfindelse udføres oxidatio nen almindeligvis ved at opløse udgangsmaterialet af formel II eller III eller et salt deraf, eller, hvis det er uopløseligt i vand, i et passende organisk opløsningsmiddel, Ka-

DK 154085 B

4 talysatoren opløses i vand eller i et passende organisk opløsningsmiddel, de to opløsninger blandes, og hydrogenpero-xyd tilsættes blandingen, enten på én gang eller gradvis under kraftig omrøring, idet man fortrinsvis holder reak-5 tionstemperaturen omkring eller under stuetemperatur.

Selv i det tilfælde, hvor udgangsmaterialet af formel II eller III har begrænset opløselighed i vand, er det muligt under kraftig omrøring at gennemføre den foreliggende metode i vandigt medium med et tilfredsstillende resultat.

10 I tilfælde af udtalt uopløselighed af udgangsmaterialet kan der tilsættes opløsningsmidler, som er blandbare med vand, såsom en alkanol eller dioxan. Opløsningsmidler, som ikke er blandbare med vand, kan også anvendes, såfremt der tilsættes en phase transfer katalysator, fx et kvaternært am-15 moniumsalt, såsom tetrabutylammoniumbromid.

Eksempler på egnede organiske reaktionsmedier omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: alkanoler, fx methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxan, dialkylethere, lavere alkylestre af lavere fede syrer, 20 usubstatuerede eller substituerede alifatiske og aromatiske kulbrinter, tetrahydrofuran, dimethylformamid og hexamethyl-fosforsyretriamid.

Eksempler på foretrukne organiske reaktionsmedier er ethanol, isopropanol, methylenchlorid og tetrahydrofuran.

25 Det kan være særligt nødvendigt med en effektiv kø ling under omdannelsen af sulfid til sulfoxid, fordi reaktionshastigheden er høj, og reaktionen er exoterm, medens omdannelsen fra sulfoxid til sulfon kræver opvarmning eller en længere reaktionstid ved stuetemperatur.

30 Den foreliggende metode er også af særlig interesse ved fremstillingen af visse estre af formel I, især de vigtige mellemprodukter af formel la: 0 0 x H\/ R"-. !/s\/ 35 -1 '"“'i la 0=C-N- %

'COOCH-X

l3

DK 154085 B

5 1 3 i hvilken E har de ovennævnte betydninger, R er et hydrogenatom, eller en lavere alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe, fortrinsvis hydrogen, methyl, phenyl eller benzyl, og X betegner et halogenatom, fortrinsvis chlor. Forbindelserne af 5 formel la er vigtige mellemprodukter ved fremstillingen af di-estre af formel IV:

^ ? V

•Dili jy io o o 0=c N-Ljf II 4

«C-O-CH-O-C-R

l3

RJ

13 4 i hvilken R og R har de ovennævnte betydninger, og R C0- 15 betegner acylgruppen i en penicillin eller en amidinopeni- c i11anoy1gruppe.

Forbindelserne af formel la kan fremstilles ifølge nedenstående reaktionsskema: 20 Hi. f s R* I c ^ \ *) + Y-CH-X—> -» la

o=c—ii-13 o=c—n-L

^COOM '''COOCHX

i 3 RJ

V VI VII

25 x) ' oxidation ifølge den foreliggende opfindelse 1 3 i hvilket reaktionsskema R , R og X har de ovennævnte betydninger, M betyder en kation, såsom Na+, K+, en ammonium-30 ion, en trialkylammoniumion eller en tetraalkylammoniumion, fx en tetrabutylammoniumion, og Y betyder et brom- eller et jodatom eller står for en alkylsulfonyloxy-, halosulfonyl-oxy-, a-halo-alkoxysulfonyloxy- eller arylsulfonyloxygruppe.

Esterifikationsprocessen V—»VII udføres i et passen-35 de opløsningsmiddel, fx dimethylformamid, acetone eller hexamethylfosforsyretriamid, i den nødvendige tid og ved en temperatur, som er passende for at opnå den ønskede omdannelse, sædvanligvis en temperatur på fra 0°C til 60°C.

DK 154085 B

6

Forbindelserne af formel Xa kan også fremstilles ved at underkaste en forbindelse af formel V en oxidationsproces ifølge den foreliggende opfindelse og derefter esteri-ficere den opnåede sulfon, hvorved man får den ønskede for— 5 bindelse af formel la. Det foretrækkes imidlertid under fremstillingen af forbindelserne af formel la først at udføre esterifikationspro ce s s en og derefter oxidationsprocessen ifølge opfindelsen. Begge metoder til fremstilling af forbindelserne af formel la er indenfor opfindelsens om-10 fang.

Nogle af forbindelserne ifølge formel VII er nye og er som sådan indenfor den foreliggende opfindelses omfang.

Et eksempel på et værdifuldt mellemprodukt er den hidtil ukendte forbindelse af formel VII, i hvilken R1 og 3 15 R betyder hydrogen, og X er chlor.

Den katalysator, som anvendes ifølge opfindelsen, er fortrinsvis i form af et salt. Hvis reaktionsmediet er vandigt, kan et alkalimetalsalt være det foretrukne, medens det i et organisk reaktionsmedium kan være mest hensigts-20 mæssigt at anvende katalysatoren i form af et salt med en organisk kation, fx i form af et kvaternært ammoniumsalt, såsom et tetrabutylammoniumsalt.

Opfindelsen vil blive yderligere illustreret ved de følgende eksempler, 25 30 35 7

DK 154085B

Eksempel 1

Ohiormethy1-1,l-dioxopenicillanat A. Tetrabutvlammoniumpenicillanat

Til en afkølet (5°C) opløsning af 35,7 g tetrabutyl-5 ammoniumhyd.rogensulfat (0,105 mol) i 80 ml vand sattes 100 ml dichlormethan efterfulgt af 30°/> natriumhydroxyd, hvorved pH blev ca. 3· 24 g Kaliumpenicillanat (o,l mol) tilsattes, og pH indstilledes på 7 med 30°/o natriumhydroxyd. Det organiske lag fraskiltes, og den vandige fase ekstraheredes tre 10 gange med 25 ml portioner af dichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, hvorved man fik titelforbindelsen som en gullig-brun olie (^5 g)· B. Chlormethylpenicillanat 15 45 S Tetrabutylammoniumpenicillanat opløstes i 100 ml chlorjodmethan og henstilledes i 20 timer ved stuetemperatur. Overskud af chlorjodmethan fjernedes ved formindsket tryk, først ved 10 mm Hg, tilsidst ved 0,1 mm Hg. Den semi-krystallinske remanens behandledes med 200 ml ethylacetat, 20 og udskilt tetrabutylammoniumjodid frafiltreredes og vaskedes med ethylacetat. Filtratet inddampedes i vakuum, og den brune remanens kromatograferedes på silicagel (hexan-ethyl-acetat (4;l)), hvorved man fik titelforbindelsen som en svagt gullig olie. IR-spektret (chloroform) udviste et kraf-25 tigt bånd ved 17^5-1785 cm NMR-spektret (CDCl^) udviste toppe ved L· = 1,55 (s), 1,87 (s), 3,10 (dd, J=l6, J=2), 3,62 (dd, J=l6, J=4), 4,50 (s), 5,30 (dd, J=2, J=4), 5.65 (d, J=6,5), 5,88 (d, J=6,5).

C. Chlormethyl-1,l-dioxopenicillanat 30 Til en omrørt opløsning af 12,5 g chlormethylpenicil lanat (0,05 mol) i 50 ml 9S°/o ethanol sattes 100 mg natrium-wolframat opløst i 0,5 ml vand. 11 ml 30^ Hydrogenperoxyd tilsattes i én portion. Umiddelbart udvikledes ingen varme, men efter få minutters forløb startede en exoterm reaktion.

35 Temperaturen blev holdt under 30°C ved afkøling i isvand, og blandingen hensattes ved stuetemperatur i 20 timer. Den 8

DK 154085B

krystallinske masse afkøledes til 0°C, og krystallerne fra-filtreredes, vaskedes, tørredes og omkrystalliseredes fra eth.ylacetat-h.exan, hvorved man fik titelforbindelsen med et smeltepunkt på 95-9&°C.

5 IR-spektret (chloroform) udviste kraftige bånd ved 1805, I78O, 1330 og 1120 cm-1.

Eksempel 2 1,1-Dioxopenicillansyre

Til en afkølet (lO°C), omrørt opløsning af 12 g kali-10 umpenicillanat (0,05 mol) og 100 mg natriumwolframat i 50 ml vand sattes 11 ml 30°/o hydrogenperoxyd i portioner. Under tilsætningen af de første 5 ml udvikledes varme, og temperaturen blev holdt under 30°C ved afkøling i isvand. Blandingen henstilledes ved stuetemperatur i 20 timer, og over-15 skud af hydrogenperoxyd blev destrueret med natriumbisulfit. Blandingen blev mættet med natriumchlorid, og pH blev indstillet på 1,5 med koncentreret saltsyre under 50 ml ethyl-acetat. Lagene blev adskilt, og den vandige fase ekstrahe-redes to gange med 25 ml-portioner af ethylacetat. De kom-20 binerede ekstrakter tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Den krystallinske remanens vaskedes med hexan, hvorved man fik titelforbindelsen som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 15^°C (under sønderdeling).

Eksempel 3 25 Chlormethyl-1,1-dioxopenicillanat

Til en omrørt opløsning af 2,5 g chlormethylpenicilla-nat (o,01 mol) i 25 ml ether sattes 2,5 ml 30°/> hydrogenperoxyd og 40 mg natriumwolframat i 0,25 ml vand. Blandingen omrørtes i 2 dage ved stuetemperatur, hvorefter etheren 30 fjernedes i vakuum, og de udskilte krystaller frafiltrere-des, vaskedes med vand, efterfulgt af kold propanol-2, og man fik titelforbindelsen som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 96-97°C.

Eksempel 4 35 Chlormethyl-1,1-dioxopenicillanat

Til en omrørt opløsning af 2,5 g chlormethylpenicilla- 9

DK 154085B

nat (o,01 mol) og 0,5 g tetrabutylammoniumbromid i 25 ml dichlormethan sattes 2,5 ml 30°/> bydrogenperoxyd og 40 mg natriumwolframat i 0,25 ml vand. Temperaturen blev holdt under 30°C ved afkøling i vand. Efter omrøring i 2 dage ved 5 stuetemperatur fjernedes dichlormethanen i vakuum, og remanensen ekstraherede? med ether. Ether-fasen inddanrpedes i vakuum, og remanensen kromatograferedes på silicagel (hexan--ethylacetat (3:2)), hvorved man fik titelforbindelsen som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 9^-97°Cc 10 Eksempel 5

Chlormethyl-1.1-dioxopenicillanat

Til en omrørt opløsning af 2,5 g chlormethyipenicil-lanat (0,01 mol) i 25 ml propanol-2 sattes 2,5 ml "30^ hy-drogenperoxyd og 40 mg natriumwolframat i 0,25 ml vand.

15 Temperaturen blev holdt under 30°C, og opløsningen hensattes derefter ved stuetemperatur i 24 timer. Efter afkøling til 0° frafiltreredes krystallerne, der vaskedes med kold propanol-2, hvorved man fik titelforbindelsen som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 9^-97°C.

20 Eksempel b 1-Chlorethyl-l,1-dioxopenlcillanat A. Chlorethylpenicillanat

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel IB, idet man erstattede chlorjodmethan med 1,1-chlorjodethan, fik man 25 titelforbindelsen som et olieagtigt stof, der anvendtes i næste trin uden yderligere rensning.

B, 1-Chlorethyl-l.1-dioxopenicillanat

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1C, idet man erstattede chlormethylpenicillanat med chlorethylpenicilla-30 nat fremstillet ifølge dette eksempels trin A, fik man titelforbindelsen som en krystallinsk blanding af de to dia-stereomerer.

Eksempel 7 6q-Brom-l,1-dioxopenicillansvre 35 Til en opløsning af 4,3 g 6a-brompenicillansyre 10

DK 154085B

(0,015 μ) i 15 ml ethanol sattes 1,5 ml 0,5 M vandig natri-umwolframat, efterfulgt af 4 ml 30°/o hydrogenperoxyd. Efter ca. 5 minutters forløb steg temperaturen gradvist til 50°C, og blandingen blev holdt ved denne temperatur i to timer.

5 Efter afkøling i is destruerede man overskud af hydrogenperoxyd med natriumbisulfit, og blandingen inddampedes til tørhed i vakuum. Remanensen ekstraheredes med 50 ml ether, og ekstrakten inddampedes i vakuum. Remanensen krystalliseredes fra ether-diisopropylether, hvorved man fik titelfor-10 bindeisen som farveløse krystaller, smeltepunkt: 124-126°C.

NMR-spektret (CD^OD) udviste toppe ved é> = 1,48 (s), 1,59 (s), 4,48 (s), 5,10 (d, J=2 Hz), 5,35 (d, J=2 Hz).

Eksempel 8 1.1-Dioxopenicillanoyloxymethylphenoxvmethylpenicillanat 15 Til en opløsning af l,4l g chlormethylpenicillanat- -1,1-dioxid (5 mmol) i 25 ml dimethylformamid sattes 1,94 g kaliumphenoxymethylpenicillanat (5 mmol), og blandingen omrørt es ved stuetemperatur i 18 timer. Efter fortynding med 100 ml ethylacetat vaskedes blandingen med 4 x 25 ml vand, 20 tørredes og inddampedes i vakuum. Den tilbageblevne olie rensedes ved tør kolonnekromatografi på silicagel (ethyl-acetat-petroleumsether, 8:2), hvorved man fik den ønskede forbindelse som et let gulligt skum.

Eksempel 9 25 1, l-Dioxopenicillanovloxymethvl-6- (D-oc-amino-oc-phenvlacet- amido)penicillanat. hydrochlorid

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 8, idet man erstattede kaliumphenoxymethylpenicillanat med kalium-6--(D-a-amino-a-phenylacetamido)penicillanat, fik man titel-30 forbindelsen som et farveløst skum’.

NMR-spektret (D^O) udviste signaler ved S = 1,38 (s, 6H; 2-CH3), 1,46 (s, 3H; 2-CH ), 1,58 (s, 3H; 2-CH ), 3,56 (m, 2H; 6oc-H og 6β-Η), 4.6θ (s, IH; 3-H) , 4,63 (s, IH; 3-H), 5,03 (m, IH; 5-H), 5,27 (s, IH; CH-NH2), 5,53 (s, 2H; 5-H 35 og 6-H), 5,97 (bs, IH; 0CH20) og 7,53 (s, 5H; arom. CH) ppm. Tetramethylsilan anvendtes som ekstern reference.

. DK 154085B

11

Eksempel 10 1.1-Dioxopenicillansyre

En omrørt opløsning af 288 g penicillansyre, morfolin-salt (l mol) i 1 liter vand blev gjort sur til pH 3,4 med 5 saltsyre, hvorefter 12,5 g natriumwolframat tilsatfes. 330 ml 30°/o Hydrogenperoxyd (3»3 mol) tilsattes portionsvis i løbet af ca. 4 timer, idet temperaturen blev holdt under 25°C. Efter henstand natten over ved 5°0, destruerede man overskud af hydrogenperoxyd med natriumbisulfit. 300 g Na-10 triumchlorid tilsattes, og pH indstilledes på 1,1 med saltsyre, hvorefter blandingen ekstraheredes med 3x1 liter ethylacetat. Efter tørring inddampedes den organiske fase til ca. 1 liter i vakuum, hvorefter der tilsattes 3 1 hep-tan. Efter henstand natten over ved 5°C opsamledes krystal-15 lerne, der vaskedes med heptan, hvorved man fik titelforbindelsen som svagt gullige krystaller med smeltepunkts l48-50°C.

Eksempel 11

Kalium-1,1—dioxopenicillanat 20 En opløsning af 23,3 g 1,1-dioxopenicillansyre (θ,1 mol) i 100 ml 99°/> ethanol opvarmedes til ca. 45°C på dampbad. En opløsning af 10 g kaliumacetat i 60 ml varm 99°/o ethanol tilsattes, og krystallisation fremkaldte.s ved skrab-ning. Efter henstand i ca. 10 minutter frafiltreredes kry-25 stallerne, der vaskedes med ethanol og ether, hvorved man fik titelforbindelsen som farveløse krystaller.

Eksempel 12 6q-Chlorpenicillansyre-l.1—dioxyd

Ved at erstatte 6a-brompenicillansyre i fremgangsmå-30 den ifølge eksempel 7 med 6a-chlorpenicillansyre fik man 6<x-chlorpenicillansyre-l, 1—dioxyd som krystaller udfra di-isopropylether, smeltepunkt: 134-137 0, NMR-spektret (CDCl^) udviste signaler ved 6 - 1,50 (s, 3H; 2-CH ), 1,64 (s, 3H; 2-CH3), 4,46 (s, IH; S-!), 35 4,70 (d, j=l,5 Hz, IH; 6-H) og 5,18 (d, j=l,5 Hz, IH; 5-H) ppm. Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.

DK 154085 B

12

Ved at tilsætte en ækvimolær mængde af 0,8 M kalium--2—ethylhexanoat i acetone til en omrørt opløsning af 6a-chlorpenicillansyre-l,l-dioxyd i acetone fik man et krystallinsk kaliumsalt af ovennævnte forbindelse.

5 Eksempel 13

Pivaloyloxvmethyl-1.1-dioxopenicillanat A. Pivaloyloxymethylpenicillanat

Til en omrørt suspension af 12 g kaliumpenicillanat (0,05 mol) i 50 ml DMF sattes 7,5 ml chlormethylpivalat.

10 Efter omrøring i 24 timer tilsattes 100 ml ether, og blandingen vaskedes to gange med henholdsvis 100 og 50 ml vand.

Det organiske lag tørredes og inddampedes til tørhed i vakuum, hvorved man fik titelforbindelsen som en let gullig olie.

15 IR-spektret (CHC1„) udviste et kraftigt bredt bånd 3 _i centreret omkring 1765 cm B. Pivaloyloxymethyl-1,1-dioxopenicillanat

Til en omrørt opløsning af 3,1^· S af forbindelsen fremstillet i trin A (θ,01 mol) i 25 ml ^6°/o ethanol sattes 20 2,2 ml 30/0 hydrogenperoxyd, efterfulgt af 1 ml 0,5 M vandig natriumwolfraraat. Temperaturen steg til ca 35°C i løbet af 10 minutter. Efter omrøring i 20 timer tilsattes 50 ml vand, og ethanol fjernedes i vakuum. Den fraskilte olie ekstrahe-redes med ethylacetat, som tørredes og inddampedes til tør-25 hed. Remanensen krystalliserede fra ether, hvorved man fik titelforbindelsen som farveløse krystaller med smeltepunkt: 103-104°C.

NMR-spektret (CDCl^) udviste toppe ved é = 1,27 (s), 1,47 (s), 1,62(s), 3,52 (m), 4,47 (s), 4,70 (m), 5,73 (d, 30 J=6 Hz), 5,98 (d, J=6 Hz).

Eksempel 14

Acetoxymethyl-6q-methoxv-l.1-dioxopenicillanat A. Acetoxymethyl-6a-methoxypenicillanat

Til en omrørt suspension af 4,6l g acetoxymethyl-6-35 -aminopenicillanat-4-toluensulfonsyresalt (0,01 mol) i en 13

DK 154085B

kold (o-3°C) blanding af 4©0 ml dichlormethan og 4ø0 ml vand sattes 3,45 g natriumnitrit (0,05 mol) og 1,90 g 4--toluensulfonsyre (θ,01 mol). Det sidstnævnte blev tilsat i tre lige store portioner med 5 minutters mellemrum. Efter 5 omrøring ved 0-3°C i yderligere 20 minutter fraskiltes det organiske lag, der tørredes og inddampedes til ca. 40 ml i vakuum. 2 ml Methanol og 0,2 ml bortrifluoridetherat tilsattes under omrøring, hvorved der omgående udvikledes kvælstof. Efter omrøring i 5 minutter tilsattes 10 ml van-10 dig 0,2 M kaliumhydrogenkarbonat. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med mættet vandig natriumchlorid (2 x 5 ml), tørredes og inddampedes i vakuum. Den tilbageblevne olie rensedes ved kromatografi på silicagel (ethylacetat--hexan (3s7))» hvorved man fik den rene titelforbindelse 15 som en svagt gullig olie.

NMR-spektret (CDCl^) udviste signaler ved S == 1,46 (s), 1,55 (s), 2,11 (s), 3,51 (s), 4,50 (s), 4,57 (d, J=l,5 Hz), 5,29 (d, j=l,5 Hz) og 5,78 (s).

B. Acetoxvmethyl-6«-methoxv-l.1-dioxopenicillanat 20 Til en omrørt opløsning af 0,72 g af forbindelsen fremstillet i trin A (0,0024 mol) i 6 ml tetrahydrofuran sattes 0,52 ml 30^ hydrogenperoxyd, efterfulgt af 0,24 ml 0,5 M vandig natriumwolframat. Temperaturen steg til 36°C i løbet af 5 minutter. Efter omrøring i 20 timer tilsattes 25 20 ml vand, og tetrahydrofuran fjernedes i vakuum. Remanen sen oparbejdedes i ethylaeetat, hvorved man fik en gullig olie, som rensedes ved kromatografi på silicagel (ether) til dannelse af en olie. Denne krystalliserede fra ether, hvorved man fik titelforbindelsen som farveløse krystaller 30 med smeltepunkt: 88-90°C.

NMR-spektret udviste signaler ved & = l,4l (s), 1,56 (s), 2,14 (s), 3, 57 (s), 4,41 (s), 4,62 (d, J=1,5 Hz), 5,02 (d, J=1,5 Hz) og 5,72-5,91 (ABq, J=5,8 Hz).

Claims (8)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,1-dioxopenicil-lansyrederivater med den almene formel I 0 0 \/ aιχν 0=c-N-1%2 5. hvilken betyder hydrogen, halogen eller en alkyl-, 2 alkoxy- eller trifluoromethylgruppe, og R betyder en carb-oxygruppe eller en beskyttet carboxygruppe, navnlig en es- terificeret carboxygruppe, eller et salt deraf i de til- 2 fælde, hvor R er en carboxygruppe eller indeholder en ba-10 sisk eller sur gruppe, kendetegnet ved, at en forbindelse af formel II eller III 0 „1 Η 1 Η I R\ f/S'v" \—XV -1 ''//// % 0=c-N-,, 2 0=C-N- 2 IX K III K 1 2 i hvilke R og R har de ovenfor nævnte betydninger, eller et salt deraf som defineret ovenfor, underkastes en oxida-15 tion under anvendelse af hydrogenperoxyd som oxidationsmiddel i nærværelse af en wolfram- eller molybdænkatalysator.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at oxidationen gennemføres i et passende opløsningsmiddel ved en temperatur mellem kogepunktet for det anvend- 20 te opløsningsmiddel og en temperatur omkring eller under stuetemperatur, fortrinsvis mellem 20°C og 30°C.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at katalysatoren anvendes i form af et salt.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at der fremstilles en forbindelse af formel I, i hvil- DK 154085B 1 2 , ken R betyder hydrogen, o,g R er en carboxygruppe.,,

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse af formel X, i hvil-1 2 ken R betyder brom, og R er en carboxygruppe.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 4 eller 5» kendeteg net ved, at der fremstilles et salt af en forbindelse af formel I.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse af formel I, i hvil-1 2 10 ken R betyder hydrogen, og R star for gruppen -COOCH^Cl.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse af formel X, i hvil-1 2 ken R betyder brom, og R står for gruppen -C00CH Cl,