DK149336B - Fremgangsmaade til fremstilling af antibiotikum a/16686 eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af antibiotikum a/16686 eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149336B DK149336B DK140080AA DK140080A DK149336B DK 149336 B DK149336 B DK 149336B DK 140080A A DK140080A A DK 140080AA DK 140080 A DK140080 A DK 140080A DK 149336 B DK149336 B DK 149336B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- butanol
- water
- antibiotic
- methanol
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 16
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- YRMCBQLZVBXOSJ-PCFSSPOYSA-N (e)-3-[(6r,6as)-4-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-11-oxo-5,6,6a,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-yl]prop-2-enamide Chemical compound CO[C@H]1NC2=C(O)C(C)=CC=C2C(=O)N2C=C(\C=C\C(N)=O)C[C@@H]12 YRMCBQLZVBXOSJ-PCFSSPOYSA-N 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 7
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 3
- FIHZWZBEAXASKA-UHFFFAOYSA-N Anthron Natural products COc1cc2Cc3cc(C)cc(O)c3C(=O)c2c(O)c1C=CC(C)C FIHZWZBEAXASKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N biuret Chemical compound NC(=O)NC(N)=O OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims description 2
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- -1 leuine Chemical compound 0.000 claims 2
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 1
- 101100074807 Mus musculus Lhx3 gene Proteins 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 17
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 17
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 10
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 241000187712 Actinoplanes sp. Species 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 5
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 3
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 3
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 2
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 2
- 241000187844 Actinoplanes Species 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 2
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N 0.000 description 1
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194106 Bacillus mycoides Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000186245 Corynebacterium xerosis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000515012 Micrococcus flavus Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N Salicin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(CO)cccc1 NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N 0.000 description 1
- 241000192023 Sarcina Species 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000751182 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N alpha-salicin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000012474 bioautography Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001362 calcium malate Substances 0.000 description 1
- OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L calcium malate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940016114 calcium malate Drugs 0.000 description 1
- 235000011038 calcium malates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012225 czapek media Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SHLTXWFNRJQZTQ-UHFFFAOYSA-N n-chloro-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC=C1NCl SHLTXWFNRJQZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFOJRTIFHRRHGA-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 HFOJRTIFHRRHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N salicin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- 229940120668 salicin Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10G—CRACKING HYDROCARBON OILS; PRODUCTION OF LIQUID HYDROCARBON MIXTURES, e.g. BY DESTRUCTIVE HYDROGENATION, OLIGOMERISATION, POLYMERISATION; RECOVERY OF HYDROCARBON OILS FROM OIL-SHALE, OIL-SAND, OR GASES; REFINING MIXTURES MAINLY CONSISTING OF HYDROCARBONS; REFORMING OF NAPHTHA; MINERAL WAXES
- C10G49/00—Treatment of hydrocarbon oils, in the presence of hydrogen or hydrogen-generating compounds, not provided for in a single one of groups C10G45/02, C10G45/32, C10G45/44, C10G45/58 or C10G47/00
- C10G49/02—Treatment of hydrocarbon oils, in the presence of hydrogen or hydrogen-generating compounds, not provided for in a single one of groups C10G45/02, C10G45/32, C10G45/44, C10G45/58 or C10G47/00 characterised by the catalyst used
- C10G49/08—Treatment of hydrocarbon oils, in the presence of hydrogen or hydrogen-generating compounds, not provided for in a single one of groups C10G45/02, C10G45/32, C10G45/44, C10G45/58 or C10G47/00 characterised by the catalyst used containing crystalline alumino-silicates, e.g. molecular sieves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J29/00—Catalysts comprising molecular sieves
- B01J29/04—Catalysts comprising molecular sieves having base-exchange properties, e.g. crystalline zeolites
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B33/00—Silicon; Compounds thereof
- C01B33/20—Silicates
- C01B33/26—Aluminium-containing silicates, i.e. silico-aluminates
- C01B33/28—Base exchange silicates, e.g. zeolites
- C01B33/2807—Zeolitic silicoaluminates with a tridimensional crystalline structure possessing molecular sieve properties; Isomorphous compounds wherein a part of the aluminium ore of the silicon present may be replaced by other elements such as gallium, germanium, phosphorus; Preparation of zeolitic molecular sieves from molecular sieves of another type or from preformed reacting mixtures
- C01B33/2884—Zeolitic silicoaluminates with a tridimensional crystalline structure possessing molecular sieve properties; Isomorphous compounds wherein a part of the aluminium ore of the silicon present may be replaced by other elements such as gallium, germanium, phosphorus; Preparation of zeolitic molecular sieves from molecular sieves of another type or from preformed reacting mixtures the aluminium or the silicon in the network being partly replaced
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/02—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon from oxides of a carbon
- C07C1/04—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon from oxides of a carbon from carbon monoxide with hydrogen
- C07C1/0425—Catalysts; their physical properties
- C07C1/043—Catalysts; their physical properties characterised by the composition
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/02—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon from oxides of a carbon
- C07C1/04—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon from oxides of a carbon from carbon monoxide with hydrogen
- C07C1/0425—Catalysts; their physical properties
- C07C1/043—Catalysts; their physical properties characterised by the composition
- C07C1/0435—Catalysts; their physical properties characterised by the composition containing a metal of group 8 or a compound thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/02—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon from oxides of a carbon
- C07C1/04—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon from oxides of a carbon from carbon monoxide with hydrogen
- C07C1/0425—Catalysts; their physical properties
- C07C1/043—Catalysts; their physical properties characterised by the composition
- C07C1/0435—Catalysts; their physical properties characterised by the composition containing a metal of group 8 or a compound thereof
- C07C1/044—Catalysts; their physical properties characterised by the composition containing a metal of group 8 or a compound thereof containing iron
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10G—CRACKING HYDROCARBON OILS; PRODUCTION OF LIQUID HYDROCARBON MIXTURES, e.g. BY DESTRUCTIVE HYDROGENATION, OLIGOMERISATION, POLYMERISATION; RECOVERY OF HYDROCARBON OILS FROM OIL-SHALE, OIL-SAND, OR GASES; REFINING MIXTURES MAINLY CONSISTING OF HYDROCARBONS; REFORMING OF NAPHTHA; MINERAL WAXES
- C10G35/00—Reforming naphtha
- C10G35/04—Catalytic reforming
- C10G35/06—Catalytic reforming characterised by the catalyst used
- C10G35/065—Catalytic reforming characterised by the catalyst used containing crystalline zeolitic molecular sieves, other than aluminosilicates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/005—Glycopeptides, glycoproteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2529/00—Catalysts comprising molecular sieves
- C07C2529/04—Catalysts comprising molecular sieves having base-exchange properties, e.g. crystalline zeolites, pillared clays
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/045—Actinoplanes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/827—Actinoplanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Geology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
U9336
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt antibiotisk stof, der arbitrært i nærværende beskrivelse betegnes A/16686, eller syreadditionssalte deraf. Fremgangsmåden består ifølge op-5 findelsen i at man dyrker den hidtil ubeskrevne mikroorganismestamme Actinoplanes sp. ATCC 33076 under aerobe submerse betingelser i et dyrkningsmedium indeholdende en as-similerbar kilde til kulstof, en assimilerbar kilde til nitrogen og uorganiske salte, hvorpå man udvinder antibioti-10 ket og om ønsket omdanner det til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller frigør antibiotiket i basisk form fra et dannet syreadditionssalt deraf. Stoffet og dets syreadditionssalte er egnet til anvendelse som an-tibakterielt middel.
15 Antibiotikum A/16686 er et glykopeptid-antibiotikum med basisk karakter, der som nævnt er i stand til at danne syreadditionssalte.
For enkelthedens skyld bruges i nærværende beskrivelse betegnelsen "antibiotikum A/16686" til antibiotiket både 20 i form af antibiotikum A/16686 som fri base og i form af dets fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
Antibiotikum A/16686 inhiberer in vitro væksten af visse pathogene bakterier, navnlig grampositive sådanne. Desuden giver parenteral indgift af antibiotikum A/16686 en høj 25 grad af beskyttelse mod eksperimentelt fremkaldte infektioner hos mus.
Som anført foran vindes antibiotikum A/16686 ved dyrkning af en hidtil ukendt stamme af slægten Actinoplanes. En kultur af denne stamme, der isoleredes fra en jordprøve sam-30 let ved Vaghalbod (Indien) er den 30. januar 1979 deponeret hos den permanente kultursamling ATCC (American Type Culture Collection), 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, USA, hvor den har fået accessionsnummeret ATCC 33076.
Egenskaberne af Actionplanes sp. ATCC 33076 anføres i 35 det følgende.
2 169336
Morfologi
Stammen vokser vel på forskellige medier og har orangefarvet substratmycelium. Den frembringer ikke pigment. Der mangler altid luftmycelium. En mikroskopisk undersøgelse af 5 det vegetative mycelium viser grenede hyfer med en diameter på ca. 1 y. Sporangier dannes sparsomt og kun på kartoffelagar, og de er kugledannede med meget uregelmæssig overflade og en diameter fra 5,0-9,0 y. Sporeafgivelse iagttages efter brud på sporangiumsvæg. De subsfæriske sporer er bevægelige 10 og har en diameter på 1,0-1,5 y. Analyse af cellevægskomponenterne viser meso-diaminopimelinsyre og et sukkermønster af type D (Lechevalier et al., Chemical composition as a criterium in the classification of Actinomycetes. Adv. Applied Microbiology, 14, 1971. Academic Press N.Y.).
15
Kulturkarakterer
Nedenstående tabel I viser kulturkaraktereme for Actinoplanes ATCC 33076 dyrket på forskellige standardmedier foreslået af Shirling og Gottlieb (Intern. J. System. Bact.
20 .ϋ' 313-340, 1966) og andre medier anbefalet af Waksman (The Actinomycetes, bind II, The Williams and Wilkins Co. 1961).
Kulturkaraktererne bestemtes efter 6-14 dages inkubering ved 30°C.
3 14933$
Tabel I
Kulturkarakterer
Nummeret på nogle af kulturmedierne refererer til dem der angives af Shirling ogr Gottlieb i Methods for characterization of Streptomyces species - Intern. J. System. Bact.
5 16, 313-340, 1966.
Kulturmedium Kulturkarakter
Medium nr. 2 (gærekstrakt- rigelig vækst, rynket overflade, 10 maltagar) lysebrun 12 H 12
Medium nr. 3 (havremels- sparsom vækst, tynd, lysorange agar) 9 B 6
Medium nr. 4 (uorganiske moderat vækst, skorpet overflade, salte-stivelsesagar) orange 11 L 12 15 Medium nr. 5 (glycerol- sparsom vækst, hyalin asparaginagar)
Medium nr. 6 (pepton-gær- sparsom vækst, hyalin til lysebrun eks trakt-j ernagar)
Medium nr. 7 (tyrosinagar) sparsom vækst, glat overflade, 20 brun 5 D 11
Havremelsagar (ifølge rigelig vækst, rynket overflade,
Waksman) orange til brun 12 C 10
Hickey og Tresners agar rigelig vækst, skorpet overflade, orange 11 G 8 25 Czapeks glukoseagar moderat vækst, skorpet overflade, orange 11 G 8 4 149336
Tabel I (fortsat)
Kulturmedium Kulturkarakter
Glukose-asparaginagar sparsom vækst, skorpet overflade, lysorange 11 F 6 5 Næringsagar moderat vækst, glat overflade, orange 11 G 8
Kartoffelagar rigelig vækst, rynket overflade, ravfarvet-brun 12 E 10
Bennets agar rigelig vækst, rynket overflade, 10 orange 11 C 8
Kalciummalatagar moderat vækst, glat overflade, lysorange 10 C 6
Skumraetmælksagar rigelig vækst, rynket overflade, orange 9 C 2 15 Czapeks agar moderat vækst, skorpet overflade, orange 10 D 7 Æg-agar moderat vækst, glat overflade, hyalin til lysorange
Pepton-glukoseagar rigelig vækst, rynket overflade, 20 orange 11 G 11
Agar meget sparsom vækst, glat over flade, hyalin
Loefflers serum meget sparsom vækst, glat over flade, orange 25 Kartoffel sparsom vækst, skorpet, lysebrun
Gelatine sparsom vækst, lysorange,
Cellulose meget sparsom vækst, tynd, hyalin
Udnyttelse af kulstofkilder
Tabel II viser udnyttelse af kulstofkilder undersøgt i 30 overensstemmelse med Pridham og Gottliebs metode (J. Bact. 56, 107, 1948).
149336 5
Tabel II
kulstofkilde Udnyttelse
Inositol
Fruktose + 5 Rhamnose +
Mannitol
Xylose +
Raffinose
Arabinose + 10 Cellulose
Sakkarose +
Glukose +
Mannose +
Laktose - 15 Salicin + + = positiv udnyttelse - = ingen vækst
Fysiologiske egenskaber
Tabel III viser de fysiologiske karakterer for stammen.
20 Tabel III
Prøve Resultat
Stivelseshydrolyse positiv I^S-dannelse positiv
Tyrosinase-reaktion negativ 25 Kasein-hydrolyse positiv
Opløseliggørelse af kalcium-malat negativ
Gelatinesmeltning positiv koagulering af lakmusmælk positiv 30 Peptonisering af lakmusmælk negativ
Nedbrydning af cellulose negativ 6 149336
Til fremstilling af antibiotikum A/16686 dyrkes stammen Actinoplanes sp. ATCC 33076 under aerobe betingelser i et vandigt næringsmedium indeholdende en assimilerbar kilde til kulstof, en assimilerbar kilde til nitrogen og uorganiske 5 salte. Dette dyrkningsmedium kan være et hvilket som helst af et antal næringsmedier der sædvanligvis bruges ved gæringer, men visse medier foretrækkes. Således er fx foretrukne kulstofkilder glukose, fruktose, mannose, sakkarose og lignende sukkerarter. Foretrukne nitrogenkilder er sojamel, pepton, 10 kødekstrakt, gærekstrakt, trypton, aminosyrer og lignende kom-plexe kilder. Blandt de uorganiske salte der kan inkorporeres i dyrkningsmediet er de sædvanlige opløselige salte med evne til at give ioner af natrium, kalium, jern, zink og kobolt, magnium, kalcium, ammonium, klorid, karbonat, sulfat, nitrat 15 og deslige. Som regel fordyrkes den antibiotikumproducerende stamme i en rystekolbe, hvorefter denne kultur bruges til at pode krukkefermentorer til produktion af væsentlige mængder antibiotikum A/16686. Det medium der bruges til forkulturen kan være det samme som det der bruges til større gæringer, 20 men der kan også bruges andre medier.
Den A/16686-producerende stamme kan dyrkes ved temperatuer mellem ca. 20°C og ca. 37°C og dyrkes fortrinsvis ved en temperatur på omkring 28-30°C.
Under gæringen kan antibiotikumproduktionen følges ved 25 at man undersøger prøver af gæringssuppen eller af ekstrakter af myceliefaststoffet for antibiotisk aktivitet.
Organismer der vides at være følsomme for antibiotikum A/16686 er nyttige til dette formål. En særlig nyttig prøveorganisme er Sarcina lutea. Biobestemmelsen udføres hensigts-30 mæssigt ved agar-diffusionsmetoden på agarplader. Maximal produktion af antibiotisk aktivitet forekommer i almindelighed mellem 3. og 5. dag. Det antibiotikum der.frembringes under gæringen med stammen Actinoplanes sp. ATCC 33076 findes både i gæringsmediet og i myceliemassen. Udvinding af antibio-35 tikum A/16686 kan derfor udføres ved særskilt ekstraktion af medium og mycelium.
Ekstraktion af myceliemassen udføres bedst med metanol, men andre lavtkogende alkanoler og kloroform egner sig også.
149336 7
Antibiotikum A/16686 udvindes som råprodukt fra ekstraktionsopløsningsmidlet ved rutineprocedurer. Analogt ekstraheres også mediet, fortrinsvis med n-butanol, og der vindes en yderligere mængde råt antibiotikum A/16686 ved fældning fra denne 5 opløsning. Rensning af det rå antibiotikum A/16686 opnås derefter ved at man behandler det produkt der er udvundet fra ekstraktions-opløsningsmidlerne med en opløsning af kloro-form/ætanol/vand 4:7:2, hvorefter man fraskiller det dannede olieagtige produkt og udhælder det i vand. Denne behandling 10 bevirker størkning af produktet som udvindes ved filtrering og renses yderligere ved søjlekromatografi på silikagel under eluering med en blanding af acetonitril og 0,01N HC1 1:1. Antibiotikum A/16686, som ved denne fremgangsmåde udvindes i form af hydrokloridet, udsaltes derefter ved kromatografering 15 på en tværbundet dextrangelkolonne.
Alle trin af den ovenfor beskrevne rensningsproces overvåges ved tyndlagskromatografi med anvendelse af et passende opløsningsmiddelsystem såsom et basisk opløsningsmiddelsystem, fx n-propanol/n-butanol/N-ammoniumhydroxyd 2:3:4 20 (øvre fase) eller metanol/10%s vandigt ammoniumacetat/10%s ammoniumhydroxyd 10:9:1, hvori et hvilket som helst syreadditionssalt af antibiotikum A/16686 omdannes til den fri base.
Alle de foran nævnte trin tager derfor sigte på at isolere rent antibiotikum A/16686, karakteriseret ved en særlig Rf-25 værdi i det særlige anvendte opløsningsmiddelsystem.
Der kan’hensigtsmæssigt også anvendes andre rensningsmetoder som indebærer konventionelle ekstraktions- og adsorb-tionsprocedurer. Disse alternative metoder kan let udformes, trin for trin, ved at man overvåger rensningens fremadskriden 30 ved tyndlagskromatografi som beskrevet foran. Når man følger TLC-pletten for antibiotikum A/16686 med en given Rf-værdi vil det således være klart for den sagkyndige hvilke operationer der hensigtsmæssigt kan udføres for at isoleren rent antibiotikum A/16686.
35 Eventuelt kan rent antibiotikum A/16686-hydroklorid, vundet på den måde der er beskrevet foran, derefter omdannes til den tilsvarende fri base eller til et andet fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt på i og for sig sædvanlig måde.
8 149336
Antibiotikum A/16686 er et antimikrobielt middel og det er særlig aktivt mod grampositive mikroorganismer. Aktivitetspektret in vitro for antibiotikum A/16686 er vist summarisk i nedenstående tabel IV, hvor MIC står for mindste 5 inhiberende koncentration (i pg/ml).
Tabel IV
Organisme MIC (yg/ml)
Antibiotikum A/16686
Staphylococcus aureus ATCC 6538 0,16 10 Staphylococcus aureus ATCC 9144 0,16
Staphylococcus aureus Tour 0,31
Staphylococcus 10B Ciba 0,08 S. epidermidis ATCC 12228 0,08 S. saprophyticus NCTC 7292 0,16 15 M. flavus ATCC 10240 0,016 S. lutea ATCC 9341 0,02
Streptococcus pyogenes C 203 SKF 13400 0,01
Streptococcus pneumoniae Felton UC 41 0,05
Streptococcus faecalis ATCC 7080 0,31 20 S. foecium ATCC 10541 0,08 S. agalactiae ATCC 7077 0,02 S. mutans ATCC 27607 0,08 C. diphtheriae var.mitis ATCC 11051 0,31 C. xerosis NCTC 9755 0,02 25 Bacillus subtilis ATCC 6633 0,062 B. cereus var.mycoides ATCC 11778 0,08 C. perfringens ISS 30543 0,16 P. acnes ATCC 6919 0,4 P. acnes ATCC 6922 0,8 30 P. acnes ATCC 25746 0,4
Nedenstående tabel V viser resultater af forsøg hvor antibiotikum A/16686 blev afprøvet mellem forskellige klinisk isolerede stammer af.Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae og Streptococcus faecalis.
149336 9
Tabel V
Organisme MIC (yg/ml) _Antibiotikum A/16686
Staphylococcus aureus 54310 L 1096 0,62 5 " aureus 54560/1 L 1097 0,31 " aureus 54635 L 1098 0,31
Streptococcus pyogenes L 33 0,04 " pyogenes L 794 0,08 " pyogenes L 800 0,04 10 " pyogenes L 801 0,16 " pyogenes L 802 0,08 " pyogenes L 803 0,08 " pyogenes L· 804 0,62 " pyogenes L 805 0,08 15 Streptococcus pneumoniae L 1055 0,04 " pneumoniae L 1102 0,04 " pneumoniae L 1174 0,08
Streptococcus faecalis L 768 0,31 " faecalis L 876 0,31 20 " faecalis L 922 0,31 " faecalis L 949 0,31 " faecalis L 965 0,31 " faecalis L 1139 0,62 S. foecium L 763 0,16 25 Antibiotikum A/16686 har også vist sig at have en høj aktivitetsgrad. in vivo mod forskellige pathogene organismer. Effektiviteten af antibiotikum A/16686 ses let af nedenstående tabel VI, der giver ED5Q-værdierne hos mus mod tre forskellige mikroorganismer.
30 Tabel VI
ED50 mg/kg, subkutant
Staphylococcus Streptococcus Streptococcus aureus Tour pyogenes C203 pneumoniae _ISM_Felton UC 41 35 A/16686 24,6 0,09 0,2 10 149336
Antibiotikum A/16686 har vist sig at have forholdsvis lav toxicitet ved afprøvning på forsøgsdyr. Fx er LD^q-værdien når det antibiotiske stof indgives intraperitonealt hos mus mellem ca. 500 og ca. 750 mg/kg.
5 Antibiotikum A/16686 skal derfor bruges som antibak- terielt middel/ og med denne anvendelse sigtes til alle industrielt anvendelige aspekter af en sådan anvendelse, hertander inkorporering af antibiotikum A/16686 i farmaceutiske præparater.
10 Sådanne farmaceutiske præparater, egnet til oral, lo kal eller parenteral administration, fremstilles på de sædvanlige måder der er velkendt for.de kyndige i farmaceutisk teknik og videnskab. Eksempler på sådanne præparater er beskrevet fx i Remington's Pharmaceutical Sciences 15. udgave, 15 1975, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Disse for mer omfatter tabletter, kapsler, pulvere, salver, flydende opløsninger, opløsninger til injektion og lignende. Dosisenheden kan indeholde fra 0,5-99 og fortrinsvis fra 0,5-80% af den virksomme bestanddel. Den daglige dosis må bestemmes 20 under hensyn til en række faktorer såsom legemsvægt, infektionsorganismen, infektionens alvor og indgiftsmåden og -hyppigheden .
Til mere fuldstændigt at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen henvises til de efterfølgende eksempler.
25 Eksempel 1 Gæring af stammen Actinoplanes sp. ATCC 33076
En kultur af Actinoplanes sp. ATCC 33076 dyrkes som forkultur ved rystekolbedyrkning i et medium med følgende sammensætning : 30 kødekstrakt 3 g/1 gærekstrakt 5 g/1 trypton 5 g/1 opløselig stivelse 24 g/1 glukose 1 g/1 35 CaC03 4 g/1 postevand 1 liter 149336 11
Kolberne rystes i ca. 96 timer ved 28-30°C og derefter bruges forkulturen (1 liter) til podning af krukkefermentorer der hver indeholder 10 liter af følgende næringsmedium: kødekstrakt 40 g 5 pepton 40 g gærekstrakt 10 g natriumklorid 25 g sojamel 100 g glukose 250 g 10 CaC03 50 g postevand 10 liter Gæringsportionerne inkuberes aerobt under omrøring ved 28-30°C. Med mellemrum bestemmes den antibiotiske aktivitet mikrobiologisk ved agar-diffusionsmetoden med Sarcina 15 lutea som testorganisme. Den maximale aktivitet nås efter 72-120 timers gæring.
Eksempel 2
Udvinding af antibiotikum A/16686
En fuld gæringssuppe (170 liter) fremstilles som be-20 skrevet i eksempel 1 afkøles til 10°C og bringes til pH 3,5 ved hjælp af 18%s HC1. Det resulterende sure medium filteres ved anvendelse af filterhjælp ("Clarcel Flow-Ma"), og mycelie-kagen vaskes med vand. Derefter behandles det filtrerede medium og myceliet videre hver for sig.
25 a) 30 liter metanol bruges til at ekstrahere myceliemas- sen som efter filtrering ekstraheres på ny med en blanding af metanol og vand (30 liter metanol plus 5 liter vand). Det udtømte mycelium kasseres og de to metanolekstrakter koncentreres under vakuum ved en temperatur på under 40°C for at 30 give 6 liter vandigt koncentrat. Dette vandige koncentrat ekstraheres med 3 portioner på hver 10 liter n-butanol, og de forenes og koncentreres til et ringe rumfang under vakuum.
Dette koncentrat sættes til petroleumsæter og det resulterende bundfald fraskilles ved dekantering og sættes til 35 en yderligere portion petroleumsæter. Bundfaldet fraskilles ved ... 149336 12 filtrering og tørres under vakuum ved stuetemperatur, hvorved der vindes 80 g antibiotikum A/16686 som et råmateriale med en MIC mod S. pneumoniae UC 41 på 0,1 yg/ml.
b) Det filtrerede medium plus vaskevæsker (165 liter) af-5 køles til 10°C og reguleres til pH 3,5 ved tilsætning af 2,5 liter koncentreret HC1. Den vundne opløsning ekstraheres med 80 liter n-butanol og den organiske ekstrakt koncentreres derefter under vakuum ved en temperatur på under 35°C, hvorved der fremkommer 6 liter butanolkoncentrat. Dette koncen-10 trat sættes til petroleumsæter og det vundne bundfald, der fraskilles ved dekantering, sættes til en yderligere portion petroleumsæter. Det faste stof fraskilles ved filtrering og tørres under vakuum ved stuetemperatur, og der vindes 26,3 g råt antibiotikum A/16686 med en MIC mod S. pneumoniae UC 41 .15 på 0,8 ug/ml.
Eksempel 3
Rensning af antibiotikum A/16686 47,7 g råt antibiotikum A/16686 vundet i eksempel 2 a) behandles med 1,4 liter af en blanding af kloroform/ætanol/ 20 vand 4:7:2 (rumfang), og det derved dannede olieagtige produkt skilles fra opløsningen ved dekantering. Yderligere 70 ml af ovennævnte blanding sættes herefter til det olieagtige produkt og adskillelsen gentages. Ved behandling af det olieagtige produkt med 440 ml vand størkner det, og det fraskilles . 25- ved centrifugering og filtrering.
a) Det faste stof som fraskilles suspenderes i 170 ml vand, opløses ved tilsætning af 400 ml metanol og filtreres. Deref.-ter afdampes opløsningsmidlerne under vakuum ved tilsætning af n-butanol ved en temperatur der aldrig er højere end 35°C, 30 og der opnås et butanolkoncentrat på ca. 50 ml. Ved tilsætning af 500 ml diætylæter danner der sig et bundfald som fraskilles ved filtrering og tørres under vakuum ved stuetemperatur, hvorved der vindes 1,012 g temmelig rent antibiotikum A/16686 med én MIC over'for S. pyogenes på 0,025 yg/ml. Det på denne måde 149336 13 vundne, temmelig rene antibiotikum A/16686 underkastes derefter. følgende rensningsprocesser: 1,58 g af nævnte antibiotikum A/16686, karakteriseret ved en MIC mod S. pyogenes på 0,025 yg/ml, opløses i acetoni-5 tril/vand 1:1 og den resulterende opløsning anbringes på en kolonne indeholdende 430 g silikagel 60 ("Merck" 0,06-0,2 mm), præpareret i samme blanding. Kolonnen fremkaldes ved at man først bruger samme blanding af acetonitril og vand og opsamler 70 fraktioner på hver 20 ml, og derefter eluerer med en blan-10 ding af lige rumfang acetonitril og N/100 HCl, hvoraf man opsamler yderligere 290 fraktioner på hver 20 ml. Elueringen af kolonnen overvåges ved tyndlagskromatografi på 60 F254 silika“ gelplader og ved bedømmelse af fraktionerne niod Sarcina lutea. Fraktionerne nr. 130 til 265 forenes og opløsningsmidlerne 15 afdampes under vakuum med n-butanol, hvorved der vindes et n-butanolkoncentrat på 20 ml. Dette residualrumfang udhældes i en stor mængde ætylæter og det dannede bundfald fraskilles ved filtrering og tørres under vakuum ved stuetemperatur over P205, hvorved der vindes 1,015 g antibiotikum A/16686.
20 0,67 g af denne substans opløses i 24 ml vand og 76 ml metanol. Den resulterende opløsning anbringes på en 3,0 x 62,0 cm stor kolonne indeholdende 220 g "Sephadex" ® LH-20, præpareret i metanol/vand 7:3 (rumfang). Kolonnen fremkaldes ved samme blanding under opsamling af fraktioner på 10 ml.
25 Fraktionerne nr. 24 til 32 forenes og opløsningsmidlerne af- dampes under vakuum ved en temperatur på under 35°C med n-bu- . tanol til et residual-butanolrumfang på ca. 10 ml. Denne opløsning sættes til ætylæter for at udfælde, det ønskede rene. antibiotikum A/16686. Bundfaldet fraskilles ved filtrering, 30 vaskes med ætylæter og tørres under vakuum over F2°5 ved stue“ temperatur, og der vindes 0,26 g rent antibiotikum A/16686.
b) Filtratet strippes under vakuum ved en temperatur på under 35°C ved tilsætning af n-butanol til frembringelse af et n-butanolkoncentrat på 50 ml. Ved tilsætning af petroleums-35 æter danner der sig et bundfald som fraskilles ved filtrering og tørres under vakuum ved stuetemperatur, hvorved der fremkommer 42,9 g delvis renset antibiotikum A/16686, kendetegnet 14 149336 ved en MIC-værdi mod Streptococcus pyogenes på 0,2 yg/ml.
Dette antibiotiske stof suspenderes i 2,5 liter vand og opløses ved tilsætning af IN NaOH indtil pH 7. Derefter ekstra-heres den dannede vandige opløsning med 3 portioner på hver 5 5 liter n-butanol, og efter at være blevet vasket med vand koncentreres denne organiske fase til 200 ml under vakuum ved en temperatur på under 35°C.
Ved tilsætning af diætylæter til koncentratet danner der sig et bundfald som filtreres og tørres under vakuum ved 10 stuetemperatur. Det tørrede produkt opløses i 160 ml af det øvre lag af en blanding af n-propanol/n-butanol/lN ammonium-hydroxyd 2:3:4 (rumfang). Den resulterende opløsning anbringes på en 100 cm høj kolonne med en diameter på 7,5 cm og indeholdende 1,7 kg silikagel 60 ("Merck" 0,06-0,2 mm), tilbe-15 redt i ovennævnte opløsningsmiddelblanding. Kolonnen fremkaldes ved hjælp af samme blanding under opsamling af fraktioner på 300 ml. Elueringen af kolonnen overvåges ved tyndlagskromatografi. Fraktionerne nr. 21 til 26 forenes og strippes under vakuum ved en temperatur på under 35°C med n-butanol, 20 hvorved der fremkommer et n-butanolkoncentrat på 50 ml. Ved tilsætning af diætylæter danner der sig et bundfald som fraskilles ved filtrering, vaskes med diætylæter og tørres under vakuum over P2°5 ve<^ stuetemperatur. Der vindes et udbytte på 1,875 g temmelig rent antibiotikum A/16686, som derefter ren-25 ses yderligere på samme måde som beskrevet foran under a).
Antibiotikum A/16686 er i form af hydrokloridet et hvidt krystallinsk materiale som er svagt hygroskopisk og som smelter ved 224-226°C. Det er meget opløseligt i vand og di-metylformamid, opløseligt i metanol, ætanol, propanol og buta-30 nol, men uopløseligt i ætylæter, petroleumsæter og benzen.
Elementæranalyse af antibiotikum A/16686-hydroklorid, i forvejen tørret ved 140°C under en inert atmosfære, viser følgende tilnærmede procentuelle sammensætning, fremkommet som gennemsnit af flere analyser: kulstof 51,73%, hydrogen 6,34%, 35 nitrogen 9,96%, klor (totalindhold) 5,84%, kloridioner 4,74%, rest 1%. Det infrarøde spektrum i nujol er vist på fig. 1.
Følgende absorptionsmaxima er konstateret:3290-3070, 2930 og 2860 (nujol), 1765, 1630, 1510, 1455, 1375 (nujol), 1230, 149336 15 1175, 1130, 1065, 1030, 1015, 980, 840 og 820 cm-1.
Det ultraviolette absorptionsspektrum ses 1 fig. 2 og har følgende absorptionsmaxima: la i a a) i metanol 232 nm (E^cin = 178) og 265 nm (Ej_ = 10?)» 5b) i metanol indeholdende 0,1N HCl: 231 nm (E, = 167) i a lem og 270 nm (E^cm = 96); c) i metanol indeholdende 0,1N NaOH: 250 nm (E?-^ = 232) lem og 295 nm (skulder); 1% d) i metanol indeholdende pH 7/38 puffer: 231 nm 55 10 167) og 270 nm (E^m = 96) .
De ultraviolette absorptionsspektre blev konstateret ved hjælp af et "Beckmann" DK-2 spektrofotometer.
Antibiotikum A/16686-hydroklorid har en optisk drejning, [a]^, på +49,7° (c = 0,43% i DMF) .
15 Antibiotikum A/16686 udviser følgende karakteristiske reaktioner: ninhydrin (3%s ætanolisk opløsning) negativ ninhydrin (3%s ætanolisk opløsning + natriumacetat) positiv 20 1% FeCl3 - .1% K3Fe(CN)g (vandig opløsning) positiv (grøn)
Molisch's reaktion positiv
Fehling's reaktion negativ
Biuret-reaktion positiv 25 Anthron-reaktion positiv
Millon's reaktion negativ
Koncentreret H2S04 negativ
Vandigt KMnO^ positiv
Rf-værdierne for antibiotikum A/16686 ved papirkroma-30 tografi med forskellige elueringssystemer og Staphylococcus aureus ATCC 6538 som organisme til opdagelsen anføres i føl-r gende tabel.
Tabel VII
149336 16
Kromatografisk opførsel af antibiotikum A/16686 ("Whatman" nr. 1 papir; nedadløbende kromatografering, Km 40 cm, mængder: 20 yg af forbindelsen opløst i vandig metanol (2 mg/ml)).
5 Elueringssystem Rf-værdi 1) n-butanol mættet med Sorensens puffer pH 6,0 0,00 2) n-butanol mættet med vand indeholdende 2% p-toluensulfonsyre 0,00 10 3) n-butanol mættet med vand indeholdende 2% ammoniumhydroxyd 0,00 4) Sorensens puffer, pH 6,0, mættet med n- butanol 0,05 5) n-butanol/metanol/vand 4:1:2 0,43 15 6) ætylacetat mættet med vand 0,00 7) n-butanol/eddikesyre/vand 2:1:1 0,52 8) n-butanol/pyridin/vand 4:3:7 0,87
Rf-værdierne for antibiotikum A/16686 i forskellige tyndlags-kromatografisystemer er anført i tabel VIII. Betin-20 gelserne var følgende: Rm: ca. 140 mm. Mængder: 2-5 yl af en opløsning (1 mg/ml) af forbindelsen i acetonitril/vand 1:1. Synliggørelse: a) bioautografering på agarplader podet med Bacillus subtilis ATCC 6633; b) karbonisering ved opvarmning med α-naftol-svovlsyre; c) joddamp; d) klor-toluidin-reagens; 25 e) UV-lys ved 254 nm.
System 1) til 7): Silikagel 60 F254^plader ("Merck"); synliggørelse a, e; b, c, d, e.
System 8) og 9): Silikagel 60 F^4 silaniseret ("Merck"); synliggørelse e.
30 System 10) og 11): Cellulose F plader ("Merck"); synlig- / gøreise a.
149336 17
Tabel VIII__
Elueringssystem (rumfangsforhold) _Rf-vardi I) n-propanol/n-butanol/N ammoniumhydroxyd 2:3:4 (øvre fase) 0,15 5 2) n-butanol/eddikesyre/vand 4:2:5 0,61 3) n-butanol/ætanol/O,IN saltsyre 0,61 4) kloro£orm/ætanol/10%s eddikesyre 4:7:2 0,00 5) n-butanol/eddikesyre/vand 4:1:5 0,17 6) metanol/10%s vandigs ammoniumacetat/10%s 10 ammoniumhydroxyd 10:9:1 0,52 7) n-butanol/pyridin/vand/eddikesyre 6:4:3:1 0,45 8) metanol/10Ss vandigt ammoniumacetat/10%s ammoniumhydroxyd 10:9:1 0,11 9) 0,25M vandigt NaH2P04/acetonitril 1:1 0,68 15 10) metanol/10%s vandigt ammoniumacetat 1:1 0,65 II) n-butanol/eddikesyre/vand 4:2:5 0,77
Som bestemt ved højpålidelige kromatografiteknikker består antibiotikum A/16686, isoleret og renset som beskrevet i eksempel 3, af en hovedkomponent som andrager 70-80%, mens 20 de resterende 30-20% kan tilskrives mindst to mindre komponenter.
Antibiotikum A/16686-hydroklorid, isoleret som beskrevet i de foregående eksempler, er hydrokloridet af et klorhol-digt basisk glykopeptid som afviger fra antibiotika hørende 25 den klassiske glykopeptidgruppe ved at indeholde klor og i arten af dets aminosyrekomponenter. Aminosyreanalyse af antibiotikum A/16686 efter sur hydrolyse i 6N saltsyre ved 110°C 6 timer viste ved hjælp af en aminosyre-autoanalysator, tilstedeværelse af følgende aminosyrer: ornitin (118 yg/mg = 30 0,58 yM/mg), asparaginsyre (29,2 yg/mg =0,22 yM/rag), treonin (68 yg/mg = 0,57 yM/mg), glycin (25 yg/mg =0,33 yM/mg), alanin (29 yg/mg = 0,32 yM/mg), leucin (41 yg/mg = 0,31 yM/mg) og fenylalanin (42 yg/mg =0,25 yM/mg).
Der opdagedes yderligere fire toppe ved anvendelse af 35 kolonnen til neutrale og sure aminosyrer. To af disse fire aminosyrer blev identificeret ved hjælp af gaskromatografi- 18 149336 massespektrometri efter omdannelse til deres tilsvarende me-tylester-trifluoracetylderivater, og de blev tilskrevet følgende strukturer: ?H OH Cl (O) |J8J)
T T
CH—NH0 CH-NH0
i I
COOH I COOH II
5 Eksempel 4
Isolering af den fri base
Ved behandling af en opløsning af 0,05 g antibiotikum A/16686-hydroklorid i 3 ml vand og 8 ml ætanol med 2 ml 1,2-epoxybutan danner der sig et bundfald som efter henståen ved 10 en lav temperatur i 1 døgn fraskilles ved centrifugering, vaskes med ætanol og tørres over P2°5 un<^er vakuum ved stuetemperatur, hvorved der vindes 0,016 g af den tilsvarende fri base.
Behandling af denne fri basiske form af antibiotikum 15 A/16686 med en farmaceutisk acceptabel, uorganisk eller orga nisk syre fører til dannelse af det tilsvarende syreadditionssalt. Eksempler på farmaceutisk acceptable syrer er ugiftige syrer som egner sig til dannelse af terapeutisk anvendelige salte og som i og for sig kendes i teknikken, fx saltsyre, 20 brombrintesyre, svovlsyre, fosforsyre, salpetersyre, vinsyre, eddikesyre, ravsyre, mælkesyre, glutaminsyre og metansulfon-syre.
Claims (5)
149336
1. Fremgangsmåde til fremstilling af antibiotikum A/16686 i form af den fri base eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvilket antibiotikum i form af hydroklo-5 ridet har følgende egenskaber: A) er et hvidt krystallinsk materiale med smp. 224-226°C, B) er letopløseligt i vand og dimetylformamid, opløseligt i metanol, ætanol, propanol og butanol og uopløseligt i ætylæter, petroleumsæter og benzen,
10 C) har tilnærmelsesvis den elementære sammensætning 51,73% C, 6,34% H, 9,96% N, 5,84% Cl (ialt), 4,74% Cl-ion og 1% rest, D) Infrarødt absorptionsspektrum i nujol som vist i fig. 1 og med følgende konstaterbare absorptionsmaxima: 3290-3070, 15 2930 og 2860 (nujol), 1765, 1630, 1510, 1455, 1375 (nujol), 1230, 1175, 1130, 1065, 1030, 1015, 980, 840 og 820 cm-1, E) ultraviolet absorptionsspektrum som vist i fig. 2 og med følgende absorptionsmaxima: a) i metanol: 232 nm (E^ = 178) og 265 nm (E^_ = 107), lem 3 lem 20 b) i metanol indeholdende 0,1N HCl: 231 nm (E2Cm = 167) og 270 nm (E^° = 96), c) i metanol indeholdende 0,1N NaOH: 250 nm = 232) og 295 nm (skulder), og 1% d) i metanol indeholde pH 7,38 puffer: 231 nm = 25 167) og 270 nm (E^m = 96) , F) optisk drejning [a]^4 = +49,7° (c = 0,43% i DMF) , G) følgende karakteristiske reaktioner: ninhydrin (3% ætanolisk opløsning) negativ ninhydrin ( do 30. natriumacetat) positiv 1% FeCl^ - 1% K.jFe(CN)g positiv (grøn) Molish positiv Fehling negativ
35 Biuret positiv Anthron positiv i 149336 Milion negativ kone. H2S04 negativ KMnO^ positiv H) følgende papirkromatografi-værdier på "Whatman" nr. 1 5 papir med S. aureus ATCC 6538 som opdagelsesorganisme: I) n-butanol mættet med Sorensen puffer pH 6,0 0,00 2. n-butanol mættet med vand med 2% p-toluensul- fonsyre 0,00 3. n-butanol mættet med vand med 2% ammonium- 10 hydroxyd 0,00
4. Sorensen puffer, pH 6,0, mættet med n-butanol 0,05 5. n-butanol/metanol/vand 4:1:2 0,43 6) ætylacetat mættet med vand 0,00 7. n-butanol/eddikesyre/vand 2:1:1 0,52 15 8) n-butanol/pyridin/vand 4:3:7 0,87 I) følgende Rf-værdier ved forskellige tyndlagskromatogra- fisysterner: I) n-propanol/n-butanol/N ammoniumhydroxyd 2:3:4 (øvre fase) 0,15 20 2) n-butanol/eddikesyre/vand 4:2:5 0,61 3. n-butanol/ætanol/Ο,ΙΝ saltsyre 0,61 4. kloroform/ætanol/10%s eddikesyre 4:7:2 0,00 5. n-butanol/eddikesyre/vand 4:1:5 0,17 6. metanol/10%s vandigt ammoniumacetat/10%s ammo- 25 niumhydroxyd 10:9:1 0,52 7. n-butanol/pyridin/vand/eddikesyre 6:4:3:1 0,45 8. metanol/10%s vandigt ammoniumacetat/10%s ammoniumhydroxyd 10:9:1 0,11 9) 0,25M vandigt NaH2PC>4/acetonitril 1:1 0,68 30 10) metanol/10%s vandigt ammoniumacetat 1:1 0,65 II) n-butanol/eddikesyre/vand 4:2:5 0,77 I) til 7) på silikagel 60 F2g4 plader? 8), 9) på silikagel 60 F254 silaniseret og 10), 11) på cellulose F plader, J) aminosyreanalyse efter sur hydrolyse i 6N saltsyre ved 35 110°C i 6 timer visende mindst følgende genkendte aminosyrer: ornitin, asparaginsyre, treonin, glycin, alanin, leuein, fenyl-alanin, p-hydroxyfenylglycin og hydroxy, klor-substitueret fe-nylglycin,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7912298 | 1979-04-07 | ||
| GB7912298 | 1979-04-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK140080A DK140080A (da) | 1980-10-08 |
| DK149336B true DK149336B (da) | 1986-05-05 |
| DK149336C DK149336C (da) | 1986-10-13 |
Family
ID=10504421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK140080A DK149336C (da) | 1979-04-07 | 1980-04-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af antibiotikum a/16686 eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4303646A (da) |
| JP (2) | JPS5697237A (da) |
| AR (1) | AR222217A1 (da) |
| AT (1) | AT370130B (da) |
| AU (2) | AU533951B2 (da) |
| BE (1) | BE882632A (da) |
| CA (1) | CA1142866A (da) |
| CH (1) | CH655515B (da) |
| DE (1) | DE3013246A1 (da) |
| DK (1) | DK149336C (da) |
| ES (1) | ES490236A0 (da) |
| FI (1) | FI65630C (da) |
| FR (1) | FR2452931A1 (da) |
| GR (1) | GR67279B (da) |
| HK (1) | HK23584A (da) |
| HU (1) | HU181534B (da) |
| IE (1) | IE49327B1 (da) |
| IL (1) | IL59704A (da) |
| IT (1) | IT1212411B (da) |
| LU (1) | LU82327A1 (da) |
| MX (1) | MX5958E (da) |
| NL (1) | NL192989C (da) |
| NO (1) | NO155496C (da) |
| NZ (1) | NZ193357A (da) |
| PH (1) | PH17230A (da) |
| PT (1) | PT71064A (da) |
| SE (1) | SE441188B (da) |
| SG (1) | SG22687G (da) |
| YU (1) | YU41917B (da) |
| ZA (1) | ZA801629B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3163075D1 (en) | 1980-08-16 | 1984-05-17 | Lepetit Spa | Antibiotic a/16686 factor a2, the process for the preparation thereof, and the co-produced antibiotic a/16686 factors a1 and a3 |
| US4375513A (en) * | 1980-12-18 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | Biologically pure culture of Actinoplanes missouriensis |
| US4859599A (en) * | 1984-10-11 | 1989-08-22 | The Dow Chemical Company | Antibiotic A26201-1 and antibiotic A26201-2 produced by a novel strain of actinoplanes |
| US4613503A (en) * | 1984-10-11 | 1986-09-23 | The Dow Chemical Company | Antibiotic A26201-1 and antibiotic A26201-2 produced by a novel strain of actinoplanes |
| GB8624806D0 (en) * | 1986-10-16 | 1986-11-19 | Pfizer Ltd | Glycopeptide antibiotic |
| GB8720980D0 (en) * | 1987-09-07 | 1987-10-14 | Lepetit Spa | Derivatives |
| GB8729989D0 (en) | 1987-12-23 | 1988-02-03 | Lepetit Spa | Novel hydrogenated derivatives of antibiotic a/16686 |
| GB8808658D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Lepetit Spa | Aglycons of a/16686 antibiotics |
| AU2001245263A1 (en) * | 2000-01-21 | 2001-07-31 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for cloning polyketide synthase genes |
| US7257562B2 (en) * | 2000-10-13 | 2007-08-14 | Thallion Pharmaceuticals Inc. | High throughput method for discovery of gene clusters |
| CA2394616C (en) * | 2000-10-13 | 2007-05-15 | Ecopia Biosciences Inc. | Gene cluster for ramoplanin biosynthesis |
| US20030211567A1 (en) * | 2001-07-24 | 2003-11-13 | Ecopia Biosciences, Inc. | Compositions, methods and systems for discovery of lipopeptides |
| EP1483286A1 (en) | 2002-03-08 | 2004-12-08 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | A process for the production of ramoplanin-like amide derivatives |
| AU2003222690A1 (en) * | 2002-04-17 | 2003-11-03 | Ecopia Biosciences Inc. | Dual condensation/epimerization domain in non-ribosomal peptide synthetase systems |
| US7317001B2 (en) * | 2002-06-06 | 2008-01-08 | Oscient Pharmaceuticals Corporation | Use of ramoplanin to treat diseases associated with the use of antibiotics |
| AU2003274927A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Genome Therapeutics Corporation | Methods and reagents for preventing bacteremias |
| US20040127403A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-07-01 | Francesco Parenti | Methods for treating and preventing Gram-positive bacteremias |
| WO2004096143A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Oscient Pharmaceuticals Corporation | Methods for reducing or preventing transmission of nosocomial pathogens in a health care facility |
| WO2015161074A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Nanotherapeutics, Inc. | Methods of treatment of c. difficile spores with ramoplanin |
| US20180002741A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Method of diagnosis and treating gastrointestinal and neurological diseases associated with species of genus clostridium |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790627A (fr) * | 1971-10-27 | 1973-04-27 | Lilly Co Eli | L'antibiotique a477 et son procede de preparation |
| GB1458512A (en) * | 1973-11-22 | 1976-12-15 | Lepetit Spa | Antibiotic substance |
| US4038383A (en) * | 1975-01-17 | 1977-07-26 | Pfizer Inc. | Mixture of antibiotics produced by a species of actinoplanes |
| US4001397A (en) * | 1975-08-11 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | Antibiotic compound 41,012 |
| US4115552A (en) * | 1976-04-19 | 1978-09-19 | Eli Lilly And Company | Factor A and B of antibiotic A-4696 |
| US4169887A (en) * | 1978-02-21 | 1979-10-02 | Pfizer Inc. | Antibiotics produced by species of actinoplanes |
| JPS54135703A (en) * | 1978-04-11 | 1979-10-22 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Antibiotic ab-102 and preparation thereof |
-
1980
- 1980-03-20 ZA ZA00801629A patent/ZA801629B/xx unknown
- 1980-03-21 FI FI800881A patent/FI65630C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-22 GR GR61511A patent/GR67279B/el unknown
- 1980-03-25 NO NO800869A patent/NO155496C/no unknown
- 1980-03-25 IL IL59704A patent/IL59704A/xx unknown
- 1980-03-31 US US06/135,560 patent/US4303646A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-31 PH PH23840A patent/PH17230A/en unknown
- 1980-04-01 DK DK140080A patent/DK149336C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-01 CH CH256780A patent/CH655515B/it unknown
- 1980-04-01 AU AU57036/80A patent/AU533951B2/en not_active Expired
- 1980-04-02 ES ES490236A patent/ES490236A0/es active Granted
- 1980-04-03 IE IE697/80A patent/IE49327B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-03 SE SE8002601A patent/SE441188B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-03 NL NL8001982A patent/NL192989C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-04-03 PT PT71064A patent/PT71064A/pt unknown
- 1980-04-03 HU HU80822A patent/HU181534B/hu unknown
- 1980-04-03 BE BE0/200117A patent/BE882632A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-03 DE DE19803013246 patent/DE3013246A1/de active Granted
- 1980-04-03 NZ NZ193357A patent/NZ193357A/xx unknown
- 1980-04-03 LU LU82327A patent/LU82327A1/fr unknown
- 1980-04-03 FR FR8007547A patent/FR2452931A1/fr active Granted
- 1980-04-03 IT IT8021162A patent/IT1212411B/it active
- 1980-04-04 AT AT0187480A patent/AT370130B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-04 YU YU935/80A patent/YU41917B/xx unknown
- 1980-04-07 AR AR280577A patent/AR222217A1/es active
- 1980-04-07 JP JP4476480A patent/JPS5697237A/ja active Granted
- 1980-04-07 MX MX808745U patent/MX5958E/es unknown
- 1980-04-08 CA CA000349360A patent/CA1142866A/en not_active Expired
- 1980-06-04 AU AU59036/80A patent/AU535727B2/en not_active Ceased
- 1980-12-11 US US06/215,310 patent/US4328316A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-03-15 HK HK235/84A patent/HK23584A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-06 SG SG226/87A patent/SG22687G/en unknown
- 1987-04-13 JP JP62088966A patent/JPS62282579A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK149336B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af antibiotikum a/16686 eller syreadditionssalte deraf | |
| US5278052A (en) | Process for the simultaneous production of benanomicins A and B | |
| EP0231111B1 (en) | Glycopeptide antibiotics, their preparation and use and microorganisms for producing them | |
| EP0046201B1 (en) | Antibiotic a/16686 factor a2, the process for the preparation thereof, and the co-produced antibiotic a/16686 factors a1 and a3 | |
| JPH0216756B2 (da) | ||
| NL8501708A (nl) | Antitumor antibioticum. | |
| AU752169B2 (en) | Macrolides with antitumor activity | |
| US5109122A (en) | Antibiotics, dexylosylbenanomicin B | |
| US5451581A (en) | Antibiotic LL-14E605β and O-methyl-LL-14E605β | |
| US5098708A (en) | Antiviral antibiotic BU-3889V | |
| GB2045231A (en) | Antibiotic A/16686 and its preparation from actinoplanes | |
| WO1989002441A1 (en) | Antibiotic compounds | |
| KR830001443B1 (ko) | 항생물질 a/16686의 제법 | |
| CA1090728A (en) | Antibiotic a-7413 mixture comprising factors a,b,c and d and a process for producing it | |
| US5140101A (en) | Antiviral antibiotic BU-4344V | |
| CA1086669A (en) | Antibiotic substance | |
| CA2006342A1 (en) | Antibiotic a80915 and process for its production | |
| US5256548A (en) | Antiviral antibiotic BU-4344V | |
| US4830967A (en) | Process for producing antibiotic A80438 | |
| CA2110854A1 (en) | Antiviral antibiotic bu-4628v and preparation thereof | |
| GB2159150A (en) | Antibiotics do-248-a and b and their preparation | |
| US4010075A (en) | Process for producing 4-thiouracil | |
| CA2110827A1 (en) | Antiviral antibiotic bu-4724v and preparation thereof | |
| JP2000239292A (ja) | 抗ｍｒｓａ抗生物質 | |
| EP0515927A2 (en) | Pradimicin antibiotics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |