DK145627B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede hypoxanthinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede hypoxanthinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK145627B DK145627B DK385579AA DK385579A DK145627B DK 145627 B DK145627 B DK 145627B DK 385579A A DK385579A A DK 385579AA DK 385579 A DK385579 A DK 385579A DK 145627 B DK145627 B DK 145627B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- con
- compound
- erythro
- cells
- stimulation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
145627 t
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 9-substituerede hypoxan-thinderivater med den almene formel
OH
U> \ HC—CH—CH,
£ OH
5 hvor R·1· er alkyl med 1-8 carbonatomer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Forbindelserne er immunomodulatorer, har anti-viral virkning og anti-tumorvirkning og er også enzyminhibitorer.
Immunoregulerende virkninger viser sig at stige med voksende 1 1 10 kædelængde for R i det mindste fra methyl til hexyl. R er fortrinsvis n-alkyl, dvs. methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-amyl, n-hexyl, n-heptyl eller n-octyl.
I den efterfølgende tabel I antages forbindelsen at være ren.
15 En immunomodulator er en forbindelse, som regulerer immunreaktionen. Den dækker således både immunostimulering (im-munopotentiering) og immunoinhibering. Immunostimulering er naturligvis nyttig ved opbygning af immunitet. Immunoinhibering er også af betydning på en række områder. Immu-20 noinhibering er f.eks. nyttig ved organtransplantationer, f.eks. nyre- eller hjertetransplantationer for at hindre organudstødning.
I 145627 ♦.
-4' \· 2
Et mitogen er et stof, som inducerer celleproliferation, som optræder under immunicering.
Tabel I angiver en ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse.
5 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er nyttige til behandlingen af pattedyr (og celler fra pattedyr) inklusive mennesker, svin, hunde, katte, kvæg, heste, får, geder, mus, kaniner, rotter, marsvin, hamstere, aber, etc.
Med mindre andet er anført, er alle dele og procenter vægt-10 dele og vægtprocenter.
Alle temperaturer er angivet i °C, med mindre andet er anført .
Forbindelserne kan administreres til pattedyr på sædvanlig måde, f.eks. oralt, nasalt, rektalt, vaginalt eller parente-15 ralt. De kan anvendes som injicerbare opløsninger, f.eks. i yand eller som tabletter, piller, kapsler, etc.
3 145327 OVERSIGT OVER KEMISKE EGENSKABER Forbindelsen af formlen:
OH
U>
HOCH-CH, l1 OH
hvori R·*" betegner-CgH^^/ kaldes nr. 15392, og dens kemiske 5 egenskaber er angivet i den efterfølgende tabel I. R^ er en n-hexylgruppe.
' TABEL· I
M-r „„ , . Elementær
Hr· UV-spekt. analyse 10 Koncentra-
Smp. °C λ max. ^min. tion 10“3 pH C Η N
250 224 12,1 7 Beregnet 60,41 7,97 20,13 15392 202 248 222 13,3 1 Fundet 60,47 7,86 20,08 254 220 14,1 10 4 145527 ERYTHRO-9-(2-HYDROXY-3-NONYL)HYPOXANTHIN (NPT 15 3 9 2)
En oversigt over synteserækken til fremstillingen af erythro- 9-(2-hydroxy-3-nonyl)hypoxanthin (Nonylhypoxanthin VIII) er vist i rutediagrammerne 1 og 2. Fordelen i forhold til frem-5 gangsmåden ifølge H.J. Schaeffer og C.F. Schwender, J. Med.
Chem., 17, 6 (1974) i reaktionsrækken, som fører til erythro- 9-(2-hydroxy-3-nonyl)-6-chlorpurin (VII), er angivet. Det sidste trin, hydrolysen af 6-chlorpurinderivatet (VII) til dannelse af nonylhypoxanthin (VIII), er en tilpasning af 10 fremgangsmåden, der er beskrevet af A.Giner-Sorolla, C.
Gryte, A. Bendich og G.B. Brown, J. Org. Chem. 34, 2157 (1969) vedrørende hydrolysen af halogenpuriner.
En alternativ vej, dvs. nitrosering af erythro-9-(2-hydroxy-3~nonyl)adenin (EHNA) (IX), til dannelse af nonylhypoxanthin 15 (VIII) (vist på rutediagram 2) består af omdannelse ved ammo-nolyse af chlorderivatet (VII) til aminopyrinet (IX, EHNA) efterfulgt af dets nitrosering til dannelse af nonylhypoxan= thin (VIII).
Rutediagram 1 20 OVERSIGT OVER SYNTESEN AF ERYTHRO-9-(2-HYDROXY-3-NONYL)-HYPOXANTHIN (VIII)
Trin 1 ACETAMIDNONAN-2-ON (II)
Acylering af 2-aminooctansyre (CH^CO)00
CH3— [ch2j5—CH—cooh —-—ch3—[CH2]5—CH2—coch3 I 70% I
NH2 NH2
I II
5 145627
Trin 2 ACETAMIDN0NAN-2-0N-HYDR0CHL0RID (III)
Dannelse af acetamidnonan-2-on-hydrochloridet CH—[CH_]c—CH—COCH —^ CH_—[CH-]c—CH—COCH-2 5 ί 3 67% 3 2 5 | 3 NH2 NH2,HC1
II III
Trin 3 ERYTHRO-3-AMINO-2-NONANOL (IV) 5 Reduktion af acetamidnonan-2-on-hydrochloridet KBH.
CH—[CH ] —CH—COCH- -CH-—[CH-]c—CH—CH—CH_ 2 5 I 3 75% 3 2 5 I i 3
NH2, HC1 NH2 OH
III IV
(Tallene under pilen refererer til udbyttet i %).
Trin 4 ERYTHRO-5-AMINO-4-CHLOR-6-(2-HYDROXY-3-10 NONYLAMINO)PYRIMIDIN (VI)
Kondensation af erythro-3-amino-2-nonanol med 5-amino-4,6-dichlorpyrimidin C1 CH C1 I i 3 1 [CH ] ___NH- N iT^ i 2 5 > N iT^
L ] CH-NH 54% L JJ
V N Cl I 2 ^ N ^ NH
CHOH I
I CH
CH3 CH^—[CH235 CHOH
v iv VI ch3
Trin 5 ERYTHRO-9-(2-HYDROXY-3-NONYL)-6-CHLORPURIN (VII) 15 Ringslutning af erythro-5-amino-4-chlor-6-(2-hydroxy- 3-nonylamino)pyrimidin (VI) 6 145S27
Cl Cl n.X^H2 fVx L (ς2Η50ΐ3“
I CH
yCH\ / \
CH-—[CH-U CHOH CH3^-[CH2]5 CHOH
3 2 5 ί έκ3 CH3
VI VII
Trin 6 ERYTHRO-9-(2-HYDROXY-3-NONYL)HYPOXANTHIN (VIII) (Ved hydrolyse af 6-chlorpurinderivatet)
Cl OH
,V> ^ ixy
! I
(-1ΤΪ CH
/\ / \ CH3—[CH2J CHOH ^^2} 5 ^011 CH3 CH3 CH3
VII VIII
5 Rutediagram 2 ALTERNATIV VEJ TIL FREMSTILLINGEN AF ERYTHRO-9-(2-HYDROXY-3-NONYLHYPOXANTHIN (VIII)
Trin la ERYTHRO-9-(2-HYDROXY-3-NONYL)ADENIN (IX)
Ammonolyse af erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)-6-chlorpurin (VII) 7 145627
Cl HJ\-\ » IT"\ l X > u X >
I I
CH ^.CH
CH3- [CH/ V CH3_ ICH2’5 VH
CH3 CH3
VII IX
Trin 2b ERYTHRO-9-(2-HYDROXY-3-NONYL)ΗYPOXANTHIN (VIII)
Nitrosering af erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)adenin (IX)
nh2 OH
5 I I > —^ I I / X "X / 75% X /
CH CH
/ \ / \
CH, [CH-] - CHOH CH3 [CH2]5 CHOH
3 2 5 I I
CH3 ch3
IX VIII
3-ACETAMIDNONAN-2-ON (II) (CH3CO)2 CH-—[CH-] c—CH—COOH -> CH,— [CH- ] -—CH—COCH, 3 2 5 70% 3 2 5 i 3
NH
NH2 Nn2
I II
8 145627
En blanding af 2-amino-l-octansyre (I, 200 g, 1,26 mol) i eddikesyreanhydrid (960 ml) og pyridin (640 ml) blev opvarmet på et kogende vandbad i 4 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet i vakuum, og resten blev fordelt 6-8 gange 5 mellem 5% vandig opløsning af NaHCO^ (400 ml) og ether (400 ml). De forenede etheriske ekstrakter blev tørret med vandfri MgSO^ og inddampet til tørhed til opnåelse af rå 3-acetamidnonan-2-on 154 g (70%).
3-AMINO-2-NONANONHYDROCHLORID (III) tipi
10 CH—[CH0] j.—CH—COCEL· ——- CH-—[CH„]c—CH—COCEL
i 2 5 i d 6?% 3 2 5 i 3 NH2 NH2,HC1
II III
Det overfor opnåede råprodukt (II) (154 g) blev opløst i koncentreret vandig HC1 (1.540 ml) og tilbagesvalet i 2 timer og derpå inddampet til tørhed i vakuum. Det resulterende faste stof blev omkrystalliseret fra en varm opløsning i EtOH 15 (200 ml) og derpå afkølet til 25°C. Til denne opløsning blev der sat ether (600 ml). Der dannes et hvidt krystallinsk bundfald. Suspensionen holdes ved 5°C natten over. Bundfaldet isoleres og vaskes med ether (1 gang med 100 ml) til opnåelse af 125 g (67%) hvidt krystallinsk produkt, smp. 112°C, dekompo-20 nering.
Hvis det krystallinske stof ikke er hvidt eller har et lavere smp., omkrystalliseres det med aktiv carbon fra tetrahydro= furan. Ved én gentagelse af denne fremgangsmåde blev der anvendt 150 ml hydrofuran til 100 g af det rå hydrochlorid (III).
9 145527 ERYTHRO-3-AMINO-2-NONANOL (IV) KM.
CH,— ICH_ ] £ - CH COCH, -== .—> CH_— [CH,]-- CH-CH~ CH, j λ O | 5 /0« ό & b y i
NH2 fHCl NH2 OH
III IV
3-amino-2-nonanolhydrochlorid (43,8 g, 0,226 mol) blev opløst i absolut methanol (150 ml) og afkølet til -10°C i et is-salt-5 bad. 1/kaliumborhydrid (24,4 g, 0,45 mol) 2/ blev tilsat i små portioner i løbet af en periode på 2 til 3 timer. Blandingen holdes så ved -10°C til -15°C i 3 timer 3,4/ og får langsomt lov til at antage stuetemperatur (22°C), omrøres derpå natten over (20 timer) ved stuetemperatur. Blandingen inddam-10 pes så til tørhed (sirup) i vakuum og fordeles mellem H^O (150 ml) og chloroform (150 ml). H20-laget blev yderligere ekstraheret (3 gange) med chloroform (100 ml hver gang).
Chloroformlaget blev tørret med MgSO^ og inddampet i vakuum til opnåelse af et svagt gulligt olieagtigt produkt. Denne 15 væske blev destilleret i højvakuum ved 95-100°C (0,15 mm Hg) til opnåelse af ren erythro-3-amino-2-nonanol, 26,4 g, 75% udbytte, smp. 81-86°C.
1. Ved afkøling af opløsningen af III udfældes noget materiale. Dette har ikke nogen indvirkning på reaktionsresultatet.
20 2. På dette punkt adskiller den foreliggende fremgangsmåde sig fra fremgangsmåden ifølge Schaeffer et al. Schaeffer tilsætter eddikesyre på samme tidspunkt som KBH4, idet pH-værdien holdes på 5-6. Det har vist sig, at neutralisering medfører tab af KBH4, og at en pH-værdi over 5 kan anvendes. Vigtigere er den 25 kendsgerning, at den samtidige tilsætning af eddikesyre og KBH4 (som foreslået af Schaeffer) gør det meget vanskeligt at styre reaktionen. Temperaturen stiger væsentligt, og der sker udbyttetab og/eller forringelse af produktkvaliteten.
10 145627 3. Det anbefales at anvende en effektiv omrøring for at sikre en god reaktion, som vil være afsluttet, når alle de små klumper og portioner af kaliumborhydrid er forsvundet.
4. Afkøling til 0°C som beskrevet af Schaeffer et al (metode 5 D, linie 4 og ff.) er utilstrækkelig. Det er en forbedring at holde reaktionen væsentligt under 0°C. Det er bedst at holde temperaturen under -10°C hele tiden. Hvis temperaturen får lov til at komme over -10°C, kan der ske et væsentligt udbyttetab.
10 ERYTHRO-5-AMINO-4-CHLOR-6-(2-HYDROXY-3-NONYLAMINO)PYRIMIDIN
(VI)
Cl Cl
I OH I
I Jl I I
H^C1 1¾
CH
/\
CH-,—[CH0]c CHOH
3 Z o j CH3
En blanding af 4,6-dichlor-5-aminopyrimidin (V, 24,6, 0,15 mol) og erythro-3-amino-2-nonanol (IV, 26,2 g, 0,164 mol) i l-penta= nol (1,080 ml) og tributylamin (350 ml) blev fremstillet ved 15 omrøring ved 25°C. Den resulterende suspension blev opvarmet til tilbagesvaling under nitrogenatmosfære i 28 timer (opløsningen fandt sted i løbet af ca. 1/2 time) . På dette tidspunkt viste en prøve af reakionsproduktet et uvλ max 267 og 297 nm (H20, pH 5,5).
20 Den resulterende opløsning blev koncentreret i et varmt vand- 11 145527 bad ved et tryk på 10 mm Hg til en sirup og yderligere inddampet i et oliebad ved o,l mm Hg og 100°C til opnåelse af en viskos væske, hvortil der blev sat n-hexan (450 ml). Blandingen blev tilbagesvalet i 1 time, og den varme gullige hexan-5 væske foroven blev skilt fra væsken forneden i den rundbunde-de kolbe.
Den resulterende lysebrune olie, hvorfra eventuelt hexanrest blev afdampet i vakuum, blev opløst i chloroform (150 ml). Denne chloroformopløsning blev ekstraheret 8 gange med en vandig 10 mættet opløsning af NaHCO^ (250 ml hver gang). Chloroformla-get blev skilt fra, tørret (med natrium- eller magnesiumsulfat) og inddampet under højvakuum (0,1 mm Hg) ved 40°C (vandbad) til opnåelse af en lysebrun olie, som størknede ved afkøling. Dette stof kan anvendes direkte i det næste trin eller renses 15 på følgende måde: Den resulterende olie blev opløst i 75-100 ml chloroform og n-hexan (ca. 300 ml) tilsat til udfældning af et hvidt krystallinsk fast stof, som blev filteret fra den afkølede opløsning. (Ekstraktion gennemføres 4-8 gange, indtil der ikke længere udvikles carbondioxid). Denne behandling blev 20 gentaget yderligere 2 gange. Udbytte: 23,3 g (54%), uv Xmax 267, 297 (H20, pH 5,5), smp. 113-116°C.
ERYTHRO-9-(2-HYDROXY-3-NONYL)6-CHLORPURIN (VII)
Cl Cl <OC2H5> 3C\ η'^Νγ'Α ^ jT 100* Us. jL ) iN NH i i i
CH CH
/ \ / \ CH,-[CH-]_ CHOH CH_—[CH„]c -i l O I 3 2b CH3 ch3
VI VII
12 145627
Den rå sirup, som blev opnået ovenfor, bestående af erythro-5-amino-4-chlor-6-(2-hydroxy-3-nonylamino)pyrimidin (11,48 g, 40 mmol) blev opløst i triethylorthoformiat (106 ml) og chloro= form (34 ml) ethansulfonsyre (10 dråber) blev tilsat for at 5 bevirke opløsning. Efter henstand natten over ved 25°C blev opløsningen inddampet til en sirup under vakuum. Udbytte 11,7 g (kvantitativt). Denne sirup bestående af rå erythro-9-(2-hydroxy-3 -nonyl)-6-chlorpurin (VII) blev anvendt i det næste trin. Xmax 264 nm.
10 ERYTHRO-9-(2-HYDROXY-3-NONYL)HYPOXANTHIN (VIII) (Ved hydrolyse af 6-chlorpurinderivatet)
Cl OH
kX> i*X> I ' CH,-[CH9]_ CHOH [CH„], choh
3 2 5 / I
ch3 ch3 ch3
VII VIII
En suspension af erythro-6-chlor-9-(2-hydroxy-3-nonyl)purin 15 (VII, 4,0 g, 13,4 mmol) i 0,5 N NaOH (40 ml) blev tilbage- svalet i 2 timer og afkølet. Neutralisation med iseddikesyre og afkøling gav et krystallinsk bundfald af erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)hypoxanthin (VIII) , som blev filtreret og tørret. Udbytte: 3,8 g (kvantitativt), smp, 196°C, uv ^max 20 (pH 5,5) 251 nm.
145527 13
Det således opnåede råprodukt (VIII) var homogent ifølge papirkromatografi (3 opløsningsmidler) og gav negativ prøve for Cl (kobbertråd og flammenatriumsmeltning, syrning og sølvnitrat).
5 Omkrystallisation af en prøve af det rå stof 3 gange fra vandig ethanol (se rensning) gav farveløse krystaller. Smp.
202°C. Beregnet for cl4H22N4°2 (VIII): C' H/ 7,97J
N, 20,13. Fundet: C, 60,47; H, 7,86;N, 20,08.
RENSNING AF ERYTHRO-9-(2-HYDROXY-3-NONYL)HYPOXANTHIN (VIII) 10 Det rå nonylhypoxanthin (VIII) renses ved omkrystallisation.
Det rå stof opløses ved opvarmning i ca. 6-10 gange:., dets vægt i ethylalkohol, og derpå tilsættes en tilsvarende vandmængde. Opløsningen behandles med aktiv carbon ien Erlenmeyer-kolbe og filtreres varmt gennem celite. Opløsningen inddamp-15 es under vedvarende omrøring på en varm plade. Vand tilsættes i små protioner til erstatning af det afdampede volumen, indtil der viser sig et rigeligt bundfald. Afdampningen af op-· løsningsmidlet fortsættes til fjernelse af alt ethylalkoholet, medens der gentagne gange tilsættes vand for at opnå et volumen, 20 som er 8-12 gange stoffets vægt. Materialetabet er ca. 10% pr. omkrystallisation. 2 omkrystallisationer hævede smp. til > 202°C og gav et farveløst krystallinsk produkt, medens det rå materiale var noget gult eller lyserødt og smeltede ved 192°C.
ERYEHRO -9- (2-HYDROXY-3-NONYL)-ADENIN, HC1 (IX) 145627 14
Cl nh2 L T ) JEjL^ i li x) , HCl Λ ^ „
CH3- [CH2]5 CHOH CH3 [CH2] 5 /CH0H
I ^H3 CH3
VII IX
Det rå olieagtige erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)-6-chlorpurin (VII) (6,15 g) fra de foregående fremgangsmåder opløses i mættet methanolisk ammoniak (300 ml) og ammoniumchlorid (1 g) 5 ved 80-100°C i 1 time i en rustfri stålbombe (Parr Instruments). Efter afkøling blev opløsningen inddampet til tørhed i vakuum. Methanol blev tilsat og igen inddampet (3 gange) for at fjerne ammoniakoverskuddet.
Sirupresten blev opløst i absolut methylalkohol, og tør HC1-10 gas blev tilboblet, idet temperaturen blev holdt under 20°C (med et is-vand-bad). Efter tilbobling af HCl i 1/2 time blev blandingen afkølet til 5°C. Bundfaldet blev isoleret ved hjælp af en sintret glastragt, vasket med kold methylalkohol og tørret i luften. Udbytte 6,0 g (92%), smp. 173-175°C, de-- 15 komponering, uv Amax 260 nm ( i Η2<0, pH 5,5).
ALTERNATIV VEJ TIL FREMSTILLINGEN AF ERYTHRO-9-(2-HYDROXY-3-NONYL)HYPOXANTHIN (VIII)
Ved deaminering af (IX) 145627 15 nh2 oh f I \ ——> ? || \
Li, / acoh; n hci L II / I 75% j
✓ CH CH
CH3_. [CH21S CHOH CH3— CCH2] 5^ ^CH0H
1 I
CH3 CH3
IX VIII
Natriumnitrit (5,6 g, 71 mmol) blev langsomt sat til en opløsning af erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)-adenin (IX, 4,0 g, 14 mmol) i 50% eddikesyre (20 ml) 0g N HCI (3,2 ml)· ved 25°C 5 under omrøring. Blandingen blev omrørt i 2 timer ved 25°C.
Efter dette tidspunkt bestemmes det ultraviolette spektrum.
Når uv λmax nåede 250 nm, blev opløsnigen neutraliseret med 2 N NaOH.Det resulterende bundfald blev filtreret og vasket med H20. Udbytte = 3,03 g (75%), smp. = 195°C.
10 En analyseprøve blev omkrystalliseret (3 gange) fra vand, hvilket giver et produkt med smp. 202°C. Analyse beregnet for c14H22N4°2: C' 60'4°; H' 7'96; N; 20,13. Fundet: C 60,40J Η, 7,90; N, 20,12.
IN VIVO BEHANDLING AF MUS MED NPT 15392: 15 VIRKNING PÅ IN VITRO STIMULERINGEN AF MILTCELLE PROLI=
FERATION VED HJÆLP AF CONCANAVALIN A
Formålet med denne undersøgelse var at bestemme virkningen af in vivo behandling af mus med forbindelse NPT 15392 på den efterfølgende aktivitet af miltceller isoleret fra dis-20 se dyr og undersøgt in vitro med hensyn til deres proliferative reaktion på mi togenet, Conoanavalin A (Con A) .
145627 16 FREMGANGSMÅDE In vivo behandling 9-han-Balp/c mus, 8-9 uger gamle, som vejede 18-20 g, blev delt i tre grupper. En gruppe blev behandlet to gange dag-5 ligt (i 1 dag) om morgenen og aftenen med en oral dosis af NPT 15392 i en mængde på 10 mg/kg. Den anden gruppe, der blev doseret med saltvand, tjente som en placebo kontrol.
In vitro miltcelleprøve: Celleprsparation
Den efterfølgende dag blev hver gruppe aflivet og miltene ud-10 taget og samlet. Miltene blev pakket og cellerne vasket i RPMI-1640 medium (Grand Island Biologicals) suppleret med 2 mm glutamin og antibiotika. Cellekoncentrationen af hvert præparat blev bestemt ved hjælp af en Coulter tæller og indstil-
C
let til 5 x 10 celler/ml med RPMI-medium.
15 Mikrotiterpladeprøve
Mikrotiterprøver blev gennemført i 0,2 ml inkubationer inde- 5 holdende 5 x 10 celler og Con A eller Con A og forbindelser ved de. anførte koncentrationer. Alle prøver blev gennemført med 6 replikater og sammenlignet med en blindprøve kun indehol-20 dende celler. Prøvepladerne blev inkuberet ved 37°C i 5% CC>2 i 4 dage. I de sidste 18-20 timers inkubation blev der sat 0,5 3 ml HTdR. ^(10 yCi/ml, 6 Ci/m mol) til hver kultur. Kulturerne blev høstet med en muLti elautomatisk prøvehøster (MASH) en- 3 hed, og det inkorporerede HTdR bestemt med en Beckman LS 8000 25 væskescintillationstæller som et mål for celleproliferation. Resultaterne er angivet som forholdet af aktiviteten i kulturer behandlet med Con A eller Con A og forbindelse over for blindkulturerne.
In vivo behandling med forbindelse 15392 forøger miltcellernes 30 efterfølgende reaktion in vitro over for Con A stimulering
Claims (5)
145627 ved en suboptimal mitogenkoncentration (5 yg/ml). Et stimuleringsforhold på 120:1 blev observeret i miltceller isoleret fra mus behandlet med 15392 i sammenligning med et forhold på 40:1 i miltceller isoleret fra mus behandlet med placebo.
5 Der opnås ingen signifikant forskel med forbindelse 15392- behandling, når cellerne stimuleres med en mere optimal koncentration af Con A (10 yg/ml) . Virkningen af efterfølgende in vitro-behandling af Con A stimulerede celler med NPT 15392 ved 1 yg/ml blev også af-10 prøvet. Forbindelsen viste en udpræget evne til at forøge Con A stimuleringen, specielt ved den suboptimale mitogenkoncentration (5 yg/ml) og i mindre udstrækning ved 10 yg/ ml. Ved 5 yg/1 Con A er stimuleringen ved hjælp af NPT 15392 2,8 gange Con A's alene.
15 Disse resultater viser en immunomodulerende virkning af forbindelse 15392 på miltcelle-proliferation. Forbehandling af dyr med forbindelsen vil sensibilisere cellerne til efterfølgende mitogenisk stimulering, hvorimod cellerne, hvis de in vitro udsættes for forbindelsen efter mitogenisk 20 stimulering, vil forøge den proliferative reaktion. Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 9-substituerede hypoxanthinderivater med den almene formel: OH \ __N. C JD \ HC-CH-CH-.
4 I R OH
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/942,804 US4221910A (en) | 1978-09-15 | 1978-09-15 | 9-(Hydroxy alkyl)purines |
US94280478 | 1978-09-15 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK385579A DK385579A (da) | 1980-03-16 |
DK145627B true DK145627B (da) | 1983-01-03 |
DK145627C DK145627C (da) | 1983-06-20 |
Family
ID=25478624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK385579A DK145627C (da) | 1978-09-15 | 1979-09-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede hypoxanthinderivater |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4221910A (da) |
EP (1) | EP0009155B1 (da) |
JP (1) | JPS5559188A (da) |
AT (1) | ATE1814T1 (da) |
AU (1) | AU527881B2 (da) |
CA (1) | CA1121818A (da) |
CS (1) | CS241023B2 (da) |
DD (1) | DD146050A5 (da) |
DE (1) | DE2964059D1 (da) |
DK (1) | DK145627C (da) |
ES (1) | ES484168A1 (da) |
FI (1) | FI67847C (da) |
GR (1) | GR72523B (da) |
HU (1) | HU180892B (da) |
IE (1) | IE48826B1 (da) |
IL (1) | IL58086A (da) |
IN (1) | IN153050B (da) |
MX (1) | MX6270E (da) |
NO (1) | NO152446C (da) |
NZ (1) | NZ191482A (da) |
PH (1) | PH15921A (da) |
PL (2) | PL124228B1 (da) |
PT (1) | PT70179A (da) |
RO (1) | RO77559A (da) |
YU (1) | YU41885B (da) |
ZA (1) | ZA793972B (da) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4340726A (en) * | 1980-03-14 | 1982-07-20 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | Esters |
US4457919A (en) * | 1980-03-14 | 1984-07-03 | Newport Pharmaceutical International, Inc. | Method of imparting immunomodulating, antiviral or antitumor activity |
US4388308A (en) * | 1980-06-09 | 1983-06-14 | G.D. Searle & Co. | N6 -[(2-Hydroxypropyl)aryl]adenosines |
IL64501A (en) * | 1980-12-22 | 1985-07-31 | Astra Laekemedel Ab | 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use |
US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
US4451478A (en) * | 1982-03-12 | 1984-05-29 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | Imidazole compounds |
SE8203856D0 (sv) * | 1982-06-21 | 1982-06-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of guanine ii |
SE8203855D0 (sv) * | 1982-06-21 | 1982-06-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of guanine i |
JPS59135334A (ja) * | 1983-01-24 | 1984-08-03 | Kawasaki Steel Corp | デジタル式張力測定装置 |
IT1213495B (it) * | 1986-09-17 | 1989-12-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Processo per la preparazione dell'alfa-n-[(ipoxatin-9-il)pentilossicarbonil-]arginina |
IT1215339B (it) * | 1987-01-14 | 1990-02-08 | Co Pharma Corp Srl | Procedimento per la preparazione di 9-(idrossialchil)-ipoxantine |
GB8829571D0 (en) * | 1988-12-19 | 1989-02-08 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
US5091432A (en) * | 1990-03-28 | 1992-02-25 | Glasky Alvin J | 9-substituted hypoxanthine bi-functional compounds and their neuroimmunological methods of use |
US5614504A (en) * | 1990-08-01 | 1997-03-25 | The University Of South Florida | Method of making inosine monophosphate derivatives and immunopotentiating uses thereof |
US6057305A (en) * | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
WO1996003125A1 (en) | 1994-07-25 | 1996-02-08 | Glasky Alvin J | Carbon monoxide dependent guanylyl cyclase modifiers |
US5801184A (en) * | 1994-07-25 | 1998-09-01 | Glasky; Alvin J. | Carbon monoxide dependent guanylyl cyclase modifiers and methods of use |
US5447939A (en) * | 1994-07-25 | 1995-09-05 | Glasky; Alvin J. | Carbon monoxide dependent guanylyl cyclase modifiers and methods of use |
US6303617B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-10-16 | Neotherapeutics, Inc. | Serotonin-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use |
US6297226B1 (en) | 1999-10-15 | 2001-10-02 | Neotherapeutics, Inc. | Synthesis and methods of use of 9-substituted guanine derivatives |
US6407237B1 (en) | 2001-02-21 | 2002-06-18 | Neotherapeutics, Inc. | Crystal forms of 9-substituted hypoxanthine derivatives |
US6849735B1 (en) | 2000-06-23 | 2005-02-01 | Merck Eprova Ag | Methods of synthesis for 9-substituted hypoxanthine derivatives |
DK1790344T3 (da) | 2000-07-07 | 2011-05-02 | Spectrum Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til behandling af sygdomsfremkaldt perifer neuropati og beslægtede tilstande |
US6759427B2 (en) * | 2001-04-20 | 2004-07-06 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis and methods of use of tetrahydroindolone analogues and derivatives |
US20030055249A1 (en) * | 2001-07-17 | 2003-03-20 | Fick David B. | Synthesis and methods of use of pyrimidine analogues and derivatives |
BRPI0414867A (pt) * | 2003-10-03 | 2006-11-21 | 3M Innovative Properties Co | pirazolopiridinas e seus análogos |
WO2005074946A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-18 | Adenobio N.V. | Stable and active complexes of adenosine and adenosine phosphates with aminoalcohols for the treatment of pulmonary artery hypertension, cardiac failure and other diseases |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH443312A (fr) * | 1963-10-29 | 1967-09-15 | Ajinomoto Kk | Procédé de préparation du 1-N-oxyde d'hypoxanthine et du 1-N-oxyde d'inosine substituée ou non, et utilisation des produits obtenus par ce procédé poutilisation des produits obtenus par ce procédé pour la préparation de la 2,6-dichloro-purine et 9-B-D-ribofuranosyl purine substitua ée ou non |
DE1911279A1 (de) * | 1969-03-05 | 1970-11-12 | Eckert Dr Theodor | Verfahren zur Erhoehung der Resorptionsfaehigkeit von Arzneistoffen |
US3813394A (en) * | 1969-08-18 | 1974-05-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Purine derivatives having hypocholesterolemic activity |
JPS504012A (da) * | 1972-12-16 | 1975-01-16 | ||
US3862189A (en) * | 1973-08-14 | 1975-01-21 | Warner Lambert Co | Aralkyl-substituted purines and pyrimidines as antianginal bronchodilator agents |
US4031218A (en) * | 1976-04-28 | 1977-06-21 | Mallinckrodt, Inc. | 7-(2,3-Dihydroxypropyl-1,3-di-n-propylxanthine and a pharmaceutical composition containing same useful as a bronchial muscle relaxant |
-
1978
- 1978-09-15 US US05/942,804 patent/US4221910A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-08-02 ZA ZA00793972A patent/ZA793972B/xx unknown
- 1979-08-22 IL IL58086A patent/IL58086A/xx unknown
- 1979-08-28 NO NO792791A patent/NO152446C/no unknown
- 1979-08-31 IN IN617/DEL/79A patent/IN153050B/en unknown
- 1979-09-01 EP EP79103233A patent/EP0009155B1/en not_active Expired
- 1979-09-01 AT AT79103233T patent/ATE1814T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-01 DE DE7979103233T patent/DE2964059D1/de not_active Expired
- 1979-09-04 AU AU50556/79A patent/AU527881B2/en not_active Ceased
- 1979-09-05 NZ NZ191482A patent/NZ191482A/en unknown
- 1979-09-07 PH PH23011A patent/PH15921A/en unknown
- 1979-09-12 DD DD79215493A patent/DD146050A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-13 FI FI792848A patent/FI67847C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-14 GR GR60036A patent/GR72523B/el unknown
- 1979-09-14 DK DK385579A patent/DK145627C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-14 PT PT70179A patent/PT70179A/pt unknown
- 1979-09-14 ES ES484168A patent/ES484168A1/es not_active Expired
- 1979-09-14 IE IE1752/79A patent/IE48826B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-09-14 JP JP11744079A patent/JPS5559188A/ja active Granted
- 1979-09-14 CS CS796227A patent/CS241023B2/cs unknown
- 1979-09-14 YU YU2246/79A patent/YU41885B/xx unknown
- 1979-09-14 PL PL1979218318A patent/PL124228B1/pl unknown
- 1979-09-14 CA CA000335701A patent/CA1121818A/en not_active Expired
- 1979-09-14 HU HU79NE618A patent/HU180892B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-09-14 PL PL1979226651A patent/PL124177B1/pl unknown
- 1979-09-15 RO RO7998666A patent/RO77559A/ro unknown
- 1979-09-17 MX MX798385U patent/MX6270E/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK145627B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede hypoxanthinderivater | |
CA2574904C (en) | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs | |
Jacobs et al. | Synthesis of SQ-32,829, a new nucleoside antiviral agent | |
CZ278493B6 (en) | Bis(hydroxymethyl)cyclobutyl purines and pyrimidines, process of their preparation and use | |
DK145339B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-hexensyre eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
SI9010633A (en) | Process for preparing pteridine-4(3h)-ones and medicaments containing them | |
HU204829B (en) | Process for producing purine derivatives with antiviral effect | |
DK150157B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af furo-, thieno- eller pyrrolo (2,3-d)azepiner eller fysiologisk acceptable salte deraf med syrer eller baser | |
SE439307B (sv) | Mellanprodukter for framstellning av pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on-derivat och forfarande for framstellning av mellanprodukterna | |
SU1342415A3 (ru) | Способ получени производных пиридазина | |
Shealy et al. | Synthesis and antiviral evaluation of carbocyclic analogs of 2-amino-6-substituted-purine 3'-deoxyribofuranosides | |
GB2077725A (en) | Adenosine derivatives production thereof and compositions containing them | |
JPS634543B2 (da) | ||
SU451245A3 (ru) | Способ получени гетероциклически замещенных производных небуларина | |
Vince et al. | 6-Deoxycarbovir: a xanthine oxidase activated prodrug of carbovir | |
EP0355085B1 (en) | A process for the preparation of 9-(hydroxyalkyl)-hypoxanthines | |
JPS633866B2 (da) | ||
CN116120291B (zh) | 吲唑类化合物及其制备方法和应用 | |
Chern et al. | Nucleosides VI: A Novel and Convenient Synthesis of Purine S-Cyclonucleosides Via Mitsunobu Reaction | |
DK147824B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-(2-acyloxyethoxymethyl)-puriner eller salte deraf | |
NO156942B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutiske virksomme 1,2-dihydropyrido (3,4-b)-pyraziner. | |
KR930010559B1 (ko) | 1-히드록시알킬크산틴류, 그의 제조방법 | |
HU204796B (en) | Process for producing benzimidazole derivatives | |
Khan et al. | An expeditious synthesis of 6-Amido-(1H, 3H)-Pyrimidine-2, 4-Diones from Uracil-6-Carboxylic Acid | |
HU191884B (en) | Process for producing substituted 9h-pyrimido/2,1-f/ purine-2,4,8-triones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |