DK141628B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminopyrazolisokinolinderivater. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141628 DANMARK (B1) ,nt cl·3 c 07 D 471/04 §(21) Ansøgning nr. 5^57/77 (22) Indleveret den 8. deC. 1977 (23) Løbedeg 28. jun. 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlaggeteeeskrtftet offentllegjort den 12. ma J 1 98Ο DIREKTORATET FOR Λν PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (*» Woritet begesret fra den

50. jun. 1972, Cl 1248, HU

(71) CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT., Budapest IV.,

To u. 1-5, HU.

(72) Opfinder: Kalman Takacs, Budapest VIII., VaB u. 12., HU: Laszlo Szeke*= res, Szeged, Kazinczy u. 2., HU: Kalman Harsanyl, Budapest XI., Egry Jozsef u. 19-21., HU: Gyula Papp, SzegecCT Becsi krt. 27-59·, HU: An= dras Neszmelyi, Budapest II., Tarogato u. 8., HU: Eva Benedek, Gyor, Sagvari Endre u. 16., HU.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønning.

(64) AnalogifremgangBmåde til fremstilling af aminopyrazolisokinolinderi= vater.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte aminopyrazolisokinollnderivater med den almene formel eller syreadditionssalte deraf, hvor A og D har de i kravets indledning angivne betydninger.

2 141628

Det har vist sig at forbindelserne med den almene formel I formindsker coronargennemløbets modstand, fremmer coronargennemløbet, formindsker hjertemusklens oxygenforbrug, forbedrer kvotienten 02~udbud/O2~forbrug der udtrykker hjertets oxygenforsyning og indvirker på gunstig måde på hjertearbejdets virkningsgrad.

Fremgangsmåden til fremstilling af de hidtil ukendte amino-pyrazolisokinolinderivater med den almene formel I er ejendommelig ved at man opvarmer en forbindelse med den almene formel

CH-C-N

i II

N /C

^R

hvor A har den ovenfor angivne betydning og R er en alkylgrup-pe med 1-3 kulstofatomer, en fenylalkylgruppe med 1-3 kulstof-atomer i alkyIdelen eller en fenylgruppe, i moderat eller stærkt alkalisk medium, i et opløsningsmiddel eller i en smelte, hvorpå man om ønsket omsætter en vunden forbindelse med formel I, hvor D er hydrogen, med et alkanoyleringsmiddel, et benzoyle-ringsmiddel, et fenylalkanoyleringsmiddel eller et benzensul-fonyleringsmiddel til indføring af en gruppe D, der er en eventuelt med højst 3 halogenatomer substitueret alkanoylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en benzoylgruppe, en fenylalkanoylgrup-pe med 1-4 kulstofatomer i alkyldelen eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer substitueret benzensul-fonylgruppe, eller om ønsket omsætter en vunden forbindelse med formel I, hvor D er hydrogen, med et aldehyd eller en keton med den almene formel D'=0, hvor D' er en alkylidengruppe med 1-4 kulstofatomer eller en fenylalkylidengruppe med 1-4 kulstofatomer i alkylidendelen, efterfulgt af reduktion, eller om ønsket hydrolyserer en vunden forbindelse med formel I, hvor D er en acyl-gruppe som ovenfor defineret, og/eller om ønsket omdanner den vundne forbindelse til et syreadditionssalt deraf eller frigør den frie base fra et vundet syreadditionssalt.

De farmakologiske undersøgelser gennemføres ved hjælp af følgende metoder på bedøvede hunde (Nembutal 25 mg/kg i.v.).

3 141628 1. Virkning på arterietryk

Arteriemiddeltrykket måltes i hovedarterien hos bedøvede hunde ved hjælp af et måleinstrument med et elektromanometer, og de målte værdier registreredes kontinuerligt på en multiskriver (Tabel 1).

2. Coronarudvidende virkning

Coronargennemløbet måltes ved en termodilutionsproces, som fungerer på grundlag af en stationær vedvarende kold væskeinfusion indledt i sinus coronarius (L. Szekeres, J. Gy. Papp og E. Fischer; Acta Physiol. Acad. Sci. Hung, 33, 115, 1969), og blev ved hjælp af et ligeledes i sinus coronarius indført termoelement kontinuerligt registreret på en mikrograf og udtrykt i ml/min/100 g. Coronarmod-standen angives i en selvvalgt enhed på grundlag af arteriemiddel-trykskoefficienten (mm Hg) og coronargennemløbet, målt i sinus coronarius (ml/min/100 g). (Tabel 2).

3. Virkning på hjerteoxygenering

Under det omtalte hundeforsøg blev der samtidigt med målingen af coronargennemløbet også til stadighed registreret oxygenmætning i blodprøver, der udsugedes fra sinus coronarius gennem oxyme-trets målekuvette med en perlstaltisk pumpe med stationær hastighed og tilbageførtes i den brachiale vene. Desuden bestemtes oxygenmætningen af det arteriøse blod og med manometer bestemtes ligeledes blodets haemoglobinindhold. Ud fra disse resultater beregnedes det venstre hjertekammers oxygenforbrug (ml/100 g/min). For at karakterisere hjertemusklens oxydative stofskifte og den tilstrækkelige oxygenforsyning beregnedes desuden kvotienten 02 udbud/02 kravet. Videre enkeltheder, se L. Szekeres, J. Gy. Papp og E. Fischer: European J. Pharmacol., 2, 1, 1967. (Tabel 3).

4. Virkning på virkningsgraden af venstre hjertekammers arbejde

Efter L. Szekeres, J. Gy. Papp og E. Fischer; Acta Physiol. Acad. Sci. Hung., 33, 115, 1969 registreredes minutrumfanget og arteriemiddeltrykket ved "kold væskeinfusionsmetoden", og heraf beregnedes venstre hjertekammers arbejde. Desuden beregnedes som allerede beskrevet venstre hjertekammers O2~forbrug. På grundlag af kvotienten: venstre hjertekammers arbejde (kgm/min)/venstre hjertekammers 02-forbrug (ml/min/100 g) bestemtes også størrelsen på virkningsgraden af venstre hjertekammers arbejde. (Tabel 4).

4 141628 5. Toxicitet

Bestemmelsen af den akutte toxicitet gennemførtes på rotter med en legemsvægt på 150-200 g. Dosen indsprøjtedes i løbet af højst 5 sekunder i et rumfang på 0,2 ml/100 g i halevenen. LD^q-værdien og tolerencegrænserne beregnedes ifølge Litchfield og

Wilcoxon på grundlag af antallet af døde dyr i løbet af 24 timer (J. Pharmacol, exp. Ther., 96, 99, 1949).

Resultaterne fremgår af tabel 1-5. Den undersøgte forbindelse er a) 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin (jvf. eksempel 4).

___Tabel 1_

Dosis _Arterietryk_ mg/kg i.v. n Grundværdi Ændret værdi Differens ___mm Hg__mm Hg__%_ 1 5 127 104 -18 2 5 124 92 -26 4 6 105 67 -36

Tabel 2

Dosis Coronargennemløb Coronarmodstand mg/kg i.v. n ml/min/100 g_ml/min/100 g_

Grundværdi Ændret Diff. Grundværdi Ændret Diff. ____værdi %__værdi__% 1 5 24 87+4 1,86 1,46 -22 2 5 82 100 + 22 1,90 1,31 -31 4 6 84 108 + 29 1,33 0,71 -47

Tabel 3

Dosis Oforbrug af venstre O2-Udbud/02~forbrug mg/kq i.v. n hj.ertekanmer___

Grund- Ændret Diff. Grund- Ændret Diff.

_ værdi værdi %__værdi værdi % 1 5 9,8 8,0 -18 1,48 1,68 +14 2 5 9,4 ! 7,5 -20 1,51 i 1,93 +28 4 6 8,7 8,7 1,77 2,12 i +20 i ___!___i__

Tabel 4 141628 5

Dosis mg/kg i.v. n Virkningsgrad af venstre forkammers arbejde ___Grundværdi Ændret værdi Differens, %_ 1 5 0,35 0,49 +40 2 5 0,36 0,46 +28 _4__6__0,27__0,33__+22_

Tabel 5

Forbindelsens LD^-værdi og 95%s tolerancegrænserne: LD^q = 70 (34-148) mg/kg.

Det fremgår at den undersøgte forbindelse i en dosis på 1- 4 mg/kg i.v. formindsker arterietrykket, forøger coronargennem-løbet, formindsker coronarmodstanden, formindsker hjertemusklens oxygenforbrug og forbedrer, dvs. forøger kvotienten C^-udbud/C^-forbrug som udtrykker hjertets oxygenforsyning og således påvirker hjertets virkningsgrad på gunstig måde. Disse resultater viser at forbindelsen ved dyreforsøg opfylder de krav der må stilles et effektivt antianginamiddel.

Ved yderligere forsøg med et udvalg af de omhandlede forbindelser opnåedes følgende resultater.

b) 2-Benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazolo[5,1-a]-isokinolin.

I en intravenøs dosis på 2-4 mg/kg formindsker denne forbindelse arterietrykket med 10-15%, forøger coronargennemløbet og forbedrer, dvs. forøger kvotienten 02-udbud/02“forbrug, som udtrykker hjertéts oxygenforsyning.

c) 2-Acetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazolo[5,1-a]-isokinolin.

Denne forbindelse formindsker i en intravenøs dosis på 2- 4 mg/kg arterietrykket med 15%, forøger coronargennemløbet med 15-20% og påvirker på gunstig måde hjertearbejdets virkningsgrad.

d) 2-Benzoylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazolo[5,1-a]-isokinolin.

Denne forbindelse formindsker i en intravenøs dosis på 2-4 mg/kg arterietrykket med 15%, forøger coronargennemløbet med 15-20% og påvirker hjertearbejdets virkningsgrad på gunstig måde. ' 6 U1628 e) 2-Ætylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazolo[5,1-a]-isokinolin.

I en intravenøs dosis på 2-4 mg/kg giver denne forbindelse en formindskelse af arterietrykket på 10-15%, forøger coronar-gennemløbet og forbedrer, dvs. forøger kvotienten C^-udbud/C^-forbrug, der er udtryk for hjertets oxygenforsyning.

Der er desuden foretaget en sammenligning mellem den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse, 2-amino-5,6-dihydro-8, 9-dimetoxypyrazoloI5,1-a]isokinolin (TK-916) og forbindelsen korotin, der på dette område er et anerkendt, godt virkende handelsprodukt.

Sammenligningsresultaterne er vist i tabel 6.

Tabel 6

Antianginavirkning

Forbin- Coronargennemløb (^“forbrug delse _____ LDj-q i.v. relativ terapeu- relativ terapeu-Rotte virkning tisk in- virkning tisk index dex korotin 11 mg/kg 1,00 3,9 1,00 4,6 TK 916 80 mg/kg 1,3 29,6 0,23 7,6

Det fremgår, at de her omhandlede forbindelser har en fremragende antianginavirkning sammenlignet med korotin.

I sammenligning med den almindeligt kendte forbindelse kinidin er de her omhandlede forbindelser væsentligt mere virksomme ved behandling af forkammer- og hjertekammerarrytmier.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i det følgende ved nogle eksempler.

Eksempel 1 7 141628

Til 200 mg 3-(6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-metyl- 5-benzyl-l,2,4-oxadiazol sættes 5 ml xylen og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 8 timer. Efter afkøling sættes 10 ml benzin til blandingen. Der vindes 170 mg 2-fenylacetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin med smp. 225-227°C (fra butanol).

Beregnet for C21H21N3°3: ^ ^^40 H 5,82 N 11,56

Fundet: C 69,50 H 5,80 N 11,45%.

Eksempel 2 50 ml alkohol og 10 ml 10%s natriumhydroxydopløsning sættes til 1,75 g 3-(6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-metyl-5-fenyl- 1,2,4-oxadiazol og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 3 timer. Derefter inddampes alkoholen under vakuum og der sættes vand til remanensen. Der vindes 1,2 g 2-benzoylamino-5,6-dihydro- 8.9- dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin med smp. 185°C (fra alkohol).

Beregnet for C20H19N3O3: C 68,75 H 5,48 N 12,03

Fundet: C 68,52 H 5,65 N 11,83%.

Eksempel 3

Til 1 g 3-(6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-metyl-5-fenyl-1,2,4-oxadiazol sættes 10 ml xylen og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 8 timer. Efter afkøling vindes 0,9 g krystallinsk 2-benzoylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]-isokinolin som er identisk med det i eksempel 2 beskrevne produkt.

Eksempel 4 25 ml alkohol og 7 ml af en 40%s natriumhydroxydopløsning sættes til 1 g 3-(6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-metyl-5-fenyl-1,2,4-oxadiazol og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 8 timer. Derefter inddampes alkoholen under vakuum og der sættes vand til remanensen. Der vindes 0,6 g 2-amino-5,6-dihydro- 8.9- dimetoxjpyrazol[5,1-a]isokinolin i krystallinsk form med smp. 216-217°C (fra alkohol).

Beregnet for C13H15N302: C 63,65 H 6,16 N 17,13 Fundet: C 63,45 H 6,40 N 16,95%.

I produktets kernemagnetiske resonansspektrum fremkommer protonen i stilling 1 ved 5,85 ppm.

161628

O

Eksempel 5 0,6 g benzaldehyd og 10 ml absolut alkohol sættes til 1,2 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling vindes 1,1 g 2-benzylidenamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyra-zol[5,1-d]isokinolin i krystallinsk form med smp. 163°C.

Beregnet for c2oH19N3°2 : C 72,05 H 5,75 N 12,61

Fundet: C 71,88 H 6,01 N 12,50%.

0,9 g af det ovenfor vundne produkt opløses i 100 ml metanol og der sættes 0,2 g natriumborhydrid til opløsningen. Opløsningen henstår 1 time hvorefter opløsningsmidlet inddampes under vakuum. Til remanensen sættes vand. Der vindes 0,8 g 2-benzylamino- 5.6- dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin med smp. 156°C (fra alkohol).

Beregnet for C 71,62 H 6,31 N 12,53

Fundet: C 71,86 H 6,08 N 12,64 5,7 g af dette produkt opløses i 80 ml acetone, opløsningen syrnes med absolut alkohol i saltsyre. Der vindes 5,5 g 2-benzyl-amino-5,6-dihydrodimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin-hydroklorid i krystallinsk form med smp. 206-208°C.

Beregnet for C2qH2qN302C1: C 64,59 H 5,96 N 11,31 Cl 9,53

Fundet: C 64,70 H 6,12 N 11,52 Cl 9,38%.

I produktets kernemagnetiske resonansspektrum fremkommer protonen i stilling 1 ved 5,73 ppm.

Eksempel 6 5,0 ml eddikesyreanhydrid sættes til 1 g 2-amino-5,6-di-hydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin, reaktionsblandingen opvarmes i 10 minutter på vandbad hvorefter blandingen henstår 1 time. Blandingen udhældes på is og der vindes 0,8 g 2-acetylamino- 5.6- dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin i krystalliseret form med smp. 223°C (fra 75%s alkohol).

Beregnet for c]_5Hi7N303: c 62,70 H 5,96 N 14,63

Fundet: C 62,56 H 5,78 N 14,60%.

141628

Eksempel 7 20 ml kloroform og 1,4 g kaliumkarbonat sættes til 2,45 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,l-a]isokinolin og under omrøring sættes 1,15 g kloracetylklorid dråbevis til blandingen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 timer og der tilsættes 20 ml vand. Kloroformfasen skilles fra, tørres over natriumsulfat og inddampes. Der vindes 2 g 2-kloracetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,l-a]isokinolin med smp. 152-154°C (fra alkohol). Beregnet for C15H16N3C>3Cl: C 55,99 H 5,01 N 13,06 Cl 11,02 Fundet: C 56,10 H 4,93 N 12,80 Cl 10,82%.

Eksempel 8 1 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]Isokinolin omsættes med 0,7 g benzoylklorid på den i eksempel 6 beskrevne måde og der vindes 1 g 2-benzoylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyra-zol[5,1-a]isokinolin. Smp.: 185°C (fra alkohol).

Beregnet for C20H19N3°3: C 68,75 H 5,48 N 12,03

Fundet: C 68,52 H 5,65 N 11,83

Eksempel 9

Til 0,5 g acetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]-isokinolin sættes 10 ml 2N saltsyreopløsning hvorefter reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 1/2 time. Efter afkøling vindes 0,5 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]Isokinolin- hydroklorid-dihydrat i krystallinsk form med smp. 128-130°C. Beregnet for c13H2()N304Cl: C 49,13 H 6,34 N 13,22

Fundet: C 49,30 H 6,11 N 12,98%.

Eksempel 10 10 ml xylen sættes til 1 g 3-(6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-metyl-5-propy1-1,2,4-oxadiazol og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 8 timer. Opløsningsmidlet inddampes under vakuum og remanensen omkrystalliseres fra vandig alkohol.

Der vindes 0,7 g 2-butyrylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol-[5,1-a]isokinolin-hemihydrat med smp. 125-127°C.

Beregnet for ,1/2 ^0: C 62,94 H 6,84 N 12,96

Fundet: C 62,80 H 6,71 N 12,75

Claims (1)

1. Eksempel 11 10 141628 10 ml pyridin og lf9 g p-toluensulfonsyreklorid sættes til 2,45 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 5 minutter. Efter afkøling udhældes reaktionsblandingen i vand. Der vindes 3,3 g 2-(4-toluensulfonylamino)-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]-isokinolin med smp. 259-261°C (fra dioxan). Beregnet for c2oH21N3°4S: C 60,13 H 5,29 N 10,52 Fundet: C 59,94 H 5,45 N 10,36 Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminopyrazol-isokinolinderivater med den almene formel TY ) P 11_ NHD eller syreadditionssalte deraf, hvor A er en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer og D er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en fenylalkylgruppe med 1-4 kulstofatomer i alkyldelen, en eventuelt med højst 3 halogenatomer substitueret alkanoylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en benzoylgruppe, en fenyl-alkanoylgruppe med 1-4 kulstofatomer i alkyldelen eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer substitueret ben-zensulfonylgruppe, kendetegnet ved at man opvarmer en forbindelse med den almene formel ΑΥγ™ CH-C--N X X0 XR