DK141405B - Fremgangsmåde til fremstilling af aminopyrazolisokinolinderivater eller salte deraf. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^1^05 DANMARK (δ1) ,ntcl·3 c 07 d 471/04 (21) Ansøgning nr. 5455/77 (22) Indleveret den 8. dec. 1977 fgl (23) Løbadag 28. jun. 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlseggelsesskriftet offentliggjort den 10. mar. 1 9 80

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) P"«*« begæret fra den

30. jun. 1972# Cl 1248, HU

(71) CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT., Budapest IV.,

To u. 1-5, HU.

(72) Opfinder: Kalman Takacs, Budapest VIII., Vas u. 12., HU: Laszlo Szeke= res, Szeged, Kazlnczy u. 2., HU: Kalman Harsanyi, Budapest XI., "Egry Jozsef u. 19-21., HU: Gyula Papp, SzegedT Becsi krt. 37-39-, HU:

Andras Neszmelyi, Budapest IT., Tarogato u. 8., HU: Eva Benedek,

Gyor, Sagvari Endre u. 16., HU.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønning.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af aminopyrazolis okino linderivat er eller salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte aminopyrazolisokinolinderiva-ter med den almene formel AV'r

HC_-CNHD

eller syreadditionssalte deraf, hvor A og D har de i kravets ind- 141405 2 ledning angivne betydninger.

Det har vist sig at forbindelserne med den almene formel I formindsker coronargennemløbets modstand, fremmer coronargennemløbet, formindsker hjertemusklens oxygenforbrug, forbedrer kvotienten C^-udbud/C^-forbrug der udtrykker hjertets oxygenforsyning og indvirker på gunstig måde på hjertearbejdets virkningsgrad.

Fremgangsmåden til fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I er ejendommelig ved at en forbindelse med den almene formel JL Ih 11 a HC-C-N-d'

i I

N. /C=0 hvor A har den ovenfor angivne betydning og D' er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller en fenylalkyl-gruppe med 1-4 kulstofatomer i alkyldelen, opvarmes i et egnet opløsningsmiddel eller i form af en smelte, eller underkastes en alkalisk hydrolyse, idet man når D' er en alkylgruppe eller fenylalkylgruppe kun kan gå frem på sidstnævnte måde, hvorefter man i en vunden forbindelse med formel I, hvor D er hydrogen, om Ønsket acylerer gruppen D til en af de i kravets indledning angivne acylgrupper, eller om ønsket omsætter en vunden forbindelse med formel I, hvor D er hydrogen, med et aldehyd eller en keton og, om ønsket uden isolering af det vundne mellemprodukt, reducerer dette til en forbindelse med formel I, hvor D er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller en fenylalkylgruppe med 1-4 kulstofatomer i alkyldelen, og/eller om ønsket omdanner den vundne forbindelse med den almene formel I til et syreadditionssalt deraf, eller om ønsket frigør basen med den almene formel I fra et vundet salt.

141405 3

Som opløsningsmiddel anvendes xylen eller tetralin. Reaktionen foregår ved en temperatur på over 100°C. I vandigt alkali-metalhydroxyd foregår reaktionen under kogning. Forbindelserne med den almene formel II kan fremstilles ifølge Bischer-Napieralsky-reaktionen, idet man ringslutter de tilsvarende N-(2-fenylætyl)- 1,2,4-oxadiazolon-3,5-yl-acetamidderivater.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er i sig selv ejendommelig. Det er således på baggrund af det der er kendt fra ChemlBer.

2330 (1970) uventet, at man vinder det tilsvarende aminopyrazol-isokinolonderivat ved ringslutning af et oxadiazolin-5-on-deri-vat med den almene formel II under opvarmning til over 100°C, idet det fra det nævnte litteratursted er kendt, at man ved op- 2 varmning af N-substituerede Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivater til en temperatur under 100°C vinder N-substituerede amidoximer.

141405 4

De farmakologiske undersøgelser gennemføres ved hjælp af følgende metoder på bedøvede hunde (Nembutal 25 mg/kg i.v.).

1. Virkning på arterietryk

Arteriemiddeltrykket måltes i hovedarterien hos bedøvede hunde ved hjælp af et måleinstrument med et elektromanometer, og de målte værdier registreredes kontinuerligt på en multiskriver. Resultater for den ifølge eksempel 3 fremstillede forbindelse er vist i tabel 1.

2. Coronarudvidende virkning

Coronargennemløbet måltes ved en termodilutionsproces, som fungerer på grundlag af en stationær vedvarende kold væskeinfusion indledt i sinus coronarius (L. Szekeres, J. Gy. Papp og E. Fischer:

Acta Physiol. Acad. Sci. Hung, 33, 115, 1969), og blev ved hjælp af et ligeledes i sinus coronarius indført termoelement kontinuerligt registreret på en mikrograf og udtrykt i ml/min/100 g. Coro-narmodstanden angives i en selvvalgt enhed på grundlag af arterie-middeltrykskoefficienten (mm Hg) og coronargennemløbet, målt i sinus coronarius (ml/min/100 g). Resultater for den ifølge eksempel 3 fremstillede forbindelse er vist i tabel 2.

3. Virkning på hjerteoxygenering

Under det omtalte hundeforsøg blev der samtidigt med målingen af coronargennemløbet også til stadighed registreret oxygenmætning i blodprøver, der udsugedes fra sinus coronarius gennem oxyme-trets målekuvette med en peristaltisk pumpe med stationær hastighed og tilbageførtes i den brachiale vene. Desuden bestemtes oxygenmætningen af det arteriøse blod og med manometer bestemtes ligeledes blodets hæmoglobinindhold. Ud fra disse resultater beregnedes det venstre hjertekammers oxygenforbrug (ml/100 g/min). For at karakterisere hjertemusklens oxydative stofskifte og den tilstrækkelige oxygenforsyning beregnedes desuden kvotienten udbud/O^ krævet.

Videre enkeltheder, se L. Szekeres, J. Gy. Papp og E. Fischer:

European J. Pharmacol., 2, 1, 1967. Resultater for den ifølge eksempel 3 fremstillede forbindelse er vist i tabel 3.

5 141405 4. Virkning på virkningsgraden af venstre hjertekammers arbejde

Efter L. Szekeres, J. Gy. Papp og E. Fischer: Acta Physiol. Acad. Sci. Hung., 33, 115, 1969 registreredes minutrumfanget og ar-teriemiddeltrykket ved "kold væskeinfusionsmetoden", og heraf beregnedes venstre hjertekammers arbejde. Desuden beregnedes som allerede beskrevet venstre hjertekammers (^-forbrug. På grundlag af kvotienten: venstre hjertekammers arbejde (kgm/min.)/venstre hjertekammers O2~forbrug (ml/min/100 g) bestemtes også størrelsen på virkningsgraden af venstre hjertekammers arbejde. Resultater for den ifølge eksempel 3 fremstillede forbindelse er vist i tabel 4.

5. Toxicitet

Bestemmelsen af den akutte toxicitet gennemførtes på rotter med en legemsvægt på 150-200 g. Dosen indsprøjtedes i løbet af højst 5 sekunder i et rumfang på 0,2 ml/100 g i halevenen. LD[-q-værdien og tolerancegrænserne beregnedes ifølge Litchfield og Wilcoxon på grundlag af antallet af døde dyr i løbet af 24 timer (J. Pharmacol, exp. Ther., 96, 99, 1949). Resultat for den ifølge eksempel 3 fremstillede forbindelse er vist i tabel 5.

Tabel 1

Dosis Arterietryk_ mg/kg i.v. n Grundværdi Ændret værdi Differens ___mm Hg__mm Hg__% 1 5 127 104 -18 2 5 124 92 -26 4 6 105 67 -36

Tabel 2

Dosis Coronargennemløb Coronarmodstand mg/kg i.v. n _ ml/min/100 g mmHg/ml/min/100 g

Grundværdi Ændret Diff. Grundværdi Ændret Diff. ____værdi %___værdi % 1 5 24 87+4 1,86 1,46 -22 2 5 82 100 +22 1,90 1,31 -31 4 6 84 108 +29 1,33 0,71 -47 6 UU05

Tabel 3 *. — 1 ‘ 1 I 1 ..... ' - I. . I ™ 1 ..... ——

Dosis O2”forbrug af venstre 02-udbud/02-forbrug nig/kg i.v. n hjertekammer____ Grundværdi Ændret Diff.

Grundværdi Ændret Diff. værdi % _____værdi %_____ 1 5 9,8 8,0 -18 1,48 1,68 +14 2 5 9,4 7,5 -20 1,51 1,93 +28 4 6 8,7 8,7 1,77 2,12 +20

Tabel 4

Dosis Virkningsgrad af venstre forkammers arbejde mg/kg i.v. n Grundværdi Ændret værdi Differens, % 1 5 0,35 0,49 +40 2 5 0,36 0,46 +28 4_ 6 i 0,27_ 0,33_ +22_j

Tabel 5 ! Forbindelsens LD,-„-værdi og 95%s tolerancegrænserne: i I LD50 = 70 (34-148) mg/kg.

Det fremgår at den undersøgte forbindelse i en dosis på 1-4 mg/kg i.v. formindsker arterietrykket, forøger cononargennem-løbet, formindsker coronarmodstanden, formindsker hjertemusklens oxygenforbrug og forbedrer, dvs. forøger kvotienten 02-udbrud/02~ forbrug som udtrykker hjertets oxygenforsyning og således påvirker hjertets virkningsgrad på gunstig måde. Disse resultater viser at forbindelsen ved dyreforsøg opfylder de krav der må stilles til et effektivt antianginamiddel.

Ved yderligere forsøg med et udvalg af de omhandlede forbindelser opnåedes følgende resultater.

b) 2-Benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazolo[5,1-a]-isokinolin.

I en intravenøs dosis på 2-4 mg/kg formindsker denne forbindelse arterietrykket med 10-15%, forøger coronargennemløbet og forbedrer, dvs. forøger kvotienten 02-udbud/02~forbrug, som udtrykker hjertets oxygensorsyning.

c) 2-Acetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazolo[5,1-a]- 7 uuos isokinolin.

Denne forbindelse formindsker i en intravenøs dosis på 2-4 mg/kg arterietrykket med 15%, forøger cononargennemløber med 15-20% og påvirker på gunstig måde hjertearbejdets virkningsgrad.

d) 2-Benzoylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazolo[5,1-a]-isokinolin.

Denne forbindelse formindsker i en intravenøs dosis på 2-4 mg/kg arterietrykket med 15%, forøger cononargennemløbet med 5-20% og påvirker hjertearbejdets virkningsgrad på gunstig måde.

e) 2-Ætylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxy-pyrazolo[5,1-a]isokinolin.

I en intravenøs dosis på 2-4 mg/kg giver denne forbindelse en formindskelse af arterietrykket på 10-15%, forøger coronargen-nemløbet og forbedrer, dvs. forøger kvotienten C^-udbud/C^-forbrug, der er udtryk for hjertets oxygenforsyning.

Der er desuden foretaget en sammenligning mellem den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse, 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazolo[5,1-a]isokinolin (TK-916) og forbindelsen korotin, der på dette område er et anerkendt, godt virkende handelsprodukt.

Sammenligningsresultaterne er vist i tabel 6.

Tabel 6

Antianginavirkning.

Coronargennemløb C^-forbrug LDgg i.v. relativ terapeu- relativ terapeutisk

Rotte virkning tisk index virkning index korotin 11 mg/kg 1,00 3,9 1/00 4,6 TK 916 80 mg/kg 1,3 29,6 0,23 7,6

Det fremgår, at de her omhandlede forbindelser har en fremragende antianginavirkning sammenlignet med korotin.

I sammenligning med den almindeligt kendte forbindelse kini-din er de her omhandlede forbindelser væsentligt mere virksomme ved behandling af forkammer- og hjertekammerarrytmier.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.

Eksempel 1 8 141405 1 ml af en l%s natriumhydroxydopløsning og 4 ml alkohol sættes til 140 mg 3-(6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-metyl- 2 4-ætyl-A -l,2,4-oxadiazolin-5-on og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer. Derefter inddampes blandingen til tørhed og der sættes vand til remanensen. Der vindes 81 mg 2-ætyl-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,l-a]isokinolin med smp. 114-116°C,

Beregnet for ci5Hi9N3°2: C 65,91 H 7,01 N 15,38 Fundet: C 65,92 H 6,93 N 15,13%.

Eksempel 2 10 ml pyridin og 1,9 g p-toluensulfonsyreklorid sættes til 2,45 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 5 minutter. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen i vand. Der vindes 3,3 g 2-(4-toluensulfonylamino)-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]-isokinolin med smp. 259-261°C (fra dioxan).

Beregnet for C20H21N3O4S: C 60,13 H 5,29 N 10,52 Fundet: C 59,94 H 5,45 N 10,36%.

Eksempel 3 2 5 g 3-(6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-metyl-A - 1,2,4-oxadiazolin-5-on smeltes på et metalbad med en temperatur på 180-200°C. Efter afkøling opløses det stabiliserede produkt i 30 ml 5%s vandigt saltsyre under opvarmning, opløsningen filtreres og al-kaliseres med 10%s natriumhydroxydopløsning. Det krystalliserede produkt filtreres, vaskes med vand og tørres. Der vindes 3 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,l-a]isokinolin med smp.

216-217°C (fra alkohol).

Beregnet for C 63,65 H 6,16 N 17,13

Fundet: C 63,45 H 6,40 N 16,95%.

I produktets kernemagnetiske resonansspektrum fremkommer protonen i stilling 1 ved 5,85 ppm.

Eksempel 4 9

HUOB

65 ml xylen sættes til 13 g 3-(6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-2 1-isokinolyl)-metyl-Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-on hvorefter reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling frafiltreres det faste stof og tørres. Der vindes 10 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin. Produktet er identisk med det i eksempel 3 fremstillede produkt.

Ud fra den 96%ige alkoholiske opløsning af produktet vindes ved tilsætning af alkohol i saltsyre hydrokloridsaltet: 2-amino- 5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin-hydroklorid-dihy-drat i krystalliseret form med smp. 128-130°C.

Beregnet for C13H2()N304C1: C 49,13 H 6,34 N 13,22 Cl 11,16 Fundet: C 49,30 H 6,11 N 12,98 Cl 11,27%.

Eksempel 5 20 ml af en 10%s natriumhydroxydopløsning sættes til 1,6 g 2 3- (6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-metyl-A -1,2,4-oxadiazo-lin-5-on og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 8 timer. Efter afkøling vindes 0,9 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol-[5,1-a]isokinolin i krystallinsk form. Produktet er identisk med det ifølge eksempel 3 fremstillede produkt.

LD,-q-vær dien af dette produkt med de 95%s tolerancegrænser er 70(34-148) mg/kg.

Produktet mindsker arterietrykket i en dosis på 1-4 mg/kg i.v., forøger coronargennemløbet, formindsker coronarmodstanden, formindsker hjertemusklens oxygenforbrug og forbedrer, dvs. forøger, den kvotient der udtrykker hjerteoxygeneringen: 02 udbud/C^ krævet, og indvirker derved gunstigt på hjertearbejdets virkningsgrad. De ovennævnte kendsgerninger viser at forbindelsen ved dyreforsøg tilfredsstiller kravene for antianginamidler.

Eksempel 6 70 ml af en 10%s natriumhydroxydopløsning og 400 ml alkohol sættes til 10 g 3-(6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-metyl-4-2 benzyl-Δ -l,2,4-oxadiazolin-5-on og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 1 time. Derefter inddampes blandingen til tørhed under vakuum og der sættes vand til remanensen. Der vindes 8 g ίο

UHOB

2-benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin med smp. 156°C (fra alkohol).

Beregnet for C20H2lN3C>2: C 71,62 H 6,31 N 12,53

Fundet: C 71,86 H 6,08 N 12,64%.

Eksempel 7 0,6 g benzaldehyd og 10 ml absolut alkohol sættes til 1,2 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling vindes 1,1 g 2-benzylidenamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol-[5,1-a]isokinolin i krystallinsk form med smp. 163°C.

Beregnet for ^20^19^3^21 ^ ^2,05 H 5,75 N 12,61

Fundet: C 71,88 H 6,01 N 12,50% 0,9 af det ovenfor vundne produkt opløses i 100 ml metanol og der sættes 0,2 g natriumborhydrid til opløsningen. Opløsningen henstår i 1 time hvorefter opløsningsmidlet inddampes under vakuum. Til remanensen sættes vand. Der vindes 0,8 g 2-benzylamino- 5.6- dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin. Produktet er identisk med det ifølge eksempel 9 fremstillede produkt.

5,7 af det ovenfor fremstillede produkt opløses i 80 ml acetone og opløsningen gøres sur med absolut alkohol i saltsyre.

Der vindes 5,5 g 2-benzylamino-5,6-dihydrodimetoxypyrazol[5,1-a]-isokinolin-hydroklorid i krystallinsk form med smp. 206-208°C.

Beregnet for c2oH20N302C1: C 64,59 H 5,96 N 11,31 Cl 9,53 Fundet: C 64,70 H 6,12 N 11,52 Cl 9,38% 1 produktets kernemagnetiske resonansspektrum fremkommer protonen i stilling 1 ved 5,73 ppm.

Eksempel 8 14 ml af en 10%s natriumhydroxydopløsning og 80 ml alkohol sættes til 2 g 3-(6,7-diætoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-metyl-4- 2 benzyl-Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-on og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 1 time. Derefter inddampes blandingen til tørhed og der sættes vand til remanensen. Der vindes 1,5 g 2-benzylamino- 5.6- dihydro-8,9-diætoxypyrazol[5,1-a]isokinolin med smp. 130-131°C (fra butanol).

Beregnet for C22H25N3^2: c 72,70 H 6,93 N 11,56 Fundet: C 72,51 H 6,86 N 11,80%.

Eksempel 9 11 141405 5,0 ml eddikesyreanhydrid sættes til 1 g 2-amino-5,6-dihydro- 8.9- dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin og reaktionsblandingen opvarmes på vandbad i 10 minutter hvorefter blandingen henstår en time. Blandingen udhældes på is og der vindes 0,8 g 2-acetylamino-5,6-dihydro- 8.9- dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin i krystallinsk form med smp.

223°C (fra 75 %s alkohol).

Beregnet for C^gH^yN303: C 62,70 H 5,96 N 14,63

Fundet: C 62,56 H 5,78 N 14,60%.

Eksempel 10 20 ml kloroform og 1,4 g kaliumkarbonat sættes til 2,45 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,l-a]isokinolin og under omrøring sættes 1,15 g kloracetylklorid dråbevis til blandingen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 timer og der tilsættes 20 ml vand. Kloroformfasen skilles fra, tørres over natriumsulfat og inddampes. Der vindes 2 g 2-kloracetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin med smp. 152-154°C (fra alkohol). Beregnet for C15H16N303Cl: C 55,99 H 5,01 N 13,06 Cl 11,02

Fundet: C 56,10 H 4,93 N 12,80 Cl 10,82%.

Eksempel 11 1 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin blandes med 0,7 g benzoylklorid og 15 ml vand og reaktionsblandingens pH-værdi holdes under afkøling og omrøring på 10-11 ved tilsætning af 10%s natriumhydroxydopløsning. Der vindes 1 g 2-benzoylamino- 5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin med smp. 185°C (fra alkohol).

Beregnet for ^20^19N3^3: C H 5,48 N 12,03

Fundet: C 68,52 H 5,65 N 11,83%.

Eksempel 12

Til 0,5 g a"cetylamino-5,6-dihydro-8,9r*dimetoxypyrazol[5,l-a]-isokinolin sættes 10 ml 2N saltsyreopløsning hvorefter reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 1/2 time. Efter afkøling vindes 141405 12 0,5 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,1-a]isokinolin-hy-droklorid-dihydrat i krystallinsk form. Produktet er identisk med det ifølge eksempel 5 fremstillede produkt. Smp. 128-130°C.

Eksempel 13 4 ml alkohol og 1 ml af en 10%s natriumhydroxydopløsning sættes til 140 mg 3-(6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-metyl-2 4-ætyl-A -1,2,4-oxadiazolin-5-on og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlet inddampes under vakuum og der sættes vand til remanensen. Der vindes 81 mg 2-ætylamino- 5,6-dihydro-8,9-dimetoxypyrazol[5,l-a]isokinolin med smp. 114-116°C (fra benzin/CCl^).

Beregnet for ε15Η19Ν302: C 65,91 H 7,01 N 15,38 Fundet: C 65,92 H 6,93 N 15,13%.

Claims (1)

1. UU05 13 Fremgangsmåde til fremstilling af aminopyrazolisokinolinde-rivater med den almene formel A * 111 Hi-C-NHD eller syreadditionssalte deraf, hvor A er en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer og D er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en fenyl-alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer i alkyldelen, en eventuelt med højst 3 halogenatomer substitueret alkanoylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en benzoylgruppe, en fenylalkanoylgruppe med 1-4 kulstofatomer i alkyldelen eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer substitueret benzensulfonylgruppe, kendetegnet ved at en forbindelse med den almene formel I Ih II AV . HC-C-N-D' I 1 V S** hvor A har den ovenfor angivne betydning og D' er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller en fenylalkylgruppe med 1-4 kulstofatomer i alkyldelen, opvarmes i et egnet opløsningsmiddel eller i form af en smelte, eller underkastes en alkalisk hydrolyse, idet man når D' er en alkylgruppe eller fenylalkylgruppe kun kan gå frem på sidstnævnte måde, hvorefter man i en vunden forbindelse med formel I, hvor D er hydrogen, om ønsket