DK141249B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8-azapurin-6-on-derivater eller salte deraf. - Google Patents

Description

(11) FDEMLCGGElUSiKMFT 1 1*1249 DANMARK lntcl·' c 07 » *87/0*

Cgg (21) Antegning nr. 5963/71 (22) Indlever« den 6. dec. 1971 tsfljSfl (23) Leb«tee 6. dec. 1971 ν' (44) Ansegningen fremlagt og fremlaggeluMkrlfm offwitDggjort den 11» f eb. 198Ο

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Wortot begw« fe den

15. dec. I970, 59553/70, GB 15» ded. I97O, 59556/70, GB

26. okt. 1971, 49756/71# GB 17» nov. 1971, 55457/71, GB

(71) MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex, GB.

(72) Opfinder: Barbara Joyce Broughton, 75 Hlghbarrow Road, Addiscombe, Croy= don, Surrey, GB: Bryan John Large, 18 Grosvenor Gardens, Upminster, Es= sex, GB: Stuart Malcolm MarsTiall, 1 Graham Close, Stanford-Le-Hope, Es= sex, GB: David Lord PainT 18, Grosvenor Gadens, Upminster, Essex, GB: Kenneth Robert Harryltfooldridge, 17 Bowhay, Litton Mount, Brentwood, Εε= sex, GB.

(74) Fuldmagtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.

(g4) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8-azapurin-6-on-derivater eller salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte terapeutisk anvendelige 8-azapurin--6-on-derivater eller farmaceutisk acceptable salte heraf med den almene formel:

O

Jt N HN^ 6 >y^ 7 \

>1 8N I

R H

2 141249 hvori R betegner en phenyl- eller naphthylgruppe, som eventuelt kan bære én, to eller tre substituenter valgt blandt halogenatomer, fortrinsvis fluor, chlor eller brom, og hydroxy, alkyl, phenylalkyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkoxyalkoxy, phenoxy, aralkoxy, f.eks. phenylalkoxy, alkylthio, hydroxyalkyl, nitro, alkansulfony1, alkanoyl, alkoxycarbonyl med 1-6 carbonatomer i hver alkyldel eller 2-10 carbonatomer i hver alkenyl- eller alkynyldel, amino, trifluor-methyl og methylendioxygrupper og aminogrupper substitueret med to grupper valgt blandt alkyl, phenyl, alkanoyl, alkansulfonyl og arensulfonylgrupper, f.eks. benzensulfonyl, eller med en alkanoyl-, alkansulfonyl- eller arensulfonylgruppe eller R betegner en ligekædet eller forgrenet alkenyl- eller alkynylgruppe indeholdende 2-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe indeholdende 3-8 carbonatomer, f.eks. cyclohexyl, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 2-10 carbonatomer, fortrinsvis isopropyl, butyl eller isobutyl, eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-10 carbonatomer, fortrinsvis methyl eller ethyl, som bærer én eller to substituenter valgt blandt halogenatomer, hydroxygrupper, cycloalkyl-grupper indeholdende 3-8 carbonatomer, fortrinsvis cyclohexyl, ligekædede eller forgrenede alkoxygrupper indeholdende 1-6 carbonatomer og phenylgrupper, som eventuelt bærer én eller 2 substituenter valgt blandt halogenatomer og ligekædede eller forgrenede alkyl- og alkoxygrupper indeholdende 1-6 carbonatomer, hydroxygrupper og phenylalkoxy grupper, f.eks. benzyloxy, i hvilke alkoxydelen indeholder 1-6 carbonatomer, eller deres farmaceutisk acceptable salte.

Hvor R i nærværende beskrivelse med krav betegner en substitueret phenyl- eller substitueret naphthylgruppe, alkylgrupper og alkyl-dele i phenylalkyl, alkylthio, aralkoxy, alkanoyl, alkansulfonyl, hy-droxyalkyl og alkoxycarbonylsubstituenter, indeholder disse substitu-enters alkyldele fra 1-6 carbonatomer, og endvidere indeholder de enkelte alkyldele i en alkoxyalkoxysubstituent 1-6 carbonatomer, alkoxy-substituenterne indeholder 1-10 carbonatomer, alkenyloxy- og alkynyloxy substituenterne indeholder 2-10 carbonatomer, og alkyl- og alkanoyl-grupper på aminosubstituenter og alkandelene af alkansulfonylgrupper på aminosubstituenter indeholder fra 1-6 carbonatomer, phenoxysubstituen- 3 141249 ter og phenylgrupper på aminosubstituenter kan bære én eller flere substituenter valgt blandt halogenatomer, f.eks. fluor, chlor eller brom, og alky> og alkoxygrupper Indeholdende 1-6 carbonatomer, hvorhos aryl-, f.eks. phenyl-, -dele i aralkoxysubstltuenter kan bære én eller flere substituenter valgt blandt halogenatomer, f.eks. fluor,, chlor eller brom, alkyl- og alkoxygrupper indeholdende 1-6 carbonatomer og nitrogrupper, og arendele, f.eks. benzen, i arensulfonylgrupper på aminosubstituenter kan bære én eller flere alkylgrupper indeholdende 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl. Carbonatornerne 1 alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkan, alkenyloxy og alkynyloxygrupperne eller -delene kan være ligekædede eller forgrenede kæder.

Det vil forstås af fagfolk inden for den her omhandlede teknik, at forbindelserne med formlen I udviser tautomerisme, således at hvert enkelt af hydrogenatomerne, der er afbildet som hørende til nitrogenatomerne i 1- og 9“stillingerne, i virkeligheden kan høre til eth/ilket som helst af nitrogenatomerne i 1-, 3~, 1~> 8- og ^stillingerne eller til oxygenatomet, som er forbundet med carbonatomet i 6-stillingen, og at alle de således beskrevne former kan være til stede i større eller mindre udstrækning og findes i en tilstand af indbyrdes dynamisk ligevægt. Hertil kommer, at substituenten R i visse tilfælde bidrager til optisk isomeri og/eller stereoisomeri. Alle sådanne former henhører under de her omhandlede forbindelser.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles også farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I ud fra deres farmaceutisk acceptable baser. Ved udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" forstås salte, hvis kationer er relativt uskadelige overfor animalske organismer anvendt i terapeutiske doser, således at de gunstige farmakologiske egenskaber, som moderforbindelserne med den almene formel I udviser, ikke ødelægges eller forvandskes ved bivirkninger, der kan tilskrives disse kationer. Hensigtsmæssige salte indbefatter alkalimetalsaltene, f.eks. natrium- og kaliumsaltene, og amoniumsaltene samt saltene af aminer, som inden for denne gren af teknikken er kendt som farmaceutisk acceptable, f.eks. ethylendiamin,. cholin, diethanolamin, triethanolamin, octadecylamin, diethylamin, triethylamin, 2-amino-2--(hydroxymethyl)-propan-1,3~diol og 1-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-isopropyl-aminoethanol.

4 141269

Farmaceutisk acceptable salte kan fremstilles ved indbyrdes reaktion mellem støkiometriske mængder af en forbindelse af formlen I og den rette base, dvs. en base således som umiddelbart ovenfor beskrevet, f.eks. ved forhøjet temperatur, i nærværelse eller fraværelse af et passende opløsningsmiddel, fortrinsvis efterfulgt af omkrystallisation fra et passende opløsningsmiddelr f.eks. et hydroxylisk opløsningsmiddel såsom vand, af det således dannede salt.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen karakteriseres ved, at a) triazolringen dannes ved behandling af en forbindelse med den almene formel „V' R ^2 hvori R er som ovenfor defineret, undtagen en phenyl- eller naphthyl-gruppe substitueret med amino eller nitro, med et alkalimetalnitrit såsom natriumnitrit eller kaliumnitrit, i nærværelse af en syre, f.eks. fortyndet vandig saltsyre, fortrinsvis ved en temperatur i nærheden af eller under omgivelsestemperatur f.eks. mellem 0 og 30°C, eller b) en forbindelse med den almene formel: NH Ί + /

R - C X III

\ 12 X NHR R

n hvori R, er som ovenfor defineret undtagen en phenyl- eller naphthylgruppe substitueret med amino eller hydroxy, X11 betegner aniondelen af en hensigtsmæssig syre, f.eks. saltsyre, methansulfonsyre eller toluen-p-sulfonsyre, n er 1 2 syrens basicitetstal, og R og R hver især betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe indeholdende 1-6 carbonatomer, fortrinsvis 5 141249 methyl, omsættes med en forbindelse med den almene formel: r3V\\

N XV

H

hvori R betegner en hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, idet alkoxygruppen og alkylgrupperne i alkylamino-og dialkylaminogruppeme hver især indeholder 1-6 carbonatomer, ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved 150-250°C, i nærværelse af en base, fortrinsvis natriumacetat, og med fordel i nærværelse af et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. polyethylenglycol 200, på lignende måde som beskrevet af B.R. Baker og J. A. Kozma i J. Med.

Chem., 1968 bind 11 side 656, eller c) en forbindelse med den almene formel:

R^(SR4)3 V

λ p hvori R4 betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, og R° er som ovenfor defineret under gruppen R undtagen phenyl og naphthyl substitueret med amino eller hydroxy, hvorhos carbonatornet i R-gruppen knyttet til azapurlnonringens 2-stllling ikke bærer noget hydrogenatom, omsættes med 5-amino-4-carbamoy 1-1H-1,2,3- triazol ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved 100-200°C, i et vandfrit indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk carbonhydrid såsom xylen, og i nærværelse af en syre, f.eks. toluen-p-sulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid, eller d) gruppen R6 i en forbindelse med den almene formel: 0 rV\ “

R R

R6 6 141249 hvori R er som ovenfor defineret undtagen phenyl eller naphthyl substitueret med amino eller hydroxy og undtagen en phenylmethoxygruppe og er en gruppe, som tidligere er anvendt eller beskrevet i litteraturen til beskyttelse af nitrogenatombestanddele i heterocycliske ringsystemer, f.eks. en benzyl-, en toluen-p-sulfonyl- eller en phen-acylsulfonylgruppe, eller en sådan gruppe substitueret med f.eks. én eller flere alkylgrupper indeholdende 1-6 carbonatomer, ved kendte metoder til udskiftning af sådanne beskyttelsesgrupper R® med et hydrogenatom. Fortrinsvis betegner R^ en benzylgruppe, der erstattes med et hydrogenatom, idet der således fremstilles forbindelser med formlen I ud fra de tilsvarende forbindelser med formlen VI, f.eks. ved hjælp af koncentreret vandig brombrintesyre ved forhøjet temperatur, ved hjælp af natrium i flydende ammoniak, eller på anden måde ved hydrogenering i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium på trækul,og i nærværelse af en stærk syre, f.eks. trifluormethansulfonsyre, eller e) 5-amino-4-carbamoyl-lH-l,2,3-triazol omsættes med en forbindelse med den almene formel:

RCOZ VII

hvori R er som ovenfor defineret undtagen phenyl og naphthyl substitueret med amino eller hydroxy, og Z er et halogenatom, fortrinsvis ved 10-30°C, i nærværelse af en hensigtsmæssig katalysator, f.eks. koncentreret svovlsyre eller vandfri pyridin, efterfulgt af cyclisering af det fremkanne acylerede produkt, fortrinsvis ved opvarmning, f.eks. til en temperatur mellem 50 og 150°C, i nærværelse af en syre eller fortrinsvis i nærværelse af en base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, -carbonat eller -bicarbonat, i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. vandig ethanol eller vand eller et alkoxid, fortrinsvis et natriumeller -kaliummethoxid eller -ethoxid i en tør alkanol, fortrinsvis methanol eller ethanol, eller f) en forbindelse med den almene formel: NH0

JL N

>1 N VIII

R H

141249 7 hvori R er som ovenfor defineret undtagen phenyl og naphthyl substitueret med amino eller nitro behandles med et alkalimetalnitrit såsom natriumnitrit eller kaliumnitrit, i nærværelse af en syre, f.eks. fortyndet vandig saltsyre, der fortrinsvis også benyttes som reaktionsmedium, ved forhøjet temperatur, fortrinsvis mellem 60 og 100°C, hvorefter et således frembragt 8-azapurin-6-on-derivat med formlen I, om ønsket: (i) når R betegner en eventuelt substitueret phenyl- eller naphthylgruppe, nitreres til en tilsvarende nitrophenyl- eller nitro-naphthylforbindelse med formlen I, og en således dannet 2-(nitrosubstitueret phenyl- eller naphthyl)-8-azapurin-6-on med formlen I eventuelt omdannes tilden tilsvarende aminoforbindelse ved reduktion, f.eks. ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af f.eks. en pla-tinoxidkatalysator på trækul, eller (ii) når R betegner en eventuelt substitueret benzyloxy-phenylgruppe, den pågældende 2-(benzyloxyphenyl)-8-azapurin-6-on da omdannes til den tilsvarende hydroxyphenylforbindelse med formel I ved reduktion, f.eks. ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af f.eks. en palladlum-på-trækulkatalysator, eller (iii) når R betegner en phenylgruppe, der bærer en methylgruppe som substituent, methylgruppen da oxideres til en carboxylgruppe, som så esterificeres til dannelse af et 8-azapurin-6-onprodukt, hvori R er en alkoxycarbonylsubstitueret phenylgruppe, eller (iv) når R betegner en phenyl- eller naphthylgruppe, som blandt sine substituenter bærer mindst én alkylthiogruppe, den pågældende 8-azapurin-6-on, da oxideres til omdannelse af alkylthio-gruppen til en alkansulfonylgruppe, og/eller (v) et således opnået 8-azapurin-6-onprodukt ved i og for sig kendte metoder omdannes til et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Ved udtrykket "kendte metoder" og "i sig selv kendte metoder" således som de anvendes i nærværende beskrivelse, forstås tidligere benyttede eller inden for litteraturen beskrevne metoder.

De som udgangsmaterialer til fremstillingen af 8-azapurin-6-on-derivater med formel I ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte forbindelser med formlerne II, III, IV, V, VI, VII og VIII (se ovenfor) kan fås efter kendte metoder eller er alment tilgængelige, nemlig som nærmere beskrevet i den i nærværende ansøgning oprindeligt indleverede beskrivelse af 10. januar 1972, som er tilgængeliggjort den 15. juni 1972.

8 141249

De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede hidtil ukendte 8-azapurin-6-oner har værdifulde farmakologiske egenskaber især egenskaber af værdi ved behandlingen af respiratoriske sygdomme eller lidelser, der manifesterer sig ved indbyrdes reaktion mellem antistoffer knyttet til vævene og specifikke antigener såsom allergisk bronkial-astma.

Ved farmakologiske prøver har de her omhandlede hidtil ukendte forbindelser vist sig at undertrykke den passive kutanøse anaphylaktiske (PCA) reaktion hidrørende fra kombinationen af vævsfikserede reagine antistoffer med det dertil passende antigenetiske materiale benævnt "reagin-alergen-kombination", og disse prøver er udført i alt væsentligt på samme måde som beskrevet af Ogilvie i Nature (London), 1964, bind 204. side 91-92 og Immunology 1967^ bind 12 side 112-151. Ved den metode, der er benyttet til afprøvning af disse forbindelser, fås sera fra rotter inficeret med larver fra nematode-parasiten Nippostrongylus trasiliensis. Som resultat af denne parasitiske infektion oparbejdes reagine antistoffer i pattedyrsværten og findes i sera udtaget fra sådanne dyr. Andre, ikke inficerede rotter modtager intradermale injektioner af passende fortyndinger af sådanne sera og indgives derefter intravenøst 48 timer senere det allergiske materiale sammen med Evans blå farvestof.

Det allergiske materiale bes tår af den ovenpå svømmende væske efter centrifugering af homogenater af voksne Nippostrongylus brasili-ensis orm, der er macereret i Tyrodes opløsning. Stederne for PCA-reak-tioner kan ses ved udtrædning af Evans blå farvestof fra cirkulationen i disse områder som resultat af forøget kapilær permeabilitet, der be-virkes ved frigivelsen af biologisk aktive stoffer fra celler, hvor reagin-allergen-kombination er sket. De nye forbindelser er i stand til at hindre udviklingen af denne reaktion, når de indgives intravenøst til rotter umiddelbart før allergenets injektion i doser på f.eks. 0,01-20 mg, kg legemsvægt, eller når de indgives oralt 15 eller 45 minutter før allergenets intravenøse injektion i doser på f.eks. 0,5-200 mg/kg legemsvægt.

Ved biokemiske prøver inhiberer de hidtil ukendte forbindelser hydrolysen af adenosin-cyclisk-51,5'-monophosphat (cyclisk AMP) til adenosin-5'-monophosphat ved human lungemicrosomal cyclisk nucleotid phosphodiesterase. Ved en prøve udført på i alt væsentlig lignende måde som beskrevet af G. Brooker, L. J. Thomas og Μ. M. Appleman, Biochemistry 196¾ 7 (12) 4177 omdannes det ved indvirkning af microsomer fra humant lungevæv ud fra vH-syclisk AMP fremkomne H-adenosin-5 -monophosphat til

~Z

vH-adenosin og phosphat ved hjælp af 5'-nucleotidase. Der benyttes "Dowex 2-x8" anionbytterharpiks til at adsorbere uændret5 H-cyclisk AMP, således at enzymreaktionen afsluttes, og ^H-adenosinet i opløsning måles ved hjælp af radioaktiv scintillationstælling.

9 141249

Ved den anvendte metode fremstilles en blanding (0,20 ml) bestående af microsomer ud fra macroskopisk normalt.menneskelungevæv, der fås ved kirurgiske operationer, ^H-cyclisk AMP (10 ^M), magnesiumsulfat (5 mM), 5'-nucleotidase (0,1 mg) og en hidtil ukendt forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, idet alt er indeholdt i en trishydroxymethylmethylammonium-hydrochlorid-puffer (0,1 M, pH 7,5), hvilken blanding incuberes i 15 minutter ved 37°C. Enzymreaktionen afsluttes derefter ved tilsætning af "Dowex 2-X8" ionbytter-harpiks (0,5 g), og scintillationsvæske (10 ml af en 0,5^ opløsning af 2,5-diphenyloxazol i en 1:2 blanding af "Triton X-100" og toluen) tilsættes, og ^H-adenosinet måles ved tælling af den af tritiumet (¾) frembragte scintillation. Bedømmelsen gentages under anvendelse af forskellige koncentrationer af de hidtil ukendte forbindelser med fomlen I og sammenlignes med det resultat, der opnås i fraværelse af de hidtil ukendte forbindelser.

De hidtil ukendte forbindelser bevirker 50$ inhibering af hydrolysen fremkaldt ved phosphordiesterasen i koncentrationer på f.eks.

5 x 1 o"6 til 5 x 10-¾.

Foretrukne forbindelser fremstillet ved fremgangsmåde ifølge opfindelsen er de 8-azapurin-6-on-derivater med den almene formel I, hvori R betegner en phenyl- eller naphthylgruppe, eom eventuelt kan bære en, to eller tre substituenter valgt blandt halogenatomer og hydroxy, alkyl, phenylalkyl, alkoxy, alkenyloxy, alkoxyalkoxy, phenoxy, phenoxy substitueret med en alkoxygruppe, aralkoxy, alkylthio, nitro, alkansulphonyl, amino, trifluormethyl, methylendioxy og dialkylamino-grupper, eller R betegneren cycloalkylgruppe indeholdende 5”8 carbon-atomer, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 2-10 car -bonatomer eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe Indeholdende 1-10 carbonatomer og bærende 1 eller 2 substituenter valgt blandt hålo-genatomer, hydroxygrupper, alkoxygrupper indeholdende 1-6 carbonatomer, cycloalkylgrupper indeholdende 3“8 carbonatomer og phenylgrupper. Blandt sådanne forbindelser har de størst betydning, som er 8-azapurin-6-on--derivater med følgende almene formel: 0 10 141249

JL JL

η il ΤΓ ix r7 k Jl / (r8L-Π hvori R7 betegner en hydroxygruppe, en ligekædet eller forgrenet alkoxy-gruppe indeholdende 1-6 carbonatorner, en ligekædet eller forgrenet alkenyloxygruppe indeholdende 2-6 earbonatomer eller en aralkoxygruppe, f.eks. en phenylalkoxygruppe, i hvilken alkoxydelen indeholder 1-6 car-bonatomer, og som kan være ligekædet eller forgrenet, f.eks. en benzyl-oxygruppe, R8 betegner et fluor-, chlor- eller bromatom, en trifluorme-thylgruppe, en hydroxygruppe, en nitrogruppe, en ligekædet eller forgrenet alkyl- eller alkoxygruppe indeholdende 1-6 earbonatomer, f.eks. en benzyloxygruppe, og m er 0, 1 eller 2, idet de ved sym-

Q

bolet R betegnede grupper er ens eller forskellige, når m er 2, samt deres farmaceutisk acceptable salte.

De vigtigste forbindelser med den almene formel IX er 8-aza-2--(2-hydroxyphenyl)-pyrin-6-on, 8-aza-2-(2-ethoxyphenyl)-purin-6-on, 8--aza-2-(2-isopropoxyphenyl)-purin-6-on, 8-aza-2-(2-n-butoxyphenyl)-purin--6-on, 8-aza-2-(2-sek-butoxyphenyl)-purin-6-on, 8-aza-2-(2-isohutoxy-phenyl)-purin-6-on, 8-aza-2-(2-n-pentyloxyphenyl)-purin-6-on, 8-aza-2--( 2- isopentyloxyphenyl)-purin-6-on, 8-aza-2-(5-tert.butyl-2-methoxyphe-nyl)-purin-6-on, 8-aza-2-(2-n-hexyloxyphenyl)-purin-6-on, 8-aza-2-(2--benzyloxyphenyl)-purin-6-on, 8-aza-2-(5-hydroxy-2-methoxyphenyl)-purin--6-on, 8-aza-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-purin-6-on, 8-aza-2-(2,5-dimethoxy-phenyl)-purin-6-on, 8-aza-2-(2,5-dibenzyloxyphenyl)-purin-6-on, 8-aza--2-(5-benzyloxy-2-methoxyphenyl)-purin-6-on, 8-aza-2-(2,5-dihydroxy-phenyl)-purin-6-on, 8-aza-2-(2-methoxy-5-methylphenyl)-purin-6-on, 8--aza-2-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-purin-6-on, 8-aza-2-(2-methoxy-3j5" -dinitrophenyl)-purin-6-on, 8-aza-2-(2-methoxy-5-trifluormethylphenyl)--purin-6-on, 8-aza-2-(2-methoxy-3,5"dimethylphenyl)-purin-6-on, 8-aza- 11 Ut 249 -2-(2-allyloxyphenyl)-purin-6-on, og især 8-aza-2-(2-methoxyphenyl )--purin-6-on og 8-aza-2-(2-propoxyphenyl)-purin-6-on, samt deres farmaceutiske acceptable salte.

Andre vigtige forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er 8-aza-2-phenylpurin-6-on, 8-aza-2-(3-n-hexyl-oxyphenyl)-purin-6-on, 8-aza-2-(3-trifluormethylphenyl)-purin-6-on, 8-aza-2-(3-methylphenyl)-purin-6-on samt deres farmaceutisk acceptable salte.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved fremstillingen af de her omhandlede 8-azapurin-6-on-derivater.

Eksempel 1

En opløsning af 50 ml koncentreret saltsyre i 50 ml vand omrøres og holdes ved 0°C og behandles med 1,5 g natriumnitrit. Den fremkomne opløsning omrøres og holdes ved 0°C og behandles med 2,54 S

4.5- diamino-2-(2-methoxyphenyl)-pyrimid-6-on i JO minutter efterfulgt af yderligere en portion på 1,5 g natriumnitrit. Den omrørte blanding tillades derefter at opvarme til stuetemperatur, hvorefter det faste stof filtreres fra, vaskes med vand og opløses i en fortyndet vandig ammoniakopløsning. Opløsningen filtreres og bringes til et pH på 6 ved tilsætning af iseddikesyre. Det fremkomne faste stof filtreres fra, vaskes grundigt med vand, suges tørt og omkrystalliseres fra methanol, hvilket giver 1,9 g 8-aza-2- (2-methoxypheny])-purin-6-on med smeltepunkt 239°C. (under sønderdeling).

Yderligere rensning gennemføres ved omkrystallisation af en alikvot mængde fra pyridin efterfulgt af vaskning med fortyndet saltsyre og med vand, hvilket giver 8-aza-2-(methoxyphenyl)-purin-6-©n med smeltepunkt 254-255°C ( under sønderdeling) Ved at gå frem på lig nende måde men erstatte den som udgangsmateriale ved ovennævnte fremstilling benyttede 4,5-diamino-2-(2-methoxyphenyl)-pyrimid-6-on med 4.5- diamino-2-(3-methoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-diamino-2-(4-methoxy-phenyl)-pyrimid-6-on, 4,5~diamino-2-phenylpyrimid-6-on, 4,5-diamino-2--(2-tolyl)-pyrimid-6-on, 4,5-åiamino-2-(3-tolyl)-pyrimid-6-on, 4,5"di-amini-2- (4-tolyl)-pyrimid-6-on, 4,5-diamino-2- (2-chlorphenyl)-pyrimid-6-cti 12 141249 4.5- diamino-2-(4-chlorphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-diamino-2~(2-bromphenyl)--pyrimid-6-on, 4,5-diamino-2-(2-fluorphenyl-pyrimid-6-on, 4,5-diamino--2-(4-hydroxyphenyl)-pyrimid-6-on, rå 4,5"diamino-2-(2-ethoxyphenyl)~ -pyrimid-6-on, rå 4,5“diamino-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimid-6-on, rå 4,5“ -diamino-2-(2-isopropoxyphenyl)-pyrimid-6-on, rå 4,5“diamino-2-(2--butoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-diamino-2-(2-isobutoxyphenyl)-pyrimid--6-on, rå 4,5-diamino-2-(2-sek-butoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-diamino-.2. (2-pentyloxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5“diamino-2- (2-isopentyloxyphenyl)· -pyrimid-6-on, 4,5"diamino-2-(2-hexyloxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5~diamino-2- (3-hexyloxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-diamino-2-(4-hexyl-oxyphenyl)- -pyrimid-6-on, rå 4,5~diamino-2-/2-(2-ethoxyethoxy)-phenyl7-pyrimid-6--on, rå 4,5-diamino-2-(2-methylmercaptophenyl)-pyrimid-6-on, 4,5_diamino--2-(3-methylmercaptophenyl)-pyrimid-6-on, 4,5“diamino-2-(2-phenoxy-phenyl)-pyrimid-6-on, 4,5“diamino-2-/?- (4-methoxyphenoxy)-phenyl7“ -pyrimid-6-on, 4,5-diamino-2-(2-benzyloxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5“diami-no-2-(2-methansulphonylphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5"diamino-2-(4-methansul-phonylphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-diamino-2-(2-butansulphonylphenyl)-pyrimid- 6-on, 4,5-diamino-2-(3~trifluormethylphenyl)-pyrimid-6-on, rå 4,5“ -diamino-2-(2-dimethylaminophenyl)-pyrimid-6-on, 4,5“diamino-2-(3--dimethylaminophenyl)-pyrimid-6-on, 4,5“diamino-2-(2,3-dimethoxyphenyl)--pyrimid-6-on, 4,5“diamino-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5--diamino-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5~diamino-2-(2-diemtho-xyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-diamino-2-(3,4-dimehtoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4.5- dimaino-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-pyrimid-6-on, rå 4,5-diamino-2-(4--benzyloxy-2-methoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5“diamino-2-(5-benzyloxy--2-methoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5“diamino-2-(2,5-dibenzyloxyphenyl)--pyrimid-6-on, rå 4,5-diamino-2-(2-methoxy-5-trifluormethylphenyl)--pyrlmid-6-on, rå 4,5-diamino-2-(2,3-methylendioxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4.5- diamino-2-(l-naphthyl)-pyrimid-6-on henholdsvis 4,5-diamino-2--(2-naphthyl)-pyrimid-6-on fremstilles ved følgende forbindelser 8-aza-2-(3-methoxyphenyl)-purin-6-on, smp. 272-273°C (under sønderdeling).

8-aza-2-(4-methoxyphenyl)-purin-6-on, smp. 272°C (under sønderdeling), 8-aza-2-phenylpurin-6-on, smp. 280°G. (under sønderdeling), 8-aza-2--(2-tolyl)-purin-6-on, smp. 263-265°C, 8-aza-2-(3“tolyl)-purin-6-on (som indeholder 0,25 mol krystallisationsvand), smp. 380-28l°C, 8-aza- 13 141248 -2- (4-tolyl)-purin-6-on, snip. 285-287°C, 8-aza-2- (2-chlorphenyl)-purin--6-on, smp. 268-270°C, 8-aza-2-(4-chlorphenyl)-purin-6-on, smp. 294°C (under sønderdeling), 8-aza-2-(2-bromphenyl)-purin-6-on, smp. 247“250°C, 8-aza-2-(2-fluorphenyl)-purin-6-on, smp. 251,5-252,5°C, 8-aza-2-(4--hydroxyphenyl)-purin~6-on (som indeholder 0,2 mol krystallisationseddikesyre), smp. 330°C (under sønderdeling), 8-aza-2-(2-ethoxyphenyl)--purin-6-on, smp. 2l6-2l8°C (under sønderdeling), 8-aza-2-(2-propoxy phenyl)-purin-6-on, smp. 238-240°C, 8-aza-2-(2-isopropoxyphenyl)-purin--6-on, smp. 2l8-2l9°c (under sønderdeling), 8-aza-2-(2-butoxyphenyl)--purin-6-on, smp. 188-190°C, 8-aza-2-(2-butoxyphenyl)-purin-6-on, smp. 226-227°C, (under, sønderdeling), 8-aza-2-(2-sek-butoxyphenyl)-purin-6--on, smp. 205-208°C (under sønderdeling), 8-aza-2-(2-pentyloxyphenyl)--purin-6-on, smp. 175“17.6°c> 8-aza-2-(2-isopentyloxyphenyl)-purin-6-on, smp. l86-l88°C, (under sønderdeling), 8-aza-2-(2-hexyloxyphenyl)-purin--6-on, smp. 130-132°C, 8-aza-2-(3-hexyloxyphenyl)-purin-6-on, smp. 220-221°C, 8-aza-2-(4-hexyloxyphenyl)-purin-6-on, smp. 225°C (under sønderdeling), 8-aza-2-/5’- (2-ethoxyethoxy)-phenyl7-purin- 6-on, smp. 162--l64°C, 8-aza-2-(2-methylmercaptophenyl)-purin-6-on-monohydrat, smp. 223-226°C, 8-aza-2-(3-methylmercaptophenyl)-purin-6-on (soal indeholder 0,75 mol krystallisations vand smp. 278,5“280°C, 8-aza-2- (2-phenoxyphenyl)--purin-6-on, smp. 224-227°C, 8-aza-2-/5‘-(4-methoxyphenoxy)-phenyl7-purin--β-on-monohydrat, smp. 249-250°C, 8-aza-2-(2-benzyloxyphenyl)-purin-6-on, smp. 240-242°C (under sønderdeling), 8-aza-2*(2.methansulphonylphenyl)--purin-6-on, smp. 274-275°C (under sønderdeling), 8-aza-2-(4-methansul-phonylphenyl)-purin-6-on, smp. 310-315°C (undeijsønderdeling), 8-aza-2--(2-butansulphonylphenyl)-purin-6-on, smp. 282°C (under sønderdeling), 8-aza-2-(3-trifluormethylphenyl)-purin-6-on, smp. 268°C (under sønderdeling), 8-aza-2-(2-dimethylaminophenyl)-purin-6-on, smp. 250-251°C (under sønderdeling), 8-aza-2-(3-dimethylaminophenyl)-purin-6-on, smp. 273~275°C, 8-aza-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-purin-6-on, smp. 252-254°C (under sønderdeling), 8-aza-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-purin-6-on, smp. 237-258°c (under sønderdeling), 8-aza-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-purin-6-on, smp. 252-255°C (under sønderdeling), 8-aza-2-(2,6-dimethoxyphenyl)--purin-6-on, amp. 274-276°C (under sønderdeling), 8-aza-2-(3,4-dimetlioxy-phenyl)-purin-6-on, smp. 299-300°C (under sønderdeling), 8-aza-2-(3,5--dimethoxyphenyl)-purin-6-on, smp. 270-272°C (under sønderdeling), 8--aza-2-(4-benzyloxy-2-methoxyphenyl)-purin-6-on, smp. 242-244°C, 8-aza-2- 14 ΙΑ1249 - (5-benzyloxy-2-methoxyphenyl)-purin-6-on, smp. 258-260°C, 8-aza-2- - (2,5-dibenzyloxyphenyl)-purin-6-on, smp. 212-2l4°C, 8-aza-2- (2-methoxy--5-trifluormethylphenyl)-purin-6-on, smp.221-223°C, 8-aza-2-(2,3" -methylendioxyphenyl)-purin-6-on, smp. 2β9“271°0 (under sønderdeling), 8-aza-2-(l-naphthyl)-purin-6-onsemihydrat, smp. 272-274°C, henholdsvis 8-aza-2-(2-naphthyl)-purin-6-on-monohydrat, smp. 300°C (under sønderdeling ).

Eksempel 2 3 g 8-aza-2-phenylpurin-6-on (fremstillet som beskrevet i eksempel l) sættes i portioner til en omrørt blanding af 5 ml koncentreret saltpetersyre (massefylde 1,42) og 6 ml koncentreret svovlsyre, idet temperaturen holdes ved 20-j50°C. Omrøring fortsættes i yderligere 1 time. Blandingen lades henstå natten over og hældes derefter op i 50 ml isvand. Det fældede faste stof filtrers fra og omkrystalliseres fra vandigt dimethylformamid, hvilket giver 0,8 g 8-aza-2- (3-nitrophenyl.)--purin-6-on-monohydrat i form af et bleggult fast stof med smp. l6o--165°C.

Ved at gå frem på lignende måde men erstatte 8-aza-2-phenyl-purin-6-on, der benyttes som udgangsmateriale ved ovennævnte fremstilling, med 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on fremstillet.som beskrevet i eksempel 1 henholdsvis 8-aza-2-(2-hydroxyphenyl)-purin-6-on (der fremstilles som beskrevet nedenfor i eksempel 3)> fremstilles 8-aza-2--(2-methoxy-5~nitrophenyl)-purin-6-on med smp. 260-26l°C (under sønderdeling) henholdsvis 8-aza-2-(2-hydroxy~3,5"dinitrophenyl)-purin-6-on, som karakteriseres i form af sit amnoniumsalt, som uden smeltning sønderdeles ved 315 °C.

Eksempel 3

En opløsning af 1,0 g 8-aza-2-(2-benzyloxyphenyl)-purin-6-on (fremstillet som beskrevet i eksempel l) i 100 ml methanol indeholdende 0,5 g 5% palladium på trækul hydrogeneres ved atmosfæretryk og stuetemperatur. Det teoretiske rumfang (71 ml) hydrogen optages i løbet af 75 minutter. Faststoffet filtreres fra, og filtratet inddampes derefter, hvilket giver 0,25 g råt produkt. Katalysatoren filtreres fra og ekstra- 15 141249 heres med 2N natriumhydroxidopløsning, og ekstrakten filtreres og gøres sur med 2N saltsyre* hvilket giver yderligere en mængde på 0*4 g råprodukt De kombinerede rå produkter omkrystalliseres fra vandig ethanol* hvilket giver 0*4 g 8-aza-2-(2-hydroxyphenyl)-purln~6-on med smp. 283-284°C (under sønderdeling).

Ved at gå frem på lignende måde men erstatte den som udgangsmateriale ved ovennævnte fremstilling benyttede 8-aza-2-(2-benzyloxy-phenyl)-purin-6-on med ækvivalente mængder 8-aza-2-(5-benzyloxy-2--methoxyphenyl)-purin-5-on henholdsvis 8-aza-2-(2,5~dibenzyloxyphenyl)--purin-6-on* fremstilles 8-aza-2-(5-hydroxy-2-methoxyphenyl)-purin-6-on med smp. 288*5-290°C. (under sønderdeling) henholdsvis 8-aza-2-^T- (eller 5)-benzyloxy~5-(eller 2)-hydroxyphenyl7“Purin-6-on med smp. 268 272°C (under sønderdeling).

Eksempel 4 200 mg 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on fremstillet scan beskrevet i eksempel 1 opløses i 4 ml af en 2N vandig opløsning af natriumhydroxid, og den omrørte opløsning blev behandlet dråbevis med iseddikesyre. Medens pH stadig er over 11; findes et flødefarvet fast stof. Dette filtreres fra* omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og diethylether og lades tørre i luft natten over, hvilket giver 100 g af natriumsaltet af 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on som et krystallinsk hydrat, idet der til hvert mol salt er bundet 2,4 mol vand* hvilken forbindelse smelter under sønderdeling i en intervallet 50-250°C.

Eksempel 5

En opløsning af 0*33 g 85# kaliumhydroxidpellets i 13 ml tør methanol sættes til en varm opløsning af 0* 7 g cholinchlorid i 36 ml ispropanol. Blandingen afkøles til 0°C* og kaliumchlorldet filtreres fra og skylles med 2 χ 3 ml isopropanol. 1,13 g 8-aza-2-(2-me-thoxyphenyl)-purin-6-on fremstillet som beskrevet i eksempel 1 sættes til det kombinerede filtrat og vaskningerne, og blandingen opvarmes i 16 T41249 4 minutter på dampbad. Den varme blanding filtreres og fortyndes med 100 ml tør diethylether. Der udskiller en gummi* som krystalliserer efter henstand ved 0°C natten over* og de således dannede krystaller filtreres fra, skylles med tør ethylether* omkrystalliseres fra en blanding af tør ethanol og diethylether og tørres* hvilket giver 1*2 g af colinsaltet af 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on i form af dets semihydrat med smp. 158-l6o°C.

Eksempel 6 2,4 g 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on koges under tilbagesvaling i 5 minutter med en opløsning af 0*23 g natrium i 25 ml vandfri ethanol og afkøles. 75 ml vandfri diethylether tilsættes, og faststoffet filtreres fra og omkiystalliseres fra en blanding af vandfri ethanol og vandfri diethylether* hvilket giver 0*75 g natriumsaltet af 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on-semihydrat med smeltepunkt ca. 510°C (under sønderdeling).

Eksempel 7

En blanding af 237 g 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on, 400 ml triethanolamin og 3 liter vandfri ethanol koges under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningen filtreres og lades henstå ved 0°C i 2 timer. J)et herved udskilte faste stof filtreres fra og omkrystalliseres fra vandfri ethanol, hvilket giver 216 g af triethanolaminsaltet af 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on med smp. 138-139°C.

Ved at gå frem på lignende måde som ovenfor men erstatte den som udgangsmateriale ved ovennævnte fremstilling benyttede triethanolamin med diethylamin og triethylamin fremstilles diethylaminsaltet af 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on* der indeholder 0,4 mol krystallisationsvand og har smp. 138-l42°C* henholdsvis triethylaminsaltet af 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on* der har smp. l84-197°C.

Eksempel 8 17 141249

En blanding af 4,0 g 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on, 4 ml diethanolamin og 40 ml vandfri ethanol koges under tilbagesvaling i 5 minutter, koncentreres til halvdelen af sit rumfang og fortyndes med 60 ml vandfri diethylether. Det herved udskilte faststof omkrystal-liseres fra 55 ml vandfri ethanol, hvilket giver 3j4 g af diethanol-aminsaltet af 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on med smp. 142-143°C.

Ved at gå frem på lignende måde men erstatte den som udgangsmateriale ovenfor benyttede diethanolamin med ethylendiamin henholdsvis octadecylamin fremstilles ethylendiaminsaltet af 8-aza-2-(2-methoxy-phenyl)-purin-6-on, som indeholder 0,25 mol krystallisationsvand og har smp. 208-209 C (under sønderdeling), henholdsvis octadecylaminsal-tet af 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on med smp. 97-98°C.

Eksempel 9 li 15 g 1“(3,4rdihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoethanolsulfat koges under tilbagesvaling i 5 minutter med en opløsning af 0,1 g natrium i 10 ml vandfri ethanol. Natriumsulfatet filtreres fra, og der tilsættes 1,0 g 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on til filtratet, og blandingen koges under tilbagesvaling i 2 minutter. Blandingen filtreres, og filtratet fortyndes med vandfri diethylether, og det herved udskilte faststof filtreres fra, og omkrystalliseres fra isopropanol, hvilket giver 0,35 g 1“(3,4-dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoethanolsart af 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on, der indeholder 0,33 mol krystallisationsvand og har smp. 155°C (under sønderdeling) efter at være blevet blødt ved ca. 105°C.

Eksempel 10 1,04 g toluen-p-sulfonsyre-monohydrat opvarmes i 80 ml xylen under tilbagesvaling i 3,5 timer under anvendelse af et Dean og Stark apparat for at fjerne vand. 1,52 g 5~amino-4-carbamoyl-IH-1,2,3-triazol tilsættes dernæst efterfulgt af 3 ml triethyltrithioorthobenzoat. Tilbagesvaling fortsættes i yderligere 5,5 timer. Den afkølede reaktionsblanding ekstraheres med 2N vandig natriumhydroxidopløsning, og det vandige lag skilles fra og gøres surt med vandig saltsyre. Der udskil 18 Y41249 les 0,9 g mørkebrunt faststof, som filtreres fra og ekstraheres med kogende isopropanol. Efter afkøling af isopropanolekstrakten fås lysebrune krystaller, som efter yderligere omkrystallisation fra isopropanol under anvendelse af adsorptionstrækul giver 0,12 g 8-aza-2-phenyl-purin-6-on som brungule krystaller med smp. 278°C (under sønderdeling).

Eksempel 11 0,7 g 5-amino-4-carbamoyl-lH-l,2,3-triazol, 1,5 ml triethyl-triethioorthobenzoat og 0,38 ml bortrifluorideterat opvarmes sammen natten over under tilbagesvaling i 25 ml vandfri xylen. Den afkølede reaktionsblanding ekstraheres med 2N vandig natriumhydroxidopløsning.

Det vandige lag skilles fra, behandles med adsorptionstrækul og opvar mes. Derefter filtreres trækullet fra, og filtratet gøres surt med vandig saltsyre, hvorefter fæLdfes 0,2 g 8-aza-2-phenylpurin-6-on med smp. 273°C (under sønderdeling).

Eksempel 12 0, 8 g 5-amino-4-carbamoyl-lH-l,2,3-triazol, 1,0 g benzamidin--hydroehlorid og 1,2 g vandfrit natriumacetat opvarmes sammen til 190°C i 24 timer. Den afkølede reaktionsblanding behandles med 20 ml 2N vandig lithiumhydroxidopløsning, og det uopløste faststof filtreres fra. Filtratet indstilles til et pH på 4 med koncentreret saltsyre og lades derefter henstå ved 0°C i 2 timer. Det herved udfældede faststof (0,46 g) filtreres fra, vaskes med vand og omkrystalliseres fra ethanol, hvilket giver 0,17 g 8-aza-2-phenylpurin-6-on med smp, 283°C (under sønderdeling).

Eksempel 13 3 g natriumnitrit sættes langsomt under omrøring til en opløsning af 100 ml koncentreret saltsyre i 100 ml vand, som holdes mellem -5°C og 0°C ved hjælp af et is/saltbad. 5,1 g 2-(2-allyloxyphenyl)-4,5” -diaminopyrimid-6-on tilsættes derpå i portioner i løbet af 30 minutter under omrøring ved en temperatur mellem -5 og 0°C. Kølebadet fjernes, og blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Det herved udskil 141249 19 te faststof filtreres fra og opløses i en opløsning af 10 ml koncentreret ammoniumhydroxid i 100 ml vand. Opløsningen opvarmes med trækul og filtreres, og filtratet gøres surt med iseddikesyre. Det herved udskilte faststof filtreres fra og omkrystalliseres fra methanol, hvilket giver 1,7 g 2-(2-allyloxyphenyl)-8~azapurin-6-on med smp. 175-175°C.

Ved at gå frem på lignende måde, men erstatte den ovenfor som udgangsmateriale anvendte 2-(2-allyloxyphenyl)-4,5~diaminopyrimid-6-on med 4,5-diamino-2-(2-methoxy-3-methylphenyl)-pyrimid-6--on> rå 4,5-diami-no-2-(2-methoxy-5-methylphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-diamino~2-(2-methoxy-_3,5-dimethylphenyl)-pyrimid-6-on, rå 4,5-diamino-2-(5-tert.butyl-2--methoxyphenyl)-pyrimid-6-on henholdsvis 4,5-diamino-2-(4-benzylphenyl)--pyrimid-6-on fremstilles følgende forbindelser, 8-aza-2-(2-methoxy-3~methylphenyl)--purin-6-on, smp. 248-249°C (under sønderdeling), 8-aza-2-(2-methoxy--5_methylphenyl)-purin-6-on, smp. 230-2j52°C (under sønderdeling), 8--aza-2-(2-methoxy-3,.5-dimethylphenyl)-purin-6-on, smp. 223~224°C (under sønderdeling), 8-aza-2-(5-tert.buty1-2-methoxyphenyl)-purin-6-on, smp. 260-262°C (under sønderdeling) henholdsvis 8-aza-2-(4-benzylphenyl)--purin-6-on, smp. 272-274°C (under sønderdeling).

Eksempel 14

En opløsning af 1,87 g 2-(2-methoxy-5~nitrophenyl)-8-azapurin--6-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 2) i 50 ml 2-ethoxyethanol 2 rystes ved stuetemperatur med 0,12 g platinoxidkatalysator under 5 kg/cm hydrogen. Efter at optagelsen af hydrogen er fuldstændig, koncentreres den filtrerede opløsning til tørhed, og den brune remanens omkrystalliseres fra vandigt N,N-dimethylformamid. En portion af dette materiale renses yderligere ved opløsning i 2N ammoniumhydroxidopløsning efterfulgt af syrning af den filtrerede opløsning med 2N eddikesyre. Det brune bundfald filtreres, vaskes grundigt med vand og tørres, hvilket giver 0,2 g 2- (5-amlno-2-methoxyphenyl)-8-azapurin-6-on-.semihydrat i form af et brunt faststof med smp. 204-206°C (under sønderdeling, medens der sker sintring ved ca. 175°C).

20 141249

Eksempel 15 1,8 g natriumnitrit sættes til en opløsning af 15,5 ml koncentreret saltsyre i 15,5 ml vand ved 0°C. opløsningen omrøres ved 0°C, medens der i portioner tilsættes 2, 8 g 4,5-diamino-2-benzylpyrimid-6-on i løbet af 50 minutter. Afkølingsbadet fjernes, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 2 timer og tillades derefter at henstå i 5 timer. Det faste stof filtreres fra, vaskes med vand og suspenderes i 25 ml vand. Der tilsættes dråbevis koncentreret vandig ammoniak, indtil det meste af faststoffet er opløst. Et spor af uopløseligt faststof fjernes ved filtrering, og filtratet gøres surt med iseddikesyre. Det fældede faststof filtreres om og vaskes med vand, hvilket giver 2,55 g 8-aza-2-benzylpurin-6-on-hydrat i form af et ikke helt rent hvidt faststof, (som smelter ved 150°C og derefter størkner og smelter ved 220°C under sønderdeling). Omkrystallisation fra vand efterfulgt af opvarmning af det faste stof i vakuum ved 140°C giver 0,55 g vandfri 8-aza-2-benzyl-purin-6-on med smp. 256°C (under sønderdeling).

Eksempel 16 0,55 g natriumnitrit sættes langsomt under omrøring til en opløsning af 20 ml koncentreret saltsyre i 20 ml vand, som holdes ved 5°C. 1,58 g 4,5-diamino-2-(2-phenylethyl)-pyrimid-6-on tilsættes derefter i løbet af 5 minutter, idet blandingens temperatur holdes ved 5°C, og blandingen omrøres ved 5°C i yderligere 15 minutter. Endnu en portion på 0,95 g natriumnitrit tilsættes derefter, idet omrøring ved 5°C fortsættes i endnu 20 minutter, hvorefter blandingen holdes ved stuetemperatur natten over. Det herved udskilte faststof filtreres fra, vaskes med et lille rumfang vand og opløses i fortyndet vandig ammoniak. Opløsningen filtreres og gøres sur til et pH på 4 med iseddikesyre.

Herved fås 1,56 g faststof med smp. 267-269°C (under sønderdeling), og som omkrystalliseres fra vandig dimethylformamid og tørres ved 100°C/0,2 mm Hg-tryk over siicagel, hvilket giver 0,82 g 8-aza-2-(2-phenylethyl)--purin-6-on med smp. 275~277°C (under sønderdeling).

Ved at gå frem på lignende måde, men erstatte den som udgangsmateriale ved ovennævnte fremstilling benyttede 4,5~diamino-2--(2-phenylethyl)-pyrimid-6-on med en ækvivalent mængde .4,5-diamino-2--(5-phenylpropyl)-pyrimid-6-on fås 8-aza-2-(5-phenylpropyl)-purin-6-on med smp. 197-199°C (under sønderdeling) og indeholdende 0,1 mol krystal-lisationsethanol.

Eksempel 17 21 141249 2,4 g 4,5"diamino-2-isopropylpyrimid-6-on opløses under opvarmning i en blanding af 50 ml koncentreret saltsyre og 50 ml vånd, opløsningen filtreres varm, og filtratet inddampes til tørhed. Rema- ' nensen opløses i varmt vand, opløsningen afkøles til under 10°C, og der tilsættes langsomt i portioner 1,55 g natriumnitrit. Blandingen omrøres i 1 time ved en temperatur under 10°C og lades derefter henstå ved 0°C natten over. Det herved udskilte faststof filtreres fra som produkt, og væskerne ekstraheres med ethylacetat, hvilket giver en yderligere portion produkt. De kombinerede produkter krystalliseres frå vand, hvilket giver 0,79 g 8-aza-2-isopropylpurin-6-on med smp, 250-255°c (under sønderdeling). Der fås en yderligere mægde på 0,45 g 8-aza-2--isopropylpurin-6-on med smp. 255-256^ (under sønderdeling) ude fra de vandige omkrystallisationsvæsker.

Ved at gå frem på lignende måde, men erstatte den som udgangsmateriale ved ovennævnte fremstilling anvendte 4,5_diamino-2-isopr0pyl-pyrimid-6-on med en ækvivalent maaigde 4,5“diamino*-2-isobutylpyrimid-6-on fremstilles 8-aza-2-isobutylpyrin-6-on med smp. 225-250°C.

Eksempel 18 6,0 g natriumnitrit sættes til en opløsning af 24 ml koncentreret saltsyre i 24 ml vand ved 0°C. Opløsningen omrøres ved 0°C, medens 6,0 g 4,5-diamino-2-cyclohexylpyrimid-6-on tilsættes i portioner i løbet af 50 minutter. Kølebadet fjernes, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 2 timer og tillades derefter at henstå i 4 timer. Det herved fremkomne faststof filtreres fra, vaskes med vand og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og vand, hvilket giver 5,2-8-aza-2-cyclohexylpurin-6-on med smp. 259-24l°C.

Ved at gå frem på lignende mådej men erstatte den ved ovennævnte fremstilling som udgangsmateriale benyttede 4,5-diamino-2--cyclohexylpyrimld-6-on med en ækvivalent mamgde 4,5-diamino-2-(1,1--diphenylethyl)-pyrimid-6-on fremstilles 8-aza-2~(l, 1-diphenylethyl)-purin-6-on med smp. 267,5~269°C (omkrystalliseret fra en blanding af dimethylformamid og vand).

22

Eksempel 19

Ut24S

3,0 g 2-n-butyl-4,5~diaminopyrimid-6-on opløses i en varm blanding af 50 ml koncentreret saltsyre og 50 ml vand. Blandingen filtreres varm., og filtratet inddampes til tørhed, hvilket giver en remanens, som opløses i 50 ml vand. Opløsningen omrøres og holdes ved en temperatur mellem 0 og 10°C under langsom tilsætning af 1, 86 g natriumnitrit i løbet af 1 time derefter. Blandingen lades henstå ved 0°C natten over og koncentreres derefter, og det fremkomne faststof (2,95 g) filtreres fra og omkrystalliseres fra vand (idet der affarves ved hjælp af trækul) hvilket giver 0,75 g af natriumsaltet af 2-n-butyl-8-azapurin-6-on, som ikke smelter under 540°C.

Eksempel 20

En opløsning af 0,5 g 6-amino-8-aza-2-phenylpurin i 100 ml 1 N saltsyre behandles med en opløsning af 0,75 g natriumnitrit i 25 ml vand og opvarmes på dampbad i 3 timer. Der tilsættes yderligere en mængde på 0, 75 g natriumnitrit, og opvarmning fortsættes i yderligere 12 timer. Det fremkomne faststof filtreres fra og omkrystalliseres fra vandig dimethylformamid, hvilket giver 0,25 g 8-aza-2-phenylpurin-6-on med smp. 278-280°C (under sønderdeling).

Eksempel 21 2,5 g 5-amino-4-carbamoyl-IH-1,2,5-triazol (fremstillet ved den af J.R.E. Hoover og A.R. Day i J. Amer. Chem. Soc. (1956 ) bind j8 side 5852 angivne metode), 4,2 g N-methylbenzamidin-hydrochlorid og 3>3 g vandfrit natriumacetat opvarmes sammen til 200°C i 3 timer. Blandingen køles og opløses i 25 ml 15$'s vandig ammoniak. Opløsningen omrøres med trækul, filtreres og gøres sur med koncentreret saltsyre.

Det faste stof, som herved skiller ud, filtreres fra, vaskes med vand, koges med ethanol og filtreres varmt, hvilket giver o,12 g 8-aza-2--phenylpurin-6-on med smp. 274-276°C. (under sønderdeling).

23 141249

Eksempel 22 6,8 g natriumnitrit opløses 1 150 nil vand og blandes med 54 ml 2N vandig natriumhydroxidopløsnlng, og opløsningen sættes samtidig med en opløsning af 11,1 g rå 4,5-diamino-2-(3-benzylphenyl)-pyrimid-6-on i 54 ml iseddikesyre under omrøring til 33 ml isafkølet iseddikesyre på en sådan måde, at temperaturen holdes under 15°C. Omrøring fortsættes i yderligere 1 time, og blandingen holdes ved 0°C natten over. Det fremkomne faststof filtreres fra, vaskes med vand og omkrystalliseres fra ethanol, hvilket giver 2,1 g 8-aza-2-(3-benzylphenyl)-purin-6-on med smp. 249-251°C (under sønderdeling).

Eksempel 23 3,5 g 8-aza-9~benzyl-2-(2-methoxyethyl)-purin-6-on opløses i 70 ml gendestilleret flydende ammoniak. 0,55 g natrium tilsættes i portioner under omrøring og under tilbagesvaling. Tilbagesvalingen fortsættes i yderligere 30 minutter, hvorpå tilbagesvaleren fjernes, der tilsættes et overskud af ammoniumchlorid, og ammoniakken tillades at fordampe. Remanensen opløses i vand, der indstilles til pH 5 med 2N saltsyre og ekstraheres kontinuerligt med ethylacetat natten over. Ekstrakten bortkastes. Det vandige lag indstilles på pH 3 med 2N saltsyre og ekstraheres igen kontinuerligt med ethylacetat natten over. Ekstrakten inddampes i vakuum, hvilket giver en olierest, som langsomt krystalliserer. Det herved fremkomne faststof omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og diethylether, hvilket giver 0,6 g 8-aza-2-(2-methoxy-ethyl)-purin-6~on med smp. 128-131°C.

Eksempel 24

En opløsning af 2,57 g 4,5-diamino-2-(2-ethoxyethyl)-pyrimid--6-on i en blanding af 12,4 ml N saltsyre og 12,4 ml vand afkøles til 0°C og behandles med 1,4 g natriumnitrit, der langsomt tilsættes i pro-tioner, hvorefter der omrøres ved 0°C natten over. Blandingen filtreres derefter, hvilket giver et faststof (a) og et filtrat (b). .

24 14424$

Det faste stof (a), som er 1)4 g rå 8-aza-2-(2-ethoxyethyl)--purin-6-on, oplyses i 15 ml tør methanol cg behandles med 2,0 ml ethylendiamin. Blandingen opvarmes i 5 minutter, behandles med et overskud på 100 ml tør diethylether ved 0°C, og den fremkomne gummi udrives med tør diethylether, hvilket giver 1,5 g faststof. Dette faste stof omkrystalliseres fra en blanding af 25 ml tør ethanol og 35 ml ethylacetat, hvilket giver 0,66 g af ethyldiaminsaltet af 8-aza-2-(2--ethoxyethyl)-purin-6-on med smp. 191-194°C (under sønderdeling).

Filtratet (b) bringes til pH 5 ved hjælp af fortyndet saltsyre og ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvilket giver yderligere*en mængde på 1,4 g rå 8-aza-2-(2-ethoxyethyl)-purin-6-on.

Eksempel 25 1.7 g 8-aza-9~benzyl-2-phenylpurin-6-on sættes til 40 ml gendes tiller et flydende ammoniak ved omrøring under tilbagesvaling. Dernæst tilsættes 0,26 g natrium i portioner, og blandingen omrøres under tilbagesvaling i 30 minutter. Tilbagesvaleren fjernes, der tilsættes forsigtigt et overskud af ammoniumchlorid, og ammoniakken tillades at afdampe. Hesten ekstraheres med koldt vand, og ekstrakten filtreres og gøres sur med koncentreret saltsyre. Det fældede faste stof filtreres fra, hvilket giver 0,5 g 8-aza-2-phenylpurin-6-on med smp. 266° C (under sønderdeling).

Eksempel 26 1.7 g 8-aza-9”benzyl-2-isobutylpurin-6-on sættes til en omrørt gendestilleret portion på 40 ml flydende ammoniak under tilbagesvaling. 0,28 g natrium sættes i portioner under omrøring til blandingen, der omrøres under tilbagesvaling i 30 minutter. Tilbagesvaleren fjernes, der tilsættes forsigtigt et overskud af ammoniumchlorid, og ammoniakken tillades at bortdampe. Remanensen ekstraheres med koldt vand, og det uopløselige materiale filtreres fra. Filtratet bringes til pH 5 ved hjælp af saltsyre og ekstraheres kontinuerligt med ethylacetat natten over. Ekstrakten inddampes til tørhed, og det tilbageblivsnde faste stof omkrystalliseres fra en blanding af acetone og let petroleum (kogepunkt 60-80°C), hvilket giver 0,58 g 8-aza-2-isobutylpurin-6-on med smp, 223-224°c (under sønderdeling).

25

Eksempel 27 14124« 2 g råt natriumsalt af 4-amino-2-(2-decyloxyphenyl)-5-nitroso-pyrimid-6-on suspenderes i 100 ml vand, og der tilsættes tilstrækkelig natriumhydroxid til at give en klar opløsning ved 65°C. 1,8 g natrium-dithionit tilsættes i portioner ved 65°C, og blandingen afkøles til 10°C. 25 ml koncentreret saltsyre tilsættes under kraftig omrøring. Blandingen afkøles til 0°C, og der tilsættes 2 g natriumnitrit. Blandingen udrives, og efter 4 timer fjernes den ovenpå svømmende væske ved dekantering. Den tjæreagtige remanens opløses i 2N vandig ammoniakopløsning, behandles med trækul og filtreres. Filtratet gøres surt med 2N saltsyre, og det voksagtige bundfald ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, og remanensen udrives med let petroleum (kogepunkt 40-60°C). Det fremkomne faststof ekstraheres med 40 ml vandfri ethylether, og ekstrakten filtreres ned i en opløsning af 1 ml ethylendiamin og 10 ml vandfri diethylether.

Det fremkomne faststof filtreres fra, vaskes grundigt med vandfri diethyl· ether og omkrystalliseres fra en blanding af vandfri ethanol og vandfri diethylether, hvilket giver 0,15 g ethylendiaminsalt af 8-aza-2-(2--decyloxyphenyl)-purin-6-on med smp. 115-ll8°C. Dette salt udrives med 2N eddikesyre, og det faste stof filtreres fra, vaskes med vand og tørres ved 56°C/0,5 mm Hg over phosphoroxid i 5,5 timer, hvilket giver 0,11 g 8-aza-2-(2-decylocyphenyl)-purin-6-on med smp. 113“115°C.

Eksempel 28 4 g natriumnitrit opløses i en opløsning af 120 ml koncentreret saltsyre i 120 ml vand ved 0°C. 6,0 g rå 4,5~diamino-2-(3,5--dichlor-2-methoxyphenyl)-pyrimid-6-on tilsættes i portioner i løbet af 30 minutter under omrøring ved 0°C. Yderligere en mængde på 4 g natriumnitrit tilsættes, og omrøring ved 0°C fortsættes i 30 minutter, hvorefter der omrøres ved stuetemperatur natten over. Det herved fremkomne faststof filtreres fra og opløses i 2N vandig ammoniakopløsning. Opløsningen koges med trækul og filtreres( og filtratet gøres surt med iseddikesyre. Det fældede faststof filtreres fra og omkrystalliseres fra vandig dimethylformamid, hvilket giver 3)58 g 8-aza-2-(3,5-dichlor--2-methoxyphenyl)-purin-6-on med smp. 211-213°C (under sønderdeling).

26 141249

Ved at gå frem på lignende måde* men erstatte den som udgangsmateriale ovenfor anvendte 4,5-diamino-2~ 5-dichlor-2-methoxy-phenyl)-pyrimid-6-on med en ækvivalent mængde rå 4,5~diamino-2-cyelo-hexylmethylpyrimid-6-on fremstilles 8-aza-2-eyclohexylmethylpurin-6-on--acetat med smp. 198-199°C (efter omkrystallisation fra iseddikesyre).

Eksempel 29 5 g 8-aza-2-(2,5-dibenzyloxyphenyl)-purin-6-on (fremstillet som beskrevet i eksempel l) opvarmes til 100°C sammen med 100 ml af en (55$ vægt/vægt) af hydrogenbromid i iseddikesyre i 20 minutter. Yderligere en mængde på 25 ml af opløsningen af hydrogenbromid i iseddikesyre tilsættes, og opvarmning fortsættes i yderligere 40 minutter.

300 ml vand tilsættes, og blandingen tillades at afkøles til stuetemperatur. >Det fremkomne faststof filtreres fra, vaskes grundigt med vand og omkrystalliseres flere gange fra vandigt dimethylformamid, hvilket giver 1,8 g 8-aza-2-(2,5-dihydroxyphenyl)-purin-6-on, som langsomt sønderdeles ved 300-310°C.

Eksempel 30 1,2 g 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on (fremstillet som beskrevet i eksempel l) sættes til en varm opløsning af 0,7 g 2-amino--2-(hydroxymethyl)-propan-l,3~åiol i 20 ml vandfri ethanol, og opløsningen koges under tilbagesvaling i 5 minutter. Efter afkøling tilsættes 60 ml vandfri diethylether, og det fremkomne faststof filtreres fra, vaskes med en blanding af acetone og diethylether og omkrystalliseres fra en blanding af methanol og diethylether, hvilket giver 1,1 g 2-amino-2-(hydroxymethyl)-propan-l,3_diolsalt af 8-aza-2-(2-metho3y· phenyl)-purin-6-on-monohydrat med smp. 148-152°C (under sønderdeling efter blødgøring ved 135 C).

141249

Eksempel 31 27 1,1 g natriumnitrit sættes til en omrørt blanding af 15 ml koncentreret saltsyre og 15 ml vand ved 0°C. 2,1 g 4,5~diamino-2-(5--methyl-2-propoxyphenyl)-pyrimid-6-on tilsættes under omrøring i løbet af 10 minutter ved 0°C, og omrøring ved 0°C fortsættes i yderligere 30 minutter. Yderligere en mængde på 1,1 g natriumnitrit tilsættes derefter, og kølebadet fjernes, og omrøring fortsættes i yderligere 4 timer. Det fremkomne faststof filtreres fra, Vaskes med vand og opløses i en 2N vandig ammoniakopløsning. Opløsningen filtreres og gøres sur med iseddikesyre. Dét fremkomne faststof filtreres fra, vaskes med vand og omkrystalliseres fra vandig ethanol, hvilket giver 0,95 g 8-aza-2-(5-methyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on med smp. 235"236°C (under sønderdeling).

Eksempel 32

En opløsning af 0,5 g 8-aza-9-benzyl-2-phenylpurin-6-on i 20 ml 48$ (vægt/vægt) vandig hydrobroiidsyre opvarmes til 120°C i et forseglet rør i 17 timer. Den afkølede reaktionsblanding udhældes derefter i vand og filtreres. Filtratet ekstraheres kontinuerligt i 20 timer med ethylacetat, og den organiske ekstrakt inddampes til tørhed. Remanensen udrives med isopropanol, og blandingen filtreres. Filtratet inddampes til tørhed, og remanensen omkrystalliseres fra vand, hvilket giver 0,01 g 8-aza-2-phenylpurin-6-on med smp. 260-262°C (under sønderdeling), hvis infrarøde spektrum er identisk med det infrarøde spektrum, som udmåles på den som ovenfor i éksempei 25 beskrevet fremstillede 8-aza-2-phenylpurin-6-on.

Eksempel 33

En opløsning af 0,51 g 8-aza-9-benzyl-2-phenylpurin-6-on i 50 ml trifluormethansulfonsyre rystes i 6,5 timer ved stuetemperatur med 0,51 g af en 5$'s palladium på trækul katalysator under hydrogen p ved et tryk på 4,9 kg/cm . Reaktionsblandingen·hældes derpå forsigtigt i 500 ml isvand, og katalysatoren filtreres fra og ekstraheres med ethanol i et Soxhlet apparat. Den ethanoliske opløsning filtreres fra en lille mængde fast urehhed, og filtratet inddampes, hvilket giver en 28 MT249 viskos rest, der udrives med vand. Den vandige suspension indstilles på pH 6 med natriumhydroxidopløsning, og det faste stof filtreres fra og vaskes med. vand. Det faste stof ekstraheres derefter med et lille rumfang kogende- isopropanol, blandingen tillades at afkøle, og det faste stof filtreres fra. Inddampning af filtratet giver 0,021 g 8-aza--2-phenylpurin-6-on med smp. 257°C (under sønderdeling), hvis infrarøde spektrum er identisk med spektret for 8-aza-2-phenylpurin-6-on fremstillet som beskrevet ovenfor i eksempel 25.

Eksempel 34 0,5 g 5-benzamido-4-carbamoyl-lH-l,2,3-triazol omrøres i :'15,5 timer i 15 ml IH vandig natriumcarbonatopløsning under tilbagesvaling. Den afkølede reaktionsblanding gøres sur med saltsyre, hvilket giver 0,08 g faststof, der filtreres fra. Efter henstand udskilles der fra filtratet yderligere en mængde på 0,15 g faststof, som filtreres fra. Rensning af de kombinerede faststoffer ed chromatografering giver 0,045 g 8-aza-2-phenylpurin-6-on med smp. 258°C (under sønderdeling).

Eksempel 35

En opløsning af 0,87 g toluen-p-sulfonsyre-monohydrat i 150 ml xylen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 5 minutter, og vand faernes derpå azeotropt ved afdestillation sammen med noget af xyle-nen (ca. 25 ml). 1,27 g 5-amino-4-carbamoyl-IH-1,2,3-triazol (fremstillet som beskrevet af J. R. E. Hoover og A. R. Day i J. Amer. Chem. Soc. 1956, 78, 5832) tilsættes, og efter yderligere 5 minutter under tilbagesvaling afdestilleres yderligere en portion på ca. 25 ml xylen. 3,02 g triethyl-2-methoxytrithioorthobenzoat tilsættes derefter, og den omrørte reaktionsblanding opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer og lades derpå henstå natten over ved stuetemperatur. Det faste stof filtreres fra, og filtratet afkøles og fortyndes med let petroleum (kogepunkt 60-80°c), hvorefter fås endnu et udbytte af faststoffet. De kombinerede faststoffer ekstraheres med 3 x 25 ml kogende ethanol, og de ethanoliske ekstrakter kombineres og inddampes til tørhed. De således 29 141249 fremkomne faste stoffer behandles to gange med trækul 1 kogende ethanol. Opløsningen filtreres og filtratet Inddampes til tørhed. Faststoffet opløses derpå i fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning, og opløsningen gøres sur med saltsyre. Det fældede faste stof omkrystalliseres fra isopropanol, hvilket giver 0,065 g 8-aza-2-(2-methoxyphenyl)--purin-6-on med smp. 24l°C (under sønderdeling), hvis infrarøde spektrum er identisk med det spektrum, der udmåles på 8-aza-2-(2-methoxy-phenyl)-purin-6-on fremstillet som beskrevet ovenfor i eksempel 1.

Eksempel 36.

Tør hydrogenchloridgas sendes gennem en suspension af 3 g 8-aza-2-(5-carboxy-2-propoxyphenyl)purin-6-on i 60 ml tør ethanol under tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen holdes under tilbagesva-' ling i yderligere 20 timer, hvorefter ethanol fjernes i vakuum, hvilket giver et halvfast materiale, som derpå opløses i 50 ml 2 N vandig ammoniakopløsning. Den herved fremkomne uklare opløsning vaskes med 50 ml diethylether, behandles med trækul og filtreres, hvorefter den gøres sur med iseddikesyre. Det faste stof, som herved udskilles, omkrystalliseres fra ethanol, hvilket giver 0,4 g 8-aza-2-(5-ethoxy-carbony1-2-propoxypheny1)purin-6-on med smeltepunkt 223-225°C.

Ved at gå frem på lignende måde, men erstatte den anvendte ethanol med passende mængder methanol henholdsvis butanol fremstilles 8-aza-2-(5-methoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)purin-6-on med smp. 270-272°C (under sønderdeling efter omkrystallisation fra 2-ethoxyethanol) og 8-aza-2-(5-butoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)purin-6-on med smp. 174-176°C {omkrystalliseret fra vandig acetone).

Den som udgangsmateriale ved ovenstående synteser anvendte 8-aza-2-(5-carboxy-2-propoxyphenyl)purin-6-on fremstilles som følger:

En suspension af 2,85 g 8-aza-2-(5-methyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on, fremstillet som beskrevet i ekseH^el 31, i 80 ml vand behandles med 1,0 g natriumhydroxid. 6,3 g kaliumpermanganat tilsættes derefter til den herved fremkomne opløsning, og blandingen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 150 minutter. Den varme blanding filtreres gennem diatoméjord for at fjerne mangandioxid, og filtratet syrnes med koncentreret saltsyre. Det fældede faste stof opløses derpå i varø 2 N vandig aamoniakopløsning og gøres dernæst sur igen med koncentreret saltsyre. Den fremkomne varme suspension filtreres derpå, og det dannede hvide faste stof vaskes med vand. Det faste stof behandles med 50 ml ethanol, og den herved fremkomne suspension koges under tilbagesvaling, hvorved fås 1,8 g 8-aza-2-(5-carboxy-2-propoxyphenyl)purin-6-on med smp. 271-272°C (under sønderdeling) der filtreres fra den varme blanding.

30 I*«**

Eksempel 37.

En opløsning af 200 ml koncentreret saltsyre i 200 ml vand omrøres og holdes ved 0°C og behandles med 9,0 g natriumnitrit.

Den herved fremkomne opløsning omrøres og holdes ved 0°C og behandles med 15,0 g 4,5-diamino-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)pyrimid--6-on i 30 minutter, efterfulgt af en yderligere portion på 9,0 g natriumnitrit. Dernæst omrøres blandingen ved 0°C i 2 timer og derpå ved stuetemperatur i 18 timer, hvorefter det faste stof filtreres fra, vaskes med vand, suges tørt og omkrystalliseres fra ethanol, hvilket giver 12,0 g 8-aza-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)purin-6--on med smp. 267-268°C (under sønderdeling).

Ved at gå frem på lignende måde, men udskifte den 4,5-diamino--2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)pyrimid-6-on, der anvendes som udgangsmateriale, med passende mængder af 4,5-diamino-2-(2-propoxy--5-me thylsulfonylpheny1)pyrimid-6-on henholdsvis 4,5-diamino-2-(2--propoxy-5-tert.butylsulfopnylphenyl)-pyrimid-6-on fremstilles 8-aza-2-(2-propoxy-5-methylsulfonylphenyl)purin-6-on med smp. 262--263°C (under sønderdeling) og 8-aza-2-(2-propoxy-5-tert.butylsulfo-nylphenyl)purin-6-on med smp. 253,5-255°C.

Eksempel 38.

En opløsning af 3,75 g natriumnitrit i 7 ml vand sættes til en blanding af 65 ml iseddikesyre og 3 ml vand ved 8°C med en sådan hastighed, at temperaturen ikke overstiger 10°C. Opløsningen afkøles til 5°C og behandles med frisk fremstillet 4,5-diamino-2-(2-propoxy--5-tert.butylthiophenyl)pyrimid-6-on (nemlig det fugtige materiale der er fremstillet således som beskrevet nedenfor i referenceeksempel 9 ud fra 6,5 g 4-amino-5-nitroso—2-(2-propoxy-5-tert.butylthiophenyl) pyrimid-6-on) portionsvis i 30 minutter. Blandingen omrøres derpå ved 5-10°C i 1 time og derefter ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen fortyndes med 3 gange sit rumfang af vand, hvorved fås et lyserødt fast stof. Dette faste stof opløses i 100 ml 2 N vandig ammoniakopløsning, som behandles med trækul ved ca. 80°C, filtreres varm og som fremkommen farveløs opløsning syrnes med koncentreret saltsyre. Det herved opnåede bundfald filtreres fra, hvilket giver 4,0 g 8-aza-2-(2-propoxy-5-tert.butylthiophenyl)purin-6-on med smp. 186,5-189°C.

31 141249

Eksempel 39.

2,5 g 8-aza-2-(2-propoxy-5-tert.bi£ylthiophenyl)purin-6-on, fremstillet som beskrevet i eksempel 38, opløses i en opløsning af 1,0 g natriumhydroxid i 80 ml vand ved 80°C og behandles med 3,6 g kaliumpermanganat. Blandingen opvarmes og omrøres på dampbad i 2 timer. Overskuddet af kaliumpermanganat sønderdeles derefter ved tilsætning af ethanol, og den varme blanding filtreres gennem diatoméjord for at fjerne mangandioxid. Ved syrning af filtratet med saltsyre fås et hvidt fast stof, der filtreres fra og omkrystalliseres fra ethanol, hvilket giver 1,6 g 8-aza~2-(2-propoxy-5-tert.butyIsulfony1-phenyl)purin-6-on med smp. 253,5-255,5°C (under sønderdeling), der er identisk med den således som i eksempel 37 beskrevet fremstillede forbindelse.

Eksempel 40.

Ved at gå frem således som ovenfor i eksempel 37 beskrevet, men erstatte den der som udgangsmateriale anvendte 4,5-diamino-2--{2-propoxy-5-isopropylsulfonylphenyl)pyrimid-6-on med passende mængder af 4,5-diamino-2-(2-propoxy-5-isopropylsulfonylphenyl)pyrimid--6-on og af 4,5-diamino-2-(2-propoxy-5-isobutylsulfonylphenyl)pyrimid--6-on fremstilles 8-aza-2-(2-propoxy-5-isopropylsulfonylphenyl)-purin-6-on med smp. 211-212°C henholdsvis 8-aza-2-(2-propoxy-5-iso-butylsulfonylphenyl)purln-6-on med smp. 263-265°C.

Eksempel 41.

En blanding af 0,37 g 8-aza-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl) pur in- 6 -on, fremstillet således som beskrevet i eksempel 37, og 0,16 g triethanolamin i 15 ml tør ethanol opvarmes under tilbagesvaling, indtil der sker opløseliggørelse. Den efter afkøling dannede krystallinske masse filtreres fra, vaskes med tør ethanol og omkrystalliseres fra ethanol, hvilket giver 0,3 g af triethanolaminsaltet af 8-aza-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)purin-6-on.

På lignende måde fremstilles triethanolaminsaltet af 8-aza--2-(5-butoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)purin-6-on (se eksempel 36).

Nedenstående referenceeksempler illustrerer fremstillingen af de som udgangsmaterialer i eksemplerne 37, 38 og 40 anvendte 4,5-diamino-2-phenylpyrimid-6-on-derivater.

Referenceeksempel 1.

32 141249 200 ml chlorsulfonsyre afkølet til 10°C behandles med 60 g 2-propoxybenzamid i aliquotdele under omrøring i 45 minutter. Når der er sket fuldstændig opløsning tillades den dannede opløsning at henstå ved stuetemperatur i 24 timer. Den herved fremkomne gulbrune opløsning sættes dernæst dråbevis under omrøring til 1,5 kg is, idet temperaturen holdes ved eller under 0°C. Det fældede faste stof filtreres fra, vaskes med iskold vand og suges tør. Det faste stof opløses derefter i ca. 2 liter dichlormethan, idet eventuelt stadigvæk tilstedeværende vand skilles fra, og det organiske lag tørres over calciumchlorid og dernæst over magnesiumsulfat. Det meste af dichlor-methanen fjernes i vakuum, og remanensen, som kun optager et lille rumfang, behandles med petroleumsether (kogepunktsinterval 40-60°C), og det fældede faste stof filtreres fra, hvilket giver 81 g råt 5-chlorsulfonyl-2-propoxybenzamid med smp. 122-129°C.

Referenceeksempel 2, 3,0 g fint pulveriseret 5-chlorsulfonyl-2-propoxybenzamid, fremstillet ud fra det i referenceeksempel 1 beskrevne produkt, sættes til en blanding af 12 ml koncentreret svovlsyre, 25 ml vand og 25 ml ethanol ved -20°C. Blandingen tillades at opvarme til -5°C under omrøring, hvorpå 6 g pulveriseret zink tilsættes med en sådan hastighed, at temperaturen ikke overstiger 0°C. Efter omrøring ved en temperatur mellem -5°C og +5°C i 90 minutter og derefter ved stuetemperatur i 90 minutter tilsættes 50 ml vand, og den herved fremkomne mørke suspension opvarmes til slut til kogning i ca. 75 minutter, idet der afdestilleres en blanding af ethanol og vand. Når temperaturen ved destillationshovedet når 96°C afbrydes destillationen, og remanensen afkøles til stuetemperatur. Det fældede faste stof ekstraheres derpå med 3 x 25 ml chloroform. Chloroformekstrakterne filtreres til fjernelse af eventuelt tilbageværende zink, vaskes med 2 x 10 ml vand og tørres over natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet giver et ikke rent hvidt fast stof, der omkrystalliseres fra ethanol ved -30°C, hvilket giver 1,3 g svagt urent 2-propoxy-5-mercaptobenzamid. Dette materiale er dog tilstrækkelig rent til at bruges i det næste trin. Renere 2-propoxy-5-mercaptobenzamid (0,8 g) med smp. 108-111°C fås ved yderligere omkrystallisation fra en lille mængde ethanol (kun afkøling til 0°C i stedet for til -30°C).

Referenceeksempel 3.

33 141249 16 g tert.butanol sættes til 200 ml af en vandig svovlsur opløsning (indeholdende 75% svovlsyre efter vægt/vægt) afkølet i isvand. Blandingen omrøres, indtil alt tert.butanol er opløst, hvorpå 20 g 2-propoxy-5-mercaptobenzamid, fremstillet som beskrevet i referenceeksempel 2, tilsættes i små portioner omrøring i løbet af 15 minutter. Efter at alt fast stof er opløst, tillades blandingen at opvarme til stuetemperatur og holdes herved i 15 minutter. Opløsningen fortyndes med 100 ml vand, og det fældede faste stof filtreres fra og opløses i 200 ml chloroform. Chloroformopløsningen vaskes derpå med 40 ml 2 N vandig natriumhydroxidopløsning og derefter med 3 x 20 ml vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra vandig ethanol, hvilket giver 15 g 5-tert.butylthio-2-propoxybenzamid irød smp. 135,5-137,5°C.

Referenceeksempel 4.

En intim blanding af 2,77 g råt 5-chlorsulfonyl-2-propoxy-benzamid, fremstillet som beskrevet i referenceeksempel 1, og 1,5 g natriumbicarbonat tilsættes i små portioner i løbet af 30 minutter til en omrørt opløsning af 2,52 g natriumsulfit og 0,2 g natriumbicarbonat i 25 ml vand ved 70-80°C. Blandingen omrøres derpå i yderligere 30 minutter og afkøles så til 0°C. Dernæst tilsættes koncentreret saltsyre, Indtil blandingens pH har nået værdien 1, og det herved fremkomne bundfald filtreres fra og vaskes med iskold vand. Dette faste stof opløses dernæst i en opløsning af 0,58 g natriumcar-bonat i 20 ml vand. Opløsningen behandles med 20 ml ethanol og derpå med 1,35 g propyIbromid. Blandingen omrøres og opvarmes forsigtigt under tilbagesvaling i 24 timer, afkøles derefter og fortyndes med et lige så stort rumfang vand og lades henstå. Det herved fremkomne krystallinske bundfald filtreres fra og omkrystalliseres fra ethanol, hvilket giver 1,85 g 2-propoxy-5-propylsulfonylbenzamid med smp. 173-175°C.

Ved at gå frem på lignende måde, men erstatte det som udgangsmateriale anvendte propyIbromid med en passende mængde methyliodid fremstilles 5-methylsulfonyl-2-propoxybenzamid med smp. 168-170°C (omkrystalliseret fra vand).

34 U12A9

Referenceeksempel 5.

4,0 g 5-tert.butylthio-2-propoxybenzamid, fremstillet som beskrevet i referenceeksempel 3, opløses i 24 ml iseddikesyre og behandles med 12 ml vandig opløsning af hydrogenperoxid (30% efter vægt/vægt). Blandingen opvarmes i åben kolbe på dampbad i 4 timer.

Derpå fortyndes blandingen med vand, og det herved fremkomne faste stof filtreres fra, og omkrystalliseres fra acetone, hvilket giver 2,8 g 5-tert.butylsulfonyl-2-propoxybenzamid med smp. 215-218°C.

Referenceeksempel 6.

20 g 2-propoxy-5-propylsulfonylbenzamid, fremstillet som beskrevet i referenceeksempel 4, suspenderes i 300 ml tør methylen-chlorid og behandles med 10 g methylfluorsulfonat. Blandingen omrøres i 24 timer. Methylchloridet fjernes derpå fra den herved fremkomne opløsning i vakuum, og derefter tilsættes 200 ml ammoniak i tør methanol (mættet ved 0°C). Den således opnåede opløsning lades henstå i tæt tillukket kolbe ved stuetemperatur i 96 timer og koncentreres derefter i vakuum. Den fremkomne olie opløses i 200 ml methylenchlo-rid, behandles med 100 ml vand, hvorpå blandingen afkøles til 0°C.

50 ml af en vandig natriumhydroxidopløsning (50% efter vægt/vægt) tilsættes derpå dråbevis under omrøring i 10 minutter, idet temperaturen holdes mellem 0 og 10°C. Blandingen omrøres i yderligere 5 minutter, og dernæst skilles det organiske lag fra, vaskes med 20 ml vand og tørres over vandfrit kaliumcarbonat. Fjernelse af opløsningsmidlet giver et fast stof, der opløses i en minimal tør methylenchlorid og derpå behandles med et lille overskud af en tør mættet opløsning af hydrogenchlorid i diethylether. Tør diethylether tilsættes derpå, hvilket fremkalder dannelse af et olieagtigt fast stof, som størkner fuldstændigt efter gnidning. Det faste stof genopløses i et minimum af tør methylenchlorid, og opløsningen behandles med diethylether.

Det herved fremkomne faste stof filtreres fra, hvilket giver 19 g 2-propoxy-5-propylsulfonylbenzamid-hydrochlorid med smp.. 162-164°C (under sønderdeling).

Ved at gå frem på lignende måde, men erstatte det som udgangsmateriale anvendte 2-propoxy-5-propylsulfonylbenzamid med passende mængder af 5-methylsulfonyl-2-propoxybenzamid, 5-tert.butylsulfonyl--2-propoxybenzamid og 5-tert.butylthio-2-propoxybenzamid fremstilles der 5-methylsulfonyl-2-propoxybenzamidin-hydrochlorid med smp. 170- 141249 35 173°C, 5-tert.butylsulfony1-2-propoxybenzamidin-hydrochlorid med smp. 166-169°C henholdsvis 5-tert.butylthio-2-prop0xybenzamidin-hydro-chlorid (i fora af en klar gummi).

Referenceeksempel 7.

Ved at gå frem på lignende måde som beskrevet i eksempel 1, men som udgangsmaterialer i stedet anvende følgende salte af benzami-dinderivater og ved at operere ved de anførte reaktionstemperaturer: 2-propoxy-5-propylsulfonylbenzamidin-hydrochlorid (stuetemperatur), 5-methylsulfonyl-2-propoxybenzamidin-hydrochlorid (stuetemperatur), 5-tert.butylsulfonyl-2-propoxybenzamidin-hydrochlorid (stuetemperatur) og 5-tert.butylthio-2-propoxybenzamidin-hydrochlorid (tilbagesvalingstemperatur) fremstilles følgende respektive produkter: 4-amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on smp. 201-204°C, 4-amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-methylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-ση, smp. 243-244°C (under sønderdeling), 4-amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-tert.butylsulfonylpheny1)-pyrimid--6-on, smp. 212-213°C (under sønderdeling) og 4-amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-tert.butylthiophenyl)pyrimid-6-on, smp. 210-212°C (under sønderdeling).

Referenceeksempel 8.

Ved at gå frem på lignende måde som beskrevet i eksempel 1, men som udgangsmaterialer at anvende følgende nitrosoforbindelser: 4-amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylpheny1)-pyrimid-6-on, 4-amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-methylsulfonylphenyl)pyrimid-6-on og 4-amino-5-bitroso-2-(2-propoxy-5-tert.butylsulfonylphenyl)pyrimid-6-on fremstilles følgende respektive 4.5- diamino-2-phenylpyrimid-6-on-derivater: 4.5- diamino-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylpheny1)pyrimid-6-on, smp. 228°C-230°C (under sønderdeling og forudgående mørkfarvning), 4.5- diamino-2-(2-propoxy-5-methylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on, smp. 245-248°C (under sønderdeling og forudgående mørkfarvning), 4.5- diamino-2-(2-propoxy-5-tert.butylsulfonylpheny1)pyrimid-6-on, smp. 249,5°C-252,5°C (under sønderdeling og forudgående mørkfarvning).

36 141249

Referenceeksempel 9.

6,5 g 4-amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-tert.butylthiophenyl)-pyrimid-6-οπ, se referenceeksempel 7, opløses i 150 ml kogende ethanol, og opløsningen sættes alt sammen på en gang til en opløsning af 26 g natriumdithionit i 150 ml vand ved 80°C. Blandingen slår omgående om til gult. Efter 2 minutter afkøles blandingen til stuetemperatur og fortyndes med 700 ml vand, hvorefter den lades henstå i isbad i .

1 time. Det herved dannede faste stof (4,5-diamino-2-(2-propoxy-5-tert.butylthiophenyl)pyrimid-6-on) filtreres fra og vaskes med vand. Dette materiale bruges omgående til næste trin ved syntesen, fordi der ellers sker mørkfarvning ved henstand.

Referenceeksempel 10.

En intim blanding af 2,77 g rå 5-chlorsulfonyl-2-propoxybenz-amid fremstillet som beskrevet i referenceeksempel 1 og 1,5 g natrium-bicarbonat sættes i små portioner i løbet af 30 minutter til en omrørt opløsning af 2,52 g natriumsulfit og 0,2 g natriumbicarbonat i 25 ml vand ved 70-80°C. Derpå omrøres blandingen i yderligere 30 minutter og afkøles dernæst til 0°C. Derefter tilsættes koncentreret saltsyre, indtil blandingens pH har nået 1, og det herved fremkomne bundfald filtreres fra og vaskes med iskold vand. Dette faste stof sættes til en opløsning af natriumethoxid, fremstillet ud fra 0,25 g natrium og 20 ml ethanol, og blandingen opvarmes på dampbad i 30 minutter.

Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum tørres det herved fremkomne natriumsalt ved fjernelse af et eventuelt tilbageværende vand som dets azeotrop med toluen. Det tørre salt sættes derpå til 30 ml sulfolan og 5 ml isopropylbromid, og blandingen opvarmes til. 80°C under omrøring i 10 timer. Den herved fremkomne opløsning skilles til 400 ml isvand. Det orange bundfald, som dannes herved, omkrystalliseres fra ethanol efter affarvning med trækul, hvilket giver 0,75 g 5-isopropylsulfonyl-2-propoxybenzamid med smp. 194-195°C.

Ved at gå frem på lignende måde, men erstatte det som udgangsmateriale anvendte isopropylbromid med en passende mængde isobutyl-iodid fremstilles 5-isobutylsulfonyl-2-propoxybenzamid med smp. 177-178°C.

Referenceeksempel 11.

Ved at gå frem som ovenfor beskrevet i referenceeksempel 6, men erstatte det deri som udgangsmateriale anvendte 2-propoxy-5- 37 U1249 propylsulfonylbenzamid med passende mængder 5-isopropylsulfonyl-2--propoxybenzamid og 5-isobutylsulfony1-2-propoxybenzamid fremstilles 5-isopropylsulfonyl-2-propoxybenzamidin-hydrochlorid med smp. 175-178°C henholdsvis (idet man undlader trinnet med at opløse den rå base i methylenchlorid og behandle med hydrogenchlorid og diethylether, men i stedet omkrystalliserer den rå base fra toluen) 5-isobutyl-sulfonyl-2-propoxybenzamidin med smp. 125-126°C.

Referenceeksempel 12.

Ved at gå frem således som ovenfor beskrevet i referenceeksempel 7, men som udgangsmaterialer at anvende 5-isopropylsulfonyl--2-propoxybenzamidin-hydrochlorid henholdsvis 5-isobutylsulfonyl-2--propoxybenzamidin (se referenceeksempel 11) fremstilles der 4-amino--5-nitroso-2-(2-propoxy-5-isopropylsulfonylphenyl)-6-on med smp. 200-202°C og 4-amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-isobutylsulfonyl-phenyl)pyrimid-6-on med smp. 215-217°C.

Referenceeksempel 13.

Ved at gå frem som ovenfor i referenceeksempel 8 beskrevet, men som udgangsmaterialer i stedet at anvende 4-amino-5-nitroso--2-(2-propoxy-5-isopropylsulfonylphenyl)pyrimid-6-on og 4-amino--5-nitroso-2-(2-propoxy-5-isobutylsulfonylphenyl)pyrimid-6-on (se referenceeksempel 12) fremstilles der 4,5-diamino-2-(2-propoxy--5-isopropylsulfonylphenyl)pyrimid-6-on med smp. 219-220°C (med mørkfarvning og sønderdeling) henholdsvis 4,5-diamino-2-(2-propo-xy-5-isobutylsulfonylphenyl)pyrimid-6-on med smp. 217-218°C (med mørkfarvning og sønderdeling).

Claims (2)

1. 38 141249 Patentkrav, Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk anvendelige 8-azapurin-6-on-derivater med den almene formel 0 R H hvori R betegner en phenyl- eller naphthylgruppe, som eventuelt kan bære én, to eller tre substituenter valgt blandt halogenatomer og hydroxy-, alkyl-, phenylalkyl-, alkoxy-, alkenyloxy-, alkynyloxy-, alkoxyalkoxy-, phenoxy·» aralkoxy-, alkylthio-, hydroxyalkyl-, nitro-, alkansulfonyl-, alkanoyl-, alkoxycarbonyl- med 1-6 carbonato- mer i hver alkyldel eller 2-10 carbonatomer i hver alkenyl- eller alkynyl-del, amino-, trifluormethyl- og methylendioxygrupper og aminogrupper substitueret med-to grupper valgt blandt alkyl, phenyl, alkanoyl, alkansulfonyl og arensulfonylgrupper eller substitueret?." med én alkanoyl-, alkansulfonyl- eller arensulf ony lgruppeligeledes med 1-6 carbonatomer og lige eller forgrenede, eller R betegner en ligekædet eller forgrenet alkenyl* eller alkynylgruppe indeholdende 2-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe indeholdende 3-8 carbonatomer, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 2-10 carbonatomer eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-10 carbonatomer, som bærer én eller to substituenter valgt blandt halogenatomer, hydroxygrupper, cycloalkylgrupper indeholdende 3-8 carbonatomer, ligekædede eller forgrenede alkoxygrupper indeholdende 1-6 carbonatomer og phenylgrupper eventuelt bærende én eller to substituenter 39 141249 valgt blandt halogenatomer og ligekædede eller forgrenede alkyl-eller alkoxygrupper Indeholdende 1-6 carbonatomer, hydroxygrupper og phenalkoxygrupper, i hvilke alkoxydelen indeholder fra 1-6 carbonatomer, eller deres farmaceutisk acceptable salte, kendetegnet ved, at a) triazolringen dannes ved behandling af en forbindelse med den almene formel: Jy"’ I i 11 ΑΛ R ^ NH2 hvori R er som ovenfor defineret undtagen en phenyl- eller naphthyl-gruppe substitueret med amino- eller nitro, med et alkalimetal-nitrit i nærværelse af en syre, eller b) en forbindelse med den almene formel: NH + R-C ^ Xn“ ^ NHR1R2 n 111 hvori Xn~ betegner anionen af en hensigtsmæssig syre, n er denne 1 2 syres basicitet, R og R hver især betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe indeholdende 1-6 carbonatomer, og R er som ovenfor defineret, undtagen en phenyl- eller naphthylgruppe, substitueret med amino eller hydroxy, omsættes med en forbindelse med den almene formel: r3co „ VV IN IV X/ i 3 hvori R betegner en hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, idet alkoxygruppen og alkylgruppeme i alkylamino-og dialkylaminogrupperne hver især indeholder 1-6 carbonatomer, ved forhøjet temperatur i nærværelse af en base, eller
2. 40 U1249 c) en forbindelse med den almene formel; R5-C(SR4)3 V 4 5 hvori R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og R er som ovenfor defineret under gruppen R undtagen phenyl og naphthyl substitueret med amino eller hydroxy, hvorhos carbonatomet i R-gruppen knyttet til azapurinonringens 2-stilling ikke bærer noget hydrogenatom, omsættes med 5-amino-4-carbamoyl-lH-l,2,3-triazol, ved forhøjet temperatur i et vandfrit, indifferent, organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af en syre eller en Lewis-syre, eller d) gruppen R® i en forbindelse med den almene formel; 0 1 . >Λ„/ E i6 g hvori R betegner en gruppe, som tidligere er anvendt eller beskrevet indenfor litteraturen til beskyttelse af nitrogenatombestanddele i hete-rocycliske ringsystemer, og R er som ovenfor defineret undtagen phenyl .og naphthyl substitueret med amino eller hydroxy og undtagen en phenylmetho-xygruppe, erstattes med et hydrogenatom ved kendte metoder, f.eks. g når R er benzyl, da ved hjælp af koncentreret brombrintesyre ved forhøjet temperatur, eller med natrium i flydende ammoniak, eller ved hydrogenering med katalysator og en stærk syre, eller e) 5-amino-4-carbamoyl-lH-l,2,3-triazol omsættes med en forbindelse med den almene formel; RCOZ VII hvori R er som ovenfor defineret undtagen phenyl og naphthyl substitueret med amino eller hydroxy, og Z er et halogenatom i nærværelse af en hensigtsmæssig katalysator, og det fremkomne acylerede produkt cycliseres, fortrinsvis ved opvarmning i nærværelse af en syre eller i nærværelse af en base i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, eller