DEU0001736MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Tag der Anmeldung: 8. Juli 1952 Bekanntgemacht am 16. Februar 1956
DEUTSCHES PATENTAMT
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-iia-olT3, 20-dion durch katalytische
Hydrierung von iict-Oxyprogesteron, wobei nur in
geringer Menge das isomere Allopregnan-iia-ol-3, 20^
dion erhalten wird.
Es ist bekannt, daß sich ganz allgemein ungesättigte Ketone mit Palladiumkatalysatoren in Alkohol zu den
entsprechenden gesättigten Ketonen hydrieren lassen, und es wurde diese Reaktion auch bereits auf Steroide
angewandt. So gelang es auf diesem Wege, Cortison in 17, 2i-Dioxyallopregnan-3, 11, 20-trion und Corticosteron
in Allopregnan-ii, 2i-diol-3, 20-dion umzuwandeln.
Auch wurde bereits Cholestenon auf diese Weise in ätherischer Lösung zum Koprostanon
hydriert.
Es wurde nun gefunden, daß man iia-Oxyprogesteron,
welches, wie im nachstehenden Beispiel näher beschrieben wird, durch ein Gärverfahren aus Progesteron
hergestellt werden kann, in Gegenwart eines Palladiurnkatalysätors, beispielsweise 3O°/0iger Palladium-Aktivkohle,
mit Wasserstoff bis zur Aufnahme von etwa 1 Mol .Wasserstoff ^hydrieren kann, wobei
überraschenderweise in hohem Ausmaß das Pregnan-11 a-ol-3, 20-dion, d.h. die hydrierte Verbindung der
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U 1736 IVb/12 ο
normalen Reihe (A: B = eis), neben geringeren Mengen
Allopregnan-iia-ol-3, 20-dion, d. h. der hydrierten
Verbindung der Alloreihe (A: B = trans), gebildet wird.
Das als Ausgangsverbindung verwendete iia-Oxyprogesteron
kann vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Benzol
oder Chloroform, vorzugsweise Äthanol, gelöst werden. Der Katalysator wird sodann zugesetzt. Die Lösung
kann, wenn gewünscht, auch durch Zusatz einiger Tropfen eines Amins, z. B. von Triäthanolamin, basisch
gemacht werden. Sodann wird Wasserstoff eingeführt und die Reaktionsmischung so lange geschüttelt, bis
die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist. Im allgemeinen kann die Reaktion bei Raumtemperatur
und etwa 0,4 kg/cm2 Wasserstoffdruck zu Ende geführt werden. Man kann aber auch bei anderen
Temperaturen, beispielsweise zwischen etwa o° und etwa 6o°, arbeiten. Man kann natürlich auch bei
höheren oder niedrigeren Wasserstoffdrucken arbeiten. Die Reduktionsprodukte können durch bekannte Verfahren,
z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes oder auf chromatographischem
Wege abgetrennt werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren" herstellbaren
Verbindungen können als Zwischenprodukte für die präparative Darstellung biologisch wirksamer
Verbindungen, wie Cortison, Verwendung finden. Sie sind aber auch selbst physiologisch wirksam.
So kann das Pregnan-iia-ol-3, 20-dion mit Chromsäure
in Essigsäure zu dem bekannten Pregnan-3, 11, 20-trion oxydiert werden. Auf ähnliche Weise kann
man das bekannte Allopregnan-3, 11,20-trion aus
Allopregnan-i ι a-ol-3, 20-dion erhalten. Beide Trione
können auf bekannte Weise in Cortison übergeführt werden, z. B. durch Einführung von Oxygruppen in
die 17- und 21-Stellung und Einführung einer Doppelbindung
am Kohlenstoffatom 4. Die besondere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen, welche nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, ist durch die α-Stellung der Oxygruppe am Kohlenstoffatom
11 gegeben. Im Gegensatz zu den Verbindungen, bei welchen sich diese Oxygruppe in /?-Stellung
befindet, können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen leicht verestert werden. Derartige Ester
können zum Schutz der Oxygruppe bei nachfolgenden chemischen Umsetzungen dienen. Sie können ferner
bei der Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen mit Estergruppen am uständigen Kohlenstoff-
atom von Nutzen sein. .
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren. Für die Herstellung des ΐΐα-Oxyprogesterons wird im Rahmen der Erfindung
Schutz nicht begehrt.
a) In 41 einer 32 bis 48 Stunden gewachsenen
Kultur von Rhizopus arrhizus wurde 1 g Progesteron, in 50 ecm Aceton gelöst, suspendiert. Die Kultur
wurde sodann bei Raumtemperatur 48 Stunden bebrütet. Darnach hatte sich ein pH-Wert von 3,5 eingestellt.
Die Gärflüssigkeit und das Mycel wurden nun nacheinander je dreimal mit 11, einmal mit 2 1
und einmal mit 11 Methylenchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridauszüge wurden vereinigt, zweimal mit je 400 ecm 2°/oiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und dreimal mit je 500 ecm Wasser gewaschen. Der Methylenchloridauszug wurde in Vakuum zur
Trockene eingedampft, der Rückstand in 50 ecm Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung in
einem 100 ecm fassenden Becherglas durch einen
Luftstrom zur Trockene gebracht. Der 1,585 g wiegende Rückstand wurde in 5 ecm heißem Methanol
gelöst und längsam auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich 75 mg Kristalle ausschieden. Der Rückstand
aus der Mutterlauge wurde durch Verdunsten an der Luft vom Lösungsmittel befreit, in 50 ecm
Benzol gelöst und über Al2O3 chromatographiert. Zu
diesem Zweck wurden 50 g mit Säure gewaschenes Al2O3, das bei 450 getrocknet war, als Adsorbens verwendet.
Die Säule wurde mit ioo-ccm-Portionen der nachstehenden Lösungsmittel in der nachstehenden
Reihenfolge entwickelt: Benzol, Benzol, Benzol + 5 °/0 Äther, Benzol + 5 % Äther, Benzol + 10 %
Äther, Benzol + 50% Äther, Benzol + 50% Äther, Äther, Äther, Äther + 5 °/0 Chloroform, Äther + 5 %
Chloroform, Äther + 10 °/0 Chloroform, Äther + 10 %
Chloroform, Äther + 50 % Chloroform, Äther + 50 % Chloroform, Chloroform, Chloroform, Chloroform
+ 5 % Aceton, Chloroform + 5 °/0 Aceton, Chloroform
+ 10% Aceton, Chloroform + 10% Aceton, Chloroform + 50 % Aceton, Chloroform + 50 % Aceton,
Aceton, Aceton, Aceton + 5 % Methanol, Aceton + ■5% Methanol, Aceton+ 10% Methanol, Aceton
+ io°/0 Methanol, Aceton + 50% Methanol, Aceton
+ 50 °/0 Methanol, Aceton + 50 % Methanol. Die mit
Chloroform + 5 % Aceton hergestellten Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockene abgedunstet. Der
Rückstand wurde in 2 ecm heißem Methanol gelöst und filtriert. Nach dem Abkühlen über Nacht wurden
171 mg kristallisiertes ΐΐα-Oxyprogesteron mit einem
F. = 166 bis 1670 erhalten. Eine umkristallisierte
Probe zeigt die folgenden Kernzahlen:
F. = 166 bis 1670;. [α] 1° = + 175,9° (Chloroform).
Analyse:
Berechnet für C21H30O3 076,4%, H 91,0%;
gefunden 076,6%, H 8,92%.
Die Struktur dieser Verbindung wurde durch Über-, führung in das bekannte ii-Ketoprogesteron (Reichstein,
HeIv. Chim. Acta., Bd. 23, 1940, S. 684,'sowie
Bd. 26, 1943, S. 721) mit Chromsäure in Essigsäure bestätigt. · . ■ · .
b) Eine Lösung aus 250 mg (0,75 Mol) iia-Oxyprogesteron
(Peterson und Murray, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74, 1952, S. 1871) in 100 ecm Äthanol,
dem 6 Tropfen Triäthylamin zugesetzt waren, wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck
von etwa 5 kg in Gegenwart von 45 mg 30%iger Paladium-Kohle als Katalysator in einem Hydrierapparat
mit Quecksilbermanometer hydriert. Die zur Hydrierung benötigte Zeit betrug etwa 20 Minuten.
Nach dem Filtrieren und Abdampfen wurde ein Rückstand im Gewicht von 265 mg mit einem Schmelz-
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punkt im Bereiche von 145 bis 1850 erhalten. Der
Rückstand wurde mit einem Gemisch aus 1 ecm Äther und 9 ecm Petroläther der Siedegrenzen 60 bis 70°
(bekannt unter dem Handelsnamen Skelly Sove B) extrahiert. Aus diesem Extrakt schieden sich beim
Stehen 8 mg (32%) Pregnan-iia-ol-3, 30-dion als gefiederte Nadeln mit einem Schmelzpunkt von etwa
85 bis 900 aus. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von etwa 6 Tropfen Äthylacetat und 5 ecm
des vorstehend genannten Petroläthers wurde das Verhalten beim Schmelzen nicht verändert.
Analyse:
Analyse:
Berechnet für C21H32O3
gefunden
gefunden
C 75,86 «/0, H 9,70%;
076,130/0, H 9,63 »/ο.
076,130/0, H 9,63 »/ο.
Der aus der Mutterlauge erhaltene Rückstand wog 146 mg und schmolz bei 165 bis 1850. Umkristallisieren
aus Äthyläther ergab 85 mg (34 °/0) Allopregnaniia-ol-3,
20-dion, F. = 193 bis 1960; Erweichen bei
etwa 190°. Eine gereinigte Probe schmolz bei 198,5 bis 199,5°.
Analyse:
Analyse:
Berechnet für C21H32O3 C 75,86 %, H 9,70 °/0;
gefunden 075,59%, H 9,98 °/0.
gefunden 075,59%, H 9,98 °/0.
Die Trennung des durch Hydrierung von iia-Oxyprogesteron
erhaltenen Produktes wurde auch chromatographisch durchgeführt. Aus einer innigen
Mischung von 16,7 g Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen Celite S-545) und 8,3 g Aktiv-Kohle
(bekannt unter dem Handelsnamen DarcoG-60) wurde mit etwa 150 ecm Methanol eine etwa 3 cm
dicke Säule feucht gepackt. Das Verhältnis von 50 g Adsorbens zu 1 g Hydrierungsprodukt, wie es hier verwendet
wurde, war in Fällen, in welchen die Verbindung der normalen Reihe überwiegend vorhanden war,
befriedigend. Wenn die Allo-Verbindung vorherrschte oder wenn die Zusammensetzung des Gemisches unbekannt
war, wurde ein Verhältnis Adsorbens zu Hydrierungsprodukt = 100 : 1 angewendet. Es war
etwa ι kg Luftdruck nötig, um das Adsorbens vollständig mit dem Lösungsmittel zu durchdringen. Am
Kopf der Säule wurde ein Wattebausch angebracht - und nacheinander sodann einmal 200 ecm Methanol
und zweimal 200 ecm Aceton auf die Säule gegeben. Nun wurde das durch Hydrierung von 500 mg 11 a-Oxyprogesteron
in Methanol erhaltene Produkt, das wie vorstehend beschrieben hergestellt worden war,
in 200 ecm Aceton gelöst und auf die Säule gegeben.
Das nach dem Durchlaufen der Säule erhaltene Eluat wurde als Fraktion Nr. 1 bezeichnet. Anschließend
wurde achtmal mit je 200 ecm Aceton und viermal mit je 200 ecm Methylenchlorid eluiert. Hierfür erwiesen
sich etwa 8 ecm Lösungsmittel je g Adsorbens als zweckmäßig. Die Zugabe der neuen Menge des
Eluierungsmittels erfolgte jeweils, wenn der Rest der ■ vorhergehenden Menge den Wattebausch durchlief.
Das Pregnan-iia-ol-3, 30-dion wurde sodann in bekannter
Weise durch Abdampfen der Fraktionen 2 bis 6 und das Allopregnan-iia-ol-3,20-dion durch Abdampfen
der Fraktionen 10 bis 12 erhalten. Nachstehend werden die Ergebnisse einer solchen Trennung
wiedergegeben.
| Fraktion Nr. |
Lösungsmittel | Gewicht des Rückstandes in mg |
zusammen 323 mg |
| I | Aceton | O | Verbindung der |
| 2 | Aceton | 132 | normalen Reihe |
| 3 | Aceton | 132 | (64%) |
| 4 | Aceton | 43 | |
| 5 | Aceton | 22' | |
| 6 | Aceton | 13 | |
| 7 | Aceton | 9 | |
| 8 | Aceton | 7 | zusammen 123 mg |
| ' 9 | Aceton | 5 | • Alloverbindung |
| IO | Methylenchlorid | 64] | (24%) |
| II | Methylenchlorid | 44 | |
| 12 | M ethylenchlor id | i5, | |
| 13 | Methylenchlorid | 7 | |
Eine Probe der in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Verbindung der normalen Reihe
wurde, in 10 ecm Aceton gelöst, mit 20 ecm warmem
Wasser versetzt,. die Lösung langsam auf Raumtemperaturabgekühlt und zuletzt in einen Kühlschrank
gestellt. Es trat Kristallisation ein, wobei 0,38 g (69%) Pregnan-iia-ol-3,20-dion mit einem
Schmelzpunkt von 55 bis 70° erhalten wurden. Der Schmelzpunkt der Verbindung der normalen Reihe zeigte
außerordentlich schwankende Werte. Er bewegte sich zwischen den angegebenen Werten und
115 bis 120°. Die Verwendbarkeit der verschieden
hoch schmelzenden Anteile ist jedoch die gleiche, da in weiteren Arbeitsgängen die gleichen Ergebnisse erhalten
wurden. Beispiel 2
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise
wurde das iia-Oxyprogesteron in Gegenwart verschiedener
Paladiumkatalysatoren in Methanol als Lösungsmittel hydriert. Das Reduktionsprodukt wurde gemäß
Beispiel 1 chromatographisch in die Isomeren, das Pregnan-iia-ol-3, 20-dion und das Allopregnan-iiaol^3,
30-dion, getrennt. In Tabelle I sind die verschiedenen Katalysatoren und die mit diesen erhaltenen
Ausbeuten an den einzelnen Isomeren wiedergegeben.
| Tabelle I | Katalysator | Verbindung der normalen Reihe % |
Allo verbindung % |
| 4% Pd-PoIyvinyl alkohol ι o/o Pd-Kohle 5% Pd-BaSO4 5o/o Pd-SiO2 4 °/0 auf dem unter dem Handelsnamen Ce lite bekannten Ma- gnesiumsilicat ... 5o/o Pd-MgO Pd 50/0Pd-Al2O3 30% Pd-Kohle 5o/0Pd-MgC03 15OLPd-CuCO3 |
50 57 bis 62 42 44 54 49 47 63 55 52 63, |
3D 32 bis 35 39 32 45 51 45 37 38 48 31 |
|
509 658/70
U 1736 IVb/12 ο
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde ΐΐα-Oxyprogesteron unter Verwendung verschiedener.Lösungsmittel
in Gegenwart von 1 °/0 Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert. Das Reduktionsprodukt
wurde gemäß Beispiel 1 chromatographisch in die Isomeren, das Pregnan-iia-ol-3, 20-dion
und das Allopregnan-iia-ol-3, 20-dion, getrennt.
In der nachstehenden Tabelle II sind die verschiedenen Katalysatoren und die mit diesen verschiedenen
Lösungsmitteln erhaltenen Ausbeuten an den einzelnen Isomeren wiedergegeben.
| Lösungsmittel | Verbindung der normalen Reihe % |
AlIo- verbindung % |
| Diäthyläther Äthylenglykol ........ Aceton /2-Äthoxyäthanol (be kannt unter dem Handelsnamen »Äthylcellosolve« ... Dioxan i-Propylalkohol Äthylacetat Glycerin Essigsäure Methanol ... .· 95% Methanol · 50% Methanol |
68 68 60 64 56 59 51 63 65 , 68 59 60 |
30 . 30 39 35 44 40 49 37 35 32 40 39 |
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde ΐΐα-Oxyprogesteron unter Anwendung, verschiedener
Druckverhältnisse in Gegenwart von i°/0 Palladium auf Kohle als Katalysator und von Methanol
als Lösungsmittel hydriert. Das Reduktionsprodukt wurde gemäß Beispiel 1 chromatographisch in die Isomeren,
das Pregnan-iia-ol-3, 20-dion und das AlIopregnan-iia-ol-3,20-dion,
getrennt. In der nachstehenden Tabelle III sind die erhaltenen Ausbeuten
an den einzelnen Isomeren wiedergegeben.
| Verbindung der | AlIo- | |
| Wasserstofidruck kg |
normalen Reihe % |
verbindung 0/ /0 |
| I | 68,8 | 26,4 |
| 5 | 66,6 | 29,6 |
| II | 67,6 | 26,7 |
| 15 | 66,1 ' | 27,9 |
| 18 | 65,8 | 28,4 |
| 20 | 68,3 | 27,6 |
| 29 | 64,5 | 27,4 |
| 56 | 63,3 1 | 29,9 |
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung vonPregnan-iicc-ol-3,
20-dion und Allopregnan-iia-ol-3, 20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man iia-Oxyprogesteron
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators mit Wasserstoff bis zur Aufnahme von etwa 1 Mol
Wasserstoff hydriert. . 1
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Wasserstoffüberträger Palladiumkohle verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart
eines Lösungsmittels ausgeführt wird.
Angezogene Druckschriften: Houben-Weyl, Die Methoden der organ. Chemie,
2. Auflage, 1922, Bd. 2, S. 264;
Hoppe-Seylers, Zschr. f. physiolog. Chemie, Bd.
223,1934, S. 249; Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. B, 1951,
S. 4052.
© 509 658/70 2. 56
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