DEM0023667MA - - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 3. Juli 1954 Bekanntgemacht am 24. Mai 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Reduzieren von Codeinon und Codeinonderivaten z,u Codein und den entsprechenden Codeinderivaten.

Bisher stand kein befriedigendes Verfahren zum Reduzieren von Codeinon zu Codein zur Verfügung, in erster Linie wegen der Leichtigkeit, mit welcher der Sauerstoffring des Codeinons bei den üblichen chemischen und katalytischen Reduktionsverfahren aufgespalten wird. Es ist ein Verfahren zum Reduzieren von Codeinon zu Codein durch Einwirkung von Stannochlorid und Salzsäure bekannt (Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 489, 1931, S. 242). Dieses Verfahren ist jedoch unzulänglich, da das gewünschte Produkt dabei nur in äußerst geringer Ausbeute erhalten wird.

Dagegen wird nach vorliegendem Verfahren das Codeinon in guter Ausbeute ζω Codein reduziert.

Erfindungsgemäß kann die Reduktion von Codeinon und seinen Derivaten zu Codein und seinen Derivaten mit einem Alkaliborhydrid durchgeführt werden. Auf diese Weise gelingt es, Codein und seine Derivate ohne Aufspaltung des Sauerstoffringes in ausgezeichneten Ausbeuten zu erhalten.

Alsi Alkaliborhydride können z. B. Natriumborhydrid oder Lithiumborhydriid verwendet werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft heraus-

609 527/527,

M 23667 IVb/12 p

gestellt, diese Reduktion in Gegenwart eines geeigneten, sich nicht an der Umsetzung beteiligenden Verdünnungsmittels durchzuführen. Geeignete Lösungsmittel sind niedermolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol und Äthanol, ferner Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Diäthyläther. Von besonderem Vorteil ist die Verwendung von mit Wasser mischbaren Verdünnungsmitteln, wie niedermolekularen aliphatischen Alkoholen, da das Reaktionsprodukt sich dann leicht aus der Reaktionsmischung abtrennen läßt. Im allgemeinen wird die Umsetzung entweder in Lösung oder in Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt, bis die Reduktion vollständig ist. In Fällen, in denen die Umsetzung bei Raumtemperatur nur langsam 'vonstatten geht, können auch erhöhte Temperaturen angewandt werden.

An Stelle von Codeinon kann man auch i-Bromcodeinon bzw. 14-Bromcodeinon zu i-Bromcodein bzw. 14-Bromcodein reduzieren. Die Reduktion dieser Codeinonverbindungen wird am vorteilhaftesten ausgeführt, indem man die Codeinonverbindung in einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol löst oder suspendiert und das Alkaliborhydrid der alkoholischen Lösung oder Suspension entweder in fester Form oder' in Suspension in einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol zusetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur lange genug stehenläßt, damit die Umsetzung, vollständig

3" ist. Die Codeinverbindung läßt sich leicht in an sich bekannter Weise aus der Reaktionsmischung ab-.trennen. Sie kann z.B. durch Kristallisation unmittelbar aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Die Codeinverbindung kann aber auch durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser, Zusatz von Alkali und Extrahieren mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, gewonnen werden.

Es ist überraschend und war nicht vorauszusehen, daß sich wirksame Reduktionsmittel, wie die Alkaliborhydride, zur Reduktion von Codeinon bzw. seinen Derivaten eignen würden, ohne daß dabei der Sauerstoffring aufgespalten wird. Man hätte vielmehr annehmen können, daß so wirksame Reduktionsmittel gleichzeitig auch den Sauerstoffring aufspalten würden.

Die vorliegende Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen erläutert:

Beispiel 1

Codein aus Codeinon

Eine Lösung von 194 mg Codeinon vom Schmelzpunkt 185 bis 187⁰ in 10 ecm Methanol wurde mit einer frisch bereiteten Suspension von 0,5 g Natriumborhydrid in 12 ecm Methanol versetzt. Das Gemisch wurde 1V2 Stunden stehengelassen, dann auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und mit 10 ecm io%iger Natronlauge verdünnt. Die klare, farblose Lösung wurde einen Augenblick zum Sieden erhitzt, mit Wasser verdünnt und viermal mit Chloroform ausgezogen. Der gewaschene, getrocknete und filtrierte Chloroformextrakt ergab nach· dem Einengen 196 mg Codein als farblose glasartige Masse, die beim Ankratzen leicht kristallisierte. Der Schmelzpunkt betrug 153 bis 157⁰. Beim Umkristallisieren aus sehr verdünntem Methanol wurden 173 mg reines Codeinhydrat vom Schmelzpunkt 157 bis 158,5°, [a]|⁵ = —136⁰ (c = 2,80 in Alkohol) erhalten, dessen Schmelzpunkt durch Mischung mit als rein bekanntem Codeinhydrat nicht herabgesetzt wurde.

Sein Hydrobromid kristallisierte aus Wasser in farblosen Nadeln, schmolz bei 151 bis i6o° unter Aufbrausen, verfestigte sich beim weiteren 'Erhitzen und schmolz wieder unter weitgehender Zersetzung bei 273 bis 278°. Sowohl das Hydrobromid eines als rein bekannten Codeins als auch ein Gemisch beider Hydrobromide zeigte das gleiche Verhalten.

Berechnete Zusammensetzung für C₁₈H₂₁NO₃ · HBr ■ 2H₂O : C = 51,93%; H = 6,30%; Br = 19,20%; H₂O = 8,65%;

gefunden (Elementaranalyse): C = 52,07%; H = 6,24%; Br = »8,82%; 19,64%; H₂O = 8,83%.

Beispiel 2
i-Bromcodein aus i-Bromcodeinon

102 mg i-Bromcodeinon lieferten bei der Behandlung mit Natriumborhydrid in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 101 mg rohes i-Bromcodein vom Schmelzpunkt 158 bis 160,5°, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat 72 mg reines i-Bromcodein vom Schmelzpunkt 161 bis 163⁰ ergab. Der Schmelzpunkt dieses Produktes wurde , durch Mischen mit als rein bekanntem i-Bromcodein nicht herabgesetzt.

Berechnete Zusammensetzung für C₁₈H₂₀NO₃ Br · CH₃ JC = 43,86%; H = 4,46%;

gefunden (Elementaranalyse): C = 43,89%; H = 4,43%·

Beispiel 3

Reduktion von 14-Bromcodeinon zo 14-Bromcodein

0,5 g Natriumborhydrid wurden auf einmal einer Suspension von 1,88 g 14-Bromcodeinon in 20 ecm Methanol zugesetzt. Es setzte sofort eine heftige Umsetzung ein, die durch Kühlen nicht gemäßigt wurde. Fast unmittelbar nach der Lösung des gesamten Bromcodeinons begannen sich farblose Kristalle des Produktes abzuscheiden. Das Gemisch -wunde in Eiiswässer eingegossen und das feste Produkt abgetrennt. Die Ausbeute betrug 1,5 g. Das 14-Bromcodein konnte aus Chloroform—Äther umkristallisiert werden, die Lösung wurde jedoch schnell braun. Das umkristallisierte Produkt zersetzte sich bei etwa 185°.

Claims (3)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur Herstellung von Codein bzw. Codeinderivaten durch Reduktion von Codeinon bzw. Codeinonderivaten, dadurch ge-

   527/527

   M 23667 IVb/12 p

   kennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel ein Alkaliborhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, verwendet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als Codeinonderivate i-Bromcodeinon und 14-Bromcodeinon verwendet werden.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkaliborhydrid Natriumborhydrid verwendet wird.