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Publication number: DEM0019717MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 14. August 1953 Bekanntgemaclit am 30. August 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2, /(.b-Dimethyldodecahydrophenanthrenverbindungen aus den entsprechenden 4b-Methyldodecahydrophenanthrenverbindungen durch unmittelbare Methylierung.

Bei der Totalsynthese von Steroiden bietet die Einführung der angulären Methylgruppen, z. B. an den Kohlenstoffatomen ίο und 13 des Steroidgerüstes, große Schwierigkeiten.

Die bekannte Methylierung von Ketonen mit offener Kette, wie Acetophenon oder Aceton, läßt keinen Schluß auf das Verhalten von Steroiden zu.

Weiter ist die Alkylierung von Hydrofluoren- und Hydrophenanthrencarbonsäuren in Gegenwart alkalischer Stoffe bekannt. Hierbei handelt es sich aber durchweg um Verbindungen, bei denen sich in der 2-Stellung, in welche die Methylgruppe eingeführt wird, bereits eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe als Substituent befindet; diese Gruppen wirken aktivierend, und es war daher zu erwarten, daß die Methylierung in allen diesen Fällen an der gleichen Stelle erfolgen würde,, an der die aktivierende Gruppe sitzt.

Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsstoffe in der 2-Stellung unsubstituiert. Die Einführung einer 2ständigen Methylgruppe in den in 2-Stellung unsubstituierten Dodecahydrophenanthrenkern nach dem erfmdungs-

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gemäßen Verfahren war nach dem Stand der Technik nicht vorauszusehen.

Erfindungsgemäß werden Dodecahydrophenanthrenverbindungen der Formel

HO

in der R eine durch Hydrolyse in eine Ketogruppe umwandelbare Gruppe ist, leicht in die entsprechenden 2, 4 b-Dimethylverbindungen umgewandelt, indem man die Dodecahydrophenanthrenverbindung mit Alkalimetall oder Alkalialkoholat umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einem Methylhalogenid oder Dimethylsulfat behandelt.

In der ersten Stufe des Verfahrens wird die Umsetzung des Alkalimetalls oder des Alkalialkoholats zweckmäßig dadurch bewirkt, daß man die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel gut mischt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Benzol, Toluol, Xylol und Erdölkohlenwasserstofffraktionen. Wird die Umsetzung mit dem" Metallalkoholat durchgeführt, so können die genannten Lösungsmittel oder Gemische derselben mit einem Alkohol, wie tertiärem Butylalkohol, verwendet werden. Die Umsetzung wird am zweckmäßigsten durchgeführt, indem man das Gemisch aus den, Dodecahydrophenanthrenverbindungen, einer äquivalenten Menge Alkalimetall, Alkalialkoholat oder Alkaliphenolat, sowie Lösungsmittel so lange unter Rückfluß erhitzt, bis die Umsetzung vollständig ist. Hierbei ist es zweckmäßig, mindestens 1 Mol Alkalimetall oder Alkalialkoholat je Mol Dodecahydrophenanthrenverbindung zu verwenden, um Höchstausbeuten zu erhalten. Alkalimetall- oder Alkalialkoholatmengen unter einem Moläquivalent reichen im allgemeinen nicht aus, weil dann geringere Ausbeuten an dem gewünschten Endprodukt erzielt werden. Im allgemeinen empfiehlt sich die Verwendung von Kalium oder einem Kaliumälkoholat, wie tertiäres Kaliumbutylat, da diese Stoffe zu guten Ausbeuten an dem gewünschten Reaktionsprodukt führen.

In,der zweiten Verfahrensstufe wird die Kondensation am einfachsten bewirkt, indem man dem Reaktionsgemisch, das durch Behandlung der Dodecahydrophenanthrenverbindung mit Alkalimetall oder Alkalialkoholat entstanden ist, ein Methylhalogenid im Überschuß zusetzt. Das Methylhalogenid wird mit dem Reaktionsgemisch innig vermischt, wobei man es vorteilhaft genügend lange unter Rückfluß erhitzt, bis die Umsetzung vollständig ist. Obgleich man hierfür auch andere Methylhalogenide, wie Methylchlorid oder -bromid verwenden kann, empfiehlt es sich, Methyljodid zu nehmen, da diese Verbindung gewöhnlich zu den höchsten Ausbeuten führt.

Das gewünschte Produkt, die 2, 4 b-Dimethyldodecahydrophenanthrenverbindung, wird aus dem Reaktionsgemisch zweckmäßig abgetrennt, indem man Wasser zusetzt, das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck einengt und den Rückstand mit einem Gemisch aus Wasser und einem nichtmischbaren Lösungsmittel für das Reaktionsprodukt, wie Chloroform, Äther oder Benzol, behandelt. Die 2,4 b-Dimethyldodecahydrophenanthrenverbindung wird durch Abdampfen des Lösungsmittelauszugs gewonnen.

So kann man z. B. 4 b-Methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, ioa-dodecahydrophe:nanthren-4-ol-i, 7-dionverbindungen, in denen die Ketogruppe am Kohlenstoffatom 7 durch einen geeigneten Substituenteri geschützt ist, sich aber durch saure Hydrolyse wieder in eine Ketogruppe zurückverwandeln läßt, leicht zu den entsprechenden 2, 4 b-Dimethyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, S, 6, 7, 9, 10, ι ο a-Dodecahy drophenanthrenverbindungen methylieren. Die Ketogruppe am Kohlenstoffatom 7 muß während dieser Umsetzung geschützt werden, um die Möglichkeit einer Alkylierung im Ring A zu verhindern. Geeignete Ausgangsstoffe für die Durchführung dieses Verfahrens sind auch 4 b-Methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, S, 6, 7, 9, 10, ioa-dödecahydrophenanthren-4-ol-i, 7-dionverbindungen, die an Stelle der Ketogruppe am Kohlenstoffatom 7 einen Enoläther, einen cyclischen Äther oder eine Ketalgruppe besitzen. Zum Beispiel kann man das 7ständige Äthylendioxyderivat zu der entsprechenden 2, 4 b-Dimethylverbindüng methylieren. Das 2, 4 b-Dimethyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, S, 6, 7, 8, 10, ioa-dodecahydrophenanthren^-ol-i, 7-dion-7-äthylenketal kann dann zu dem entsprechenden 4-OI-1, 7-dion hydrolisiert werden.

Das nachfolgende Beispiel dient der Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

too Beispiel

2, 4 b-Dimethyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10,

ι ο a-dodecahy drophenanthren-4-ol-1,

7-dion-7-äthylenketal

a) Zu 10 g 4 b-Methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, S, 6, 7, 8, 10, ioa-dOdecahydrophenanthren-4-ol-1, 7-dion-7-äthylenketal, welches in 120 ecm Benzol und 70 ecm tertiärem Butylalkohol gelöst war, wurden bei Rückfluß temperatur 1,5' Äquivalente einer n« ι molaren Lösung von tertiärem Kaliumbutylat in · tertiärem Butylalkohol sowie 20 ecm einer Lösung von Methyljodid in Benzol (1 : 1) zugesetzt. Nach 30 Minuten langem Erhitzen der Lösung unter Rückfluß wurde sie mit Wasser abgeschreckt, im ιΐ·5 Vakuum weitgehend eingeengt und das Konzentrat mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformauszug wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch fraktionierte Kristallisation aus Äthylacetat erhält man das 2, 4 b-Dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodecahydrophenanthren-4-ol-i, 7-dion-7-äthylenketal vom Schmelzpunkt 189 bis 192⁰.

b) Es wurde eine Suspension von 10 g (0,0342 Mol) 4b-Methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodecahydrophenanthren-4-ol-i, 7-dion-

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7-äthylenketal in ioo ecm trocknem Benzol in einem Dreihalskolben hergestellt, der mit einem Zuführungsrohr für Stickstoff, einem Rührer und einem Rückflußkühler ausgestattet war. Zu der heißen Suspension wurden unter Rühren 1,3 g Kalium (0,034 Mol) zugesetzt. Eine kräftige Reaktion setzte ein. Man setzte das Rühren unter Rückfluß 15 Stunden fort. Danach war der größte Teil des Kaliums umgesetzt. Nun wurde eine Lösung von

ίο 4,85 g (0,0342 Mol) Methyljodid in 5 cm³ trocknem Benzol zugesetzt. Wieder setzte eine kräftige Reaktion ein und hielt mehrere Minuten an. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 2, 4 b-Dimethyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8,

L5 10, ioa-dbdecahydrophenanthren-4-ol-1, 7-dion-7-äthylenketal wurde gemäß Beispiel 1 a gewonnen.

c) In einen Zwei'halskolben, der mit einem Rührer und einem Soxhletextraktionsaufsatz ausgerüstet war, wurden 225 mg einer Kalium-Natrium-Legierung mit 50 bis 75 °/o Kalium eingebracht. In die Extraktionshülse des Soxhletapparats wurden 1,28 g (0,00438 Mol) 4b-Methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodecahydrophenanthren-4-ol-i, 7-dion-7-äthylenketal eingebracht.

Das Oxyketon wurde durch das siedende Benzol ausgezogen und die Legierung sowie ihr Reaktionsprodukt mit dem extrahierten Oxyketon gerührt. Nach 5 Stunden war die Extraktion des Oxyketone beendet. Nachdem man die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt hatte, wurden 0,62 cm³ Methyljodid zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen und bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Das 2, 4 b-Dimethyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7,8,10, ioa-dodecahydrophenanrhren-4-ol-i, 7-dion-7-äthylenketal wurde wie im · Beispiel 1 a ab-■ getrennt.

d) In einem Zweihalskolben wurde ein Gemisch aus iog 4b-Methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodecahydröphenanthren-4-ol-T, 7-dion-7-ätrrylenketal. 140 cm³ trocknem Benzol und 140 ecm trocknem tertiärem Butylalkohol hergestellt, das auf Rückflußtemperatur bis zur vollständigen Lösung .erhitzt wurde. 45 cm³ einer 1 molaren Lösung.von tertiärem Kaliumbutylat wurden auf etwa 8o° erhitzt und dem Reaktionsgemisch zugesetzt, worauf man 5 cm³ Methyljodid in 15 cm³ trocknem Benzol unter Rückflußbedingungen zugab. Nachdem der Zusatz des Methyljodids beendet war, wurden 250 cm³ Wasser dem Gemisch zugesetzt und dieses im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wurde mit einem Gemisch von 40 cm³ Wasser und 50 cm³ Chloroform ausgezogen und die wäßrige Schicht verworfen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum

zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde dann mit Äther am Rückflußkühler behandelt und filtriert. Das Ätherlösliche wurde weitergereinigt, indem man die ätherische Lösung zur Trockne eindampfte und das feste Produkt nacheinander aus Äthylacetat und Äthanol kristallisierte. Man erhielt 2, ^.b-Dimethyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ι ο a - dodecahy drophenanthren - 4 - öl -1, 7 - dion 7-äthylenketal vom Schmelzpunkt 189 bis 192⁰.

Claims

Patentansprüche:

i. Verfahren zur Herstellung von 2, 4b-DimethyldodeeahydiOphenanthrenverbindungender Formel

HO CH₃

in der R eine durch Hydrolyse in eine Ketogruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in 2-Stellung unsubstituierteDodecahydrophenanthrenverbindungen der Formel

mit Alkalimetallen oder Alkalialkoholaten behandelt und das gebildete Reaktionsprodukt mit einem Methylhalogenid umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff. 4 b-Methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ι ο a - dodecahy drophenanthren - 4 - öl -1, 7 - dion 7-äthylenketal, als Alkalimetall Kalium oder eine Natrium-Kalium-Legierung und als Alkali- ¹O⁰ alkoholat tertiäres Kaliumbutylat verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 2, 3. Auflage, 1925, S. 814;

Freser & Freser, Natural Products Related to Phenanthrene, Nr. 4, 1949, S. 339 und 340; USA.-Patentschriften Nr. 2494254, 2574396; schweizerische Patentschrift Nr. 263 974.

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