DEC0000823MA - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1-Amino-d-glukosen - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von N-substituierten 1-Amino-d-glukosen, insbesondere von Mono- und Dialkanolaminen und Aralkylaminen, aber auch von Mono- und Dialkylaminen und Arylaminen.

E. Mittes und R.M. Hixon haben Versuche zur Darstellung einiger N-substituierter 1-Alkylamino-d-glukosen, insbesondere der 1-Butylamino-d-glukose, also Glukoseverbindungen, deren Zuckerrest mit dem Amin- Imin-N-Atom glukoseartig verbunden ist, beschrieben (Journ.Am.Chem.Soo. 66 (1944) 483).

Danach kann man derartige Glukoseverbindungen dadurch erhalten, daß ein wasserfreies primäres oder sekundäres Amin und bei 105° getrocknete d-Glukose mit absolutem Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart von katalytisch wirkenden Stoffen, mindestens bis zur Auflösung der Reaktionsteilnehmer, meist jedoch länger unter Rückfluß auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt werden.

Die erhaltenen N-substituierten 1-Amino-d-glukosen können danach dadurch isoliert werden, daß sie durch direkte Zugabe von Äther, Aceton oder anderen geeigneten Lösungsmitteln oder deren Gemischen zu der erkalteten alkoholischen Reaktionsflüssigkeit abgeschieden und zur Kristallisation gebracht werden, oder daß man den nach dem Abdestillieren des Alkohols verbleibenden meist sirupösen Rückstand nach mehr oder weniger zeitraubenden Behandlungen mit verschiedenen Lösungsmitteln wie Alkohol, Äther, Aceton, Petroläther oder deren Gemischen, gegebenenfalls unter nachfolgender Kühlung, schließlich zur Kristallisation bringt.

A. Mohammad und H.S. Olcott haben nach diesem Verfahren (Journ.Am.Chem.Suc. 69 (1947) 969) die 1-Äthanol-amino-d-glukose dadurch erhalten, daß sie das monomolekulare Gemisch von Äthanolamin und wasserfreier d-Glukose mit der etwa doppelten Menge absoluten Äthylalkohol eine Stunde lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, die rot-braun gewordene mit Kohlepulver nur wenig entfärbbare Lösung nach dem Erkälten mit Äther versetzt, und die sich ölig abscheidende, abgetrennte, rötlich-braun gefärbte Flüssigkeit, die für sich allein selbst nach Wochen nicht zur Kristallisation zu bringen war, nochmals in absoluten Äthylalkhol gelöst haben, wobei nach mehrstündigem Aufbewahren im Kühlschrank die Kristallisation der 1-Äthanol-Amoni-d-glukose einsetzte.

Es wurde nun gefunden, daß man N-substituierte 1-Amino-d-glukosen von Aminen der Formel R(sub)1-NH-R(sub)2, worin R(sub)1 H, einen Alkyl-, Alkonol-, Aralkyl- oder auch Arylrest und R(sub)2 einen Alkylrest mit mindestens 4 C-Atomen, Alkanol-, Aralkyl- oder auch Arylrest bedeutet, in wesentlich einfacherer Weise herstellen kann, wenn man bei der Reaktion der Amine mit Glukose und bei der Kristallisation der erhaltenen 1-Amino-glukose-Verbidungen handelsüblichen, d.h. 95-96%igen Äthyl- oder Methylalkohol verwendet. Es wurde weiterhin gefunden, daß es nicht notwendig ist, die als Ausgangsstoff verwendete kristallwasserhaltige Glukose bis zur Kristallwassserfreiheit zu trocknen.

Man arbeitet beispielsweise derart, daß man monomolekulare Mengen Amin und Glukose mit einer zur vollständigen Auflösung der Substanzen ausreichenden Menge handelsüblichen Äthyl- oder Methylalkohole zwei bis drei Stunden unter Rückfluß auf dem Wasserbad erhitzt. Nach vollständigem Abdestillieren des Alkohols bei einem

Vakuum von 25 mm Hg wird der im Destillierkolben verbleibende, meist dickflüssige sirupöse Rückstand mit mindestens dem 1 1/2 - 2-fachen Volumen 95%igen Äthyl- oder Methylalkohols zur Lösung gebracht und das nach mehreren Stunden oder über Nacht im Kühlschrank auskristallisierende N-substituierte 1-Amino-d-glukose-Derivat in reiner Form erhalten. Bei einigen 1-Amino-d-glukosen hat sich der Zusatz von etwas Äther oder bzw. und Aceton vor der Kühlstellung als zweckmässig erwiesen. Diese Darstellungsweise kann je nach Eigenschaften der Ausgangsamine, zum Beispiel dem Grad ihrer Löslichkeit in Bezug auf die Menge des zu verwendenden 95-96%igen Äthyl- oder Methylalkohols und die Dauer der Erhitzung des Reaktionsprodukte abgewandelt werden.

Eine Reihe der erfindungsgemäß herzustellenden N-substituierten 1-Amino-d-glukosen ist therapeutisch wertvoll.

Beispiele

1) Darstellung der 1-Äthanolamino-d-glukose

Das Gemisch von 18,0 g (0,1 Mol) feiner zerriebener trockener d-Glukose mit einer Lösung von 6,1 g (0,1 Mol) reinem Monoäthanolamin in 70-80 ccm 95-96%igen Methylalkohol wird bis zur völligen Auflösung der Glukose erhitzt und die sich bis bräunlich verfärbende Lösung etwa eine weitere Stunde in gelindem Sieden gehalten. Dann wird die gegebenenfalls durch ein weitporiges Filter oder durch Watte filtrierte Lösung durch Vakuumdestillation (Wasserstrahlpumpe 20-25 mm Hg) vollständig vom Methylalkohol befreit, der verbleibende rötlich-braun gefärbte sirupöse Rückstand in dem 2-2 1/2-fachen Volumen 95%igen Methylalkohols unter Erwärmen gelöst und die Flüssigkeit verschossen über Nacht im Eisschrank aufbewahrt. Am nächsten Tag wird der in reichlichen Mengen abgeschiedenen weisse Kristallbrei abgesaugt, mit wenig kalten Methylalkohol nachgewaschen und bei 50°, gegebenenfalls im Vakuumtrockenschrank bei 30 mm Hg getrocknet.

Ausbeute: 11,2 - 11,6 g = 50 - 52 % der Theorie

Schmelzpunkt: 117 - 119°

Die farblosen Kristalle der 1-Äthanolamin-d-Glukose zeigten auch nach mehrmaligen Umkristallisieren aus Methanol einen konstanten Schmelzpunkt von 118 - 120 °. Mehrmalig durchgeführte Stickstoffbestimmungen nach Kjehldahl und Dumas bestätigten die Bruttoformel <Formel> Mol.Gew. = 223,23

N = berechnet 6,27 % gefunden 6,22 % und 6,16 %

Strukturformel: <Formel>

2) Darstellung der 1-Diäthylamino-d-Glukose

18,0 g (0,1 Mol) fein pulverisierter, trockener d-Glukose werden in einem Rundkolben mit einer Lösung von 10,5 g (0,1 Mol) reinen Diäthanolamin in 70-80 ccm 95%igen Methylalkohol auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt, bis die Glukose unter geringer Gelbfärbung der Flüssigkeit völlig in Lösung gegangen ist. Nach etwa 2-stündigem weiteren gelinden Siedenlassen wird die gegebenenfalls filtrierte blanke Lösung durch Vakuumdestillation (Wasserstrahlpumpe 20-25 mm Hg) vollständig vom Methylalkohol befreit. Der verbleibende sirupöse Rückstand wird in dem 1-2fachen Volumen 95%igen Methylalkohols unter Erwärmen gelöst und der verschlossenen Kolben über Nacht im Eisschrank aufbewahrt. Schon nach wenigen Stunden beginnt die 1-Diäthanolamino-d-glukose auszukristallisieren, am nächsten Tag ist das Gefäß mit reichlichen Mengen weissen Kristallbreies gefüllt, der abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol nachgewaschen und bei <Nicht lesbar> ° getrocknet wird.

Ausbeute: 14,1 - 14,7 g = 52 - 55 % der Theorie

Der Schmelzpunkt der 1-Diäthanolamino-d-glukose nach diesem ersten Auskristallisieren ist meist bereit 135 - 135,5° und beträgt für das mehrmals aus Methanol unkristallisierte reinste Produkt konstant 137°.

Bruttoformel: <Formel> Mol.Gew. = 267, 28

N = berechnet 5,24% gefunden 5,18 und 5,21 %

Strukturformel: <Formel>

3) Darstellung von 1-Diäthanolamino-d-glukose

19,8 g (0,1 Mol) fein pulverisierter, trockener, kristallwasserhaltiger d-Glukose werden in einem 250 ccm-Rundkolben mit einer Lösung von 10,5 g (0,1 Mol) reinem Diäthanolamin in 70-80 ccm 95-96%igem Äthylalkohol auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt, bis die Glukose unter geringer Gelbfärbung der Flüssigkeit vollständig in Lösung gegangen ist. Nach etwa 2-stündigem weiteren Erhitzen der alkoholischen Lösung auf 75-78° wird die gegebenenfalls filtrierte blanke Lösung durch Vakuumdestillation (Wasserstrahlpumpe 20-25 mm Hg) vollständig vom Äthylalkohol befreit und der verbleibende sirupöse Rückstand, wie bei Beispiel 2 angegeben, weiterverarbeitet.

4) Darstellung von 1-((Beta)-Phenylisopropyl-)-amino-d-glukose-Hll

Die Lösung von 13,5 g (0,1 Mol) (Beta)-Phenylisopropylamin in 200-220 ccm Methanol (95%ig) wird in einem Rundkolben mit 18,0 g (0,1 Mol) fein pulverisiert trockener Glukose vermischt und gehalten, wobei die Glukose völlig in Lösung geht. Die gegebenenfalls filtrierte Lösung wird zwecks vollständiger Entfernung des Methanols der Vakuumdestillation unterworfen (Wasserstrahlpumpe 20-25 mm Hg). Es verbleibt ein hellgelb gefärbter klarer Sirup, der in dem doppelten Volumen einer Mischung von 96%igem Methylalkohol und Äther ( 2 + 1) gelöst wird. In diese Lösung wird unter Eiskühlung etwa 1/2 Stunde lang trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei das Chlorhydrat der 1-((Beta)-Phenylisopropyl-)-amino-d-glukose feinkristallinisch ausfällt.

Nach mehrstündigem Aufenthalt der Mischung im Eisschrank wird der Kristallbrei abgesaugt, mit kaltem Aceton und anschliessend mit kalten Äther nachgewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 13,7 - 15,3 g ( 42 - 45% der Theorie)

Der Schmelzpunkt beträgt auch nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Äther = 118°.

Das salzsaure Salz der 1-((Beta)-Phenylisopropyl-)-amino-d-glukose ist ein schwach gelblich gefärbtes, feinkristallinisches, etwas hygroskopisches Pulver von etwas bitterem salzig-süßlichem Geschmack, dessen wässrige Lösung fast neutral reagieren.

Bruttoformel: <Formel> Mol.Gew. = 333,7

C = berechnet : 53,9 % gefunden: 52,9% 52,7%

H = " : 7,0 % " : 7,44% 7,39%

N = " : 4,2 % " : 4,3% 4,2%

HCl= " : 10,9% " : 11,2%

Strukturformel : <Formel>

Claims (2)

1) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1-Amino-d-glukosen und deren Salzen durch Umsetzung eines Amins mit Glukose in Gegenwart von Alkohol, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Reaktion von Aminen der allgemeinen Formel R(sub)1-NH-R(sub)2 - worin R(sub)1 H, einen Alkyl-, Alkanol-, Aralkyl- oder auch Arylrest bedeutet und R(sub)2 einen Alkylrest mit mindestens 4 C-Atomen, einen Alkanol-, Arakyl- oder auch Arylrest darstellt - mit Glukose und bei der Kristallisation der erhaltenen Glukose-Verbindungen als Lösungsmittel handelsüblichen 95-96%igen Äthyl- oder Methylalkohol verwendet.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von kristallwasserhaltiger trockener Glukose ausgeht.