DE963185C

DE963185C - Verfahren zur Herstellung von formaldehydfreien bzw. formaldehydarmen Injektionsloesungen von Oxymethylamiden der Pyridincarbonsaeurereihe

Info

Publication number: DE963185C
Application number: DEC11801A
Authority: DE
Inventors: Dr Carl Richter; Dr Alfred Willi
Original assignee: Cilag AG
Current assignee: Cilag AG
Priority date: 1954-09-24
Filing date: 1955-09-11
Publication date: 1957-05-02

Description

In den letzten Jahren haben Oxymethylamide von Pyridincarbonsäuren, besonders der Nicotinsäure, vermehrt Eingang in -die medizinische Praxis gefunden. Sie dienen vor allem zur Therapie der Gallenwegerkrankungen, zur Chemotherapie der Dysbakterie des Dickdarms und ähnlichen Zwecken. Die in Frage stehenden Oxymethylamide werden in der Regel peroral, in vielen Fällen aber auch parenteral, insbesondere intravenös verabreicht.

Wäßrige Lösungen von Pyridincarbonsäureoxymethylamiden enthalten bei langer Aufbewahrung

freien Formaldehyd, da sich zwischen Pyridincarbonsäureoxymethylamiden einerseits und Pyridincarbonsäureamiden und Formaldehyd anderseits ein Gleichgewicht einstellt. Da bekanntlich freier Formaldehyd auch in geringer Konzentration bei intravenöser Verabreichung Schmerzen hervorruft, war das Bedürfnis vorhanden, formaldehydfreie bzw. formaldehydarme wäßrige Lösungen von Pyridincarbonsäureoxymethylamiden herzustellen. ao

Der Gedanke lag nahe, die Gleichgewichtslage zwischen Pyridincarbonsäureoxymethylamid einer-

seits und Pyridincarbonsäureamid und Formaldehyd anderseits durch Zusetzen von überschüssigem Pyridincarbonsäureamid zugunsten des Pyridincarbonsäureoxymethylamids zu verschieben.

Es hat sich bei Nachprüfung der Verhältnisse ergeben, daß man, um den Formaldehydgehalt unter O₁I⁰J₀₀ herunterzudrücken, solche Mengen an Pyridincarbonsäureamid zusetzen müßte, die das physiologisch zulässige Maß weit übersteigen. Eine Lösung des Problems konnte deshalb allein auf diesem Wege nicht gefunden werden.

Der Wert der Gleichgewichtskonstante

K =

[CH₂O] · [Pyridincarbonsäureamid]
[Pyridincarbonsäureoxymethylamid]

ist von der Temperatur und vom Lösungsmittel abhängig. Es war denkbar, daß bei Verwendung von Wasser in Mischung mit einem anderen Lösungsmittel von geringerer Solvatationsfähigkeit K kleiner würde.

ao Versuche in dieser Richtung führten zu keinem oder nur sehr geringfügigen Erfolgen.

Eine Verlangsamung der Reaktionsgeschwindigkeit erschien auch möglich durch Erniedrigung der Temperatur, Tieferstellung des p_H oder Wahl eines anderen Lösungsmittels als Wasser. Es ist auf der Hand liegend, daß diese Bedingungen nur in" äußerst engen, den physiologischen Bedürfnissen angepaßten Grenzen verändert werden können, so daß auch hier kein absoluter Erfolg erwartet werden konnte. Die Zerfallgeschwindigkeit läßt sich zwar mit diesen Veränderungen so weit herabsetzen, daß der Gehalt an Pyridincarbonsäureoxymethylamid für einige Jahre nicht wesentlich absinkt, doch genügt schon ein geringer Zersetzungsgrad, um den Formaldehydgehalt die Toleranzgrenze erreichen zu lassen. ·

Eine erfolgversprechende Maßnahme zur Verhinderung des Auftretens von freiem Formaldehyd konnte nur im Zusatz von physiologisch inerten Formaldehydabfängern erwartet werden. Bekannte Formaldehydakzeptoren, wie z. B. Harnstoff, Thioharnstoff, Aminotriazine usf., haben aber den Nachteil, daß sie in Gegenwart von Formaldehyd leicht polymerisieren und wasserunlösliche Produkte bilden. Es wurde nun die überraschende Beobachtung gemacht, daß Ureide von Pentosen und Hexosen, wäßrigen Lösungen von Oxymethylpyridincarbonsäureamiden zugesetzt, imstande sind, den Formaldehydgehalt solcher Lösungen auf unter i%„ herabzusetzen. Speziell wirksam haben sich die Ureide von Hexosen und im besonderen das Glucoseureid erwiesen.

So wurden beispielsweise folgende Gehalte an freiem Formaldehyd in 4%igen wäßrigen Lösungen von Nicotinsäureoxymethylamid mit 0,01 m Citratpuffer (p_H = 6) bei Raumtemperatur (i8 bis 25⁰) ermittelt:

Zeit

33 Tage

75 Tage

110 Tage

145 Tage

189 Tage

ohne
Zusätze

0,090%,

0,204 %
0,504 7oo

0,828 %₀
1,094 %₀

1,160 ⁰I₀₀

G = Glucoseureid

0,114 7oo
0,156 7oo
0,174 7oo
0,197°/,

0,072%

0,097 %o
0,114 %o
0,138 %o
0,159 %o

12 Vo

0,036 %₀ 0,052 %₀ 0,066 %₀ 0,078 %₀ 0,083 %₀

Wird an Stelle von Glucoseureid i-Arabinoseureid verwendet, so konnte bei sonst gleichen Konzentrations- und Temperaturverhältnissen nach 190 Tagen ein Gehalt von 0,095 %₀ freiem Formaldehyd bestimmt werden.

Es ist nachgewiesen, daß der Mechanismus der Formaldehydbindung in einer Oxymethylierung des Ureides besteht. Die größenordnungsmäßige Übereinstimmung der C H₂ O-Werte in der Tabelle mit den berechneten Werten hat gezeigt, daß das Glucoseureid erst dann mit Formaldehyd reagiert, wenn dieser schon vom Oyxmethyliucotinsäurearnid abgespalten ist.

Der formaldehydabfangende Zusatz, das Glucoseureid, und das sich im Verlaufe der Zeit bildende Oxymethylglucoseureid sind außerordentlich gut wasserlöslich, so daß sich die wäßrigen Lösungen nie trüben können. Sie zeigen beide auch eine extrem niedere Toxizität, so daß man die beiden Körper in normalen Dosierungsgrenzen als physiologisch indifferent betrachten kann. Peroral vertragen beispielsweise weiße Mäuse mehr als 20 g/kg Glucoseureid, subcutan mehr als 20 g/kg und intravenös mehr als 10 g/kg.

In gleicher Weise, wie hier beschrieben, können auch Lösungen von Isonicotinsäure-N-oxymethylamid mit Hilfe von Hexoseureiden praktisch formaldehydfrei erhalten werden. '

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von formaldehydfreien bzw. formaldehydarmen Änjektionslösungen von Oxymethylamiden der Pyridincarbonsäurereihe, dadurch, gekennzeichnet, daß man den wäßrigen Lösungen dieser Oxymethylamide Ureide von Pentosen oder Hexosen, vorzugsweise Hexoseureide, in einer Menge, die nicht 15 % übersteigt, zufügt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hexoseureid Glucoseureid verwendet.

»£09 706/369 10. (609 873 4.57)