Verfahren. zur Herstellung von Estern der 4-Aminosalicylsäure Es ist
bekannt, Ester der 4-Aminesalicylsäure durch Umsetzung der Säure mit Alkoholen,
insbesondere mit Aminoalkoholen, herzustellen. Weitere bekannte Herstellungswege
sind die Umsetzung der 4-Aminosalicylsäure nät halogenierten Alkoholen unter nachträglicher
Umsetzung der HaJogenalkylester der 4-Arninosalicylsäujre mit primären oder sekundären
Anlinen sowie die Umesterung von niedrigmolekulaten Alkylestern der 4-Amino,-salicylsäure,
z. B. des 4-Ann,*nosalicylsäuremethyl-oder -äthylesters mit höheren Alkoholen, z.
B. a-ButylaJkohol, oder Aminoalkoholen, z. B. Diäthylamlinoä,tihanol.
Es wurde bereits vorgeschlagen, 4rThionyllamino-2-oxybenzoylc-hlo,rid
mit Phenol. zum Phenylester der 4-AniinosaJicylsäure umzusetzen (Patentanmeldung
R8758IVb,/i2q). Es wurde nun gefunden, daß diese Reaktion ganz allgemein zur Herstellung
von Estern der 4-Aminosalicylsäure a,ngewandt werden kann, indem man das den Gegenstand
der Patentanmeldung R 8548 IVb/ 12 q
bildende 4-Thionylaminosalicylsättrechlorid
mit einem beliebigen Alkohol in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Toluol, umseitzt.
Man verwendet vorteilhaft doppeltäquimolekulare Mengen oder sogar einen Überschuß
des Alkohols und erhält, nach Umsetzung des Reaktionsproduktes mit Chlorwasserstoff
oder Wasser, die entsprechenden Ester der p-Amino#saJicylsäure. Das Lösungsmittel
dient gleichzeitig zum Lösen des eingesetzten 4-Thionylaminosa
Jicylsäurechlorids.
Bei diesen Reaktionen ist es weiterhin von Wichtigkeit, die Temperatur während der
Umsetzung niedrig zu halten, um Eigenkondensationen des vorgenannten Säurechlorids
zu verrneiden, Eine Temperatur von etwa 20' hat sich als geeignet erwiesen.
Die zur Veresterung angewandten Alkohole können aliphatische, araliphatische
sowie cycloaliphatische sein, wie Methylalkohol, Athylalkohol, n-PropylaJkohol,
Isopropylalkohol, n-ButylaJkohol, tert.-Butylalkohc>l, HexylaJkohol, Derylailkohol,
Benzylalkohol sowie Cyclohexanol. Ferner können substituierte Alkohole-, wie Äthylenchlorhydrin,
oder Aminoalkoholt, wie Äthanolamin, Diäthylaminoiithanol oder Dimethylaniinoäthanol,
angewandt werden. Beispiel i In einem mit Rührer versehenen Rundholben wird eine
Mischung aus 18 g Diäthylaminoäthawl (0, 154 Mül) und ioo cmn wasserfreiern
Toluol gebracht, und unter Rühren und Kühlen werden 1:2,9 g
4-(Thlionylamino)-salicoylehJorid
(oo63 Mül) vom Schmelzpunkt 78', welches ih 2oo cem Tolttol ge# löst ist,
derart. eingetropft, daß die Temperatur des Reaktionsgernisches 2o' nicht über'steigt.
Nach beendeter Zugabe scheiden sich Kristalle ab, die von der Toluollösung abgetrennt
werden. In die nunmehr klare Lösung wird Chliorwa,%serstoff eingeleitet, wobei sich
das Hydrochlorid des p-AminosaJicylsäure-fl-diäthylaininoäthylesters-un,terSc,hwefeldioxydentwicklung
abschieidet, welches. aus ab6olutern Äthylalkohol oder 9C/oigem Isopropylalkohol
umkristallisielt wird. Der Schmelzpunkt ist 153 bis 154'. Beispiel 2 Zu einer Mischung
aus 22,5 g (c>,25 Mol) Dimethylaminoäthanol und ioo ccm wasserfreiem Toluol
wird unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 21,75 9 (0,1 MOI) 4-(Thionylamino)-salicoyl-
1
chlorid in 3oe =n Toluol so langsam eitgetropft, daß die Temperatur des
Reaktionisgernisches 2o' nicht übersteigt. Nach beendeter Umsetzung wird die Toluollösung
von Kristallab6cheidungen befreit und in die klare Lösung Chlorwasserstoff eingeleitet,
wobei sich unter Schwefeldioxydentwicklung das Hydrochlorid des p-Aminogalicyl:säurefl-dimethylaminoäthylesters
abscheidet, welches nach dem Umkristallisieren aus 8o%igeni Isopropanol Nadeln vom
Schmelzpunkt 218' (Zersetzung) liefert. Beispiel 3
:21,7
9 (oj Mol) feinpulvefrisiertes p-(Thionylaraiho)-saJicylsäurechlorid werden
unter Rühren und Kühlen in 30 cm3 a-,B-utylalkohod eingetragen, so daß die
Temperatur 2o0 nicht über-steigt. Nun gibt man 8 g wasserfreies Pyridin tropfenweise
hinzu und achtet sorgfältig auf eine gute Kühlung. Nachdem man einige Zeit nachreagieren
gelassen hat, nutscht man von eventuell vorhandenen. Pa-rtikelchen ab. Die alkoholische
Lösung d;es p-(Thionylamino)-salicyl-säure-n-butylesters wird unter Vakuum bei mildenTemperaturen
von Btitylalkohol befreit und der Rückstand mit Wasser zerseÜt, wobei man im Wasserbad
auf 6o' erwärmt. Hierbei wird Schwefeldioxd frei. Der Rohester wird vom Wasser getrennt
und aus Alkohol-Wasser umkristallisiert. Der Schmelzpünikt des reinen p-Amino-salicylsäure-n-butylesters
ist 93 bis 941,